RU2765072C2 - Улучшенные способы ацилирования майтанзинола - Google Patents
Улучшенные способы ацилирования майтанзинола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765072C2 RU2765072C2 RU2018109295A RU2018109295A RU2765072C2 RU 2765072 C2 RU2765072 C2 RU 2765072C2 RU 2018109295 A RU2018109295 A RU 2018109295A RU 2018109295 A RU2018109295 A RU 2018109295A RU 2765072 C2 RU2765072 C2 RU 2765072C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- carboxyanhydride
- reaction mixture
- compound
- triflate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 claims description 53
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 claims description 34
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical group [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L magnesium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BZQRBEVTLZHKEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- WTFJJYYGWFKOQH-VKHMYHEASA-N (4s)-3,4-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound C[C@@H]1N(C)C(=O)OC1=O WTFJJYYGWFKOQH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- WVCGXJWYBHLYME-UHFFFAOYSA-N 5-(3-carboxy-4-nitrophenoxy)-2-nitrobenzoic acid Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 WVCGXJWYBHLYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N butanedithioic acid Chemical compound CCCC(S)=S BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical group CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GHYWXMNHUWSLHA-UHFFFAOYSA-N 3-(methyldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound CSSCCC(O)=O GHYWXMNHUWSLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- RWVPJOOMBGGPKS-UHFFFAOYSA-N CCCCC[Na] Chemical compound CCCCC[Na] RWVPJOOMBGGPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENHUPZYTSDMOS-LIRKXBPFSA-N C[C@@H](C(OC(CC(N(C)c(cc(C/C(/C)=C/C=C/C(C(C1)(N2)O)OC)cc3OC)c3Cl)=O)C3(C)OC3C(C)C1OC2=O)=O)N(C)C(CCOCCOCCOCCOCCNC(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O Chemical compound C[C@@H](C(OC(CC(N(C)c(cc(C/C(/C)=C/C=C/C(C(C1)(N2)O)OC)cc3OC)c3Cl)=O)C3(C)OC3C(C)C1OC2=O)=O)N(C)C(CCOCCOCCOCCOCCNC(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O NENHUPZYTSDMOS-LIRKXBPFSA-N 0.000 description 1
- ANHBJISROJTYCJ-YIBIOVSBSA-N C[C@@H](C(OC(CC(N(C)c1cc(C/C(/C)=C/C=C/C(C(C2)(N3)O)OC)cc(OC)c1Cl)=O)C1(C)OC1C(C)C2OC3=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(OC(CC(N(C)c1cc(C/C(/C)=C/C=C/C(C(C2)(N3)O)OC)cc(OC)c1Cl)=O)C1(C)OC1C(C)C2OC3=O)=O)NC ANHBJISROJTYCJ-YIBIOVSBSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- XSRYGQJQNPJNKZ-UHFFFAOYSA-N O=C(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)NCCOCCOCCOCCOCCC(ON(C(CC1)=O)C1=O)=O Chemical compound O=C(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)NCCOCCOCCOCCOCCC(ON(C(CC1)=O)C1=O)=O XSRYGQJQNPJNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical class CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical group CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
- H01R12/00—Structural associations of a plurality of mutually-insulated electrical connecting elements, specially adapted for printed circuits, e.g. printed circuit boards [PCB], flat or ribbon cables, or like generally planar structures, e.g. terminal strips, terminal blocks; Coupling devices specially adapted for printed circuits, flat or ribbon cables, or like generally planar structures; Terminals specially adapted for contact with, or insertion into, printed circuits, flat or ribbon cables, or like generally planar structures
- H01R12/50—Fixed connections
- H01R12/51—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures
- H01R12/55—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures characterised by the terminals
- H01R12/58—Fixed connections for rigid printed circuits or like structures characterised by the terminals terminals for insertion into holes
- H01R12/585—Terminals having a press fit or a compliant portion and a shank passing through a hole in the printed circuit board
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/02—Details
- H05K1/0201—Thermal arrangements, e.g. for cooling, heating or preventing overheating
- H05K1/0203—Cooling of mounted components
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/02—Details
- H05K1/11—Printed elements for providing electric connections to or between printed circuits
- H05K1/115—Via connections; Lands around holes or via connections
- H05K1/116—Lands, clearance holes or other lay-out details concerning the surrounding of a via
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K1/00—Printed circuits
- H05K1/18—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components
- H05K1/181—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components associated with surface mounted components
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой:
где R1 представляет собой метил; и R2 представляет собой метил; включающему взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса, основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа), или включающему а) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса и основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа), и b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси на стадии a) с нуклеофильным реагентом, который представляет собой спирт. Технический результат: разработаны новые способы получения соединения Iа, которые позволяют улучшить выход и минимизировать количество побочных продуктов, образующихся во время реакций, используемых для его получения. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр., 4 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
В настоящей заявке в соответствии с § 119(e) раздела 35 Кодекса законов США заявляется приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 61/705731, поданной 26 сентября 2012 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение представляет собой улучшенный способ получения промежуточных соединений для синтеза майтанзиноидов и их конъюгатов с антителами.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Майтанзиноиды представляют собой высоко цитотоксические соединения, в том числе майтанзинол и C-3 сложные эфиры майтанзинола (патент США № 4151042), изображенные ниже:
Природные и синтетические C-3 сложные эфиры майтанзинола можно разделить на две группы: (a) майтанзин (2) и его аналоги (например, DM1 и DM4), которые представляют собой C-3 сложные эфиры с N-метил-L-аланином или с производными N-метил-L-аланина (патенты США № 4137230; 4260608; 5208020; и Chem. Pharm. Bull. 12:3441 (1984)); (b) ансамитоцины, которые представляют собой C-3 сложные эфиры с простыми карбоновыми кислотами (патенты США № 4248870; 4265814; 4308268; 4308269; 4309428; 4317821; 4322348; и 4331598).
Майтанзин (2), его аналоги и каждое из ансамитоциновых соединений представляют собой C3 сложные эфиры майтанзинола, которые могут быть получены эстерификацией майтанзинола (1). В патентах США № 7301019 и 7598375 описаны способы ацилирования майтанзинола (1) N-карбоксиангидридом аминокислоты (NCA, 5) в присутствии основания с образованием сложного эфира аминокислоты и майтанзинола (May-AA, 6), как показано ниже:
Сложные эфиры аминокислот и майтанзинола представляют собой ценные промежуточные соединения, которые могут быть конденсированы с карбоновыми кислотами с получением майтанзиноидов. Например, реакция майтанзинола с (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндионом (5a) приводит к образованию N2’-дезацетилмайтанзина (6a), который в свою очередь может быть конденсирован с 3-(метилдитио)пропионовой кислотой (7) с применением N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDAC) с образованием DM1-SMe (8), как показано ниже:
Существенный недостаток указанной реакции ацилирования, в которой происходит образование сложных эфиров аминокислот и майтанзинола, заключается в том, что образуется также побочный продукт, содержащий лишний N-метилаланиловый фрагмент в C3 боковой цепи, который обозначен как «экстра-NMA» (9). При ацилировании N2’-дезацетилмайтанзина ацилируется также экстра-NMA (9) с образованием экстра-NMA-DM1-SMe (9a). Структуры экстра-NMA (9) и экстра NMA-DM1-SMe (9a) показаны ниже:
DM1 (3) может быть получен из DM1-SMe (8) путем восстановления, в котором происходит также превращение экстра-NMA-DM1-SMe (9a) в экстра-NMA-DM1 (10), как показано ниже:
Экстра-NMA-DM1 (10) трудно удалить из DM1 (3), поскольку оба соединения обладают схожей полярностью и дают перекрывающиеся пики при записи ВЭЖХ очищенного DM1 (3). DM1 (3) и DM4 (4) применяют для получения конъюгатов с антителами, несколько из которых в настоящее время проходят клинические испытания.
Таким образом, существует необходимость в улучшении выхода и надежности способов получения таких майтанзиноидов и в минимизации количества побочных продуктов, образующихся во время реакций, используемых для их получения.
сущность ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что добавление осушителя к реакции между майтанзинолом и N-карбоксиангидридом аминокислоты значительно увеличивает выход сложного эфира аминокислоты и майтанзинола, как показано в Примерах 1-4.
Было также обнаружено, что добавление стадии предварительного гашения с применением нуклеофила, с последующим взаимодействием майтанзинола и N-карбоксиангидрида аминокислоты значительно снижает образование нежелательных побочных продуктов, таких как экстра-NMA, как показано в Примерах 6-8. На основании этих открытий в настоящем документе предложены улучшенные способы получения сложного эфира аминокислоты и майтанзинола.
Было также обнаружено, что добавление стадии предварительного гашения с применением нуклеофила, с последующим взаимодействием майтанзинола и N-карбоксиангидрида аминокислоты значительно снижает образование нежелательных побочных продуктов, таких как экстра-NMA, как показано в Примерах 6-8. На основании этих открытий в настоящем документе предложены улучшенные способы получения сложного эфира аминокислоты и майтанзинола.
Первый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения сложного эфира аминокислоты и майтанзинола, представленного Формулой (I):
где R1 представляет собой водород, необязательно замещенную C1-C10 алкильную группу или аминокислотную боковую цепь, при условии, что если указанная аминокислотная боковая цепь имеет функциональную группу, то эта функциональная группа является необязательно защищенной; и R2 представляет собой водород или необязательно замещенную C1-C10 алкильную группу.
Указанный способ включает взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание и осушитель. N-Карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
Все переменные в Формуле (II) являются такими, как описано в Формуле (I).
Второй вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения сложного эфира аминокислоты и майтанзинола, представленного Формулой (I), включающий: a) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом, представленным Формулой (II), в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание; и b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида со стадии a) с нуклеофильным реагентом. Все переменные в Формулах (I) и (II) являются такими, как описано в первом варианте реализации настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигуры 1-2 представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие ацилирование N2’-дезацетилмайтанзина карбоновой кислотой и конденсирующим агентом.
Фигуры 3-4 представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие ацилирование N2’-дезацетилмайтанзина активированной карбоновой кислотой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИе ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам получения сложного эфира аминокислоты, представленного Формулой (I), из майтанзинола и N-карбоксиангидрида, представленного Формулой (II). Сложный эфир аминокислоты может быть дополнительно эстерифицирован с получением майтанзиноидов, таких как DM1 и DM4, а затем может быть дополнительно преобразован в конъюгаты антител и майтанзиноида. Предпочтительно, сложный эфир аминокислоты представлен Формулой (Ia), а N-карбоксиангидрид представлен Формулой (IIa):
Переменные в Формулах (Ia) и (IIa) являются такими, как описано для Формул (I) и (II).
Предпочтительно, для Формул (I), (II), (Ia) и (IIa), R1 представляет собой боковую цепь природной аминокислоты, при условии, что если указанная боковая цепь имеет реакционноспособную функциональную группу, то эта функциональная группа является необязательно защищенной; и R2 представляет собой метил. Альтернативно, R1 представляет собой алкил, а R2 представляет собой метил. Более предпочтительно, оба R1 и R2 представляют собой метил.
В первом варианте реализации настоящего изобретения указанный способ включает взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом, представленным Формулой (II) или (IIa), в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание и осушитель.
В предпочтительном варианте реализации указанная реакционная смесь дополнительно содержит кислоту Льюиса. Предпочтительные кислоты Льюиса содержат катион металла.
В другом предпочтительном варианте реализации сначала взаимодействуют майтанзинол и N-карбоксиангидрид, а затем реакционную смесь приводят в контакт с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или реакционную смесь приводят в контакт с поглотителем металла. Можно использовать поглотители металла, известные в данной области техники (см., например, главу 9 в книге “The Power of Functional Resin in Organic Synthesis”, автор Aubrey Mendoca, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008). Примеры поглотителей металлоа включают, но не ограничиваются ими, полимерные и кремнийсодержащие поглотители металла (например, QuadraPureTM и QuadraSilTM производства Sigma-Aldrich, SiliaMetS® производства SiliCycle, Smopex® производства Johnson Matthey и поглотители металла Biotage), углеродсодержащие поглотители (например, QuadraPureTM C производства Sigma-Aldrich).
В другом предпочтительном варианте реализации сначала взаимодействуют майтанзинол и N-карбоксиангидрид, а затем из реакционной смеси удаляют катион металла из кислоты Льюиса. Например, катион металла из кислоты Льюиса удаляют из реакционной смеси приведением в контакт указанной реакционной смеси с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведением в контакт реакционной смеси с поглотителем металла.
Во втором варианте реализации указанный способ включает: a) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом, представленным формулой (II) или (IIa), в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание; b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида со стадии a) с нуклеофильным реагентом.
В одном предпочтительном варианте реализации реакционная смесь на стадии a) дополнительно содержит кислоту Льюиса. Предпочтительные кислоты Льюиса содержат катион металла.
В другом предпочтительном варианте реализации реакционную смесь после стадии b) приводят в контакт с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или с поглотителем металла.
В другом предпочтительном варианте реализации катион металла из кислоты Льюиса удаляют из реакционной смеси после осуществления стадии b), т.е. после реакции нуклеофила с непрореагировавшим N-карбоксиангидридом. Например, катион металла из кислоты Льюиса удаляют из реакционной смеси приведением в контакт реакционной смеси с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведением в контакт реакционной смеси с поглотителем металла.
В другом предпочтительном варианте реализации реакционная смесь на стадии a) дополнительно содержит осушитель.
Термин «основание» относится к веществу, которое принимает ионы водорода (протоны) или отдает пару валентных электронов. Иллюстративные основания не являются нуклеофильными и реакционноспособными в отношении N-карбоксиангидрида, представленного Формулой (II). Примеры подходящих оснований включают триалкиламин (например, диизопропилэтиламин, триэтиламин и 1,8-диазабициклоундец-7-ен), алкоксид металла (например, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия), алкилметалл (например, трет-бутиллитий, метиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, лития диизопропиламид, пентилнатрий и 2-фенил-изопропилкалий), арилметалл (например, фениллитий), гидрид металла (например, гидрид натрия), амид металла (например, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития и тетраметилпиперидид лития) и кремнийсодержащий амид (например, натрия бис(триметилсилил)амид и калия бис(триметилсилил)амид). Предпочтительно, основание представляет собой триалкиламин. Более предпочтительно, основание представляет собой диизопропилэтиламин.
Термин «осушитель» относится к агенту, который способен удалять воду из раствора. Примеры подходящего осушителя включают, но не ограничиваются ими, молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция и сульфат магния. Физические формы осушителей включают, но не ограничиваются ими, гранулированные шарики или порошки. Предпочтительно, осушитель представляет собой молекулярные сита. Альтернативно, осушитель представляет собой сульфат натрия.
Термин «кислота Льюиса» относится к кислотному веществу, которое может использовать неподеленную электронную пару другой молекулы для завершения создания устойчивой группы одного из своих атомов. Иллюстративные кислоты Льюиса для применения в описанных способах включают трифлат цинка, хлорид цинка, бромид магния, трифлат магния, трифлат меди, бромид меди (II), хлорид меди (II) и хлорид магния. Предпочтительно, кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
Термин «нуклеофильный реагент» относится к реагенту, который взаимодействует с электроположительными центрами в N-карбоксиангидриде, представленном Формулой (II), с разрушением указанного N-карбоксиангидрида. Примеры подходящего нуклеофильного реагента включают воду, спирт (метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или трет-бутанол) и первичный или вторичный амин (например, метиламин, этиламин, диметиламин, диэтиламин и т.д.). Предпочтительно, нуклеофильный реагент представляет собой спирт. Альтернативно, нуклеофильный реагент представляет собой воду.
Иллюстративные условия реакции для получения сложных эфиров аминокислот и майтанзинола, представленных Формулой (I), представлены ниже. Конкретные условия приведены в Примерах.
Несмотря на то, что можно использовать эквимолярные количества майтанзинола относительно N-карбоксиангидрида, наиболее часто используют избыток N-карбоксиангидрида. Иллюстративные молярные отношения майтанзинола к N-карбоксиангидриду находятся в диапазоне от 1:1 до 1:10, более часто от 1:2 до 1:7 или от 1:1 до 1:4. В предпочтительном варианте реализации молярное отношение майтанзинола к N-карбоксиангидриду составляет около 1:5.
В описанных способах необязательно используют кислоту Льюиса. При ее наличии она обычно используется в избытке относительно майтанзинола, например, в избытке, составляющем до 20 раз. Более часто молярное отношение майтанзинола к кислоте Льюиса находится в диапазоне от 1:5 до 1:8, более предпочтительно около 1:7. Также можно использовать меньшие количества кислоты Льюиса.
Для удаления растворенной воды из растворителя реакционной смеси используют достаточные количества осушителей. Количество осушителя не критично, при условии, что реакционный раствор становится по существу безводным. Осушитель может быть использован непосредственно в реакционном сосуде или может находиться в сосуде с полупроницаемым барьером, таком как контейнер из пористого стекла.
Время, необходимое для реакции, легко может контролировать специалист в данной области техники при помощи различных приемов, включая, но не ограничиваясь ими, высокоэффективную жидкостную хроматографию и тонкослойную хроматографию. Типичная реакция завершается после перемешивания в течение 24 часов, но может быть проведена с меньшей или большей скоростью в зависимости от различных факторов, таких как температура реакции и концентрации реагентов.
Реакция может быть проведена при температуре от -20 °С до 80 °С, предпочтительно от -10 °С до 60 °С, более предпочтительно от -10 °С до 40 °С и наиболее предпочтительно от 0 °С до 35 °С.
Подходящие растворители могут быть легко определены специалистами в данной области техники, и они включают, но не ограничиваются ими, полярные апротонные растворители, такие как безводный диметилформамид, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилацетамид (ДМА), гексаны, простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан), дихлорметан или их смеси.
При наличии в реакционной смеси кислоты Льюиса, реакционную смесь после взаимодействия майтанзинола и N-карбоксиангидрида предпочтительно приводят в контакт с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или с поглотителем металла. Предпочтительно, реакционная смесь взаимодействует с нуклеофильным реагентом для разложения избытка N-карбоксиангидрида до приведения в контакт реакционной смеси с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или с поглотителем металла.
При наличии в реакционной смеси кислоты Льюиса, содержащей катион металла, указанный катион металла предпочтительно удаляют из реакционной смеси в составе процедуры выделения продукта. Удаление катиона металла может быть осуществлено приведением в контакт реакционной смеси с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или с поглотителем металла. Предпочтительно, N-карбоксиангидрид взаимодействует с нуклеофильным реагентом до удаления катиона металла.
Количество нуклеофила на стадии b) может быть легко определено специалистом в данной области техники. Предпочтительно, используют достаточное количество нуклеофила для разложения непрореагировавшего N-карбоксиангидрида. Как правило, оно представляет собой эквимолярное количество нуклеофила, однако также можно использовать избыточные количества нуклеофила. Типичная реакция завершается после перемешивания в течение 1 часа, но она может быть проведена с меньшей или большей скоростью в зависимости от различных факторов, таких как температура.
В рамки настоящего изобретения входит также способ ацилирования сложного эфира аминокислоты и майтанзинола. Указанный способ включает взаимодействие сложного эфира аминокислоты и майтанзинола, представленного Формулой (I) или Формулой (Ia), полученного так, как описано выше, с карбоновой кислотой, имеющей формулу «R3COOH», в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу «R3COX», с образованием соединения, представленного одной из следующих формул, соответственно:
В Формуле (III) или (IIIa) R1 и R2 являются такими, как описано в Формулах (I), (II), (Ia) и (IIa); R3 представляет собой алкильную группу или замещенную алкильную группу; и X в R3COX представляет собой уходящую группу. Предпочтительно, X представляет собой галогенид, алкокси-группу, арилокси-группу, имидазол, –S-фенил, где фенил необязательно замещено нитро или хлоридом, или –OCOR, где R представляет собой линейную C1-C10 алкильную группу, разветвленную C1-C10 алкильную группу, циклическую C3-C10 алкильную группу или C1-C10 алкенильную группу. В одном из вариантов реализации в формуле «R3COX», описанной выше, -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир; например, необязательно замещенный N-сукцинимидный эфир. Примеры реакционноспособного сложного эфира включают, но не ограничиваются ими, N-сукцинимидиловые, N-сульфосукцинимидиловые, N-фталимидиловые, N-сульфофталимидиловые, 2-нитрофениловые, 4-нитрофениловые, 2,4-динитрофениловые, 3-сульфонил-4-нитрофениловые и 3-карбокси-4-нитрофениловые эфиры.
Предпочтительно, R3 представляет собой -Y–S-SR4, Y представляет собой C1-C10 алкилен, и R4 представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил. В другом альтернативном варианте Y представляет собой -CH2CH2- или -CH2CH2C(CH3)2-, и R4 представляет собой метил.
В другом варианте реализации R3 представляет собой –L-E; L представляет собой 
или –(CH2CH2O)mCH2CH2NHC(=O)CH2CH2-, или 
; E представляет собой 
или 
, или 
, или 
; X’ представляет собой галогенид; n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m равен 0 или целое число от 1 до 20; и q равен 0 или 1. Альтернативно, L представляет собой –(CH2)n-; и n является таким, как описано выше, или n равен 5. В другом альтернативном варианте L представляет собой 
; а n и m являются такими, как описано выше; или, альтернативно, n равен 4, а m равен 3.
В другом альтернативном варианте, R3 выбран из следующих формул:
Термин «конденсирующий агент» представляет собой реагент, который взаимодействует с гидроксильной группой карбоновой кислоты и превращает ее в уходящую группу, которая может быть вытеснена амино- или гидроксильной группой. Примеры подходящих конденсирующих агентов включают карбодиимид (N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид), уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин (2-изобутокси-1-изобутоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин), 2-алкокси-l~алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (2-этокси-1~этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин) или алкилхлорформиат (изобутилхлорформиат). Предпочтительно, конденсирующий агент представляет собой карбодиимид. Более предпочтительно, N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид.
Термин «уходящая группа» относится к группе заряженного или незаряженного фрагмента, которая может быть легко вытеснена нуклеофилом, таким как амин. Такие уходящие группы общеизвестны в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, галогениды, сложные эфиры, алкокси, гидроксил, алкокси, тозилаты, трифлаты, мезилаты, нитрилы, азиды, имидазол, карбамат, дисульфиды, сложные тиоэфиры, простые тиоэфиры (т.е. необязательно замещенный –S-фенил) и диазониевые соединения. Предпочтительно, уходящая группа представляет собой галогенид, алкокси-группу, арилокси-группу, имидазол, –S-фенил, необязательно замещенный группой -NO2 или хлором, или –OCOR, где R представляет собой линейную C1-C10 алкильную группу, разветвленную C1-C10 алкильную группу, циклическую C3-C10 алкильную группу или C1-C10 алкенильную группу. В другом предпочтительном варианте реализации уходящая группа представляет собой реакционноспособный сложный эфир (например, -COX), который может быть вытеснен. Реакционноспособные сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, N-сукцинимидиловый, N-сульфосукцинимидиловый, N-фталимидиловый, N-сульфофталимидиловый, 2-нитрофениловый, 4-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, 3-сульфонил-4-нитрофениловый и 3-карбокси-4-нитрофениловый эфир.
Настоящее изобретение включает также способ применения C3 сложного эфира майтанзинола для получения его производного. Указанный способ включает взаимодействие C3 сложного эфира майтанзинола, представленного Формулой (III) или (IIIa), полученного выше, с восстанавливающим агентом с образованием соединения, представленного одной из следующих формул:
В Формуле (IV) и (IVa) R1 и R2 являются такими, как описано в Формулах (I), (II), (Ia) и (IIa); и Y является таким, как описано в Формуле (III) или (IIIa).
Термин «восстанавливающий агент» представляет собой элемент или соединение в окислительно-восстановительной реакции, который превращает дисульфидную связь в гидросульфидную связь. Примеры подходящих восстанавливающих агентов включают дитиотреитол (DTT), (трис(2-карбоксиэтил)фосфин) (TCEP) и NaBH4.
Соединение формулы (III) или (IIIa), если R3 представляет собой –L-E, или соединение формулы (IV) или (IVa) может взаимодействовать с антителом или модифицированным антителом с образованием конъюгата антитела и майтанзиноида. См., например, патенты США № 7521541, 5208020 и 7811872. Альтернативно, соединение формулы (IV) или (IVa) может взаимодействовать с бифункциональным поперечно-сшивающим агентом с образованием линкерного соединения, содержащего реакционноспособную группу, которая может взаимодействовать с антителом с образованием конъюгата антитела и майтанзиноида. См., например, US 6441163, US 2011/0003969A1 и US 2008/0145374.
«Алкил», при использовании в настоящем документе, относится к линейному, разветвленному или циклическому алкилу.
«Линейный или разветвленный алкил», при использовании в настоящем документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -CH2CH(CH3)2, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, -CH2CH2CH(CH3)2, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и т.п. Предпочтительно, алкил имеет от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкил имеет от одного до четырех атомов углерода.
«Алкилен», при использовании в настоящем документе, относится к линейному, разветвленному или циклическому алкилену.
«Линейный или разветвленный алкилен», при использовании в настоящем документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, 1-пропилен, 2-пропилен, 1-бутилен, 2-метил-1-пропилен, -CH2CH(CH3)2-, 2-бутилен, 2-метил-2-пропилен, 1-пентилен, 2-пентилен, 3-пентилен, 2-метил-2-бутилен, 3-метил-2-бутилен, 3-метил-1-бутилен, 2-метил-1-бутилен, -CH2CH2CH(CH3)2-, 1-гексил, 2-гексилен, 3-гексилен, 2-метил-2-пентилен, 3-метил-2-пентилен, 4-метил-2-пентилен, 3-метил-3-пентилен, 2-метил-3-пентилен, 2,3-диметил-2-бутилен, 3,3-диметил-2-бутилен, 1-гептилен, 1-октилен и т.п. Предпочтительно, алкилен имеет от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкилен имеет от одного до четырех атомов углерода.
«Линейный или разветвленный алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двадцати атомов углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, т.е. двойной углерод-углеродной связью, при этом указанный алкенильный радикал включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации или, альтернативно, «E» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п. Предпочтительно, алкенил имеет от двух до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкенил имеет от двух до четырех атомов углерода.
«Циклический алкил» относится к одновалентному насыщенному карбоциклическому кольцевому радикалу. Предпочтительно, циклический алкил представляет собой трех-десятичленный моноциклический кольцевой радикал. Более предпочтительно, циклический алкил представляет собой циклогексил.
«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-18 атомов углерода, полученный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов (например, пара-нитрофенил, орто-нитрофенил и динитрофенил), нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Предпочтительно, арил представляет собой необязательно замещенный фенил (например, фенил, фенол или защищенный фенол).
«Гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5- или 6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-18 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп представляют собой пиридинил (например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
Подходящие заместители для алкильной группы представляют собой те, которые не оказывают существенного влияния на описанные реакции. Заместители, которые существенно не мешают описанным реакциям, могут быть защищенными в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники, например, в T.W. Greene и P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1999. Иллюстративные заместители включают арил (например, фенил, фенол и защищенный фенол), гетероарил (например, индолил и имидазолил), галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, -NR101COR102, -SR100, сульфоксид, представленный как -SOR101, сульфон, представленный как -SO2R101, сульфат -SO3 R100, сульфонат -OSO3 R100, сульфонамид, представленный как -SO2NR101R102, циано, азидо, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102; каждый R101 и R102 независимо выбран из H, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода.
Термин «галогенид» относится к -F, -Cl, -Br или -I.
Термин «аминокислота» относится к природным аминокислотам или неприродной аминокислоте, представленной как NH2-C(Raa’Raa)-C(=O)OH, где каждый Raa и Raa’ независимо представляет собой H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероарил или гетероциклоалкил. Термин «аминокислота» относится также к соответствующему остатку, если один атом водорода удален из аминного и/или карбокси-конца аминокислоты, такому как -NH-C(Raa’Raa)-C(=O)O-. Конкретные примеры, представленные ниже, следует понимать только лишь как иллюстративные, но никоим образом не ограничивающие остальную часть настоящего описания. Без выполнения дополнительной разработки, предполагается, что на основании представленного описания специалисты в данной области техники могут применять настоящее изобретение в его самой полной мере. Все публикации, цитируемые в настоящем документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, предложенный ниже механизм никоим образом не ограничивает рамки заявленного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
Технологические параметры, представленные ниже, могут быть приняты и адаптированы специалистами в данной области техники для соответствия конкретным требованиям.
Все реакции были проведены под атмосферой аргона при перемешивании на магнитной мешалке. Тетрагидрофуран и диметилформамид были приобретены в виде безводных растворителей у компании Aldrich. Майтанзинол получили так, как описано ранее (Widdison et al., J. Med. Chem., 49:4392-4408 (2006)). N-Карбоксиангидрид N-метилаланина, (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндион получили так, как описано ранее (Akssira, M. et al., J. Marocain de Chimie Heterocyclique, 1:44–47 (2002)). Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (1H 400 МГЦ, 13C 100 МГц) записывали на приборе ЯМР Bruker серии ADVANCE™. Данные ВЭЖХ/МС получили при помощи масс-спектрометрической ионной ловушки Bruker ESQUIRE™ 3000 вместе с ВЭЖХ прибором Agilent серии 1100. Для анализа DM1 использовали способ 1 ВЭЖХ. Для всех остальных анализов использовали способ 2 ВЭЖХ.
Аналитический способ 1 ВЭЖХ:
Водная ВЭЖХ система с УФ-детектором или эквивалентом
Колонка: YMC-Pack ODS-AQ 250x4,6 мм; 5 мкм (№ детали = AQ12S05-2546WT)
Поток: 1 мл/мин. (градиент)
Подвижная фаза: A = 1 мл 85% H3PO4 в 1 литре воды; B = ацетонитрил/ тетрагидрофуран, 30:70 (об./об.) (примечание: в анализе ЖХ/МС в подвижной фазе А использовали 0,1% ТФК вместо H3PO4
Таблица градиента:
| Время, мин | Поток | %A | %B | |
| 1 | 0,0 | 1,00 | 62 | 38 |
| 2 | 25 | 1,00 | 62 | 38 |
| 3 | 40 | 1,00 | 40 | 60 |
| 4 | 60 | 1,00 | 40 | 60 |
Время записи хроматограммы: 60 минут + время восстановления колонки: 10 минут
УФ-обнаружение: 252 нм
Объем введенной пробы = 5 мкл приблизительно 1 мг/мл раствора DM1 в ацетонитриле
Температура колонки = 15 °C (если не указано иное)
Температура образца = 2-8 °C
Аналитический способ 2 ВЭЖХ/МС:
Колонка : 150 x 4,6 мм C8, размер частиц 5 микрон, Zorbax P/N 993967-906
Растворители : A деионизированная вода + 0,1% ТФК
Растворитель B: ацетонитрил
Скорость потока 1,0 мл/мин. Температура: окружающей среды
Объем введенной пробы: 15 мкл
Градиент
Время %B
0 25
25 50
26 95
30 95
31 25
37 25
Данные отображали для 0-25 мин записи ВЭЖХ.
Получение образца для аналитического способа 2 ВЭЖХ:
Аликвоты (20 мкл) данной смеси добавляли к ацетонитрилу (1,5 мл) в пробирке автоматического пробоотборника. Пробирку закрывали и встряхивали, затем помещали в автоматический пробоотборник при 15 °С. Для каждого анализа ВЭЖХ анализировали объем вводимой пробы (15 мкл).
Пример 1. Получение DM1-SMe с добавлением молекулярных сит 4A в качестве осушителя
Майтанзинол (50,1 мг, 0,0888 ммоль), (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндион (30,2 мг, 0,233 ммоль, 2,6 экв.), трифлат цинка (133 мг, 0,366 моль) и молекулярные сита 4A (0,50 г), предварительно высушенные при 250 °С под вакуумом, затем охлажденные до комнатной температуры, добавляли в 10 мл колбу. Содержимое растворяли в безводном диметилформамиде (0,75 мл), к которому добавляли диизопропилэтиламин (62 мкл, 0,357 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Образец неочищенной смеси анализировали при помощи ВЭЖХ, содержание продукта, N2’-дезацетилмайтанзина, составляло 80% от общей площади ВЭЖХ. Реакционную смесь разбавляли 1:1 смесью насыщенного раствора NaHCO3:насыщенного раствора NaCl (1,2 мл) и этилацетатом (3 мл), перемешивали, затем отфильтровывали через целит, затем промывали фосфатно-калиевым буферным раствором (1 мл, 400 мМ, рН 7,5). Органический слой высушивали при помощи безводного сульфата магния, отфильтровывали, затем выпаривали с получением желтого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 3-метилдитиопропановую кислоту (25 мг, 0,16 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид (30 мг, 0,16 ммоль) и дихлорметан (3 мл). После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляли этилацетатом (8 мл), промывали 1,0 фосфатно-калиевым буферным раствором с pH 6,5 (2 мл), а водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 x 8 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом магния, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле используя 95:5 смесь дихлорметана:метанола с получением 51 мг (70%) DM1-SMe.
Пример 2. 10-кратное масштабирование примера 1
Реакцию Примера 1 выполняли в 10 раз более крупном масштабе, получая 490 мг (68 %) DM1-SMe.
Пример 3. Получение DM1-SMe без добавления осушителя
Майтанзинол (1,0 г, 1,77 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (15 мл) в 25 мл колбе, которую охлаждали на бане со льдом и водой. Через 2 минуты добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA, 0,92 г, 7,07 ммоль) и трифлат цинка (3,8 г, 10,6 ммоль) при перемешивании с помощью магнитной мешалки, затем быстро добавляли (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндион (0,913 г, 7,07 ммоль) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Образец неочищенной смеси анализировали при помощи ВЭЖХ, содержание продукта, N2’-дезацетилмайтанзина составляло 65% от общей площади ВЭЖХ. Реакционную смесь разбавляли 1:1 смесью насыщенного раствора NaHCO3: насыщенного раствора NaCl (25 мл) и этилацетатом (40 мл), перемешивали, затем отфильтровывали через целит и промыли насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали при помощи безводного сульфата натрия, отфильтровывали, затем выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), к которому быстро добавляли 3-метилдитиопропановую кислоту (1,1 г, 7,0 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,34 г, 7,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь под аргоном при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1,0 М фосфатно-калиевым буферным раствором (30 мл) с рН 6,5, а водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 x 40 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя 95:5 смесь дихлорметана:метанола с получением 698 мг (50%) DM1-SMe.
Пример 4. Повтор примера 3
Реакцию Примера 3 повторяли в том же масштабе, получив 735 мг (53%) DM1-SMe.
Пример 5. Исходный раствор неочищенного N2’-дезацетилмайтанзина
Майтанзинол (0,5 г, 0,89 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (7 мл) в 25 мл колбе, которую охлаждали на бане лед/вода. Через 2 минуты добавляли диизопропилэтиламин (0,5 г, 3,5 ммоль) и трифлат цинка (1,9 г, 5,3 ммоль) при перемешивании с помощью магнитной мешалки, затем быстро добавляли (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндион (4,52 г, 3,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Алкивоты (0,5 мл каждого) указанного исходного раствора использовали в следующих экспериментах, таким образом, каждая аликвота была получена примерно из 0,13 ммоль майтанзинола.
Пример 6. Экстракция N2’-дезацетилмайтанзина с последующей конденсацией с пропионовой кислотой (контрольный образец)
Исходный раствор N2’-дезацетилмайтанзина (0,50 мл) добавляли в колбу емкостью 6 мл, содержащую этилацетат (1,5 мл) и 1:1 смесь насыщенного раствора NaCl:NaHCO3 (0,75 мл), быстро закрывали и перемешали. Органический слой собирали и высушивали над безводным Na2SO4 (120 мг). Органический слой (1,0 мл) собирали и добавляли пропионовую кислоту (20,0 мкл, 0,27 ммоль). Затем раствор переносили в пробирку, содержащую N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид (40 мг, 0,209 ммоль). Оставляли реакционную смесь на 2,5 часа, после чего анализировали ее при помощи ВЭЖХ.
Из May-NMA2, побочного продукта предыдущей реакции, получили также следующий побочный продукт, как показано ниже:
Соотношение процентных площадей ВЭЖХ для 17:16 составило 3,0:71,7. МС для 16 (M+ H+) 706 (M + Na+) 728; МС для 17 (M+ Na+) 813.
Пример 7. Повтор эксперимента Примера 6
Соотношение процентных площадей ВЭЖХ для 17:16 составило 3,0:70,9.
Пример 8. Экстракция N2’-дезацетилмайтанзина с последующим предварительным гашением метанолом, с последующей конденсацией с пропионовой кислотой (предварительное гашение для разрушения избытка 5a)
Исходный раствор N2’-дезацетилмайтанзина (0,50 мл) добавляли в пробирку емкостью 6 мл, в которую добавляли метанол (75 мкл, 1,8 ммоль), пробирку закрывали, а содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 1 часа. Затем добавляли этилацетат (1,5 мл) и 1:1 смесь насыщенного раствора NaCl:NaHCO3 (0,75 мл), пробирку закрывали и перемешивали содержимое. Органический слой собирали и высушивали над безводным Na2SO4 (120 мг). Органический слой (1,0 мл) собирали и добавляли пропионовую кислоту (20,0 мкл, 0,27 ммоль). Затем раствор переносили в пробирку, содержащую N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид (40 мг, 0,209 ммоль). Оставляли реакционную смесь на 2,5 часа, после чего анализировали ее при помощи ВЭЖХ. Пик ВЭЖХ для 17 был едва обнаруживаемым, интегрирование невозможно. Указанную реакцию повторяли и снова 17 был едва различим, интегрирование невозможно. Следовательно, способ с предварительным гашением приводит к образованию меньшего количества нежелательных соединений 15 и 17.
Пример 9. Синтез экстра-NMA-DM1-SMe (9a)
Навеску майтанзинола (1,2 мг, 2,1 ммоль) помещали в 50 мл колбу и растворяли в смеси диметилформамида (12 мл) и тетрагидрофурана (6 мл). Колбу охлаждали на бане из льда и воды. Через 5 минут последовательно добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,5 ммоль), трифторметансульфонат цинка (4,5 г, 12,6 ммоль) и (4S)-3,4-диметил-2,5-оксазолидиндион (1,1 г, 8,5 ммоль). После перемешивания в течение 17 часов реакционную смесь экстрагировали 1:1 смесью насыщенного водного раствора NaCl: насыщенного водного раствора NaHCO3 (14 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали и высушивали над безводным Na2SO4. Удаляли осушитель и удаляли приблизительно 2/3 растворителя на ротационном испарителе под вакуумом. Затем добавляли N-метил-N-[(2-метилдитио)-1-оксопропил]-L-аланин (1,0 г, 4,2 ммоль), затем N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,889 г, 4,6 ммоль). Добавляли метиленхлорид (10 мл), чтобы растворить смесь. Через 4 часа реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (70 мл) и 1:4 смесью насыщенного водного раствора NaCl:насыщенного водного раствора NaHCO3 (20 мл). Органический слой собирали и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли на ротационном испарителе под вакуумом. Полученное густое маслянистое вещество растворяли в ацетонитриле (3 мл) и приблизительно ½ материала очищали при помощи ВЭЖХ на колонке Waters Symmetry Shield C8 (19 x 150 мм, размер частиц 5 микрон). Колонку элюировали деионизированной водой, содержащей 0,2% муравьиной кислоты с градиентом ацетонитрила (30%-60% ацетонитрила за 18 минут). Колонку промывали 95% ацетонитрилом в течение 5 минут, а затем повторно уравновешивали при помощи 30% ацетонитрила в течение 6 минут между хроматографическими анализами. Объемы вводимой пробы находились в диапазоне 100 – 800 мкл. Непрореагировавший майтанзинол элюировали на 8,5 мин. как нежелательный изомер экстра-NMA-DM1-SMe, элюированный на 13,8 мин., и как желательный изомер экстра-NMA-DM1-SMe, элюированный на 15,1 мин. Фракции заданного продукта из нескольких хроматографических анализов объединяли и удаляли растворитель на ротационном испарителе под вакуумом. Остаток растворяли в минимальном объеме этилацетата и удаляли побочные примеси при помощи ВЭЖХ на колонке Kromasil Cyano (250 мм x 21 мм, размер частиц 10 микрон). Колонку хроматографировали изократической подвижной фазой из смеси 67:9:24 гексаны:2-пропанол:этилацетат при 21 мл/мин. Заданный продукт элюировали на 22,6 мин., тогда как примеси элюировали на 12,6 мин. Фракции продукта из нескольких хроматографий объединяли и удаляли растворитель на ротационном испарителе под вакуумом с получением 95 мг продукта (выход 10%). 1H ЯМР (400 МГц ,CDCl3-d) δ = 7,26, 6,81 (д, J = 1,6 Гц, 1 H), 6,67 (д, J = 11,1 Гц, 1 H), 6,56 (д, J = 1,6 Гц, 1 H), 6,42 (дд, J = 11,4, 15,2 Гц, 1 H), 6,30 (с, 1 H), 5,67 (дд, J = 9,1, 15,2 Гц, 1 H), 5,52 - 5,40 (м, 1 H), 5,27 (д, J = 7,1 Гц, 1 H), 4,85 - 4,69 (м, 1 H), 4,26 (т, J = 10,9 Гц, 1 H), 3,96 (с, 3 H), 3,7 (шс, 1), 3,57 (д, J = 12,6 Гц, 1 H), 3,48 (д, J = 8,8 Гц, 1 H), 3,34 (с, 3 H), 3,23 (с, 3 H), 3,10 (д, J = 12,6 Гц, 1 H), 3,03 - 2,90 (м, 3 H), 2,87 (с, 3 H), 2,82 - 2,64 (м, 5 H), 2,63 - 2,50 (м, 1 H), 2,45 - 2,30 (м, 3 H), 2,15 (д, J = 14,1 Гц, 1 H), 1,62 (с, 3 H), 1,57 (д, J = 13,6 Гц, 1 H), 1,45 (д, J = 6,3 Гц, 1 H), 1,29 (д, J = 7,1 Гц, 3 H), 1,26 (д, J = 6,3 Гц, 4 H), 1,18 (д, J = 6,3 Гц, 3 H), 0,79 (с, 3 H) 13C ЯМР (CDCl3, 100 MГц) δ 170,86, 170,50, 170,35, 168,69, 156,19, 152,35, 142,2, 140,90, 139,29, 133,27, 128,05, 125,1, 122,07, 119,15, 113,31, 88,72, 80,96, 78,51, 74,23, 66,19, 60,66, 60,13, 56,81, 56,71, 54,97, 47,90, 46,72, 38,99, 36,41, 35,68, 33,19, 32,54, 30,90, 30,02, 23,01, 15,62, 14,75, 14,59, 13,54, 12,35, МС с высоким разрешением, рассчитано для C40H57ClN4O11S2 (M + Na+) m/z = 891,3052; найдено 891,3049.
Пример 10. Синтез экстра-NMA-DM1 (10)
N2’-Дезацетил-N2’-(3-метилдитио-1-оксопропил-N-метил-L-аланил)-майтанзин (95 мг, 0,109 ммоль) растворяли в 2:1 смеси диметоксиэтана:100 мМ фосфатно-калиевого буфера с pH 7,5, к которому добавляли дитиотреитол (110 мг, ммоль). Через 2 часа раствор экстрагировали смесью этилацетата: метиленхлорида = 2: 1 (5 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1 мл). Органический слой собирали и высушивали над безводным Na2SO4. Осушитель удаляли вакуумным фильтрованием, а растворитель удаляли ротационным испарением в вакууме. Остаток растворяли в минимальном объеме смеси 1:1 этилацетата:метиленхлорида и очищали при помощи ВЭЖХ на колонке Kromasil Cyano (250 мм x 21 мм, размер частиц 10 микрон). Колонку хроматографировали изократической подвижной фазой смесью. 64:19:17 гексаны:2-пропанол:этилацетат при 21 мл/мин. Заданный продукт элюировали через 16 минут. Фракции продукта из нескольких хроматографий объединяли и удаляли растворитель ротационным испарением с получением 62 мг продукта (выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,81 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,43 (дд, J = 15,3 Гц, 11,1 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,67 (дд, J = 15,3 Гц, 9,0 Гц, 1H), 5,47 (q, J = 6,6 Гц, 1H), 5,28-5,22 (м, J = 6,7 Гц, 1H), 4,81 (дд, J = 12,0 Гц, 2,9 Гц, 1H), 4,26 (т, J = 10,5 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,59 (д, J = 12,7 Гц, 1H), 3,49 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,41 (шс, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,11 (д, J = 12,7 Гц, 1H), 2,98 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,84 – 2,80 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,76 (с, 1H), 2,68 – 2,61 (м, 2H), 2,58 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 2,17 (дд, J = 14,3 Гц, J = 2,8 Гц, 1H), 1,71 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,62-1,59 (м, 1H), 1,49-1,40 (м, , 1H), 1,31 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 1,29 (д, J = 6,4 Гц, 3H), 1,27-1,23 (м, 1H), 1,20 (д, J = 6,7 Гц, 3H), 0,81 (с, 3H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 MГц) δ 170,37, 170,30, 170,25, 168,53, 156,07, 152,16, 142,31, 140,74, 139,16, 133,12, 127,09, 125,32, 121,92, 119,92, 113,15, 88,57, 80,83, 78,37, 74,08, 67,01, 59,97, 58,66, 56,56, 53,54, 49,17, 46,58, 38,86, 37,33, 36,25, 35,53, 32,39, 30,81, 29,80, 21,02, 19,87, 15,47, 14,80, 13,4, 12,22. МС с высоким разрешением, рассчитано для C39H55ClN4O11S (M + Na+) m/z = 845,3174; найдено 845,3166.
Claims (101)
1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой метил; включающий
взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса, основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием. таким образом, соединения Формулы (Iа), причем:
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния; и
осушитель представляет собой молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция или сульфат магния.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осушитель представляет собой молекулярные сита.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что осушитель представлен в форме гранулированных шариков или порошков.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что триалкиламин представляет собой диизопропилэтиламин.
7. Способ по п. 1, дополнительно включающий приведение в контакт реакционной смеси после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси, после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида, с нуклеофильным реагентом, который представляет собой воду.
9. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
включающий:
(i) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса, основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа):
где
каждый из R1 и R2 представляет собой метил;
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния; и
осушитель представляет собой молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция или сульфат магния;
(ii) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси, после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида, с нуклеофильным реагентом, который представляет собой воду; и
(iii) взаимодействие соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COX, с образованием соединения формулы (III),
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир; R3 представляет собой -Y–S-SR4, где Y представляет собой C1-C10 алкилен и R4 представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил).
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что Y представляет собой -CH2CH2- или -CH2CH2C(CH3)2- и R4 представляет собой -CH3.
11. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
включающий:
(i) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса, основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа):
где
каждый из R1 и R2 представляет собой метил;
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния; и
осушитель представляет собой молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция или сульфат магния;
(ii) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси, после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида, с нуклеофильным реагентом, который представляет собой воду;
(iii) взаимодействие соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COX, с образованием соединения формулы (III):
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир; R3 представляет собой -Y–S-SR4, где Y представляет собой C1-C10 алкилен и R4 представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил); и
(iv) взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IV).
12. Способ по п. 9, 10 или 11, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид.
14. Способ по п. 9, 10 или 11, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид.
15. Способ по п. 9, 10 или 11, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что осушитель представляет собой молекулярные сита.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что осушитель представляет собой сульфат натрия.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что осушитель представлен в форме гранулированных шариков или порошков.
19. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что триалкиламин представляет собой диизопропилэтиламин.
21. Способ по любому из пп. 9-20, дополнительно включающий приведение в контакт реакционной смеси после взаимодействия майтанзинола и N-карбоксиангидрида с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение реакционной смеси в контакт с поглотителем металла.
22. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой метил; включающий:
а) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса и основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа), причем кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния;
b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси на стадии a) с нуклеофильным реагентом, который представляет собой спирт.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт реакционной смеси после стадии b) с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
26. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
включающий:
а) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса и основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа):
где
каждый из R1 и R2 представляет собой метил;
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния;
b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси со стадии а) с нуклеофильным реагентом, который представляет собой спирт; и
с) взаимодействие соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COX, с образованием соединения формулы (III);
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир, R3 представляет собой -Y–S-SR4, где Y представляет собой C1-C10 алкилен и R4 представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил).
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что Y представляет собой -CH2CH2- или -CH2CH2C(CH3)2- и R4 представляет собой -CH3.
28. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
включающий:
а) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей кислоту Льюиса и основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием, таким образом, соединения Формулы (Iа):
где
каждый из R1 и R2 представляет собой метил;
кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния;
b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси со стадии а) с нуклеофильным реагентом, который представляет собой спирт;
с) взаимодействие соединения формулы (Iа) с карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COOH, в присутствии конденсирующего агента или с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу R3COX, с образованием соединения формулы (III):
где X представляет собой уходящую группу или -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир, R3 представляет собой -Y–S-SR4, где Y представляет собой C1-C10 алкилен и R4 представляет собой C1-C10 алкил, арил или гетероарил (пиридил); и
(d) взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IV).
29. Способ по п. 26, 27 или 28, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
30. Способ по п. 26, 27 или 28, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид.
31. Способ по п. 26, 27 или 28, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид.
32. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
33. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
34. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт реакционной смеси после стадии b) с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261705731P | 2012-09-26 | 2012-09-26 | |
| US61/705,731 | 2012-09-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015111635A Division RU2648992C2 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Улучшенные способы ацилирования майтанзинола |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022101074A Division RU2022101074A (ru) | 2022-01-18 | Улучшенные способы ацилирования майтанзинола |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018109295A RU2018109295A (ru) | 2019-02-26 |
| RU2018109295A3 RU2018109295A3 (ru) | 2021-06-24 |
| RU2765072C2 true RU2765072C2 (ru) | 2022-01-25 |
Family
ID=49328648
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015111635A RU2648992C2 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Улучшенные способы ацилирования майтанзинола |
| RU2018109295A RU2765072C2 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Улучшенные способы ацилирования майтанзинола |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015111635A RU2648992C2 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Улучшенные способы ацилирования майтанзинола |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US9012629B2 (ru) |
| EP (3) | EP2900676B1 (ru) |
| JP (6) | JP6517693B2 (ru) |
| CN (2) | CN104768955B (ru) |
| AU (4) | AU2013323572B2 (ru) |
| BR (2) | BR122021022582B1 (ru) |
| CA (2) | CA2884873C (ru) |
| CY (2) | CY1121415T1 (ru) |
| DK (2) | DK3486248T3 (ru) |
| ES (2) | ES2880754T3 (ru) |
| HK (1) | HK1212341A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20190473T1 (ru) |
| HU (2) | HUE055443T2 (ru) |
| IL (2) | IL237899A (ru) |
| LT (2) | LT3486248T (ru) |
| MX (2) | MX366701B (ru) |
| MY (1) | MY169250A (ru) |
| NZ (2) | NZ739573A (ru) |
| PL (2) | PL2900676T3 (ru) |
| PT (2) | PT2900676T (ru) |
| RS (2) | RS62075B1 (ru) |
| RU (2) | RU2648992C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201501918UA (ru) |
| SI (2) | SI3486248T1 (ru) |
| TR (1) | TR201903625T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014052537A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501898B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ739573A (en) * | 2012-09-26 | 2019-11-29 | Immunogen Inc | Improved methods for the acylation of maytansinol |
| CN105585579A (zh) * | 2014-10-24 | 2016-05-18 | 南京联宁生物制药有限公司 | 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法 |
| JP6649961B2 (ja) * | 2015-03-17 | 2020-02-19 | レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド | アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法 |
| PT3956332T (pt) * | 2019-04-18 | 2023-04-24 | Indena Spa | Processo diasterosselectivo para a preparação de ésteres de maitansinoides contendo tiol ou dissulfeto e seus intermediários |
| WO2021107133A1 (ja) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | 日本マイクロバイオファーマ株式会社 | メイタンシノールの酵素的生産方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU890978A3 (ru) * | 1977-03-31 | 1981-12-15 | Такеда Кемикал Индастриз, Инк (Фирма) | Способ получени антибиотика с-1500зр-0 |
| WO2006078809A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Immunogen, Inc. | Method for the preparation of maytansinoid esters |
| WO2007021674A2 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
| WO2012074757A1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-06-07 | Genentech, Inc. | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
| US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
| US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
| JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
| JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
| JPS5622790A (en) * | 1979-07-31 | 1981-03-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
| JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
| JP3054741B2 (ja) * | 1989-09-29 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | Ｔａｎ―１３１３およびそのアシル誘導体 |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| EP2289549A3 (en) * | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| TWI298067B (en) * | 2002-01-31 | 2008-06-21 | Daiso Co Ltd | New optically active compound, method for kinetic resolution of carbonic acid derivatives and catalyst thereof |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| PL1651162T3 (pl) | 2003-05-20 | 2016-04-29 | Immunogen Inc | Maitansynoidy w leczeniu nowotworów |
| MXPA06002088A (es) | 2003-08-22 | 2006-08-11 | Activbiotics Inc | Analogos de rifamicina y usos de los mismos. |
| KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
| PL1819359T3 (pl) * | 2004-12-09 | 2015-08-31 | Janssen Biotech Inc | Immunokoniugaty skierowane przeciw integrynie, metody ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
| WO2007011721A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
| CA2668134A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of des-methylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof |
| JP2008288289A (ja) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Oki Electric Ind Co Ltd | 電界効果トランジスタとその製造方法 |
| EP2437790B1 (en) | 2009-06-03 | 2019-02-20 | Immunogen, Inc. | Conjugation methods |
| US8754207B2 (en) * | 2009-09-25 | 2014-06-17 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
| NZ739573A (en) * | 2012-09-26 | 2019-11-29 | Immunogen Inc | Improved methods for the acylation of maytansinol |
-
2013
- 2013-09-26 NZ NZ73957313A patent/NZ739573A/en unknown
- 2013-09-26 MY MYPI2015000663A patent/MY169250A/en unknown
- 2013-09-26 SI SI201331899T patent/SI3486248T1/sl unknown
- 2013-09-26 SI SI201331374T patent/SI2900676T1/sl unknown
- 2013-09-26 HU HUE18213678A patent/HUE055443T2/hu unknown
- 2013-09-26 PL PL13774881T patent/PL2900676T3/pl unknown
- 2013-09-26 HU HUE13774881A patent/HUE043285T2/hu unknown
- 2013-09-26 ES ES18213678T patent/ES2880754T3/es active Active
- 2013-09-26 DK DK18213678.8T patent/DK3486248T3/da active
- 2013-09-26 DK DK13774881.0T patent/DK2900676T3/en active
- 2013-09-26 RU RU2015111635A patent/RU2648992C2/ru active
- 2013-09-26 CN CN201380049853.8A patent/CN104768955B/zh active Active
- 2013-09-26 EP EP13774881.0A patent/EP2900676B1/en active Active
- 2013-09-26 MX MX2015003745A patent/MX366701B/es active IP Right Grant
- 2013-09-26 BR BR122021022582-6A patent/BR122021022582B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-26 PT PT13774881T patent/PT2900676T/pt unknown
- 2013-09-26 RS RS20210825A patent/RS62075B1/sr unknown
- 2013-09-26 NZ NZ706019A patent/NZ706019A/en unknown
- 2013-09-26 LT LTEP18213678.8T patent/LT3486248T/lt unknown
- 2013-09-26 RU RU2018109295A patent/RU2765072C2/ru active
- 2013-09-26 PT PT182136788T patent/PT3486248T/pt unknown
- 2013-09-26 AU AU2013323572A patent/AU2013323572B2/en active Active
- 2013-09-26 EP EP21166484.2A patent/EP3904358A1/en active Pending
- 2013-09-26 US US14/037,657 patent/US9012629B2/en active Active
- 2013-09-26 WO PCT/US2013/061839 patent/WO2014052537A1/en active Application Filing
- 2013-09-26 RS RS20190314A patent/RS58493B1/sr unknown
- 2013-09-26 CA CA2884873A patent/CA2884873C/en active Active
- 2013-09-26 SG SG11201501918UA patent/SG11201501918UA/en unknown
- 2013-09-26 CA CA3133906A patent/CA3133906C/en active Active
- 2013-09-26 TR TR2019/03625T patent/TR201903625T4/tr unknown
- 2013-09-26 JP JP2015534641A patent/JP6517693B2/ja active Active
- 2013-09-26 PL PL18213678T patent/PL3486248T3/pl unknown
- 2013-09-26 LT LTEP13774881.0T patent/LT2900676T/lt unknown
- 2013-09-26 EP EP18213678.8A patent/EP3486248B1/en active Active
- 2013-09-26 CN CN201810251853.0A patent/CN108586487B/zh active Active
- 2013-09-26 BR BR112015006505-8A patent/BR112015006505B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-26 ES ES13774881T patent/ES2716561T3/es active Active
-
2015
- 2015-03-17 US US14/660,050 patent/US9469655B2/en active Active
- 2015-03-19 ZA ZA2015/01898A patent/ZA201501898B/en unknown
- 2015-03-23 IL IL237899A patent/IL237899A/en active IP Right Grant
- 2015-03-24 MX MX2019008652A patent/MX2019008652A/es unknown
-
2016
- 2016-01-11 HK HK16100242.8A patent/HK1212341A1/xx unknown
- 2016-09-19 US US15/269,163 patent/US9796731B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-14 IL IL253988A patent/IL253988B/en active IP Right Grant
- 2017-09-19 US US15/708,346 patent/US10100062B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 JP JP2018032684A patent/JP2018109044A/ja not_active Ceased
- 2018-02-27 AU AU2018201392A patent/AU2018201392B2/en active Active
- 2018-09-12 US US16/129,268 patent/US10461449B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-11 HR HRP20190473TT patent/HRP20190473T1/hr unknown
- 2019-03-13 CY CY20191100302T patent/CY1121415T1/el unknown
- 2019-09-18 US US16/574,718 patent/US10944190B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-06 JP JP2020068137A patent/JP6735000B1/ja active Active
- 2020-06-10 AU AU2020203823A patent/AU2020203823B2/en active Active
- 2020-07-10 JP JP2020118929A patent/JP2020180150A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-29 HR HRP20211030TT patent/HRP20211030T1/hr unknown
- 2021-07-02 CY CY20211100594T patent/CY1124337T1/el unknown
-
2022
- 2022-02-28 JP JP2022029253A patent/JP2022068367A/ja active Pending
- 2022-03-07 AU AU2022201557A patent/AU2022201557A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-09-05 US US18/242,321 patent/US20240145953A1/en not_active Abandoned
- 2023-10-23 JP JP2023181529A patent/JP2024010055A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-19 US US18/417,406 patent/US20240313444A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU890978A3 (ru) * | 1977-03-31 | 1981-12-15 | Такеда Кемикал Индастриз, Инк (Фирма) | Способ получени антибиотика с-1500зр-0 |
| WO2006078809A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Immunogen, Inc. | Method for the preparation of maytansinoid esters |
| WO2007021674A2 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
| WO2012074757A1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-06-07 | Genentech, Inc. | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6735000B1 (ja) | マイタンシノールをアシル化する改善された方法 |