RU2608902C2

RU2608902C2 - Пакетик, содержащий никотин в форме свободной соли

Info

Publication number: RU2608902C2
Application number: RU2013145288A
Authority: RU
Inventors: Пер-Гуннар НИЛЬССОН
Original assignee: вм17 Холдинг АГ; Нюз Аб
Priority date: 2011-03-29
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2017-01-26
Also published as: CA2831715C; SE535587C2; JP2014509645A; RU2013145288A; JP6047697B2; SE1150273A1; CN103491958A; US20150272878A1; WO2012134380A1; EP2691096A4; EP2691096A1; PL2691096T3; CN103491958B; LT2691096T; US9402810B2; US9161908B2; SMT201600348B; SI2691096T1; CY1121328T1; RS55329B1

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к продукту для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок по меньшей мере одной свободной соли никотина, по меньшей мере одного средства для регулирования pН и по меньшей мере одного наполнителя, и нерастворимый в воде пакетик, где указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, где указанный продукт при контакте с очищенной водой дает pН по меньшей мере 6. Описан способ получения продукта для доставки никотина через ротовую полость. Способ обеспечивает быструю и полную доставку никотина, который становится доступным потребителю. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 11 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к продукту для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок по меньшей мере одной свободной соли никотина, по меньшей мере одного средства для регулирования pH и по меньшей мере одного наполнителя, и нерастворимый в воде пакетик, где указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, где указанный продукт при контакте с очищенной водой дает pH по меньшей мере 6. Настоящее изобретение также относится к способу получения такого продукта.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Курительные изделия (например, сигареты и сигары) изготавливают из табака. Прием никотина из табака посредством курения приносит ощущение удовлетворения. Однако курение связано с вредом для здоровья, который не обязательно относится к приему самого никотина. Важными факторами риска являются вещества, образующиеся или высвобождающиеся во время горения табака, такие как канцерогенные нитрозамины, монооксид углерода и смолистые продукты.

Поскольку курение табака является вредным для здоровья, необходимо разработать альтернативные способы приема никотина приятным образом для облегчения сокращения курения или его прекращения. Никотин является веществом, вызывающим сильное привыкание, и обычно считается, что затруднение, связанное с тем, чтобы бросить курение, возникает вследствие того, что курильщики зависимы от никотина. Следовательно, необходимо иметь возможность предоставлять никотин с низким количеством других потенциально вредных компонентов. В предшествующем уровне техники в качестве альтернативы курению предложен ряд различных форм приема никотина, таких как жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, леденец и пакетик для использования в ротовой полости.

При курении сигареты никотин почти сразу поглощается в кровь курильщика и быстро достигает головного мозга. Быстрое усвоение дает курильщику быстрое чувство удовлетворения. Следовательно, при лечении при помощи никотинсодержащих продуктов быстрое усвоение никотина является необходимым. Таким образом, необходимо обеспечить никотиновый продукт, который быстро доставляет никотин потребителю и тем самым обеспечивает необходимый потребителю эффект.

Также необходимо обеспечить никотиновый продукт, обеспечивающий практически полную доставку никотина потребителю во избежание излишнего расхода.

Никотиновое основание легко окисляется, и в составах, содержащих никотиновое основание, может возникать проблема с летучестью никотина. Для решения проблем с устойчивостью и летучестью никотинового основания был разработан ряд различных составов, в которых никотиновое основание образовывало связь с другими компонентами. Никотиновое основание было, например, связано с другими компонентами, адсорбировано на них, абсорбировано ими, заключено в них или образовывало комплекс или любую другую нековалентную связь с другими компонентами, такими как крахмал, альгинатные соли, бета-циклодекстрин и целлюлоза.

В патентном документе WO 2010/104464 А1 описывается матрица из альгинатной соли, которая удерживает биологически активное вещество, такое как никотин, внутри матрицы. Никотин, который можно предоставлять в форме соли никотина, растворен в водном растворе вместе с альгинатной солью и другими компонентами, такими как буферные компоненты. После высушивания раствора никотин вместе с другими растворенными компонентами будет заключен в альгинатную матрицу. Матрица обеспечит защиту никотина и может также использоваться для регулирования доставки никотина из матрицы.

В патентном документе US 2005/0053665 А1 описывается никотин, который абсорбирован целлюлозой или адсорбирован на целлюлозе, происходящей не из семян. Эта целлюлоза обеспечивает высокое значение внутренней и внешней площади поверхности. Таким образом, высокую концентрацию жидкого свободного никотинового основания или другой жидкой, полутвердой или твердой формы никотина переносят в химически устойчивый твердый продукт. В продуктах никотин преобладает в легко биологически доступной и неионизированной основной форме.

В патентном документе WO 92/01445 описывается осмотическое устройство, состоящее из ячейки, например твердой массы или таблетки, которая заключена в стенку, проницаемую для жидкости на водной основе. Ячейка содержит соль никотина и другие компоненты, инициирующие химическую реакцию между солью никотина и жидкостью на водной основе с получением никотинового основания. Стенка не является проницаемой для никотинового основания, но никотиновое основание доставляется из ячейки через канал в стенке. Высвобождение никотинового основания из продукта может продолжаться в течение нескольких часов.

Высокая скорость высвобождения никотина обычно не была основной проблемой для сочетаний на основе никотина, и во многих случаях этот подход приводил к достаточно умеренной скорости высвобождения никотина. Далее, для сочетания на основе никотина или осмотического устройства требуется достаточно сложный способ получения. Таким образом, необходимо обеспечить никотиновый состав с удовлетворительной химической устойчивостью и низкой летучестью никотинового компонента без отклонения от требований быстрой доставки никотина и простого способа получения.

"Снюс" или снафф - это табачная смесь, из которой потребитель формирует порцию и помещает ее под верхней губой. В альтернативном случае, табачная смесь уже предварительно разделена на порции в пакетиках, которые помещают под верхней губой. Употребление "снюса" обычно приводит к уровням никотина в крови с достаточно высокой постоянной концентрацией никотина в крови, но оно не обеспечивает пиковые уровни, получаемые в результате курения. Причиной этого является то, что никотин высвобождается из "снюсового" продукта слишком медленно.

Далее, при помощи "снюса" потребителю обычно доставляется только часть доступного никотина. После 30 минут употребления для целого ряда "снюсовых" продуктов доставка никотина часто составляет менее 50%, для некоторых продуктов менее 25% доступного количества никотина.

Никотиновый продукт, аналогичный пакетикам с табаком "снюс", но с более чистым источником никотина, чем табак, и более быстрым и более полным высвобождением никотина, может быть важным вспомогательным средством для сокращения курения или его прекращения.

Можно подвести итог, что необходимо обеспечить улучшенный продукт для сокращения курения или его прекращения. Продукт, аналогичный пакетикам с табаком "снюс", но без недостатков, связанных с пакетиками с табаком "снюс", может быть приемлемым вариантом. Продукт должен обеспечивать быструю и почти полную доставку никотина, не содержать других вредных компонентов, обеспечивать решение проблем устойчивости и летучести никотинового основания и, наконец, быть дешевым и простым в отношении получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к продукту для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок по меньшей мере одной свободной соли никотина, по меньшей мере одного средства для регулирования pH и по меньшей мере одного наполнителя, и нерастворимый в воде пакетик, где указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, где указанная лекарственная форма при контакте с очищенной водой дает pH по меньшей мере 6. Настоящее изобретение также относится к способу получения такого продукта.

Никотин обычно находится либо в форме основания, либо в форме соли. Никотиновое основание легко поглощается слизистыми оболочками. К сожалению, никотиновое основание очень неустойчиво и его трудно сохранять в обычных упаковочных материалах. Соли никотина, с другой стороны, обычно являются устойчивыми. Однако соли никотина не поглощаются легко слизистыми оболочками. Если проблемы с сохраняемостью и упаковкой можно решить путем включения соли никотина в продукт, такой продукт характеризовался бы неприемлемо низкой скоростью поглощения никотина слизистыми оболочками. Эту проблему можно решить путем включения средства для регулирования pH, которое обеспечивает превращение соли никотина в никотиновое основание in situ.

Известно, что многие соли никотина являются физически и химически устойчивыми. При применении подходящей фармацевтически приемлемой соли никотина вместо никотинового основания можно уменьшить проблемы с окислением и летучестью или избежать их. При применении соли никотина не обязательно образовывать связь между никотином и другими компонентами в порошке для предотвращения окисления никотина и его высокой летучести. Соль никотина может быть свободной, т.е. ее лишь необходимо смешать вместе с другими компонентами в порошке. Также соль никотина должна быть достаточно растворимой в воде, для того чтобы получить быстрое растворение соли никотина в жидкости на водной основе, такой как слюна, в ротовой полости. Специалист в данной области техники легко может выбрать подходящие соли никотина, обладающие этими свойствами.

Порошок также содержит одно или несколько средств для регулирования pH. Они обеспечивают то, что при растворении порошка в слюне получается достаточно высокое локальное значение pH. Такое высокое локальное значение pH является важным для обеспечения того, чтобы растворенный никотин находился в непротонированном состоянии и, следовательно, мог эффективно поглощаться слизистой оболочкой полости рта.

В некоторых вариантах осуществления при хранении продукта может быть необходимо отделить соли никотина и средства для регулирования pH друг от друга. Высокое значение pH может оказывать негативное влияние на устойчивость соли никотина, которая является устойчивой в остальных случаях. В этих случаях средство для регулирования pH можно инкапсулировать или заключить в оболочку, например в полимер перед его смешиванием с солью никотина, таким образом обеспечивается его физическое отделение от соли никотина при хранении.

Порошок также содержит один или несколько наполнителей для обеспечения того, чтобы количество порошка в однократной дозе являлось подходящим. Наполнители могут также иметь такую вторичную функцию, как например, являться подсластителем или ароматизатором.

Порошок, описанный выше, содержится в нерастворимом в воде пакетике, который предотвращает выход частиц порошка из пакетика. Пакетик является проницаемым для жидкостей на водной основе, таких как слюна. Это означает, что при использовании слюна, присутствующая в ротовой полости, может проникать через пакетик, растворять соль никотина и средство для регулирования pH во внутренней части и после этого выносить растворенные вещества из пакетика в ротовую полость. Реакция средства для регулирования pH с солью никотина приводит к образованию непротонированного никотина. Соотношение между непротонированным и протонированным никотином зависит от локального значения pH. Как только никотин оказался в ротовой полости, он может поглощаться слизистой оболочкой.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения такого продукта, включающему этапы обеспечения компонентов, используемых в порошке, и смешивания компонентов. При необходимости средство для регулирования pH можно инкапсулировать или заключить в оболочку при помощи полимера. Если какой-либо из добавленных компонентов является жидкостью, этап высушивания может быть необходимым. В зависимости от желаемых свойств порошковая смесь может быть гранулированной или может не быть гранулированной. Если при получении к порошку добавляют жидкие компоненты, важно обеспечить то, чтобы жидкие компоненты в значительной степени не растворяли соль никотина, поскольку это может привести к более низкой химической устойчивости. После этого порошок помещают внутрь пакетика, который запечатывают.

Впервые стало возможным получение продукта, содержащего порошковую смесь со свободной солью никотина, обеспечивающего быструю и почти полную доставку никотина, который становится доступным потребителю, при этом продукт не содержит других вредных компонентов, обеспечивает решение проблем устойчивости и летучести и, наконец, является дешевым и простым в отношении получения. При использовании данного продукта потребитель быстрее получит ощущение удовлетворения по сравнению с несколькими другими продуктами, доступными на рынке в настоящее время, такими как никотиновые жевательные резинки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На двух чертежах ниже представлены высвобождение никотина из продуктов по настоящему изобретению, а также из продуктов сравнения.

На фигуре 1 показан высвобожденный никотин после времени употребления до 64 минут (в процентах от количества никотина в неиспользованном продукте).

Исследование представляет собой ex vivo изучение, при котором потребители меняют положение продукта под верхней губой языком каждую четвертую минуту.

На фигуре 2 показан высвобожденный никотин после времени употребления до 64 минут (в процентах от количества никотина в неиспользованном продукте). Исследование представляет собой in vitro изучение, при котором продукт поместили на фильтровальную бумагу, смоченную либо 4,0 г, либо 20,0 г очищенной воды.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Выражение "свободная" соль никотина предназначено для обозначения того, что соль никотина в продукте при хранении, перед употреблением потребителем, не образует какой-либо связи с каким-либо другим компонентом в продукте. При обеспечении никотина в виде подходящей соли источник никотина не является летучим или склонным к окислению и поэтому является устойчивым при хранении, что исключает необходимость в связывании.

Выражение "средство для регулирования pH" предназначено для обозначения одного или нескольких веществ, добавляемых с целью регулирования и контроля pH жидкости на водной основе, такой как слюна, когда продукт, содержащий средство для регулирования pH, растворяется или диспергируется в указанной жидкости на водной основе.

Выражение "инкапсулированное или заключенное в оболочку средство для регулирования pH" предназначено для обозначения средства для регулирования pH, инкапсулированного или заключенного в оболочку для того, чтобы физически отделить его от соли никотина и тем самым обеспечить продукт, который является химически устойчивым на протяжении его предполагаемого срока хранения.

Выражение "локальное значение pH" предназначено для обозначения значения pH жидкости на водной основе в непосредственной близости от продукта, например значения pH слюны в непосредственной близости от употребляемого продукта.

Выражение "наполнитель" предназначено для обозначения материала, при помощи которого увеличивают объем порошка. В одном варианте осуществления наполнитель присутствует для увеличения объема пакетиков, предназначенных для употребления под губой. Наполнитель также может иметь вторичную функцию, например, являться подсластителем или ароматизатором.

Выражение "физически и химически устойчивая" соль никотина предназначено для обозначения соли никотина, являющейся физически и химически устойчивой на протяжении ее предполагаемого срока хранения.

Выражение "растворимая в воде" соль никотина предназначено для обозначения соли никотина, характеризующейся растворимостью в воде, достаточной для ее предполагаемого применения. Высокая растворимость в воде часто также приводит к высокой скорости растворения в жидкости на водной основе.

Выражение "фармацевтически приемлемый" предназначено для обозначения нетоксичного материала, который не снижает эффективность биологической активности активных ингредиентов, т.е. никотина. Такие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) и handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000).

Продукт

Настоящее изобретение относится к продукту для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок одной или нескольких свободных солей никотина, одного или нескольких средств для регулирования pH, одного или нескольких наполнителей, и нерастворимый в воде пакетик, где указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, где указанный продукт при контакте с очищенной водой дает pH по меньшей мере 6.

Если продукт будет обеспечивать быструю и почти полную доставку никотина в ротовую полость при нормальных для потребителя условиях, то должны выполняться следующие требования.

Во-первых, порошок, конечно, должен быть составлен так, чтобы высвобождать никотин при воздействии жидкости на водной основе. Состав, где никотин прочно связан, например, в комплексе, или состав, содержащий соль никотина с очень низкой растворимостью в воде, может характеризоваться неудовлетворительным высвобождением никотина также и в присутствии больших количеств жидкости на водной основе. Очевидно, что составы с присущей им такой низкой скоростью высвобождения никотина характеризуются неудовлетворительными скоростями высвобождения никотина в ротовой полости при нормальных для потребителя условиях.

Во-вторых, состав должен характеризоваться удовлетворительным высвобождением никотина также и в случае, если количество жидкости на водной основе, такой как слюна в ротовой полости, ограничено. Различные составы могут характеризоваться различными требованиями по отношению к количествам жидкости на водной основе, необходимым для быстрой и почти полной доставки никотина. Определенные составы, которые могут быстро высвобождать никотин в присутствии больших количеств жидкости на водной основе, могут неудовлетворительно доставлять никотин в ротовой полости при нормальных для потребителя условиях по причине того, что количество доступной слюны слишком ограничено.

В-третьих, пакетик должен иметь подходящую структуру и быть изготовлен из материала, обеспечивающего легкое проникновение слюны в пакетик и легкое вытекание слюны и растворенных в ней частиц порошка из пакетика.

Никотиновое основание легко окисляется, и в составах с никотиновым основанием может возникать проблема с летучестью никотина. С другой стороны, известно, что многие соли никотина являются химически устойчивыми. При использовании подходящей фармацевтически приемлемой соли никотина вместо никотинового основания можно избежать проблем с окислением и летучестью никотина. При использовании физически и химически устойчивой соли никотина для улучшения устойчивости при хранении не требуется образование связи с другим компонентом в продукте, т.е. соль никотина может быть свободной.

Соль никотина будет достаточно растворимой в воде для того, чтобы получить быстрое и полное растворение в ограниченном количестве слюны, поступающем во внутреннюю часть при употреблении продукта. Слюна поступает во внутреннюю часть через пакетик, растворяет соль никотина, и растворенный никотин выносится со слюной из внутренней части через пакетик.

Специалист в данной области техники легко может выбрать подходящие соли никотина, обладающие этими свойствами. Примерами подходящих солей никотина являются гидрохлорид никотина, дигидрохлорид никотина, монотартрат никотина, битартрат никотина, дигидрат битартрата никотина, сульфат никотина, моногидрат хлорида никотина-цинка, и салицилат никотина, и их смеси. В частности, дигидрат битартрата никотина является подходящим для применения в порошке по настоящему изобретению.

Количество соли никотина в одной порции может составлять от 0,1 мг до 10 мг никотина в пересчете на никотиновое основание (C₁₀H₄N₂, CAS №54-11-5), например 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 или 9,0 мг никотина. Средства для регулирования pH должны быть фармацевтически приемлемыми и обеспечивать pH 6 или выше при растворении или диспергировании порошка в продукте в очищенной воде. Примерами таких средств для регулирования pH являются карбонаты, в том числе монокарбонат, бикарбонат и сесквикарбонат, ацетаты, глицинаты, глюконаты, бораты, глицерофосфаты или цитраты щелочных металлов или аммония, системы на основе фосфатов, в том числе моногидрофосфата, дигидрофосфата и тригидрофосфата, гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и их смеси. Одним примером подходящей системы для регулирования pH является бикарбонат натрия и карбонат натрия и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления при хранении продукта может быть необходимо отделить соли никотина и средства для регулирования pH друг от друга. Высокое значение pH может оказывать негативное влияние на устойчивость соли никотина, которая является устойчивой в остальных случаях. В этих случаях средство для регулирования pH можно инкапсулировать или заключить в оболочку, например в полимер перед его смешиванием с другими компонентами. Такая инкапсуляция или заключение в оболочку будет защищать соль никотина от щелочных компонентов в средстве для регулирования pH. Соль никотина и средство для регулирования pH будут смешиваться только при употреблении, когда слюна растворяет и обеспечивает высвобождение компонентов в ротовую полость.

Поглощение никотина из ротовой полости, т.е. поступление через слизистую оболочку в системный кровоток, зависит от локального значения pH слюны внутри и вблизи употребляемого продукта. Никотин будет преимущественно поглощаться слизистой оболочкой в непротонированной форме. Таким образом, это предпочтительно при локальном значении pH, которое приводит к высокой доли непротонированного никотина. Значение рКа для никотина составляет приблизительно 7,8, что означает, например, что при pH приблизительно 8,8 приблизительно 90% никотина находится в непротонированной форме. Посредством регулирования pH можно увеличить локальное значение pH слюны и, таким образом, поглощение никотина увеличивается по сравнению с таковым без осуществления регулирования pH. Теоретически, чем выше локальное значение pH, тем выше доля непротонированного никотина. Однако слишком высокий pH будет раздражать слизистую оболочку полости рта. Следовательно, принимая в расчет вышеупомянутые аспекты, практический верхний предел значения pH может составлять, например, приблизительно pH 10.

При растворении или диспергировании порошка в очищенной воде средства для регулирования pH доводят pH до значения выше 6. Например, может быть необходимо получить значение pH приблизительно 8,5, например от 7,5 до 9,5.

Таким образом, соль никотина в порошке находится в физически и химически устойчивой форме до тех пор, пока продукт не будет употреблен потребителем и придет в контакт со слюной. Слюна, присутствующая в ротовой полости, проникает сквозь пакетик, растворяет соль никотина и средство для регулирования pH во внутренней части и после этого выносит растворенные вещества через пакетик в ротовую полость. Реакция между средством для регулирования pH и солью никотина в слюне приводит к образованию непротонированного никотина, который может проникать через слизистую оболочку полости рта и поглощаться.

Продукт также содержит один или несколько наполнителей. Наполнитель обеспечивает увеличение объема пакетиков. Например, если пакетик слишком мал, он может прилипнуть к губе и его трудно извлечь после употребления. Примеры наполнителей включают полисахариды, многоатомные спирты, сахара, натуральные волокна, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу и производные целлюлозы и их смеси. Наполнитель также может иметь вторичную функцию, такую как, например, подсластителя или ароматизатора.

Наполнители со вторичной функцией могут придавать порошку улучшенные свойства в том, что касается получения продукта или применения порошка и воздействия порошка на потребителя. Тип компонентов и количество различных компонентов в порошке могут варьировать в зависимости от необходимых свойств конечного продукта, например, для получения приемлемого вкуса или хорошей сыпучести порошка. Обычно смесь может содержать один или несколько наполнителей, имеющих функцию подсластителя или ароматизатора.

По сравнению с продуктами на основе табака порошковая смесь не содержит нитрозаминов, а также других потенциально вредных компонентов, которые обычно находятся в табаке.

Примеры подсластителей включают моно-, ди-, три- и полисахариды, многоатомные спирты, такие как маннит, мальтит и ксилит, натуральные и синтетические подсластители, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, мальтоза, фруктоза, сахарин, аспартам, ацесульфам, сукралоза, сахарин и цикламаты, и их смеси.

Примеры ароматизаторов включают бергамот, эвкалипт, апельсин, мандарин, цитрус, лимон, перечную мяту, мяту, ментол, лакрицу, грушанку, табак, кофе, ваниль, лайм, яблоко, персик и их смеси.

Порошок может быть гранулированным или может не быть гранулированным. Гранулирование может обеспечивать увеличение размера частиц порошка, что может, например, обеспечить уменьшение пылевидности или улучшение сыпучести порошка. Примером гранулирующего средства является поливинилпирролидин, например Kollidon 25.

Другие примеры вспомогательных веществ хорошо известны в данной области техники и их можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients под редакцией Rowe, R. С. et al., 4.sup.th edition, Pharmaceutical Press, London 2003, включенной в данный документ при помощи ссылки.

Порошок рассыпают в пакетики и удерживают в пакетике при помощи запечатывания. Оптимальный пакетик будет обладать следующими характеристиками: он будет химически и физически устойчивым, будет фармацевтически приемлемым, будет нерастворимым в воде, его легко заполнить порошком и запечатать, и он обеспечит полупроницаемый мембранный слой, который предотвращает выход порошка из пакета, но обеспечивает свободное прохождение слюны и растворенных в ней компонентов из порошка в пакетике, таких как никотин, через указанный пакетик.

Материал пакетика может быть любым из подходящих материалов, например тканым или нетканым материалом (например, хлопок, шерсть и т.д.), термосвариваемой нетканой целлюлозой или другим полимерным материалом, таким как синтетический, полусинтетический или натуральный полимерный материал. Примером подходящего материала пакетика является бумага, полученная из волокнистой массы и небольшого количества средства для придания влагопрочности.

Потребитель помещает пакетик в ротовую полость. Слюна поступает в пакетик, и никотин и другие компоненты, растворимые в слюне, начинают растворяться и выносятся со слюной из пакетика в ротовую полость, где никотин поглощается.

Продукт может содержать 50-1000 мг указанного порошка, например 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 или 950 мг.

Способ

Настоящее изобретение также относится к способу получения продукта по настоящему изобретению.

Получение порошка во внутренней части включает этапы обеспечения порошков по меньшей мере одной свободной соли никотина, по меньшей мере одного средства для регулирования pH и по меньшей мере одного наполнителя и смешивания компонентов. Смешивание можно осуществлять в обычной мешалке. Для улучшения однородности смешивания один или несколько этапов просеивания могут быть преимущественными.

При необходимости средство для регулирования pH можно инкапсулировать или заключить в оболочку, например в полимер перед смешиванием с солью никотина. Это можно осуществлять при помощи добавления раствора полимера к средству для регулирования pH и после этого при помощи испарения растворителя с образованием порошка, состоящего из средства для регулирования pH, инкапсулированного или заключенного в оболочку при помощи полимера.

Если какой-либо из компонентов является жидкостью, могут потребоваться дополнительные этапы получения. Обычно несколько ароматизаторов являются жидкостями или жидкими растворами и тогда этап высушивания может быть необходимым. Далее, в зависимости от необходимых свойств, порошок можно гранулировать или не гранулировать. Если порошковая смесь подлежит гранулированию, например, для улучшения свойств сыпучести порошка, добавляют этап гранулирования. Необязательно, если во время получения к порошку добавляют жидкие компоненты, важно обеспечить то, чтобы жидкие компоненты в значительной степени не растворяли соль никотина, поскольку это может привести к более низкой химической устойчивости. Наконец, порошок помещают внутрь пакетика, который запечатывают.

При помощи такого простого и регулируемого пути получения продукта возможно обеспечить получение эффективного продукта с очень хорошей устойчивостью при хранении при помощи дешевого и простого подхода.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются иллюстративными по отношению к настоящему изобретению и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. В свете настоящего раскрытия специалист в данной области техники поймет, что можно сделать много изменений в конкретных вариантах осуществлениях, которые раскрыты, и все еще получить одинаковый или аналогичный результат без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.

В Примерах 1-8 представлен ряд композиций по настоящему изобретению и описаны способы получения. В Примере 1 представлены порошковые смеси, в Примерах 2-8 представлены гранулированные партии (в том числе Примеры 7 и 8, где средство для регулирования pH было инкапсулировано при помощи полимера).

В Примере 9 представлены измерения pH, в Примере 10 представлены скорости высвобождения никотина, а в Примере 11 представлена устойчивость при хранении для ряда партий.

ПРИМЕР 1

Ряд композиций по настоящему изобретению представлен в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1
Композиции по настоящему изобретению (мг на пакетик)
	А	В	С	F	G	I	J	K	L
Дигидрат битартрата никотина	3,1 (*)	3,1	3,1	9,2 (**)	9,2	9,2	15,4 (***)	15,4	15,4
Мальтит	220,9	-	-	119,8	118,9	108,9	104,3	-	479,3
Маннит	-	220,9	-	-	-	-	104,3	229,3	-
Avicel PH 200	-	-	20,9	95,0	95,0	95,0	-	229,3	479,3
Бикарбонат натрия	21,0	21,0	21,0	16,5	16,5	16,5	11,5	11,5	11,5
Карбонат натрия	5,0	5,0	5,0	9,5	9,5	9,5	14,5	14,5	14,5
Ацесульфам K	-	-	-	-	0,9	0,9	-	-	-
Ментол Durarome	-	-	-	-	-	10	-	-	-
ЦЕЛЕВАЯ МАССА СОДЕРЖИМОГО	250	250	50	250	250	250	250	500	1000
(*) Соответствует 1 мг никотинового основания на пакетик
(**) Соответствует 3 мг никотинового основания на пакетик
(***) Соответствует 5 мг никотинового основания на пакетик

Продукты с композициями согласно Таблице 1 получали следующим образом. Компоненты предоставляли в виде порошков. Порошки смешивали и просеивали с образованием порошковых смесей. Пакетики заполняли порошковыми смесями вручную. Целевые массы содержимого на пакетик представлены в Таблице 1. Пакетик был изготовлен из длинноволокнистой бумаги.

ПРИМЕР 2

10,0 г Kollidon 25 (поливинилпирролидона) растворяли в 18,0 г этанола. Добавляли 13,0 г ароматизатора на основе лимона (Firmenich), 2,5 г глицерина и 0,5 г ментола с образованием однородного гранулирующего раствора.

Смешивали и просеивали следующие твердые компоненты с образованием порошковой смеси: 12,3 г дигидрата битартрата никотина, 185,3 г маннита, 0,4 г ацесульфама K, 16,0 г бикарбоната натрия и 10,0 г карбоната натрия.

Гранулирующий раствор медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании. Гранулят просеивали и помещали в лоток. Порошок высушивали при 60°C в течение ночи и после этого просеивали.

Пакетики заполняли порошком вручную (целевая масса содержимого 250 мг порошка на пакетик). Пакетик был изготовлен из длинноволокнистой бумаги.

ПРИМЕР 3

Растворяли 70,0 г Kollidon 25 в 105,0 г этанола. Добавляли 17,5 г ароматизатора на основе лимона (Firmenich), 7,0 г ароматизатора на основе свежей перечной мяты (Firmenich), 3,5 г ароматизатора на основе мандарина (Firmenich) и 1,4 г ментола с образованием однородного гранулирующего раствора. Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 43,0 г дигидрата битартрата никотина, 192,5 г Avicel PH200, 447,3 г маннита, 1,8 г ацесульфама K, 56,0 г бикарбоната натрия и 35,0 г карбоната натрия.

Гранулирующий раствор медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании в планетарной мешалке. Гранулят просеивали и помещали в лоток. Порошок высушивали при условиях окружающей среды в течение ночи и после этого просеивали.

Пакетики заполняли порошком (целевая масса содержимого 250 мг порошка на пакетик) при помощи штатной машины для заполнения пакетиков. Пакетик был изготовлен из длинноволокнистой бумаги.

ПРИМЕР 4

Растворяли 70,0 г Kollidon 25 в 105,0 г этанола. Добавляли 21,0 г ароматизатора на основе лимона (Firmenich), 8,4 г ароматизатора на основе свежей перечной мяты (Firmenich), 4,2 г ароматизатора на основе мандарина (Firmenich) и 1,8 г ментола с образованием однородного гранулирующего раствора.

Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 43,0 г дигидрата битартрата никотина, 385,0 г Avicel PH200, 248,5 г мальтита, 2,3 г ацесульфама K, 56,0 г бикарбоната натрия и 35,0 г карбоната натрия.

Гранулирующий раствор медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании в планетарной мешалке. После добавления гранулирующей жидкости добавляли дополнительные 20 г этанола. Гранулят просеивали и помещали в лоток. Порошок высушивали при условиях окружающей среды в течение ночи и после этого просеивали.

ПРИМЕР 5

Растворяли 70,0 г Kollidon 25 в 105,0 г этанола. Добавляли 21,0 г ароматизатора на основе лимона (Firmenich), 8,4 г ароматизатора на основе свежей перечной мяты (Firmenich) и 4,2 г ароматизатора на основе мандарина (Firmenich) с образованием однородного гранулирующего раствора.

Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 43,0 г дигидрата битартрата никотина, 385,0 г Avicel PH200, 236,3 г мальтита, 2,3 г ацесульфама K, 56,0 г бикарбоната натрия, 35,0 г карбоната натрия и 14,0 г ментола Durarome.

Гранулирующий раствор медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании в планетарной мешалке. После добавления гранулирующей жидкости добавляли дополнительные 10 г этанола. Гранулят просеивали и помещали в лоток. Порошок высушивали при условиях окружающей среды в течение ночи и после этого просеивали.

ПРИМЕР 6

Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 21,5 г дигидрата битартрата никотина, 385,0 г Avicel PH200, 257,6 г мальтита, 2,3 г ацесульфама K, 73,5 г бикарбоната натрия, 17,5 г карбоната натрия и 14,0 г ментола Durarome.

ПРИМЕР 7

Инкапсулированное средство для регулирования pH получали следующим образом: смешивали 480,0 г бикарбоната натрия и 300,0 г карбоната натрия. Растворяли 60,0 г Eudragit L100 в 342 г этанола. Раствор для гранулирования медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании в планетарной мешалке. Гранулят просеивали и помещали в лоток. Порошок высушивали при условиях окружающей среды в течение ночи и после этого просеивали.

Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 43,0 г дигидрата битартрата никотина, 385,0 г Avicel PH200, 229,3 г мальтита, 2,3 г ацесульфама K, 98,0 г инкапсулированного средства для регулирования pH и 14,0 г ментола Durarome.

ПРИМЕР 8

Растворяли 70,0 г Kollidon 25 в 80,0 г этанола. Добавляли 21,0 г ароматизатора на основе лимона (Firmenich), 8,4 г ароматизатора на основе свежей перечной мяты (Firmenich) и 4,2 г ароматизатора на основе мандарина (Firmenich) с образованием однородного гранулирующего раствора.

Следующие твердые компоненты смешивали в планетарной мешалке и далее перемешивали после просеивания с образованием порошковой смеси из 43,0 г дигидрата битартрата никотина, 385,0 г Avicel PH200, 229,3 г мальтита, 2,3 г ацесульфама K и 14,0 г ментола Durarome.

Полученный гранулят смешивали с инкапсулированным средством для регулирования pH (описанным в Примере 7). Для одной части гранулированного порошка добавляли 0,126 части инкапсулированного средства для регулирования pH.

Пакетики заполняли смешанным порошком (целевая масса содержимого 250 мг порошка на пакетик) при помощи штатной машины для заполнения пакетиков. Пакетик был изготовлен из длинноволокнистой бумаги.

Композиции никотиновых пакетиков, изготовленных согласно Примерам 2-8, изложенным выше, приведены в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2
Композиции составов в Примерах 2-8 (мг на пакетик)
	2	3	4	5	6	7	8
Дигидрат битартрата никотина	12,3 (*)	12,3	12,3	12,3	6,15 (**)	12,3	12,3
Маннит	185	128	-	-	-	-	-
Мальтит	-	-	71,0	67,5	73,6	65,5	65,5
Avicel PH 200	-	55,0	110	110	110	110	110
Бикарбонат натрия	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0	-	-
Карбонат натрия	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	-	-
Инкапсулированное средство для регулирования pH (***)	-	-	-	-	-	28,0	28,0
Ацесульфам K	0,40	0,50	0,65	0,65	0,65	0,65	0,65
Глицерин	2,50	-	-	-	-	-	-
Ароматизатор на основе лимона	13,0	5,00	6,00	6,00	6,00	6,00	6,00
Ароматизатор на основе свежей перечной мяты	-	2,00	2,40	2,40	2,40	2,40	2,40
Ароматизатор на основе мандарина	-	1,00	1,20	1,20	1,20	1,20	1,20
Ментол	0,50	0,40	0,50	-	-	-	-
Ментол Durarome	-	-	-	4,00	4,00	4,00	4,00
Kollidon PVP25	10,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
(*) Соответствует 4 мг никотинового основания на пакетик
(**) Соответствует 2 мг никотинового основания на пакетик
(***) 16,0 мг бикарбоната натрия, 10,0 мг карбоната натрия и 2,0 мг Eudragit L100

ПРИМЕР 9

Для продуктов по настоящему изобретению определяли значение pH. Пакетик добавляли к 15,0 г очищенной воды. Образец перемешивали или встряхивали и по меньшей мере через 30 минут измеряли значение pH с помощью обычного pH-метра. Исследованные продукты описаны в Примерах выше.

ТАБЛИЦА 3
Значение pH для продуктов по настоящему изобретению
	pH
1F	9,0, 9,0
1I	8,9, 9,1
3	8,46, 8,52, 8,47, 8,46
4	8,63, 8,62
6	8,44, 8,53
7	8,34
8	8,14

Видно, что значение pH для исследованных продуктов выше чем pH 6.

ПРИМЕР 10

Представлено высвобождение никотина из продуктов по настоящему изобретению. Для сравнения также представлено высвобождение никотина из продуктов, не являющихся продуктами по настоящему изобретению, которое определили при помощи тех же способов.

Исследованные образцы

Продукты по настоящему изобретению описаны в Примерах 1-8 и в Таблицах 1 и 2.

Также изучали два продукта сравнения, полученные из никотинсодержащих порошков, которыми заполняли пакетики. Однако источником никотина является не соль никотина, как в настоящем изобретении, а сочетание на основе никотина.

Первый продукт сравнения является коммерчески доступным продуктом, "Zonnic mint 4 mg", приобретенным в Швеции. Исследовали три партии Zonnic. Состав основан на сочетании никотин-целлюлоза и содержит 4 мг никотина на пакетик. Патентные документы WO 2007/104573 и WO 2010/031552 имеют отношение к указанному сочетанию никотин-целлюлоза для получения композиции никотинового пакетика. В патентных заявках утверждается, что сочетание никотин-целлюлоза является особенно подходящим для применения в композициях снаффа, поскольку, с одной стороны, такая композиция снаффа высвобождает никотин относительно быстро и, таким образом, обеспечивает быстрое проявление действия никотина, а с другой стороны, обеспечивает полное или почти полное высвобождение никотинового содержимого после применения по отношению к ротовой полости. Следовательно представляет интерес сравнение высвобождения никотина из продуктов по настоящему изобретению с высвобождением никотина из продуктов согласно изобретению, описанному в патентном документе WO 2007/104573 и патентном документе WO 2010/031552.

Второй продукт сравнения основан на комплексе никотин-полакрилекс (Amberlite IRP 64). Этот комплекс является коммерчески доступным и применяется в никотиновых продуктах для сокращения курения и его прекращения. Его приобрели от Cambrex, и он содержит 15% никотина. В Таблице 4 представлены композиции для двух партий сравнения на основе комплекса никотин-полакрилекс (R1 и R2). Обе партии получали для внутреннего пользования при помощи способа, аналогичного описанному в Примерах 2-6, за тем важным исключением, что использовался комплекс на основе никотина, а не соль никотина.

ТАБЛИЦА 4
Композиции продукта сравнения на основе комплекса никотин-полакрилекс (мг на пакетик)
	10R1	10R2
Никотин-полакрилекс	42,0 (*)	42,0
Аскорбилпальмитат	4,0	4,0
Маннит	152	122
Avicel PH 200	-	30,0
Бикарбонат натрия	15,0	15,0
Карбонат натрия	9,00	9,00
Ацесульфам K	0,30	0,30
Глицерин	2,50	2,50
Ароматизатор на основе лимона	12,0	12,0
Ментол	0,50	0,50
Kollidon PVP25	15,0	15,0
(*) Соответствует 6,3 мг никотинового основания на пакетик

Экспериментальные способы

Никотиновый пакетик обычно помещают под верхней губой, где для высвобождения никотина доступно только ограниченное количество слюны. Следовательно, при попытке моделировать скорость высвобождения никотина in vitro преимущественно использовать экспериментальные условия, при которых присутствует только ограниченное количество жидкости на водной основе. В противном случае, если различные продукты на основе никотина сравнивают in vitro, порядок полученных скоростей высвобождения никотина может не отражать порядок скоростей высвобождения никотина при нормальных для потребителя условиях.

Задействовали два экспериментальных способа для определения доставки никотина; способ ex vivo и способ in vitro. Для обоих способов было доступно ограниченное количество жидкости на водной основе для высвобождения никотина из пакетика.

Ex vivo. Ex vivo является экспериментальной методикой, при которой осуществляют эксперимент in vivo и остаточное количество активного компонента в продукте анализируют in vitro. В этом эксперименте пакетик держали под верхней губой в течение определенного времени. После этого его вынимали и анализировали остаточный никотин в пакетике. Это осуществляли для различного времени употребления (каждый раз используют новый пакетик).

Во время употребления различные способы обращения потребителя с пакетиком могли приводить к различным скоростям высвобождения никотина. Следовательно, обращение с пакетиком во время употребления должно быть стандартизовано. Применяли два различных подхода. При первом подходе пакетик помещали "спереди" под верхней губой и держали в этом положении на протяжении употребления. При втором подходе продукт помещали под верхней губой слегка с левой или с правой стороны. Затем продукт перемещали на противоположную сторону верхней губы каждую четвертую минуту. При втором подходе большее количество слюны было доступным по отношению к пакетику.

После использования пакетик сразу помещали в пробирку, содержащую 15,0 г очищенной воды и встряхивали до растворения всего остаточного никотина в пакетике в водной фазе (минимальное время 30 мин).

In vitro. В 140-мм чашку Петри добавляли определенное количество (4,0 г или 20,0 г) очищенной воды. Внутрь чашки помещали 110 мм фильтровальную бумагу (Munktell, тип 00R). Обеспечивали полное смачивание фильтровальной бумаги очищенной водой и удаление всех пузырьков воздуха. Пакетик помещали плашмя на определенное время в центре фильтровальной бумаги. Пакетик поглощал некоторое количество воды, которая растворяла соль никотина, и никотин высвобождался из пакетика во внешнюю водную фазу. После использования пакетик сразу помещали в пробирку, содержащую 15,0 г очищенной воды, и встряхивали до растворения остаточного никотина в пакетике в водной фазе (минимальное время 30 мин).

Аналитический способ. Остаточное содержание никотина в каждом отдельном никотиновом пакетике определяли одинаковым образом для образцов ex vivo и in vitro. Водную фазу, содержащую никотин, в пробирке разбавляли до подходящей концентрации. Определяли УФ-поглощение раствора при 260 нм. Рассчитывали концентрацию никотина при помощи калибровочной кривой и рассчитывали остаточное количество никотина в пакетике. Способ с использованием УФ-излучения не является специфическим по отношению к никотину. Следовательно, другие вещества в пакетике, также характеризующиеся поглощением при 260 нм, могут вносить незначительную ошибку в определение никотина.

Для ряда неиспользованных никотиновых пакетиков из той же партии также определяли содержание никотина таким же образом. Долю высвобожденного никотина в момент времени t рассчитывали исходя из следующего уравнения:

Х_высв.(t)=(N_неисп-N_исп.(t))/N_неисп,

Х_высв.(t) представляет собой долю высвобожденного никотина для использованного пакетика в момент времени t.

N_неисп представляет собой среднее количество никотина в неиспользованных пакетиках из партии.

N_исп.(t) представляет собой остаточное количество никотина в использованном пакетике в момент времени t.

Результаты

В приведенной ниже Таблице 5 представлены Х_высв.(6) и Х_{высв.(16)} (доля высвобожденного никотина для использованного пакетика после 6 минут и 16 минут времени употребления). Например, анализ и расчеты согласно способам, описанным выше, показали, что при использовании партии сравнения Zonnic 09E56 в испытании ех vivo, при котором потребитель перемещал пакетик каждую четвертую минуту, высвобождался 21 процент никотинового содержимого через 16 минут.

ТАБЛИЦА 5
Высвобожденный никотин после 6 и 16 минут времени употребления при экспериментальных условиях, описанных выше (в процентах от среднего количества никотина в неиспользованных пакетиках для партии)
Партия	Комментарии (*)	Ex vivo (**)				In vitro
		Фиксированное положение		Перемещение каждую 4-ю минуту		4,0 г воды		20,0 г воды
		6 мин	16 мин	6 мин	16 мин	6 мин	16 мин	6 мин	16 мин
Zonnic 09E56	Сравнение	-	-	11	21	11	23	16	28
Zonnic 10H23	Сравнение	-	-	-	-	14	24	21	34
Zonnic 10H24	Сравнение	-	-	-	-	14	26	23	31
10R1	Сравнение	-	-	-	-	-	-	28	32
10R2	Сравнение	-	-	-	-	-	-	17	24
IF	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	80	88
1I	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	70	85
2	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	82	93
3	Настоящее изобретение	-	-	15	41	19	32	60	86
4	Настоящее изобретение	8	21	22	33	33	44	59	78
5	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	55	79
6	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	51	71
7	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	40	74
8	Настоящее изобретение	-	-	-	-	-	-	48	64
(*) "Сравнение" означает образцы для сравнения. "Настоящее изобретение" означает образец по настоящему изобретению
(**) Средние значения для двух потребителей (одни и те же потребители во всех экспериментах) (-) не измеряли

Для всех экспериментальных условий высвобождение никотина из продуктов по настоящему изобретению являлось более быстрым, чем из продуктов сравнения, причем это относилось как к продукту сравнения на основе сочетания никотин-целлюлоза, так и к продукту сравнения на основе комплекса никотин-полакрилекс.

При экспериментальных условиях, которые применялись в исследовании in vitro с 20,0 г очищенной воды, получали наиболее быстрое высвобождение никотина. Для продуктов по настоящему изобретению после 16 минут времени употребления высвобождение никотина являлось в значительной степени полным и во всех случаях, кроме одного, составляло более 70%. С другой стороны, для продуктов сравнения высвобождение никотина было ближе к 30-35% при тех же экспериментальных условиях. При помощи этого продемонстрировали, что для почти полной доставки никотина из пакетика для продуктов по настоящему изобретению необходимо меньшее количество жидкости или меньше времени по сравнению с продуктами сравнения.

Для некоторых продуктов высвобождение никотина измеряли также при другом времени употребления, до 64 минут. Ожидалось, что для пакетика нормальное время употребления составляет приблизительно 30-60 минут. Необходимо, чтобы доставка никотина была по возможности полной после нормального времени употребления. На Фигуре 1 представлена доставка никотина при времени употребления до 64 минут для партий, описанных в Примере 3 (под названием ТО-025 на фигуре) и Примере 4 (под названием ТО-042 на фигуре), а также для партии Zonnic 09E56. Экспериментальные условия представляли собой изучение ex vivo с двумя участниками, и результаты представлены как средние значения от двух участников. Эти два участника являлись теми же, что и в Таблице 5. Участников инструктировали менять положение пакетика каждую четвертую минуту с левой стороны на правую сторону верхней губы. Видно, что высвобождение никотина для образцов по настоящему изобретению, в общем, являлось более высоким, чем для образцов Zonnic. В частности, при времени употребления 32 минуты и 64 минуты доставка никотина являлась более полной для составов по настоящему изобретению, чем для Zonnic.

На Фигуре 2 представлена доставка никотина при времени употребления до 64 минут для партии, описанной в Примере 3 (под названием ТО-025 на фигуре) и партии Zonnic 09E56. Экспериментальные условия представляли собой изучение in vitro как с 4,0 г воды, так и с 20,0 г воды. Проявлялась та же картина, что и при изучении ex vivo. Высвобождение никотина являлось более быстрым и более полным для продукта по настоящему изобретению, чем для продукта Zonnic.

ПРИМЕР 11

Продукты по настоящему изобретению хранили при 25°C/относительной влажности 60% до 3 месяцев. Продукты распада никотина определяли при помощи обращеннофазной жидкостной хроматографии. Содержание продуктов распада в пакетике определяли на колонке Gemini C18 с использованием подвижной фазы, состоящей из фосфатного буфера, pH 10,0 и ацетонитрила.

Сравнение времени удерживания продуктов распада в образцах и времени удерживания для

- холостого раствора (только подвижная фаза),

- образцов с теми же вспомогательными веществами, но без дигидрата битартрата никотина,

- образцов дигидрата битартрата никотина,

служило в качестве теста на подлинность по отношению к продуктам распада.

Исследовали следующие образцы.

ТАБЛИЦА 6
Композиции исследованных образцов (мг/пакетик)
	Компоненты	11А	11В
Р (*)	Дигидрат битартрата никотина	9,22	9,22
Р	Мальтит	80,9	78,9
Р	Avicel PH 200	95,0	95,0
Р	Бикарбонат натрия	16,5	-
Р	Карбонат натрия	9,5	-
Р	Инкапсулированный регулятор pH (***)	-	28,0
Р	Ментол Durarome	10,0	10,0
Р	Ацесульфам K	0,85	0,85
GL (**)	Грушанка (Borgwaldt)	7,0	7,0
GL	Свежий цитрус, ментол (Borgwaldt)	1,0	1,0
GL	Kollidon 25	20,0	20,0
(*) Компоненты порошка
(**) Компоненты гранулирующей жидкости
(***) 16,5 мг бикарбоната натрия, 9,5 мг карбоната натрия и 2,0 мг Eudragit L 100

Две партии получали следующим образом.

Инкапсулированное средство для регулирования pH получали согласно способу, описанному в Примере 7.

Жидкие компоненты (GL) смешивали (вместе с этанолом, соответствующим 30 мг/пакетик) до получения однородного раствора. Компоненты порошка (Р) смешивали в планетарной мешалке и просеивали. Гранулирующую жидкость медленно добавляли к порошковой смеси при перемешивании. Гранулят просеивали и высушивали в лотке при условиях окружающей среды.

Пакетики заполняли порошком (целевая масса содержимого 250 мг порошка на пакетик) при помощи штатной машины для заполнения пакетиков. Пакетик был изготовлен из длинноволокнистой бумаги. Заполненные пакетики хранили в пластиковых контейнерах, проницаемых для влаги.

Получили следующие результаты.

ТАБЛИЦА 7
Обнаруженные продукты распада после хранения при 25°C/относительной влажности 60%
Условия хранения (месяцы/температура (°C)/относительная влажность	Суммарное количество продуктов распада (%)
	Партия 11А	Партия 11В
1/25/60	n.d.p.о.*	n.d.p.о.*
2/25/60	n.d.p.о.*	n.d.р.о.*
(*) Продукты распада не обнаружены

Продукты распада никотина не были обнаружены ни в одном из образцов, которые хранили при 25°C/относительной влажности 60% после одного или трех месяцев хранения. Все обнаруженные пики на хроматограммах можно отнести к дигидрату битартрата никотина, вспомогательным веществам или подвижной фазе.

При помощи этого продемонстрировали, что соль никотина, дигидрат битартрата никотина, также была устойчивой в продукте по настоящему изобретению.

Claims

1. Продукт для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок

a) по меньшей мере одной свободной растворимой в воде соли никотина,

b) по меньшей мере одного средства для регулирования pH,

c) по меньшей мере одного наполнителя,

и нерастворимый в воде пакетик, отличающийся тем, что указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, при этом указанный продукт при контакте с очищенной водой дает рН по меньшей мере 6.

2. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанная соль никотина выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида никотина, дигидрохлорида никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, дигидрата битартрата никотина, сульфата никотина, моногидрата хлорида никотина-цинка, и салицилата никотина, и их смесей.

3. Продукт по п. 2, отличающийся тем, что указанная соль никотина представляет собой дигидрат битартрата никотина.

4. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанное средство для регулирования рН выбрано из группы, состоящей из карбонатов, в том числе монокарбоната, бикарбоната и сесквикарбоната, ацетатов, глицинатов, глюконатов, боратов, глицерофосфатов или цитратов щелочных металлов или аммония, систем на основе фосфатов, в том числе моногидрофосфата, дигидрофосфата и тригидрофосфата, гидроксидов металлов, таких как гидроксид натрия и гидроксид калия, и их смесей.

5. Продукт по п. 4, отличающийся тем, что указанное средство для регулирования рН представляет собой бикарбонат натрия или карбонат натрия и их смеси.

6. Продукт по п. 4, отличающийся тем, что указанное средство для регулирования рН инкапсулировано или заключено в оболочку.

7. Продукт по п. 6, отличающийся тем, что указанное средство для регулирования рН инкапсулировано или заключено в оболочку при помощи полимера, который физически отделяет средство для регулирования рН от соли никотина.

8. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанный наполнитель выбран из группы, состоящей из полисахаридов, многоатомных спиртов, сахаров, натуральных волокон, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, и производных целлюлозы, и их смесей.

9. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанный продукт содержит по меньшей мере один наполнитель, который является подсластителем или ароматизирующей добавкой.

10. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что указанный подсластитель выбран из группы, состоящей из моно-, ди-, три- и полисахаридов, многоатомных спиртов, таких как маннит и мальтит, натуральных и синтетических подсластителей, таких как сахароза, глюкоза, декстроза, мальтоза, фруктоза, сахарин, аспартам, ацесульфам, сукралоза, сахарин и цикламаты, и их смесей.

11. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что указанная ароматизирующая добавка выбрана из группы, состоящей из бергамота, эвкалипта, апельсина, мандарина, цитруса, лимона, перечной мяты, мяты, ментола, лакрицы, грушанки, табака, кофе, ванили, лайма, яблока, персика и их смесей.

12. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанный пакетик изготовлен из материала, выбранного из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых мембранных материалов.

13. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанный продукт содержит никотин в количестве от 0,1 мг до 10 мг на однократную дозу в пересчете на никотиновое основание.

14. Продукт по п. 13, отличающийся тем, что указанный продукт содержит никотин в количестве 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 или 9,0 мг на однократную дозу в пересчете на никотиновое основание.

15. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что указанный продукт содержит от 50 мг до 1000 мг указанного порошка.

16. Продукт по п. 15, отличающийся тем, что указанный продукт содержит 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 или 950 мг указанного порошка.

17. Продукт по п. 1, где указанный порошок является гранулированным.

18. Способ получения продукта по п. 1, включающий этапы

a) смешивания порошка по меньшей мере одной свободной соли никотина, порошка по меньшей мере одного средства для регулирования рН и порошка по меньшей мере одного наполнителя с получением порошкообразной смеси;

b) помещения подходящего количества порошкообразной смеси в пакетик;

c) запечатывание пакетика.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный способ включает дополнительные этапы инкапсуляции или заключения в оболочку средства для регулирования pH.

20. Способ по пп.18-19, отличающийся тем, что указанный способ включает дополнительный этап гранулирования порошка.