HU182565B

HU182565B - Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers

Info

Publication number: HU182565B
Application number: HU79RE645A
Authority: HU
Inventors: Dante Nardi; Elena Massarani; Alberto Tajana; Mario Veronese
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1984-02-28
Also published as: MX5927E; JPS605592B2; AR219596A1; PH14782A; IE790958L; YU112279A; FR2426047A1; AU4714979A; NL7903872A; SU816399A3; FI71309C; IL57245A; NL930014I2; IT1096361B; SE444812B; DE2917244A1; NZ190412A; FR2426047B1; NL189255C; FI791543A

Description

A találmány tárgya eljárás új 4'-szubsztituált-2,4diklór-«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek és sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai aktivitással, elsősorban gomba-, élesztő- és baktériumellenes hatással rendelkeznek.

Az ismert gombaellenes hatóanyagok, így a The Merck Index 309. oldalán 2370 sorszámon feltüntetett és a 68/05392 és 69/00039 sz. Dél-Afrikai Köztársaságbeli szabadalmi leírásokban ismertetett (imidazol-1il)-«-(O-klór-fenil)-a,«-difenilmetán (l-/O-klór-a,«-difenil-benzil)-imidazol, Clotrimazol) és a The Merck Index 805. oldalán 6043 sorszámon feltüntetett és az 1940388 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 2,2',4,4'-tetraklór-a(imid-azol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) hátrányos tulajdonsága, hogy toxieitásuk túl nagy.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazolN-il-metil)-dibenziléterek — ahol R fenil-csoportot vagy feniltio-csoportot jelent — (azaz a 2,4-diklór-4'fenil-a-/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter és a 2,4-diklór-4'-f eniltio-α-/imidazol-N-il-metil/dibenziléter), valamint e vegyületek savakkal képezett sói az ismert gombaellenes hatóanyagokénál kedvezőbb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt oldószeres közegben, önmagában ismert körülmények között valamely (II) általános képletű halogénbenzil-származékkal — ahol R jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 4'-szubsztituált, 2,4diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter bázist savval képezett sójává alakítjuk, illetve kívánt esetben a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet a szabad bázissá vagy más savval képezett sóvá alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen sósavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval vagy bőrkősavval képezett sók lehetnek. Különösen előnyöseknek bizonyultak a hidrokloridok, szulfátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-a-/imidazolN-il-metil/-dibenziléter-szulfát), nitrátok, foszfátok (elsősorban a 2,4-dikIór-4'-feniltio-a-/imidazol-N-ilmetil/-dibenziléter-foszfát), maleátok, metánszulfonátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-feniltio-a-/imidazolN-il-metil/-dibenziléter-metánszulfonát), p-toluolszulfonátok és cifrátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-a/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter-citrát). Az (I) általános képletű vegyületek sói közül kiemelkedően előnyösek a salétromsavval képezett sók.

A reakció végrehajtása során oldószerként előnyösen egy vagy több aromás szénhidrogént, dimetilformamidot, tetrahidrof uránt, hexamentilfoszforsavamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Oldószerként különösen előnyösen dimetilszulfoxidot használunk, ugyanis a kondenzáció ebben a közegben megy végbe a lehető legnagyobb mértékben, így a kívánt végterméket nagyobb hozammal és tisztább állapotban kapjuk. Ha oldószerként dimetilszulfoxidot használunk fel, nincs szükség a kondenzáció során képződő 4'-szubsztituáIt 2,4-diklórK-(imidazol-N-il-metil)-dibenzil-éter-bázis utólagos kromatográfiás tisztítására, míg ha a reakciót dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavamidban hajtjuk végre, a kapott terméket tisztítani kell. Dimetilszulfoxidban végrehajtott reakció esetén elegendő, ha a 4'-szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter-bázis oldatát szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük, mert a jelenlevő csekély mennyiségű szenynyezőanyagot a szűrőanyag teljes mértékben eltávolítja. 2,4-Diklór-4'-fenil-«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (azaz az R helyén fenil-csoportot tartalmazó (I) altalános képletű vegyület) előállításakor még erre a szűrésre sincs szükség, és a termék nitrátja formájában gyógyászati felhasználásra alkalmas tisztaságú termékként kristályosítható ki.

A kondenzációt — elsősorban akkor, ha reakcióközegként a felsorolt aprotikus oldószereket használjuk fel — előnyösen alkálifém-hidridek vagy -amidok jelenlétében hajtjuk végre, amelyek az l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanollal a hidroxil-esoporton sót képének.

A kondenzáció során oldószerként egy vagy több 3—6 szénatomos alifás alkoholt is felhasználhatunk. Ebben az esetben a reakciót alkálifém-hidrid vagy -amid helyett előnyösen alkálifém-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. Alifás alkoholokként különösen előnyösen alkalmazhatunk terc-butanolt, n-butanolt vagy n-propanolt, míg alkálifém-alkoholátokként célszerűen alkálifém-terc-butilátokat (így kálium-tercbutilátot), alkálifém-n-butilátokat vagy alkálifém-npropilátokat használhatunk fel.

A kondenzációt előnyösen káliumjodid katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A káliumjodidot célszerűen a (II) általános képletű halogé'nbenzil-származék beadagolása előtt adjuk a reakcióelegyhez kis mennyiségben.

A kondenzációt előnyösen 6—36 órán át 20—100 ^c‘C-on végezzük. A megadott reakcióidő adott esetben az l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol sóvá alakítását is magában foglalhatja.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-Nil)-etanolt l-klóraeetil-2,4-diklór-benzolból (Beilstein: Handbuch dér Org. Chem., IV. kiadás, 7. kötet, 28. oldal) állíthatjuk elő a keto-csoport nátrium-bórhidriddel végzett redukciója és imidazollal végrehajtott kondenzáció útján. A redukciót és a kondenzációt tetszés szerinti sorrendben hajthatjuk végre. A redukciót metanolos közegben végezhetjük, míg a kondenzációt dimetilformamid és metanol elegyében, nátrium jelenlétében hajthatjuk végre.

A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasznált (II) általános képletű halogénbenzil-vegyületek 3

-2182 565 ismert anyagok. A 4-klórmetil-difenil előállítását a Chem. Bér. 66B, 1471 (1933) közlemény, az 1-brómmetil-4-feniltio-benzol előállítását pedig a 3242193 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.

Az (I) általános képletű 4’szubsztituált 2,4 -diklór«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a 4'-szubsztituált 2,4-diklór-«-(imidazol-N-ilmetil)-dibenzil-éter-bázishoz ekvimoláris mennyiségű savat adunk, majd a képződött sót megfelelő oldószerből kristályosítjuk.

Miként már korábban említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, és elsősorban gombák, élesztők és Gram-pozitív aerob és anaerob baktériumok ellen hatásosak. Az új vegyületek további előnyös tulajdonsága, hogy toxicitásuk csekély.

A következőkben a találmány szerint előállított új vegyületek farmakológiai aktivitására és toxícitására vonatkozó kísérleteket ismertetjük. A kísérletekben összehasonlító anyagokként két jól ismert gombaellenes hatóanyagot, nevezetesen (imidazol-l-il)-a-(O-klórfenil)-a,«-difenil-metánt (Clotrimazolt) és 2,2',4,4'tetraklór-α- (imidazol-N-il-metil)-dibenzilétert (Miconazolt) használtunk fel.

A kísérletek eredményeit az 1—3. táblázatban foglaljuk össze.

Az 1. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok akut toxicitási adatait (LD_S0-értékeit) tüntettük fel. A vegyületek toxicitását ismert módszerekkel határoztuk meg egereken, orális adagolás esetén, és mg/kg egységekben adtuk meg.

A 2. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok gombaellenes és élesztőellenes hatására jellemző minimális gátló koncentráció-értékeket foglaltuk össze. A minimális gátló koncentráció-értékeket ismert módon, sorozathígításos eljárással határoztuk meg; a táptalajt az egyes lépésekben mindig kétszeresére hígítottuk.

A 3. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok Gram-pozitív baktériumokkal szemben kifejtett hatására jellemző minimális gátló koncentráció-értékeket tüntettük fel. A minimális gátló koncentráció-értékeket ebben az esetben is sorozathígításos eljárással határoztuk meg.

A „minimális gátló koncentráció” megjelölésen azt a legkisebb hatóanyag-koncentrációt értjük, amely még gátolja a vizsgált gombák, élesztők, illetve baktériumok növekedését.

A kísérleteket a következő körülmények között végeztük :

a) Gombákon végzett kísérletek:

A gombákat 5,7-es pH-értékű folyékony Sabouraud táptalajon 7 napon át 25 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.

Az oltóanyagot a következőképpen állítottuk elő: A vizsgálandó gomba 10 napos agaros tenyészetét 10% polioxietilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80-at) tar4 talmazó fiziológiás oldattal mostuk, majd a mosófolyadékot gézen leszűrtük. A szűrőlepényt fiziológiás oldatban szuszpendáltuk. A szuszpendálószer menynyiségét úgy választottuk meg, hogy a képződött szuszpenzió Coleman JR II típusú spektrofotométeren 650 nm hullámhosszon mért átlátszósága (T) 50% legyen. 5 ml táptalaj beoltásához 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel. Aspergillus niger esetén a szűrőlepényt 1:10 arányban hígítottuk fiziológiás oldattal, és 5 ml táptalaj beoltásához szintén 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel.

b) Élesztőkön végzett kísérletek:

Az élesztőgombákat 5,7-es pH-értékű folyékony Sabouraud-táptalajon 48 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.

Az oltóanyagot a következőképpen állítottuk elő: Az élesztőgombákat folyékony Sabouraud-táptalajon 24 órán át növekedni hagytuk. Cryptococcus neoformans esetén 2 napos növekedési időt alkalmaztunk. Az élesztősejteket centrifugálással (6500 fordulat/perc) elkülönítettük, majd újból a fenti fiziológiás oldatban szuszpendáltuk. A szuszpendálószer mennyiségét úgy választottuk meg, hogy a képződött szuszpenzió Coleman Jr II típusú spektrofotométeren 650 nm hullámhosszon mért átlátszósága (T) 50% legyen. 5 ml táptalaj beoltásához 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel.

c) Gram-pozitív baktériumokon végzett kísérletek:

A baktériumsejteket 7,3-es pH-értékű tripszin-szója táptalajon 18 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.

Az oltóanyagokat a következőképpen állítottuk elő: A kísérlet végrehajtása előtti napon a vizsgálandó mikroorganizmusokat a megfelelő táptalajokon 18 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Ezután a kapott szuszpenziókat a felhasznált táptalajjal 1:100 arányban hígítottuk. 5 ml tripszin-szója táptalaj beoltásához, amely 0,009—160 γ/ml hatóanyagot tartalmazott, 0,1 ml így készített baktériumszuszpenziót használtunk fel.

1. táblázat

Hatóanyag	Egéren meghatározott akut toxicitás LD₅₀ mg/kg p.o.
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléter (új vegyület)	2400
2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-íl metil)-dibenziléter (új vegyület)	3000
2,2',4,4'-Tetraklór-a-(imidazol-N-il- metil)-dibenziléter (Miconazol, összehasonlító anyag)	870
(Imidazol-l-il)-a-(0-klór-fenil)-a,«difenil-metán (Clotrimazol, összehasonlító anyag)	880

-3182 565

2.táblázat

Patogén mikroorganizmus	Gomba- és élesztőellenes hatás (minimális gátló koncentráció
γ/cm³) A)	B)	C)	D)
C. albicans 1040	10	80	20	40
C. albicans 1041	20	80	20	40
C. neoformans	0,312	0,156	0,078	0,625
T. mentagrophytes 2538	0,156	0,156	0,078	0,078
T. mentagrophytes 10148	0,625	0,625	0,625	1,25
T. rubrum 2121	0,625	0,625	0,312	1,25
A. niger	20	10	40	10
P. chrysogenum	20	5	20	40
E. floccosum	10	5	5	5

3. táblázat

Patogén Baktériumellenes hatás mikroorganizmus (minimális gátló koncentráció γ/cm³)

	A)	B)	C)	B)
S. aureus SG 511	0,039	0,039	0,312	0,312
S. aureus 10 B	0,039	0,018	0,312	1,25
Str. hemolyt. 821	0,156	0,156	1,25	2,5
B. subtilis	0,156	0,078	0,625	2,5
Cl. novyi	<1,25	5,0	<1,25	<160
Str. hemolyt. 203	0,312	0,078	0,625	5

A 2. és 3. táblázatban feltüntetett betűjelzések jelentése a következő:

A) 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület)

B) 2,4-diklór-4'-feniltio-a- (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület)

C) 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol, összehasonlító anyag)

D) (imidazol- l-il)-a-(o-klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol, összehasonlító anyag)

Különösen figyelemreméltó következtetéseket vonhatunk le a találmány szerint előállított új vegyületek és a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) aktivitási és toxicitási adatainak egybevetéséből. A 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléterben mindkét benzolgyűrű 2-es és 4-es helyzetéhez klóratom kapcsolódik, míg a találmány szerint előállított vegyületek az egyik (a 2-es helyzetben szubsztituálatlan) benzolgyűrű 4-es helyzetében fenil- vagy feniltio-csoportot tartalmaznak. Ez a szerkezeti eltérés a toxicitás jelentős csökkenéséhez vezet (a találmány szerint előállított vegyületek a

2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléternél (Miconazolnál) 3—4-szer kevésbé toxikusak), ugyanakkor az új vegyületek baktériumellenes hatáserőssége lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel) meghaladja az összehasonlító anyag aktivitását, az új vegyületek élesztő- és gombaellenes aktivitása pedig lényegében azonos az összehasonlító anyagéval. A találmány szerint előállított új vegyületek terápiás indexe tehát gyakorlatilag az összes vizsgált baktériumon és a vizsgált élesztő- és gombafajták nagyobb részénél lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel vagy még többel) nagyobb az összehasonlító anyagok megfelelő értékeinél. A fennmaradó élesztő- és gombafajták esetében az új vegyületek terápiás indexe nagyobb az (imidazol-l-il)-a(o-klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol) terápiás indexénél, és lényegében megegyezik a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) megfelelő adatával.

A találmány szerint előállított új vegyületeket a humán gyógyászatban különösen előnyösen használhatjuk fel bőrbetegségek, illetve bőrfertőzések (például szőrtüszőgyulladás, illetve Trichophyta- és Candidafertőzések) helyi kezelésére, továbbá Staphylococcus és Streptococcus-gombafajok által okozott fertőzések gyógyítására.

A találmány szerinti előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígítószerek, hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például porokká, krémekké, balzsamokká, szuszpenziókká, diszperziókká, gélekké és oldatokká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,5—5 súly%, célszerűen 1—3 súly% hatóanyago (ka )t tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter ((I) általános képletű vegyület , R= f sniltio-csoport) előállítása

1. eljárásváltozat:

0,52 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 5 ml hexametilfoszforsavamiddal készített szuszpenziójába 25 °C-on 2,57 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 10 ml hexametilfoszforsavamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyet a sóképzés teljessé tétele érdekében 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 2,58 g l-klórmetil-4-feniltio-benzolt adunk hozzá, majd ismét 50 °C-ra melegítjük, és 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a terméket dietiléterrel kivonjuk. A dietiléteres oldatot bepárolj ík, és a maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlo5

-4182 565 pon kétszer kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. Az egyes eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton elemezzük. A középső frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Sárgás, olajos anyagként 2,4 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenzilétert kapunk.

Elemzés a C^H^^^OS képlet alapján:

számított: C: 63,30%,	H: 4,44%,	N: 6,13%
S 7,04%;	Cl: 15,57%,
talált: C: 63,86%,	H: 4,24%,	N :6,41%
S: 6,97%,	Cl: 15,29%.
2. eljárásváltozat:

3,86 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 15 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetilszulfoxiddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 20—30 °C-on 0,66 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig 50—60 °C-on keverjük vagy rázzuk. Ezután az elegyet 20—25 °C-ra hűtjük, az elegyhez 0,5 g káliumjodidot adunk, majd az elegybe lassú ütemben 3,51 g l-klórmetil-4-feniltio-benzol 4 ml dlmetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az l-klórmetil-4-feniltio-benzol beadagolása alatt a reakcióelegyet 20—25 °C-on keverjük vagy rázzuk. Ezután az elegyet 150 ml vízbe öntjük, majd dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd fölöslegben vett 4 n dietiléteres salétromsav-oldatot adunk hozzá. A kívánt termék nitrátja olaj formájában válik ki a reakcióelegyből ; az olajos anyag állás közben megszilárdul. 20 órai állás után az éteres folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Az így kapott még nem teljesen tiszta nitrátot vízben oldjuk, az oldathoz a bázis felszabadítása érdekében fölöslegben vett nátriumkarbonátot adunk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A kapott bázist tisztítás céljából szilikagél-oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként etilacetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, a fenti módon újból nitráttá alakítjuk, és a kapott sót etanolból kristályosítjuk. Fehér, porszerű, kristályos anyagként 3,1 g 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter-nitrátot kapunk; op.: 134 °C.

Elemzés a C₂₄H₂₀N₂Cl_aOS-HNO₃ képlet alapján: számított: C: 55,61%, H: 4,08%, N: 8,11%,

8:6,18%, Cl: 13,68%; talált: C: 55,32%, H: 4,08%, N: 8,16%,

S: 6,32%, Cl: 13,56%.

A kiindulási anyagként felhasznált l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt a következőképpen állítjuk elő:

233 g a,2,4-triklór-acetofenon 1 liter metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés vagy rázás közben, lassú ütemben, kis részletekben

49,5 g nátrium-bórhidridet adunk. A kapott oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten rázzuk vagy keverjük, majd 1 liter, jéggel hűtött 5 n vizes sósavoldatba öntjük. A terméket etilacetáttal vagy kloroformmal kivonjuk. Az extraktumot vízzel, 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel alkálimentesre mossuk, végül a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 220 g olajos maradékot kapunk, amely állás közben megszilárdul. A kapott szilárd l-(2',4'-diklór-fenil)-2-klór-etanol 48—51 °C-on olvad.

Elemzés a C₈H₇C1₃O képlet alapján: számított: C: 42,61%, H: 3,13%, Cl: 47,17%;

talált: C: 42,75%, H: 3,19%, Cl: 47,43%.

88,5 g imidazol 600 ml metanollal készített oldatához 30 g fémnátriumot adunk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 300 ml dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 115—120 °C-ra melegítjük. A kapott oldatba keverés vagy rázás közben 225 g, a fentiek szerint előállított l-(2',4'-diklór-fenil)-2-klóretanol 400 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 115—120 °C-ra melegítjük, 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 °C-ra hűtjük, és az elegyhez erélyes keverés vagy rázás közben 2500 ml jeges vizet adunk. A kapott elegyet körülbelül 2 órán át keverjük vagy rázzuk; ekkor a termék szilárd anyag formájában kiválik az elegyből. A folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, a szilárd anyaghoz ismét 2500 ml vizet adunk, az elegyet állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőlepényt szárítjuk, végül toluolból kristályosítjuk. 170 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt kapunk; op.: 134—135 °C.

Elemzés a C_1]LH₁₀Cl₂N₂O képlet alapján: számított: C: 51,38%, H: 3,92%, N: 10,89%,

Cl: 27,58%;

talált: C: 51,62%, H: 3,80%, N: 10,73%,

Cl: 27,76%.

2. példa

2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter [(I) általános képletű vegyület, R=fenil-csoport] előállítása la. eljárásváltozat

Nitrogén-atmoszférában, 20—25 °C-on, 2,02 g kálium-terc-butilátból és 30 ml terc-butanolból álló elegyet készítünk, és az elegyhez 3,86 g, az 1. példa zárórészében ismertetett módon előállított l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20—25 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 3,03 g 4-klórmetil-difenilt adunk. A kapott reakcióelegyet újabb 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután 20—25 °C-ra hűtjük, vízbe öntjük, és a 2,4-diklór-4'-fenil-a(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-bázist etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és az oldó-5182 565 szert lepároljuk. A maradékot 80 ml dietiléterben oldjuk, és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. A kivált oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez dietiléteres salétromsav-oldatot adunk. A termék olaj formájában válik ki a reakcióelegyből; az olajos anyag állás közben megszilárdul. A kapott 2,4-diklór-4'-fenila-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-nitrátot etanolból vagy etilacetátból kristályosítjuk. Termékként 4,3 g, vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján tiszta

2,4-diklór-4'-f enil-α- (imidazol-N-il-metil )-dibenziléternitrátot kapunk; op.: 140—141 °C.

Eelemzés a C₂₄H_2ON₂C1₂O · HN0₃ képlet alapján:

számított: C: 59,25%, Cl: 14,57%;	H: 4,35%,	N: 8,64%,
talált: C: 59,17%,	H: 4,14%,	N: 8,61%,
Cl: 14,46%.

lb) eljárásváltozat:

0,37 g fémnátrium 20 ml n-propanollal készített oldatához 4,1 g, az 1. példa zárórészében ismertetett módon előállított l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-Nil)-etanolt adunk, és az elegyet 2 órán át keverés vagy rázás és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, keverés vagy rázás közben 0,5 g káliumjodidot és 3,25 g 4-klórmetildifenilt adunk hozzá, majd az elegyet ismét visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, és a kapott átlátszó éteres oldathoz diptiléteres salétromsav-oldatot adunk. A kapott 2,4-diklór-4'-fenil-a(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-nitrátot etanolból kristályosítjuk. Termékként 2,1 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2,4-diklór-4’-fenil-a-(imidazolN-il-metil)-dibenziléter-nitrátot kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a la) eljárásváltozattal kapott vegyület megfelelő adataival.

2. eljárásváltozat:

3,86 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 15 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetil12 szulfoxiddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 20—25 °C-on 0,66 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. Az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig 50—60 °C-on tartjuk, majd 20—25 °Cra hűtjük, és 0,5 g káliumjodidot adunk hozzá. Ezután az elegybe 3,03 g 4-klórmetil-difenil 7 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át 20—25 °C-on keverjük vagy rázzuk, majd vízbe öntjük. A terméket etilacetáttal kivonjuk, és az extraktumot az la) eljárásváltozatban ismertetett módon feldolgozzuk. 4,6 g 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenzil-éter-nitrátot kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1/a eljárásváltozat szerint kapott termék megfelelő adataival.

3. példa

2,4-Diklór-4'-f eniltio-α- (imidazol-N-il-metil)dibenziléter-sók és 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléter-sók előállítása

A 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-sók előállítása során a szabad 2,4-diklór-4'feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-bázist etanolos oldatban a megfelelő sav alkoholos oldatával reagáltatjuk, majd a képződött sót oldószerből kristályosítjuk. A szabad 2,4-diklór-4'-fentiltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenailéter-bázist az 1. példában ismertetett 1. eljárásváltozat szerint állítjuk elő; eljárhatunk azonban úgy is, hogy az 1. példában ismertetett 2. eljárásváltozat szerint kapott nitrátot nátriumkarbonáttal kezeljük, a szabad bázist dietiléterrel kivonjuk, és az extraktumot bepároljuk.

Hasonló eljárással állítjuk elő a 2,4-diklór-4'-femlőt - (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter sóit.

A 2,4-diklór-4'-feniltio-a- (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-sók olvadáspontját, analitikai adatait és a kristályosításhoz felhasznált oldószereket a 4. táblázatban, a 2,4-diklór-4'-fenil-«-(imidazol-N-il-metil)dibenzilétersók megfelelő adatait pedig az 5. táblázatban közöljük.

4. táblázat

Termék	Kristályosításhoz Op. °C használt oldószer	Elemzési adatok	számított, % talált, %
C	H	N
Cl	S
2,4-Diklór-4'-fentiltio-«-(imid-azol-N-il-metil)-	izopropanol	181-183	58,61	4,30	5,69	21,62	6,51
dibenziléter-hidroklorid			58,42	4,31	5,67	21,40	6,79
2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	117-118	58,85	4,23	4,90	12,41	5,61
-dibenziléter-maleinát			58,61	4,50	4,77	12,24	5,91
2,4-Diklór-4’-feniltio-«-(imidazol—N-il-metil)-	etanol	153-155	54,45	4,39	5,08	12,86	11,63
-dibenziléter-metánszulfonát			54,21	4,32	4,78	12,97	11,94
2,4-Diklór-4’-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	127-128	59,33	4,50	4,46	11,30	10,22
-dibenziléter-p-toluolszulfonát			59,43	4,49	4,43	11,63	10,44
2,4-Diklór-4'-feniltio-oc-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	143-145	52,09	4,19	5,06	12,81	5,79
-dibenziléter-foszfát			51,86	4,18	5,12	12,90	5,91

-6182565

5. Táblázat

Termék	Kristályosításhoz használt oldószer	Op. °C	Elemzési adatok C Η N	számított, % talált, % Cl S
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-	etilacetát	171-172	62,69	4,60	6,09	23,13
-dibenziléter-hidroklorid			62,40	4,80	5,86	23,18
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	72-80	55,28	4,25	5,37	13,60	6,15
-dibenziléter-szulfát			54,99	3,90	5,25	13,48	6,23
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	128-129	62,35	4,48	5,19	13,14
-dibenziléter-maleinát			62,05	4,19	4,91	13,51
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-	etanol	182-184	64,25	4,87	4,83	12,23	5,53
-dibenziléter-p-toluolszulfonát			63,81	4,82	4,54	12,52	5,63
2,4-Diklór-4 '-fenil-α- (imidazol-N-il-metil)-	etanol	150	58,55	4,58	4,55	11,52
-dibenziléter-citrát			58,97	4,47	4,61	11,60

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) általános képletű 4’-szubsztituált
2.4- diklór-a-(imidazol-N-il-metiI)-dibenziléterek — ahol R fenil-csoportot vagy feniltio-csoportot jelent — és savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt oldószeres közegben, alkálifém-vegyület jelenlétében valamely (II) általános képletű halogénbenzil-származékkal — ahol R jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 4'-szubsztituált

2.4- diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter bázist savval képezett savaddíció sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként benzol szénhidrogént, dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, 40 hexametilfoszforsavamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt egy alkálifém-hidrid vagy -amid jelenlétében hajtjuk 45 végre.
4. Az igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy vagy több 3—6 szénatomos alkoholt használunk fel.
5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganato25 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt egy alkálifém-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
6. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkoholként terc-butanolt, n-butanolt vagy n-propanolt, alkáli30 fém-alkoholátként pedig egy alkálifém-terc-butilátot, alkálifém-n-butilátot vagy alkálifém-n-propilátot használunk fel.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kon35 denzációt káliumjodid katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt 20—100 °C-on 6—36 órán át végezzük.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2,4diklór-a-(imidazol-N’-il-metil)-dibenzilétert — ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savval képezett shraddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.