DE2917244A1

DE2917244A1 - 4'-substituierte 2,4-dichlor- alpha (imidazol-n-ylmethyl)-dibenzylaether, verfahren zu deren herstellung sowie solche enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2917244A1
Application number: DE19792917244
Authority: DE
Inventors: Elena Prof Massarani; Dante Prof Nardi; Alberto Dr Tajana; Mario Dr Rer Nat Veronese
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1979-11-22
Also published as: MX5927E; JPS605592B2; AR219596A1; PH14782A; IE790958L; YU112279A; FR2426047A1; AU4714979A; NL7903872A; SU816399A3; FI71309C; IL57245A; NL930014I2; IT1096361B; SE444812B; NZ190412A; FR2426047B1; NL189255C; FI791543A; DK196579A

Description

DR. STEPHAN G. BESZgDES PATENTANWALT

S~

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

8C60 DACKAU BEI MÜNCHEN

POSTFACH 1168

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1 368 71

Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-lndersdorf (BLZ 700 51540) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)

P 1 190

Besehreib'

-zur Patentanmeldung

EECOEDATI S.A. CHEMICAL· AND PHARMACEUTICAL· COMPANY

Chiasso, Schweiz

betreffend

4'-Substituierte 2,^-Dichlor-ptr-Cimidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther, Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel

Me Erfindung betrifft neue 4'-substituierte 2,4-Dichlor- -«-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther einschließlich ihrer Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen gegen Pilze

809847/0618

Hefen und Bakterien.

Die bekannten Mittel gegen Pilze, wie (Imidazol-1-yl)- -o(-(o-chlorphenyl)-o(,o(-diphenylmethan {i-(o-Chlor-tf,o(-diphenylbenzyl)-imidazole [clotrimazol] (The Merck Index, 2 370, Seite 309 "und südafrikanische Patentschriften 68/05392 und 69/00039) und 2,2' ,4,4' -Tetrachlor-tf- -(imidazol-li-ylmethyl)-dibenzyläther [Miconazol] (The Merck Index, 6 043, Seite 805 und deutsche Patentschrift 1 940 388) haben den Uachteil, daß sie zu toxisch sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf Grund ihrer niedrigeren Tbxizität, aufweisende neue 4'-substituierte 2,4-Dichlor-o(-(imidazol-U-ylmethyl)-dibenzyläther, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht·

Gegenstand der Erfindung sind 4'-substituierte 2,4-Dichlor-o(-( imidazol-3J-ylmethyl )-dibenzyläther der allgemeinen Formel

Cl'

Cl

909847/0618

worin E für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, das heißt 2,4-Dichlor-^¹-phenyl-<A.~(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyiather und 2,4-Mchlor-4-^l-phenylthio-o(-(imidazol-H-ylmethyl)- -dibenzyläther, sowie ihre Salze mit Säuren.

Die Salze der 'erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, vorteilhaft Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorteilhaft Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Weinsäure, sein. Von diesen sind die mit Salzsäure, Schwefelsäure jvor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4'-phenyl-ot.-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther], Salpetersäure, Phosphorsäure [vor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4¹ -phenylthio-c<-(:iMdazdL-lT-ylmeth.yl)- -dibenzylätherj, Maleinsäure, Methansulf onsäure [Vor allem im Falle von 2,4-Mchlor-V-phenylthio-K-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther], p-Toluoleulfonsäure und Citronensäure ΓνοΓ allem im Falle von 2,4-Dichlor-4^l-phenyl-o(-(imidazol- -N-yimethyi)-dibenzyläther] bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind die Salze mit Salpetersäure.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der. erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Veise 1-(2' ,V-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)-äthanol mit einem Halogenbenzylderivat der allgemeinen Formel

C-X II ,

909847/0618

worin R wie oben festgelegt ist und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene 4'-substituierte 2,4—Dichlor-ts{-( imidazol-N-ylmethyl) -dibenzylätherbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 4'-substituierten 2,4-Dichlor-o;-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthers der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird.

Als Lösungsmittel kann beziehungsweise können als eine Möglichkeit vorteilhaft 1 oder mehr aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben verwendet werden. Besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxyd verwendet, da mit diesem die Kondensation am vollständigsten verläuft, was zu einer höheren Ausbeute und zu einem reineren Produkt führt. In diesem Falle ist es nicht notwendig, die bei der Kondensation erhaltene 4'-substituierte 2,4-Dichlor-ortr(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyI^-ätherbase einer Eeinigung durch eine Chromatographiersäule zu unterziehen, während eine solche Eeinigung bei Verwendung von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid als Losungsmittel erforderlich ist. Ein einfaches Filtrieren der Lösung der 4'-substituierten 2-,4-Dichlor-o(-(imidazol-K-ylmethyl)- -dibenzylätherbase durch eine Silicagelsäule vermag nämlich die geringen Verunreinigungsmengen zurückzuhalten. Im Falle des 4'-substituierten 2,4-Dichlor-o<-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläthers der allgemeinen Formel I, bei welchem E für einen Ehenylreßt steht, das heißt des 2,4-Dichlor-4'- -phenyl-c<-(imidazol-ir-ylmethyl)-dibenzyläthers, ist nicht

909847/0618

einmal dieses Filtrieren erforderlich und die Kristallisation seines !Titrates führt zu einem für pharmazeutische Zwecke genügend reinen Produkt.

Vorteilhaft wird die Kondensation, insbesondere bei Verwendung der obigen aprotonischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides: beziehungsweise -amides ,· welches die Hydroxygruppe des 1-(2' ,^-'-Dichlorphenyli-^-Cimidazol- -If-yl)-äthanoles in ein Salz zu überführen vermag, durchgeführt.

Als andere Möglichkeit kann beziehungsweise können bei der Kondensation als Lösungsmittel 1 oder mehr aliphatische Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Dabei wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetall— alkoholates statt des Alkalimetallhydrides beziehungsweise -amides gearbeitet. Ganz besonders bevorzugt wird als aliphatischer Alkohol tert.Butanol, n-Butanol oder n-Propanol und als Alkalimetallalkoholat ein Alkali-tert.butylat, wie Kalium-tert."butylat, ein Alkali-n-butylat oder ein Alkali- -propylat verwendet.

Vorzugsweise wird die Kondensation in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator durchgeführt. Dieses kann vorteilhaft vor der Zugabe des Halogenbenzylderivates der allgemeinen Formel II in geringen Mengen zugesetzt werden.

Es ist bevorzugt, die Kondensation 6 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C durchzuführen. In dieser Zeit kann die Dauer der gegebenenfalls erfolgenden Salzbildung des 1-(2' ,4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-ir--yl)- -äthanoles mit enthalten sein.

■ - 6 - ■

909847/0618

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 1-(2' ,4-'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)- -äthanol kann aus i-Chloracetyl^^-dichlorbenzol (Beilstein, Handbuch der Org. Chem.j IV. Auflage, Band 7» Seite 28) durch Reduktion der Ketogruppe unter Verwendung von Natriumborhydrid und Kondensation mit Imidazol hergestellt worden sein, wobei die Reduktion und die Kondensation in beliebiger Reihenfolge bewerkstelligt worden sein können. Die Reduktion kann in Methanol und die Kondensation in Dimethylformamid und Methanol in Gegenwart von Natrium vorgenommen worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenbenzylverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die Herstellung von 4-Chl or methyl diphenyl ist in Chem. Ber. 66B (1933), 1 4?1 und die Herstellung von i-Brommethyl-4—phenylthiobenzol ist in der US-Patentschrift 3 242 193 beschrieben.

Die Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen 4' -substituierten 2,4-Dichlor-<<-(imidazol-N-ylmethyl )-dibenzy 1-äther kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen, beispielsweise durch Zugabe der gewünschten Säure zur 4'-substituierten 2,4-Dichlor-o^-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherbase in äquimolarer Menge und darauffolgende Kristallisation des so erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirksotff beziehungsweise Wirkstoffe zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und/oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen. Die erfindungs-

909847/0618

gemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Pilze, Hefen und grampositive aerobe und anaerobe Bekterien. Die Wirksamkeit ist mit einer niedrigen Toxizität gepaart.

Es wurden Vergleichsversuche, bei welchen die pharmakologische Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen von 2 sehr bekannten Mitteln gegen Pilze, nämlich (Imidazol-1-yl-o<-(o-chlorphenyl)-c*,c\- -diphenylmethan [Clotrimazol und 2,2' ,4,4'-Tetrachlor-e<-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther [Miconazol]] verglichen wurden, durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den weiter unten folgenden Tabellen I, II und III zusammengestellt.

In der Tabelle I sind die Werte der akuten Toxizität (ItDcQ-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen und der beiden Vergleichssubstanzen zusammengestellt. Die Toxizität in mg/kg wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse mittels herkömmlicher Verfahrensweisen ermittelt.

In der Tabelle II sind die Mindesthemmkonzentrationen der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und beiden Vergleichssubstanzen in Bezug auf Pilze und Hefen zusammengestellt. Die Werte der Mindesthemmkonzentrationen wurden nach der üblichen Brühendoppelserienverdünnungsverfahrensweise ermittelt.

Die Werte der Mindesthemmkonzentrationen der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und beiden Vergleichssubstanzen in Bezug auf grampositive Bakterien wurden ebenfalls nach der herkömmlichen Brühendoppelserienverdünnungs-

909847/0618

Verfahrensweise ermittelt und sie sind in der Tabelle III zusammengestellt.

Unter Mindesthemmkonzentrationen sind diejenigen Mindestkonzentrationen, welche das Wachstum der untersuchten Pilze, Hefen und Bekterien zu hemmen vermögen, zu verstehen.

Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:

a) Bei Pilzen

Medium:

Sabouraud-Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5»7 (5 cnr je Rohr).

Impfmaterial\ Es wurde eine 10 Tage alte Agarkultur mit einer 10% eines Polyoxyäthylensorbitanmonooleates (Tween 80) enthaltenden physiologischen Lösung gewaschen, dann durch Gaze filtriert und erneut in der physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer vom Typ Coleman Jr II bei einer Wellenlänge von 650 nm eine Durchsichtigkeit (T) von 50% zeigte· Es wurde 0,1 cnr der Sporensuspension je 5 cnr Medium verwendet. Abweichend wurde bei Aspergillus niger nach dem Filtrieren eine Verdünnung von 1 : 10 in der physiologischen Lösung bereitet. Auch von dieser Verdünnung

909847/0618

wurde als Impfmaterial 0,1 cnr je

■χ 5 cnr Medium verwendet.

Ofemperainr und Bebrütungaäauer:

25° C während 7 Tage.

b) Bei Hefen

Medium:

Sabouraud-Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,7 (5 cnr⁵ je Rohr).

Impfmaterial:

Die Hefen wurden in der Sab our aud -Flüssigkeit wachsen gelassen, und zwar alle mit Ausnahme von Crypto co ecus neoformans 24- Stunden lang· und Cryptococcus neoformans 2 Tage lang. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren.mit 6 500 Umdrehungen je Minute gesammelt und erneut in der genannten physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer vom Typ Coleman Jr II bei einer Wellenlänge von 650 nm eine Durchsichtigkeit (T) von 50% ergab. 0,1 cur dieser Suspension wurde als

Impfmaterial für je 5 wendet.

cnr Medium ver-

Temperatur und. Bebrätungs- ·
dauer:

37 C während 48 Stunden.

909847/0618

/ff

c) Bei grampositiven Bakterien

. Medium:

Trypsinsojabrühe mit einem pH-Wert von 7,3 (5 cm^ je Rohr)

Impfmaterial:

Am Tag vor dem Versuch wurden die zu untersuchenden Mikroorganismen in ihre "betreffenden Medien überfuhrt. Nach 18 Stunden langem Bebrüten bei 37 C wurden.' mit 0,1 cnr einer Suspension jedes Stammes in der Brühe in einer Verdünnung von 1 : 100 5 cm des jeweiligen der Medien, welche die zu untersuchenden Verbindungen in einer Konzentrations

reihe von 0,009 bis 160 geimpft.

enthielten,

Qtenpeiatur \nd

Bebrütungsdauer: 37°C während 18 Stunden.

- 11 -

809847/0618

- .11 -

Tabelle I

σ co oo

Akute Soxizität (LDt_Q-Wert) in mg/kg bei peroraler Verabreichung an Mäuse	2,^-Dichlor-^'-phenyl- -«-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther [Formel I mit R=- CgHc] {Erfindungsgemäße Verbindung}	-phenylthio-o^-( imida zol-N-ylmethyl) -dabenzyläther [Formel I mit R= -.S- C₆H₁-"! \|Erf indungsgemäße VerbindungV	chlor-af Gmidazol-N- -ylmeth^)-dibeaazyläther [Miconazol {Vergledcihssubstanzj	(Inidazol-i-ji) -oc- -(o-cüLorph=ayl) -«ib<- -diphenylm ethan [\lrgleichssubsfca3ii ^;i
2 400	3 000	870	I 880 ^ CO

- 12 -

Tabelle II

Wirksamkeit gegen Pilze und Hefen Mindestnemmkönzentration .. in tf/cm³	latnogerBr Mitaoorgsnismis	2,4-Dirinlor-4' -jbenyl·- -«•-(imdd azol-N-ylmetnyl)- -dibeazylätfaer £j?annell mit R=- C₆H₅] JEriindungsganäße Ver- ^indving]·	2,4-Di£5hlor-4 '-rfaenyl- MUo- o(.-Oiiidazol-ii-yl- me1^l)-dibeaayläth er [Formel I mit R- - S-Q₆H₅] (Erfmdungsgemäß eTfer- birctUQg}	2,2' , 4,4'-0fetra- chlor—«(—\imidazol	(Imidazol-1-^.)-o<- -Cn-rWnrphpnyl )— 0^06- —d T[^ ftnyl τη fi+Jh an rCLotrinazolJ ■(Vagledchs- aabstanz^j
C. albicans 1 040	10	80	[iliconazolj {Vergleiciis- aabstaaz}·	40
C, riThVvns 1 Π41	20	. 80	20	40
C · neoibnnans	0,312	- 0,156	20	0,625
T. meatagpo^i. 2 538	0,156	0,156	0,078	0,078
T. m>entagrqcfcL 10 148	0,625	0,625.	0,078	1,25
T. rubrum 2 121	0,625	0,625	0,625	1,25
A. niger	20	10	0,312	10
P. chrysogenum	20	5	40	40
E. floccosum	10	5	20	5
5

- 13 -

Tabelle III

	Wirksamkeit gegen Bakterien Mindestaemmkonzentration in' ■ , ■ , . ... ... i/orn^	Patnogener Mikcooicgardsmis	2, ^-Bid&Qr-»·¹ -pbecQrl-, «-ptr^CimJd azi oHJ-ylroeüQrl)- [lOnnell mit S ·: -G₆H^l ' {Et^nduog^röße Vea>	2, ^ΜΛοΐν-4 '-tibsoyl·- me%l)- dibenayläfciit er [FacmeX I . TBttH* - S-CgHcI {EriUndungggemaS e "\fe r- DXSdÄlg}	2,2', 4,4'-0fet3?&- cbJor—«<-(3jnida25ol -ylme1^^-K3ibeDzy]ätha? [lliccxiaziol] {yerglsidas· aubstaaz}· ^:	(Imiriazol,-1-^.)-o<- ~d jpb.enylmetihian rbljotrinazolj · {Vgglgichs-» piVx^harpji.
«Ρ O co OP *- ς> Φ ~»	S# aureus SG 511	0,039	0,039	0,312	0,312 ,
	S. aureus 10 B	0,039	ο,οΐδ	0,312	1,25
Str. aemolyt; 821	0,156	0,156	1,25	' 2,5
B. subtilis	0,156	0,078	0,625	2,5
Cl. novyi	<1,25	5,0	<1,25	>16Q
St ν * hterooO^ 203	0,312	0,078	0,625	5

Besonders aufschlußreich ist der Vergleich zwischen der Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und denen von 2,2',^-jV-Tetrachlor-«*- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther ["Miconazol] . In 2_r2' ,4,4'-Tetrachlor-o(-(imidazol-:iI-ylmethyl)- -dibenzyläther [Miconazol) sind beide Benzylgruppen in den 2- und 4-Stellungen durch Chloratome substituiert, während in den erfindungsgemäßen Verbindungen die eine Benzylgruppe, welche in der 2-Stellung nicht substituiert ist, in der 4-Stellung durch einen Phenyl— oder Phenylthiorest substituiert ist. Dieser Unterschied führt zu einer beachtlichen Verminderung der Toxizität, welche bei den erfindungs— gemäßen Verbindungen 3— bis 4-mal niedriger als die von 2,2' ,^,^'-retrachlor-oi-Cimidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther [Miconazol! ist, wobei bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirksamkeit gegen Bakterien auch viel besser ist (zum Teil sogar um Λ Größenordnung) als bei den Vergleichssubstanzen und gegen Pilze und Hefen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Durchschnitt etwa dieselbe ist wie die der Vergleichssübstanzen. So sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf praktisch alle untersuchten Bakterien und zum größten Teil auch in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher (zum Teil sogar um 1 Größenordnung und mehr) als die der beiden Vergleichssubstanzen und zum restlichen Teil in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher als die der Vergleichssubstanz (Imidazol-1-yl)-—*—(o-chlorphenyl)-cA,o{-diphenylmethan (Clotrimazol) und nahezu gleich der der Vergleichssubstanz 2,2 · »4-,4·-Tetrachlor-ot-(imidazol-If-ylmethyl)- -dibenzyläther (Miconazol).

- 15 909847/0618

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Huniantherapie besonders zweckmäßig zur örtlichen Behandlung von Hautkrankheiten beziehungsweise Dermatosen, wie Bartflechte beziehungsweise Trichophytie und Candidose, -und. weiteren durch 'die Pilze Staphylococcen und Streptococcen herbeigeführten Infektionen eingesetzt werden.

Vorteilhaft ist beziehungsweise sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln die erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) in einer Menge von 0,5 fcis 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 3 Gew.-%, enthalten.

Die" erf indungsgemaß en Arzneimittel können in verschiedenen Formen, beispielsweise in Form von Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen, Gelen und Lösungen, vorliegen. Bevorzugt liegen sie in Form von Salben, Pulvern, glykolischen Lösungen oder Gelen vor.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

- 16 -

909847/0618

Beispiel 1

2,4-DiCIiIOr-V -phenyl thio-*-(imidazol-JU- -ylmethyl)-dibenzyläther

^Formel I mit E = Phenylthiorest 7CgHc - S Verfahrensweise I

Es wurde eine Lösung von 2,57 S 1-(2',V-phenyl)-2-(imidazol-N-yl)-äthanol in 10 cnr Hexamethylphosphoramid bei 25°C einer Suspension von 0,52 ε Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in öl) in 5 cm* Hexamethylphosphoramid zugetropft. Als die'Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde die Salzbildung durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 50⁰C vervollständigt. Fach dem Kühlen auf 25°C wurden 2,58 g 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 50⁰C erhöht und 12 Stunden lang auf diesem Wert gehalten. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung in 200 cnr Wasser eingegossen, das Produkt mit Diäthyläther extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2-mal an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei die verschiedenen Fraktionen mittels Dünnschichtchromatographie untersucht wurden. Das Lösungsmittel der mittleren Fraktionen wurde abgedampft, wodurch 2,4 g der gewünschten 2,4-Dichlor-4*-phenylthio-ος- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherbase als gelbliches Öl, welches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten wurde.

- 17 909847/0618

29172U

Zn

-rf-

Analyse:
Für C₂₄H₂₀N₂Cl₂OS

berechnet: C = 63,30%, H ='4,44%, N = 6,13%, Cl S = 7,04%;

gefunden: C ■= 63,86%, H = 4,24%, N = 6,41%, Cl S = 6,97%.

Verfahrensweise II

Es wurde 0,66 g Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in öl) in einer Stickst off atmosphäre bei 20 bis 30°C zu 3,86 g 1-(2^l,4^l-Dichlorphenyl)-2-(iiaidazol-N-yl)- -äthanol in 15 cm* Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 50 bis 60°C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Nach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde 0,5g Kaliumiodid zugesetzt und langsam eine Lösung von 3,51 g i-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol in 4 cnr Dimethyl sulfoxyd zugetropft. Die Mischung wurde bei 20 bis 25°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis die Zugabe des i-Chlormethyl-4-phenylthiobenzoles beendet war· Dann wurde die Mischung in 150 cnr Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Zur ätherischen Lösung wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ein Überschuß einer 4 η Salpetersäurelösung in Diäthyläther zugegeben. Das als Nitrat gefällte gewünschte Produkt war ein öl,

-. 18 909847/0618

welches beim Stehen fest wurde. Nach 20 Stunden langem Stehen wurde die ätherische Flüssigkeit abdekantiert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das so erhaltene Nitrat, welches noch nicht vollständig rein war, wurde in Wasser gelöst und es wurde ein Überschuß von Natriumcarbonat zugesetzt, um die Base freizusetzen, welche dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die erhaltene Base wurde durch Filtrieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden vereinigten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, erneut in das Nitrat überführt und aus Äthanol kristallisiert,

So wurden 3,1 g 2,4-DiChIOr-V-phenylthio-o^ -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat als weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 134⁰O erhalten.

Analyse:

Für C₂₄H₂₀N₂Cl_{2 5}

berechnet: C = 55,61%, H = 4,08%, N= 8,11%, Cl =13,68%, S = -6,18%;

gefunden: C = 55,32%,' H = 4,08%, N - 8,16%, Cl - 13,56$, S = 6,32%.

09847/0618

29172A4 23,

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2',4'-Dichlo:rphenyl)--2-(imidazol-N--yl)-äthanol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 49,5 S Natriumborhydrid langsam in kleinen Anteilen zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension von 233 g c<,2,4—Trichloracetophenon in 1 1 Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 1 1 einer mit Eis gekühlten 5 n Salzsäure eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat oder Chloroform wurde der Auszug mit Wasser, einer η Natriumhydroxydlösung, dann erneut mit Wasser bis zur'· Erreichung der neutralen Reaktion und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Auszug wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurden 220 g eines Öles erhalten. Dieses öl wurde beim Stehen fest und dieser feste Stoff, der 1-(2' ,V-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol war, hatte einen Schmelzpunkt von 48 bis 51°C

Analyse:

Für C₈H₇Cl₅O

berechnet: C =42,61%, H - 3,13%, Cl = 47,17%; gefunden: C = 42,75%, H = 3,19%, Cl = 47,43%.

- 20 -

909847/0618

Es wurden 30 g Natrium zu einer Lösung von 88,5 6 Imidazol in 600 cur Methanol zugegeben. Dann wurde das "Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 300 cnr Dimethylformamid gelöst und auf 115 bis 120°C erhitzt. Der so erhaltenen Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 225 g wie vorstehend beschrieben erhaltenes 1-(2' ,4'-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol in 400 cnr Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wurde auf 115 bis 120⁰C erhitzt und 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten und nach anschließendem Kühlen auf 40 C wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 2 500 cur Eiswasser zugegeben. Das Produkt fiel beim Rühren beziehungweise Schütteln während etwa 2 Stunden aus, worauf die überstehende Flüssigkeit abdekantiert wurde, weitere 2 500 cnr Wasser zugesetzt wurden und nach dem Stehen das Ganze filtriert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde getrocknet und das Toluol kristallisiert. So wurden 170 g 1-(2' ,4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol- -N-yl)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135°C erhalten.

Analyse:
Für C₁₁H

berechnet: C = 51,38%, H = 3,92%, N = 10,89%, Cl = 27,58%;

gefunden: C = 51,62%, H = 3,80%, N = 10,73%, Cl = 27,76%.

- 21 -

909847/0618

Beispiel 2

2,4-DiChIOr-^¹ -phenyl-ri-Cimidazol-N -ylmethyl )-dibenzyläther

[!formel I mit R = Ehenylrest

Verfahrensweise Ia

Es wurde eine Mischung aus 2,02 g Kalium- -tert. butyl at in 30 cnr tert.Butanol in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25°C hergestellt. Dann wurden 3*86 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)-äthanol zugesetzt· Die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf 20 bis 25°C gekühlt. Es wurden 3»03 g 4-Chlormethyldiphenyl zugesetzt und die Lösung wurde erneut 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde das Ganze in Wasser eingegossen und die 2,4-Dichlor-4'-phenyl- -eC-(imidazoΙ-ΐΓ-ylmethyI)-dibenzylätherbase mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug wurde mit Diäthyläther gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 80 cnr Diäthyläther gelöst und über Wacht stehengelassen. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit in Diäthyläther gelöster Salpetersäure behandelt. Es wurde ein Öl, welches beim Stehen fest wurde, erhalten. Der aus 2,4- -Dichlor^'-phenyl-^-Cimidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat

- 22 -

9Q9847/0618

bestehende Rückstand wurde aus Äthanol oder Äthylacetat kristallisiert.

So wurden als Produkt 4,3 g 2,4-Dichlor-4'- -phenyl-<x-(imidazol-N-ylmethyl )-dibenzyläthernitrat, welches bei der Dünnschichtchromatographie sich als rein erwies und einen Schmelzpunkt von 140 bis 141⁰C hatte, erhalten.

Analyse:
Für C₂₄H₂₀N₂Cl₂O . HNO₅

berechnet: C = 59,25%, H = 4,35%, H" = 8,64%, 01 = 14,57%; gefunden: C = 59,17%, H = 4,14%, N = 8,61%, Cl = 14,46%.

Verfahrensweise Ib

Es wurden zu einer Lösung von 0,37 6 Natriummetall in 20 cnr n-Propanol 4,1 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-'(2^l,4^l-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-IT-yl)-äthanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,5 g Kaliumiodid und 3,25 g 4-Chlormethyldiphenyl zugesetzt und die Mischung wurde erneut unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung filtriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst.

- 23 909847/0618

-25 -

Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und die so erhaltene klare ätherische Lösung wurde mit einer Mischung aus Salpetersäure und Diäthyläther behandelt. Das so erhaltene 2,4-Dichlor-4'-phenyl- -<X-(imidazol-Ii-ylmethyl )-dibenzyläthernitrat wurde aus Äthanol kristallisiert. Als Produkt wurden 2,1 g 2,4-Dichlor-4^f-phenyl-o(-(imidazol-N- -ylmethyl)-dibenzyläthernitrat mit denselben Eigenschaften wie die des nach der vorstehenden Verfahrensweise Ia hergestellten, welches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten.

Verfahrensweise II

Es wurde 0,66 g Uatriumhydrid (50%-ige Dispersion in öl) in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25°C zu einer Lösung von 3,86 g 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-H-yl)-äthanol in 15 cnr Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde auf 50 bis 60°C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Dann wurde die Mischung auf 20 bis 25°C gekühlt. Es wurden 0,5 g Kaliumiodid zugesetzt und eine Lösung von 3 j 03 g 4-Chlormethyldiphenyl in 7 cnr Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugetropft. Das Ganze wurde etwa 20 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und darm in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann in der bei der Verfahrensweise I beschriebenen Weise behandelt.

- 24 909847/0618

So vnirden 4,6 g 2,4-Dichior-4¹ -phenyl-&£■ -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat mit denselben Eigenschaften wie die des nach der obigen Verfahrensweise I hergestellten erhalten.

Beispiel 3

Salze von 2,4-Dichlor-4' -phenylthio-oCr- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther und 2,4-Dichlor-^· · -phenyl-cX-Cimidazol-N- -ylme thyl) -dib enzyläther

Salze von 2,4-Dichlor-4' -phenylthio-o<-(imidazol-N-ylmethyl )-dibenzyläther wurden durch Umsetzen der freien 2,4—Dichlor-V-phenylthio-o(-(imidazol- -N-ylmethyl)-dibenzylätherbase in Losung in Äthanol mit einer alkoholischen Lösung der gewünschten Säure und anschließendes Kristallisieren des so erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel hergestellt. Die freie 2 ,^-Dichlor-^¹ -phenylthio-<x^(imidazol-N- -ylmethyl)—dibenzylätherbase wurde nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise I oder durch Freisetzen aus ihrem nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise II hergestellten Nitrat durch Behandeln mit Natriumcarbonat, Extrahieren mit Diäthyläther. und Eindampfen erhalten.

Analog wurden Salze von 2,4~Dichlor-4-'-phenyl- -<Kr-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther hergestellt.

- 25 -

909847/0618

ze

-9S- 29172ΑΛ

In der folgenden Tabelle IV sind die Kristallisationslösungsmittel, die Elementaranalyse Und die Schmelzpunkte von Salzen von 2,4—Di chlor-4-' -phenylthi ο -o<- ( imidaz öl -N-ylme thyl) -dibenzyläther zusammengestellt.

In der folgenden Tabelle V sind dieselben Daten von Salzen von 2,4-Dichlor-4'-phenyl-tx^(imidazol- -N-ylmethyl)— dibenzyläther zusammengestellt·

- 26 -

909847/0618

co

co co

σ> co

- 26 Tabelle IV

Salz	iristalLisa— rißns.läaooßj- mittel	Schmelz punkt	Berechnet	C	H	N	Cl	S	Gefunden	C	H	N	Cl	S
2 4 Tyir-h1rir>-4l-Thm-a-hM η «	!sopiqpamL	181 bis 185⁰C	58,61%	4,30%	5,69%	21,62%	6,51%	58,42%	4,31%	5,67%	21,40%	6,79%
-(iioijszol-ii-yjmethyl )- -dibenzjiääierliydiuciiLorid	Äthanol	117 bis 118⁰C	58,85%	4,23%	4,90%	12,41%	5,61%	58,615*	4,50%	4,77%	12,24%	5,91%
-dibeazylätäbsrmaLeiaat	ÄthantiL	153 bis 155°C	54,45%	4,39%	5,08%	12,86%	11,63%	54,21%	4,32%	4,78%	12,97%	11,94%
-dibaazyjattermatöBQSuLfonat	Äthanol	127 bis 128⁰C	59,33%	4,50%	4,46%	11,30%	10,22%	59,43%	4,49%	4,43%	11,63%	10,44%
-(inudazol-N-ylmethyl)-di- · ben^jaöEr-p-tolvDlsulfjnat	Äthanol	143 bis 145⁰C	52,09%	4,19%	5,06%	12,81%	5,79%	51,86%	4,18%	5,12%	12,90%	5,91%
-CLmidaaiL-li-ylmethyl)-

'JD

- 27 Tabelle V

Salz	KristaHisa- mittel	Sctomelz — , puakt	Berechnet	C	H	N	Cl	S	Gefunden	C	H	N	Cl	S
ι 2,4-Mchlor-4'-itoenyl-c*- - ( imdazol-^N-jämethyl)—dl- · ν bereylätiiertcdrociilar id	itiylacetat	171 bis 172°0	62,69%	4,60%	6,09%	'25,15%		62,4036	4,80%	5,86%	25,18%
2,4-DküLQr-4'-iBayl-oC- -(iniäaaaL-il-ylineti^l) -dibenziji- ätiiersulfat	Äthanol	72 bis 80⁰C	55,28%	4,25%	5,57%	15,60%	6., 15%	5A*99>	5,90%	5,25%	15,48%	6,25%
2,4-Didilar-4 *-ihenyl-<x.- —fimidflfpl^if-vl mf#T7l)-di—	Äthanol	128 bis129°C	62,55%	4,48%	5,19%	15,14%		62,05%	4,19%	4,91%	15,51%
benzylätfcermalßinat	Äthanol	182 bis 184⁰C	64,25%	4,87%	»,8396	12,25%	5,55%	65,81%	4,82%	4,54%	12,52%	5,65%
2,4-Dicblor-4^l-pbeä3yl- (X - - (imidazol-K-ylmeiiiyl)-dl·- benzyläther-p-toiboilsiilfonat	Äthanol	15O⁰C	58,55%	4,58%	4,55%	11,52%		58,97%	4,47%	4,61%	11,60%
ρ. ü.—pictilop—t-WlvaT/l — «—
-(iraLda2aL-iiy]aBtiiyl)-di- benzy]fltbar ei trat

- 28 -

29172U

Beispiel 4
Arzneimitt e1

A) Salbe

2,4~Diclilor-4 · -phenyl thio- -öl-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylathernxtrat 2 g

Lanolin 20 g

Vaseline zum Ergänzen zu 100 g

B) Glykolische Lösung

2,4—Dichlor-4-¹ -phenyl thio- -<*-( imidaz ol-N-ylmethyl) -

-dib enzyläthemit rat 2 g

Propylenglykol zum

Auffüllen auf 100 cm

C) Pulver

2 ,^—Dichlor-^' -phenyl thio- -e(-(imidazol-N-ylmethyl)~

dib enzyläthemit rat 2 . g

Lanolin 1,5 g

Sojabohnenlecithin 2 g

Talk zum Ergänzen zu 100 g

90 9 8A7/0618

— 2H9 —

D) Gel

2,4-Dichlor-V -phenyl thio- -«<- ( imidaz ol-Üf-ylme tliyl) -

-dibenzylathernitrat 2 g

Hochmolekulares kolloidales Carboxyvinylpolymer (Carbopol) 2 g

Wasser 2 g

Polyäthylenglykol zum

Ergänzen zu 100 g

Triäthanolamin in einer

zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 3 erforderlichen Menge

Patentansprüche

809847/0618

Claims

Patentansprüche

4'—Substituierte 2,4--Dichlor-cx--(imidazol- -U-ylmethyl)-dibenzyläther der' allgemeinen Formel

H.

worin E für einen Phenyl- oder Phenylthiorest stehtν sowie ihre Salze mit Säuren.

2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul— fonsäure beziehungsweise Citronensäure sind.

5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-(2^! ,4-^l-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-]J-yl)- -äthanol mit einem Halogenbenzylderivat der allgemeinen Formel

§09847/0618

II

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 4'-substituierte 2,4-DiChIOr-OC-(imidazol-N-ylmethyl )- -dibenzylätherbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 4'-substituierten 2,4—Dichlor-o<-(imidazol- -N-ylmethyl)-dibenzyläthers der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der "allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.

4.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1 oder mehr aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben verwendet·

5.)' Verfahren nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides beziehungsweise -amides durchführt.

6.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1 oder mehr aliphatische Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.

- 32 909847/0618

7·) Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalxmetallalkoholates durchführt.

8. ) Verfahren nach Anspruch 3 , 6 oder 7 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol tert.Butanol., n-Butanol oder n-Propanol und als Alkalimetallalkoholat ein Alkali-tert.butylat, Alkali-n-butylat oder Alkali-n-propylat verwendet,

9·) Verfahren nach Anspruch 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator durchführt.

10.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation 6 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C durchführt.

11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbähdurgen nach Anspruch. 1 öler 2 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und/oder sonstigen Hilfsstoffen.

12.) Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindüng(en) nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,5 his 5 Gew.-% enthält.

- 33 809847/061.8

13.) Arzneimittel nach. Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Salbe, Pulver, glykolische Lösung oder Gel vorliegt.

809847/0618