DE2917244C2 - 1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-benzyloxy]-äthyl]-imidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

(D

worin R für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, sowie ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dt.) man in an sich bekannter Weise l-(2,4-Dichlorphenyl>2-(imidazol-l-yl)-äthanol mit einem Benzylhalogenidderivat der allgemeinen Formel II

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und/oder sonstigen Hilfssioffen.

Die Erfindung betrifft neue l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-benzyloxy]-äthyl]-imidazole einschließlich ihrer Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel, mit Wirkungen gegen Pilze, Hefen und Bakterien.

Die bekannten Mittel gegen Pilze, wie Clotrimazol (The Merck Index, 2370, Seite 309 und ZA 68/05392 und 69/00039) und Miconazol (The Merck Index, 6043, Seite 805 und DE-OS 19 40 388) haben den Nachteil, daß sie relativ toxisch sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf Grund ihrer niedrigeren Toxizität, aufweisende neue l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-benzyloxy]-äthyl]-imidazole, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel bereitzustellen.

Gegenstand der Erfindung sind l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-benzyloxy]-äthyl]-imidazole der allgemeinen Formel I

V-C-O-C-T V-R

(D

worin R für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, sowie ihre Salze mit Säuren.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, vorteilhaft Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, vorteilhaft Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Weinsäure, sein. Von diesen sind die mit Salzsäure, Schwefelsäure [vor allem im Falle von 1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imdidazol], Salpetersäure, Phosphorsäure [vor allem im Falle von 1 -[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-phenylthio-benzyloxy)]-äthyi]-imdidazol], Maleinsäure, Methansulfonsäure [vor allem im Falle von l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imdidazol], p-ToluoI-sulfonsäure und Citronensäure [vor allem im Falle von l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)läthyrj-imdidazoll bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind die Salze mit Salpetersäure.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-{imidazol-l-yl)-äthanol mit einem Benzylhalogenidderivat der allgemeinen Formel Π

ÖD ⁵

worin R wie oben festgelegt ist und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert wird, worauf gegebenenfalls das so erhaltene Imidazolderivat der allgemeinen Formel 1, wenn es als freie Base anfallt, mit einer Säure in ein Salz überfuhrt oder wenn es als Salz anfallt, in die entsprechende freie Base oder in ein anderes Salz überführt wird.

Als Lösungsmittel kann beziehungsweise können als eine Möglichkeit vorteilhaft 1 oder mehr aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben verwendet werden. Besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxyd verwendet, da mit diesem die Kondensation am vollständigsten verläuft, was zu einer höheren Ausbeute und zu einem reineren Produkt führt. In diesem Falle ist es nicht notwendig, die bei der Kondensation erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I einer Reinigung durch Säulenchromatographie zu unterziehen, während eine solche Reinigung bei Verwendung von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel erforderlki* ist Ein einfaches Filtrieren der Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch eine Silicagelsäule vermag nämlich die geringen Verunreinigungsmengen zurückzuhalten. Im Falle der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R für einen Phenylrest steht, das heißt des l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazols ist nicht einmal dieses Filtrieren erforderlich und die Kristallisation seines Nitrates führt zu einem für pharmazeutische Zwecke genügend reinen Produkt.

Vorteilhaft wir die Kondensation, insbesondere bei Verwendung der obigen aprotonischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrictes beziehungsweise -amides, welches die HyiüOxygruppe des 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthanoles in ein Salz zu überführen vermag, durchgeführt.

Als andere Möglichkeit kann beziehungsweise können bei der Kondensation als Lösungsmittel 1 oder mehr aliphatische Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Dabei wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetal'alkoholates statt des Alkalimetallhydrides beziehungsweise -amides gearbeitet Ganz besonders bevorzugt wird als aliphatischer Alkohol tert.-Butanol, n-Butanol oder n-Propanol und als Alkalimetal IaI koholat ein Alkali-ttrt-buti lat, wie Kalium-tert.-butylat, ein Alkali-n-butylat oder ein Alkali-propylat verwendet.

Vorzugsweise wird die Kondensat:, ä in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator durchgeführt. Dieses kann vorteilhaft vor der Zugabe des Benzylhalogenidderivates der allgemeinen Formel II in geringen Mengen zugesetzt werden.

Es ist bevorzugt, die Kondensation 6 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C durchzuführen. In dieser Zeit kann die Dauer der gegebenenfalls erfolgenden Salzbildung des l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthanoles mit enthalten sein.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazoll-yl)-äthanol kann aus l-Chloracetyl^^-dichlorbenzol (Beilstein, Handbuch der Org. Chem., IV. Auflage, Band 7, Seite 28) durch Reduktion der Ketogruppe untcT Verwendung von Natriumborhydrid und Kondensation mit Imidazol hergestellt werden, wobei die Reduktion und die Kondensation in beliebiger Reihenfolge bewerkstelligt werden kann. Die Reduktion kann in Methanol und die Kondensation in Dimethylformamid und Methanol in Gegenwart von Natrium vorgenommen werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Benzylhalogenidverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die Herstellung von 4-Chlormethyldiphenyl ist in Chem. Ber. 66 B (1933), 1471 und die Herstellung von l-Brommethyl-4-phenylthiobenzol ist 1:1 der US-PS 32 42 193 beschrieben.

Die Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen, beispielsweise durch Zugabe der gewünschten Säure zur freien Base einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 in äquimolarer Menge und darauffolgende Kristallisation des so erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als WirksiofTbeziehungsweise Wirkstoffe zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Träger-Stoffen und/oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen gegen Pilze, Hefen und grampositive aerobe und anaerobe Bakterien. Die Wirksamkeit ist mit einer niedrigen Toxizität gepaart.

Es wurden Vergleichsversuche, bei welchen die pharmakologische Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgeniäßen Verbindungen mit denen von 2 sehr bekannten Mitteln gegen Pilze, nämlich Clotrimazol und Miconazol, verglichen wurden, durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den weiter unter folgenden Tabellen I, II und III zusammengestellt.

In der Tabelle I sind die Werte der akuten Toxizität (LD₅₀-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen und der beiden Vergleichssubstanzen zusammengestellt. Die Toxizität in mg/kg wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse mittels herkömmlicher Verfahrensweisen ermittelt.

In der Tabelle II sind die Mindesthemmkonzentrationen der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und beiden Vergleichssubstanzen in bezug auf Pilze und Hefen zusammengestellt. Die Werte der Mindesthemmkon/.entration wurden nach der üblichen Brühendoppelserienverdünnungsverfahrensweise ermittelt.

Die Werte der Mindestkonzentrationen der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und beiden Vetgleichssubstanzen in Bezug auf grampositive Bakterien wurden ebenfalls nach der herkömmlichen Brühendoppelserienverdünnungsverfahrensweise ermittelt und sie sind in der Tabelle III zusammengestellt

Unter Mindesthemmkonzentrationen sind diejenigen Mindestkonzentrationen, welche das Wachstum der untersuchten Pilze, Hefen und Bakterien zu hemmen vermögen, zu verstehen.

Die Versuchsverbindungen waren wie folgt:

Medium: Impfmaterial:

20 Temperatur und Bebrütungsdauer:

a) Bei Pilzen

Sabouraud-Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,7 (5 cm³ je Rohr).
Es wurde eine 10 Tage alte Agarkultur mit einer 10% eines Polyoxyäthylensorbitanraonooleates enthaltenden physiologischen Lösung gewaschen, dann durch Gaze filtriert und erneut in der physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 650 mn eine Durchsichtigkeit (Γ) von 50%) zeigte. Es wurde 0,1 cm³ der Sporensuspension je 5 cm³ Medium verwendet Abweichend wurde bei Aspergillus niger nach dem Filtrieren eine Verdiinnung von 1:10 in der physiologischen Lösung bereitet. Auch von dieser Verdünnung wurde als Impfmaterial 0,1 cm³ je 5 cm³ Medium verwendet.

25°C während 7 Tage.

Medium: Impfmaterial:

Temperatur und 35 Bebrütungsdauer:

b) Bei Hefen

Sabouraud-Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,7 (5 cm³ je Rohr).
Die Hefen wurden in der Sabouraud-Flüssigksit wachsen gelassen, und zwar alle mit Ausnahme von Cryptococcus neoformans 24 Stunden lang und Cryptococcus neoformans 2 Tage lang. Die Zeilen wurden durch Zentrifugieren mit 6500 Umdrehungen je Minute gesammelt und erneut in der genannten physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 650 nm eine Durchsichtigkeit (Γ) und 50% ergab. 0,1 cm³ dieser Suspension wurde als Impfmaterial für je 5 cm³ Medium verwendet.

37°C während 48 Stunden.

40 Medium: Impfmaterial:

Temperatur und Bebrütungsdauer:

c) Bei grampositiven Bakterien

Trypinsojabrühe mit einem pH-Wert von 7,3 (5 cm³ je Rohr).

Am Tag vor dem Versuch wurden cie zu untersuchenden Mikroorganismen in ihre betreffenden Medien überführt. Nach 18 Stunden langem Bebrüten bei 37°C wurden mit 0,1 cm³ einer Suspension jedes Stammes in der Brühe in einer Verdünnung von 1:100 5 cm³ des jeweiligen der Medien, welche die zu untersuchenden Verbindungen in einer Konzentrationsreihe von 0,009 bis 160 y/cm³ enthielten, geimpft.

37°C während 18 Stunden.

50 Tabelle I

Akute Toxizität (LD₅₀-Wert) in mg/kg bei peroraler Verabreichung an Mäuse

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyIoxy)]- äthyl]-imidazol

[Formel I mit R = -C₆H₅] (Erfindungsgemäße Verbindung}

2400

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Miconazol

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-

äthylj-imidazol

[Formel I mit R = -S-C₆H₅] {Erfindungsgemäße Verbindung)

3000 870

Clotrimazol

(Vergleichssubstanz) {Vergleichssubstan/.;·

880

Tabelle II Wirksamkeit gegen Pilze und Hefen

iMindesthemmkonzentration in y/cm³

Pathogencr Mikroorganismus

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl>-

2-(4-phenyl-benzyloxy)]-

äthyl]-imidazol

l-[l2-(2,4-Dichlorphcnyl)-

2-(4-phenyIthio-benzyloxy)]-

äthylj-imidazol

Miconazol

[Formel I mit R = -C₆H₅] [Formel I mit R = -S-C₆H₅]

{Erfindungsgemäße {Erfindungsgemäße

Verbindung} Verbindung}

Clotrimazol

{Vergleichs	(Vergleichs
substanz}	substanz)
20	40
20	40
0,078	0,625
0,078	0,078
0,625	1,25
0,312	1,25
40	10
20	40
5	5

C albicans 1040	10
C. albicans 1041	20
C. neoformans	0,312
T. mentagroph. 2538	0,156
T. mentagroph. 10 148	0,625
T. rubrum 2121	0,625
A. niger	20
P. chrysogenum	20
E. floccosum	10

Tabelle III Wirksamkeit gegen Bakterien Mindesthemmkonzentration in y/cm³

80

80

0,156 0,i5o 0,625 0,625

10 5 5

Pathogener Mikroorganismus

1 -[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-(4-phenyl-benzyloxy)]- äthylj-imidazol	l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazol	Miconazol	Clotrimazol
(Formel I mit R = -C6H5]	[Formel i mit R = -S-C6H5]
(Erfindungsgemäße Verbindung)	{Erfindungsgemäße Verbindung)	(Vergleichs substanz)	{vergieichs- substanz)
0,039	0,039	0,312	0,312
0,039	0,018	0,312	1,25
0,156	0,156	1,25	2,5
0,156	0,078	0,625	2,5
<1,25	5,0	<U5	>160
0312	0,078	0,625	5

S. aureus SG 511 S. aureus 10 B Str. hemolyt 821 B. subtilis Cl. novyi Str. hemolyt 203

Besonders aufschlußreich ist der Vergleich zwischen der Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und (i^nen von Miconazol. In Miconazol sind beide Benzylgruppen in den 2- und 4-Stellungen durch Chloratome substituiert, während in den erfindungsgemäßen Verbindungen die eine Benzylgruppe, welche in der 2-Stellung nicht substituiert ist, in der 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenylthiorest substituiert ist. Dieser Unterschied führt zu einer beachtlichen Verminderung der Toxizität, weiche bei den erfindungsgemäßen Verbindungen 3- bis 4mal niedriger als die von Miconazol ist, wobei bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirksamkeit gegen Bakterien auch viel besser ist (zum Teil sogar um 1 Größenordnung) als bei den Vergleichssubstanzen und gegen Pilze und Hefen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Durchschnitt etwa dieselbe ist wie die der Vergleichssubstanzen. So sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf praktisch alle untersuchten Bakterien und zum größten Teil auch in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher (zum Teil sogar um 1 GröBenordnung und mehr) als die der beiden Vergleichssubstanzen und zum restlichen Teil in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher als die der Vergleichssubstanzen Clotrimazol und nahezu gleich der der Vergleichssubstanz Miconazol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humantherapie besonders zweckmäßig zur örtlichen Behandlung von Hautkrankheiten beziehungsweise Dennatosen, wie Bartflechte beziehungsweise Tiichophytie und Candidose, und weiteren durch die Pilze Staphylococcen und Streptococcen herbeigeführten Infektionen eingesetzt werden.

Vorteilhaft ist beziehungsweise sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln die erfmdungsgemäße(n) Verbindungen) in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 3 Gew.-%, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in verschiedenen Formen, beispielsweise in Form von Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen, Gelen und Lösungen, vorliegen. Bevorzugt liegen sie in Form von Salben, Pulvern, glykolischen Lösungen oder Gelen vor.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol

IO

[Formel I mit R = Phenylthiorest (C₆H₅-S-)]

Verfahrensweise I

Es wurde eine Lösung von 2,57 g l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthanol in 10 cm³ Hexamethylphosphoramid bei 25°C einer Suspension von 0,52 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) in 5 cm¹ Hexamethylphosphoramid zugetropft. Als die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde die Salzbildung durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 50⁰C vervollständigt. Nach dem Kühlen auf 25⁰C wurden 2,58 g 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 50"C erhöht und 12 Stunden lang auf die-

sem Wert gehalten. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung in 200 cm³ Wasser eingegossen, das Produkt mit Diäthyläther extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2mal an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei die verschiedenen Fraktionen mittels Dünnschichtchromatographie untersucht wurden. Das Lösungsmittel der mittleren Fraktionen wurde abgedampft, wodurch 2,4g der gewünschten l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolbase als gelbliches 01, welches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten wurde.

Analyse für C₂₄H₂₀N₂Cl₂OS:

berechnet: C = 63,30, H = 4,44, N = 6,13, Cl = 15,5, S = 7,04%;
gefunden: C = 63,86, H = 4,24, N = 6,41, Cl = 15,29, S = 6,97%.

Verfahrensweise II

Es wurde 0,66 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 30⁰C zu 3,86 g l-(2',4'-Dichlorphenyl>2-(imidazol-l-yl)-äthanol in 15 cm³ Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 50 bis 60⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Nach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde 0,5 g Kaliumiodid zugesetzt und langsam eine Lösung von 3,51 g l-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol in 4 cm³ Dimethylsulfoxyd zugetropft.

Die Mischung wurde bei 20 bis 25⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis die Zugabe des 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzoles beendet war. Dann wurde die Mischung in 150 cm³ Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Zur ätherischen Lösung wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ein Überschuß einer 4 n-Salpetersäurelösung in Diäthyläther zugegeben. Das als Nitrat gefällte gewünschte Produkt war ein Öl, welches beim Stehen fest wurde. Nach 20 Stunden langem Stehen wurde die ätherische Flüssigkeit abdekantiert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das so erhaltene Nitrat, welches noch nicht vollständig rein war, wurde in Wasser gelöst und es wurde ein Überschuß von Natriumcarbonat zugesetzt, um die Base freizusetzen, welche dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die erhaltene Base wurde durch Filtrieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden vereinigten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

so wurde in Diäthyläther gelöst, erneut in das Nitrat überfuhrt und aus Äthanol kristallisiert.

So wurden 3,1 g l-[[2-(2-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat als weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 134°C erhalten.

Analyse für C₂₄H₂₀N₂Cl₂OS · HNO3:

berechnet: C = 55,61, H = 4,08, N = 8,11, Cl = 13,68, S = 6,18%;
gefunden: C = 55,32, H = 4,08, N = 8,16, Cl = 13,56, S = 6,32%.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-{2',4'-Dichlorphenyl}-2-(imidazol-l-yl)-äthanol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 49,5 g Natriumborhydrid langsam in kleinen Anteilen zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension von 233 g a^.+Trichloracetophenon in 11 Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 11 einer mit Eis gekühlten 5n-Salzsäure eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat oder Chloroform wurde der Auszug mit Wasser, einer n-Natriumhydroxydlösung, dann erneut mit Wasser bis rar Erreichung der neutralen Reaktion und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Auszug wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurden 220 g eines Öles erhalten. Dieses Öl wurde beim Stehen fest und dieser feste Stoff, der l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol war, hatte einen Schmelzpunkt von 48 bis 51°C.

3 Analyse für C₈H₇Cl₃O:

berechnet: C = 42,61, H = 3,13, Cl = 47,17%; § gefunden: C = 42,75, H = 3,19, Cl = 47,43%.

■i] Es wurden 30 g Natrium zu einer Lösung von 88,5 g Imidazol in 600 cm³ Methanol zugegeben. Dann wurde

Ii das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 300 cm³ Dimethylformamid gelöst und auf 115 bis

|fi 120⁰C erhitzt. D^r so erhaltenen Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von

ff 225 g wie vorstehend beschrieben erhaltenes l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol in 400 cm³ Dimethyl-

;|j formamid zugetropft. Die Mischung wurde auf 115 bis 120⁰C erhitzt und 20 Minuten lang auf dieser Temperatur

?'" gehalten und nach anschließendem Kühlen auf 4O⁰C wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise

' Schütteln 2500 cm³ Eiswasser zugegeben. Das Produkt fiel beim Rühren beziehungsweise Schütteln während etwa 2 Stunden aus, worauf die überstehende Flüssigkeit abdekantiert wurde, weitere 2500 cm³ Wasser zuge-

:'\ setzt wurden und nach dem Stehen das Ganze filtriert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde getrocknet

Κ und das Toluol kristallisiert. So wurden 170 g l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthanol mit einem

i': Schmelzpunkt von 134 bis 135⁰C erhalten.

ν/ Analyse für C_nHi₀Cl₂N₂O:

js berechnet: C = 51,38, H = 3,92, N = 10,89, Cl = 27,58%;

|.; gefunden: C = 51,62' H = 3,8o' N = 10J3i Cl = 27/76%.'

.ψ Beispiel 2

§ l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol

I [Formel I mit R = Phenylrest (C₆H₅-J]

% Verfahrensweise Ia

j§ Es wurde eine Mischung aus 2,02 g Kalium-tert.butylat in 30 cm³ tert.Butanol in einer Stickstoffatmosphäre

bei 20 bis 25°C hergestellt. Dann wurden 3,86 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)-äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf 20 bis 25°C gekühlt. Es wurden 3,03 g 4-Chlormethyldiphenyl zugesetzt und die Lösung wurde erneut 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde das Ganze in Wasser eingegossen und die l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]äthyl]-imidazolbase mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug wurde mit Diäthyläther gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 80 cm³ Diäthyläther gelöst und über Nacht stehengelassen. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit in Diäthyläther gelöster Salpetersäure behandelt. Es wurde ein Öl, welches beim Stehen fest wurde, erhalten. Der aus l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat bestehende Rückstand wurde aus Äthanol oder Äthylacetat kristallisiert.

So wurden als Produkt 4,3 g l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat, welches bei der Dünnschichtchromatographie sich als rein erwies und einen Schmelzpunkt von 140 bis 141°C hatte, erhalten.

Analyse für C₂₄H₂₀N₂Cl₂O ■ HNO₃:

berechnet: C = 59,25, H = 4,35, N = 8,64, Cl = 14,57%; gefunden: C = 59,17, H = 4,14, N = 8,61, Cl = 14,46%.

Verfahrensweise Ib

Es wurden zu einer Lösung von 0,37 g Natriummetall in 200 cm³ n-Propanol 4,1 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-ylHthanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter RückfluB zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,5 g Kaliumjod id und 3,25 g 4-Chlormethyldiphenyl zugesetzt und die Mischung wurde erneut unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung filtriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und die so erhaltene klare ätherische Lösung wurde mit einer Mischung aus Salpetersäure und Diäthyläther behandelt. Das so erhaltene l-[L2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-{4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat wurde aus Äthanol kristallisiert. Als Produkt wurden 2,1 g l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl>2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthylj-imidazolnitrat mit denselben Eigenschaften »ie die des nach der vorstehenden Verfahrensweise Ia hergestellten, weiches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten.

Verfahrensweise II

Es wurden 0,66 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25°C zu einer Lösung von 3,86 g l-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthanol in 15 cm³ Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde auf 50 bis 60⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Dann wurde die Mischung auf 20 bis 25°C gekühlt. Es wurden 0,5 g Kaliumiodid zugesetzt und eine Lösung von 3,03 g 4-Chlormethyldiphenyl in 7 cm³ Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugetropft. Das Ganze wurde etwa 20 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann in der bei der Verfahrens-

ίο weise I beschriebenen Weise behandelt.

So wurden 4,6 g l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat mit denselben Eigenschaften wie die des nach der obigen Verfahrensweise I hergestellten erhalten.

15 Beispiel 3

Salze von l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol und
!-[[^-(i^-Dichlorphenyl^-^-phenyl-benzyloxy^-äthylHrnidazol

Salze von l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol wurden durch Umsetzen der frt;en l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imdidazolbase in Lösung in Äthanol mit einer alkoholischen Lösung der gewünschten Säure und anschließendes Kristallisieren des so erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel hergestellt. Die freie l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-p!ienylthio-benzyloxy*]-äthylj-imidazolbase wurde nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise I oder durch Freisetzen aus ihrem nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise II hergestellten Nitrat durch behandeln mit Natriumcarbonat, Extrahieren mit Diäthyläther und Eindampfen erhalten.

Analog wurden Salze von l-[[2-(2,4-Dichloφhenyl)-2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol hergestellt.
In der folgenden Tabelle IV sind die Kristallisationslösungsmittel, die Elementaranalyse und die Schmelzpunkte von Salzen von '-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazol zusammengestellt.

In der folgenden Tabelle V sind dieselben Daten von Salzen von l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phcnylbenzyloxy)]-äthyl]-imidazol zusammengestellt.

Tabelle IV

Krislallisationslösungsmittel

Schmelzpunkt, ⁰C Berechnet, % C H

Cl

Gefunden, % C H

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Isopropano!

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazolhydrochlorid

l-([2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazolmaleinat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazolmethansulfonat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenylj- Äthanol

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazol-p-toluolsulfonat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenylthio-benzyloxy)]- äthyl]-imidazolphosphat

Tabelle V

181 bis 183 58,61 4,30 5,69 21,62 6,51 58,42 4,31 5,67 21,40 6,79

117 bis 118 58,85 4,23 4,90 12,41 5,61 58,61 4,50 4,77 12,24 5,91

153 bis 155 54,45 4,39 5,08 12,86 11,63 54,21 4,32 4,78 12,97 11,94

127 bis 128 59,33 4,50 4,46 11,30 10,22 59,43 4,49 4,43 11,63 10,44

143 bis 145 52,09 4,19 5,06 12,81 5,79 51,86 4,18 5,12 12,90 5,91

Kristallisalions- Schmelz- Berechnet, %

lösungsmittel punkt, ⁰C q ^

Cl

Gefunden, % C II

l-(12-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthylacetat

2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]- imidazolhydrochlorid

1 -[[2-(2,4-Dichlorpheny I)- Äthanol

2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]- imidazolsulfat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenyl-benzyloxy )]-äthy I]- imidazolmaleinat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenyl-benzyloxy)]-äthyl]- imidazol-p-toluolsulfonat

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)- Äthanol

2-(4-phenyl-benzy loxy )]-äthy I]-imidazolcitrai

bis 172 62,69 4,60 6,09 23,13

62,40 4,80 5,86 23,18

72 bis 80 55,28 4,25 5,37 13,60 6,15 54,99 3,90 5,25 13,48 6,23

bis 129 62,35 4,48 5,19 13,14

62,05 4,19 4,91 13,51

182 bis 184 64,25 4,87 4,83 12,23 5,53 63,81 4,82 4,54 12,52 5,63

150 58,55 4,58 4,55 11,52

58,97 4,47 4,61 11,60

Beispiel 4 Arzneimittel

A) Salbe

l-Q2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylthio-benzyloxy)]-äthyl]-imidazolnitrat Lanolin

Vaseline zum Ergänzen zu

B) Glykolische Lösung

!-[P^j^Dichlorphenyl^-i^phenylthio-benzyloxy^-äthylJ-iniidazolnitrat Propylenglykol zum Auffüllen auf

C) Pulver

l-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenyltbio-benzyloxy)3-äthylHmidazolnitrat Lanolin

²⁰ Sojabohnenlecithin

Talk zum Ergänzen zu

D) Gel

HR-^^Dichlorphenyl^-^-phenylthio-benTyloxyfl-äthylj-imidazolnitrat Hochmolekulares kolloidales Carboxyvinylpolymer (Carbopol) Wasser
Polyäthylenglykol zum Ergänzen zu Triäthanolamin in einer zum Erreichen

eines pH-Wertes von etwa 3 erforderlichen Menge

2	g	S
20	g	g
100	g	g
2	g	g
100	cm3	g
2	g	g
1,5 g
2
100
2
2
2
100

10

Claims (1)

IS20253G 40 50 Patentansprüche:

1. l-[[2-{2,4-Dichlorphenyl>2-ben2yloxy]-äthyl]-imidazole der allgemeinen Formel I
H