[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SE535587C2 - Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse - Google Patents

Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse Download PDF

Info

Publication number
SE535587C2
SE535587C2 SE1150273A SE1150273A SE535587C2 SE 535587 C2 SE535587 C2 SE 535587C2 SE 1150273 A SE1150273 A SE 1150273A SE 1150273 A SE1150273 A SE 1150273A SE 535587 C2 SE535587 C2 SE 535587C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
nicotine
product
powder
bag
adjusting agent
Prior art date
Application number
SE1150273A
Other languages
English (en)
Other versions
SE1150273A1 (sv
Inventor
Per-Gunnar Nilsson
Original Assignee
Chill Of Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46888836&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE535587(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chill Of Sweden Ab filed Critical Chill Of Sweden Ab
Priority to SE1150273A priority Critical patent/SE535587C2/sv
Priority to JP2014502510A priority patent/JP6047697B2/ja
Priority to RS20160789A priority patent/RS55329B1/sr
Priority to CA2831715A priority patent/CA2831715C/en
Priority to PCT/SE2012/050336 priority patent/WO2012134380A1/en
Priority to EP12765290.7A priority patent/EP2691096B8/en
Priority to HUE12765290A priority patent/HUE029642T2/en
Priority to CN201280017683.0A priority patent/CN103491958B/zh
Priority to US14/008,367 priority patent/US9161908B2/en
Priority to DK12765290.7T priority patent/DK2691096T3/en
Priority to PT127652907T priority patent/PT2691096T/pt
Priority to SI201230725A priority patent/SI2691096T1/sl
Priority to LTEP12765290.7T priority patent/LT2691096T/lt
Priority to KR1020137028248A priority patent/KR101908157B1/ko
Priority to RU2013145288A priority patent/RU2608902C2/ru
Priority to PL12765290T priority patent/PL2691096T3/pl
Priority to ES12765290.7T priority patent/ES2595158T3/es
Publication of SE1150273A1 publication Critical patent/SE1150273A1/sv
Publication of SE535587C2 publication Critical patent/SE535587C2/sv
Priority to US14/734,509 priority patent/US9402810B2/en
Priority to HRP20161228TT priority patent/HRP20161228T1/hr
Priority to CY20161100971T priority patent/CY1121328T1/el
Priority to SM201600348T priority patent/SMT201600348B/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L9/00—Disinfection, sterilisation or deodorisation of air
    • A61L9/14—Disinfection, sterilisation or deodorisation of air using sprayed or atomised substances including air-liquid contact processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

535 587 2 nikotinbasen, som till exempel mikrosfärer av stärkelse, beta-cyklodextrinkomplex och cellulosakombinationer. Dock har hastigheten med vilken nikotin frisätts inte normalt varit det huvudsakliga fokuset för dessa formuleringar och i de flesta fall har tillvägagångssättet resulterat i en ganska modest frisättningshastighet av nikotin.
Dessutom, behovet av en nikotinkomplex eller kombination kräver dessutom en ganska komplicerad tillverkningsmetod. Det är därför önskvärt att tillhandahålla en nikotinforrnulering med tillräcklig kemisk stabilitet och låg flyktighet av nikotinkomponenten utan att kompromissa kraven på en snabb nikotinleverans och en enkel framställningsmetod.
”Snus” eller tuggtobak är en tobaksblandning från vilken konsumenten formar en portion och placerar under den övre läppen. Alternativt är tobaksblandningen redan förportionerade i påsar som placeras under den övre läppen. Användningen av snus resulterar normalt i blodnikotinhalter med ganska hög konstant-koncentration i blodet, men de tillhandahåller inte koncentrationstoppama som erhålls genom rökning. Anledning till detta är att nikotin frisätts för långsamt från snusprodukten.
Dessutom levererar snus normalt endast en bråkdel av det tillgängliga nikotinet till användaren. Efter 30 minuters användning är leveransen nikotin hos ett antal snusprodukter ofta mindre än 50%, för en del produkter mindre än 25% av den tillgängliga mängden nikotin.
En nikotinprodukt som liknar tobakssnuspåsar, men med en nikotinkälla som är renare än tobak, och med en snabbare och mera fiillständig frisättning av nikotin skulle kunna vara ett viktigt hjälpmedel vid att minska rökning eller rökavvänjning.
Sammanfattningsvis är det önskvärt att tillhandahålla en förbättrad produkt för minskning av rökning eller rökavvänjning. En produkt som liknar tobaksnuspåsar, men utan nackdelarna associerade med tobakssnuspåsar, skulle kunna vara ett attraktivt alternativ. Produkten bör ge en snabb och nästan fullständig leverans av nikotin, vara fri från andra skadliga komponenter, hantera stabilitets- och flyktighetsproblemen, och slutligen vara billig och enkel att framställa.
SANIMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Uppfinningen hänför sig till en produkt för oralt intag av nikotin omfattande en käma omfattande ett pulver av minst ett fritt nikotinsalt, minst ett pH-justerande medel, och valfritt andra excipienter, som till exempel smaksättare, fyllnadsmedel, och granulerande medel, och ett vattenolösligt överdrag, vari nämnt överdrag är genomsläppligt för saliv och däri lösta delar av pulvret, vari nämnd produkt vid kontakt med renat vatten ger ett pH på minst 6. Uppfmningen gäller också en metod att framställa en sådan produkt. 535 587 3 Nikotin finns generellt antingen som en fri bas eller i form av ett salt.
Nikotinbas absorberas lätt genom slemhinnor. Tyvärr är níkotinbas mycket instabilt och är svårt att innefatta med användning av konventionella forpackningsmaterial.
Nikotinsalter, å andra sidan, är generellt stabila. Nikotinsalter absorberas dock inte lätt genom slemhinnor. Medan produktens stabilitet och fórpackningsproblem skulle kunna lösas genom att inkorporera ett nikotinsalt i produkten, skulle en sådan produkt ha en oönskat låg nikotinabsorptionshastighet genom slemhinnorna. Detta problem har lösts genom att inkorporera ett pH-justerande medel som omvandlar nikotinsaltet till níkotinbas in situ.
Många nikotinsalter är kända för att vara fysikaliskt och kemiskt stabila. Genom att använda ett lämpligt farrnaceutiskt acceptabelt nikotinsalt, istället för níkotinbas, kan problemen med oxidering och flyktigheten av níkotinbas reduceras eller undvikas. Genom att använda ett nikotinsalt är det inte nödvändigt att bilda ett komplex eller en kombination mellan nikotinet och partiklar eller molekyler i pulvret for att skydda nikotinet från oxidering och hög flyktighet.
Nikotinsaltet kan finnas fritt, dvs det behöver bara blandas eller granuleras tillsammans med de andra komponentema i pulvret. Vidare ska nikotinsaltet vara rimligt vattenlösligt för att kunna erhålla en snabb upplösning av nikotinsaltet i en vattenhaltig vätska, som till exempel saliv, i munhålan. Lämpliga nikotinsalter som har dessa egenskaper kan lätt väljas ut av en fackman.
Pulvret innehåller också ett eller flera pH-justerande medel. Dessa säkrar att ett lokalt pH på den neutrala eller alkaliska sidan av skalan uppnås när pulvret löses upp i saliv. En sådant högt pH är viktigt för att säkra att det upplösta nikotinet är icke-protonerat och kan därmed absorberas effektivt genom munhålans slemhinnor.
I vissa utföringsformer kan det vara så att nikotinsalter och pH- justerande medel behöver separeras från varandra. Ett högt pH kan ha en negativ effekt på stabiliteten på ett annars stabilt nikotinsalt, i dessa fall kan det pH- justerande medlet inkapslas eller bäddas in med en polymer fore blandning med de andra komponenterna, därmed separeras det fysiskt från nikotinsaltet under förvaring.
Pulvret som beskrivs ovan är innefattat i ett vattenolösligt överdrag som hindrar att pulverpartiklar lämnar överdraget. Överdraget kan till exempel vara en påse såsom i tobakssnuspâsar, men andra altemativa överdrag kan också tänkas. Överdraget är genomsläppligt för vattenhaltiga vätskor som till exempel saliv. Detta innebär vid användning att saliv som är närvarande i munhålan kan tränga igenom överdraget, lösa upp nikotinsaltet och det pH-justerande medlet i käman, och därefter transportera de upplösta substansema ut genom Överdraget in till munhålan.
En reaktion mellan det pH-justerande medlet och nikotinsaltet resulterar i att icke- 535 587 4 protonerat nikotin bildas. Förhållandet mellan icke-protonerat och protonerat nikotin beror på det lokala pH-t. Väl inne i munhålan, kan nikotinet absorberas genom slemhinnorna.
I en andra aspekt gäller uppfinningen en metod att producera en produkt omfattande stegen att tillhandahålla komponentema som används i pulvret och att blanda komponentema. Om så behövs, kan det pH-justerande medlet kapslas in eller bäddas in med en polymer. Ett torkningssteg kan vara nödvändigt om någon av excipientema är en vätska. Beroende på de önskade egenskapema, kan pulvret granuleras eller inte. Pulvret positioneras därefier inuti överdraget som förseglas.
Det är för forsta gången möjligt att erhålla en produkt omfattande en pulver- blandning med ett fritt nikotinsalt som ger en snabb och nästan fullständig leverans av nikotin som blir tillgängligt för konsumenten, är fritt från andra skadliga komponenter, hanterar stabilitets- och flyktighetsproblemen med nikotinbas och som slutligen är billig och enkel att framställa. Med denna produkt kommer konsumenten att erhålla snabbare tillfredställelse jämfört med flera andra produkter tillgängliga på marknaden idag, som till exempel nikotintuggummi.
KORTFATTAD BESKRVNING AV FIGURERNA I de tvâ figurema nedan presenteras nikotinfrisättningen från produkter enligt den beskrivna uppfinningen såväl som från referensprodukter.
Figur l visar det frisatta nikotinet efter upp till 64 minuters användningstid (i procent av mängden nikotin i oanvänd produkt). Testen är en ex vivo studie där användare ändrar positionen på produkten under den övre läppen med tungan var fjärde minut.
Figur 2 visar det frisatta nikotinet efter upp till 64 minuters användningstid (i procent av mängden nikotin i oanvänd produkt). Testen är en in vitro studie där produkten placerats på ett filterpapper som blötts med antingen 4.0 g eller 2.0 g renat vatten.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Definitioner Begreppet ”fritt” nikotinsalt avser att syfia på att níkotinsaltet i produkten under förvaring, innan användning av konsumenten, inte bildar något komplex eller kombination med något annat material i produkten. Genom att tillhandahålla nikotinet som lämpligt salt, är nikotinkällan inte flyktig eller oxideringsbenägen och därmed stabil under förvaring och därmed eliminerar behovet av en komplex eller kombination.
Begreppet ”fyllnadsmedel” avser att syfta på ett material som ökar volymen på pulvret. I en utföringsforrn är fyllnadsmedel närvarande för att öka 535 587 volymen på påsama som ska användas under läppen. Om en påse är för liten kan den fastna på läppen och vara svårt eller möjligt att avlägsna efter användning. Ett fyllnadsmedel bildar inte komplex eller kombination med nikotinsaltet i pulvret under förvaring och därmed förblir nikotinsaltet fritt.
Begreppet ”pH-justerande medel” avser att syfta på en eller flera substanser tillsatta med syfte att justera och kontrollera pH-t på en vattenhaltig vätska, som till exempel saliv, när produkten innehållande det pH-justerande medlet lösts upp eller fördelats i nämnda vattenhaltiga vätska.
Begreppet ” lokala pH” avser att syfia på det pH i en vattenhaltig vätska i nära anslutning till produkten, som till exempel pH-t i saliven i nära anslutning till produkten i användning. Det lokala pH-t kan påverka produktens egenskaper som till exempel protoneringsgraden i det upplösta nikotinet.
Begreppet ”fysiskaliskt och kemiskt stabilt” nikotinsalt avser att syfta på ett nikotinsalt som är fysiskt och kemiskt stabilt i den åsyftade forvaringstiden.
Till exempel, för en farrnaceutisk produkt är en acceptabel fórvaringstid ofta två eller tre år från tillverkningsdatumet medan för en tobakssnusprodukt är en acceptabel fórvaringstid ofta ett par månader från tillverkningsdatumet.
Begreppet ”vattenlösligt” nikotinsalt avser att syfta på ett nikotinsalt som har löslighet i vatten som är adekvat för den tänkta användningen. En hög vattenlöslighet för ofta med sig en hög upplösningshastighet i en vattenhaltig vätska.
Begreppet ”renat vatten” avser att syfta på vatten som har bearbetats att avlägsna orenheter genom en reningsprocess som är likvärdig eller överlägsen destillering i avlägsnandet av kemikalier och mikroorganismer.
Begreppet ”farmaceutiskt acceptabel” avser att syfta på ett icke-toxiskt material som inte minskar effektiviteten hos den biologiska aktiviteten av de aktiva ingredienserna, dvs nikotinet. Sådana farrnaceutiskt acceptabla excipienter är kända i tekniken (se till exempel Remington”s Pharmaceutical Sciences, l8.e utgåvan, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) och Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3.e utgåva, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)).
Begreppet ”inkapslade eller inbäddade pH-justerande medel” avser att syfta på ett pH-justerande medel som har kapslats in eller bäddats in fór att fysiskt separera det från nikotinsaltet och därmed ge en produkt som är kemiskt stabil under den avsedda fórvaringstiden.
Produkt Uppfinningen gäller en produkt fór oralt intag av nikotin innehållande en käma omfattande ett pulver av ett eller flera fria nikotinsalter, ett eller flera pH-justerande medel och valfritt andra excipienter som till exempel smaksättare, fyllnadsmedel 535 587 6 och granulerande medel och ett vattenolösligt överdrag, vari nämnt överdrag är genomsläppligt för saliv och däri lösta delar av pulvret, vari nämnd produkt vid kontakt med renat vatten ger ett pH pâ minst 6.
Om produkten ska kunna leverera nikotin snabbt och nästan fullständigt till munhålan under normala användarförhållanden måste följ ande krav uppfyllas.
Först och främst måste pulvret naturligtvis formuleras för att frisätta nikotin när det utsätts för en vattenhaltig vätska. En formulering där nikotinet är hårt bundet, till exempel i ett komplex eller formulering omfattande ett nikotinsalt med mycket låg löslighet i vatten, kan ha en otillfredsställande frisättning av nikotin också i närvaro av stora mängder vattenhalti ga vätskor. Det är självklart att formuleringar med sådana inneboende låga utläppshastigheter på nikotin har olämplig nikotinfrisättningshastighet i munhålan under normala användarfórhållanden.
För det andra måste formuleringen ha en lämplig nikotinfrisättning också när mängden vattenhaltig vätska, som till exempel saliv i munhålan, är begränsad. Olika formuleringar kan ha olika krav på mängden vattenhaltig vätska som behövs för en snabb och nästan fullständig leverans av nikotin. Vissa formuleringar, som kan frisätta nikotin snabbt i närvaro av stora mängder vattenhaltig vätska, kanske inte kan leverera nikotin på ett tillfredställande vis i munhålan under normala användarfórhållanden eftersom mängden saliv som är tillgänglig är för begränsad.
För det tredje måste överdraget ha en utfomming som tillåter ett lätt flöde av saliv in och ut ur kärnan.
Nikotinbas oxideras lätt och formuleringar med nikotinbas kan ha problem med nikotinets flyktighet. Å andra sidan är många nikotinsalter kända för att vara kemiskt stabila. Genom att använda ett lämpligt farmaceutiskt acceptabelt nikotinsalt, istället för nikotinbas, kan problemen med oxideringen och nikotinets flyktighet undvikas. Genom att använda en fysikaliskt och kemiskt stabilt nikotinsalt är det inte nödvändigt att binda det till andra partiklar eller molekyler i produkten för att förbättra stabiliteten under förvaringen dvs nikotinsaltet kan vara fritt.
Nikotinsaltet ska vara rimligt lösligt i vatten för att erhålla snabb och fullständig upplösning i den begränsade mängden saliv som når in i kärnan när produkten används. Saliven går in i kärnan genom överdraget, löser upp nikotinsaltet, och de upplösta nikotinmolekylema transporteras ut ur kärnan, genom överdraget, med saliven.
För en fackman kan lämpliga nikotinsalter som har dessa egenskaper lätt väljas. Exempel på lämpliga nikotinsalter är nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinbitartratdihydrat, 535 587 7 nikotinsulfat, nikotinzinkklorid monohydrat och nikotinsalicylat. I synnerhet nikotinbitartratdihydrat är lämpligt för användning i pulvret enligt uppfinningen.
Mängden nikotinsalt i en portion kan vara från 0,1 mg till 10 mg av nikotin (beräknat som nikotinbas) som till exempel 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 eller 9,0 mg nikotin.
De pH-justerande medlen skall vara farmaceutiskt acceptabla och ge ett pH av 6 eller mer när pulvret enligt produkten upplösts eller fördelats i renat vatten.
Exempel på sådana pH-justerande medel är acetater, glycinater, glukonater, borater, glycerofosfater, ammonium, citrater som till exempel citrater av alkaliska metaller, karbonater inklusive monokarbonat, bikarbonat och sesquikarbonat, fosfater inklusive monovätefosfat, divätefosfat och trivätefosfat, och blandningar därav. Ett exempel på ett lämpligt pH-justerande system är natriumbikarbonat och natriumkarbonat och blandningar därav.
I några utföringsforrner kan nikotinsalter och pH-justerande medel behöva vara separerade från varandra under förvaring. Ett högt pH kan ha en negativ effekt på stabiliteten på det annars stabila nikotinsaltet. I dessa fall kan det pH-justerade medlet vara inkapslat eller inbäddat med en polymer innan blandning med de andra komponenterna. Sådan inkapsling eller inbäddning kommer att skydda nikotinsaltet från de alkaliska komponentema i det pH-justerande medlet.
Nikotinsaltet och det pH-justerande medlet kommer att blandas endast under användning när saliv löser upp och frisätter komponenter i munhålan.
Absorption av nikotin från munhålan, dvs transmukosalt upptag, till den systemiska cirkulationen är beroende av det lokala pH-t på saliven inuti och nära produkten i användning. Nikotin kommer till övervägande del att absorberas genom slemhinnoma i icke-protonerat form. Därför föredras ett lokalt pH som resulterar i en hög andel av det icke-protonerade nikotinet. pKa-t på nikotin är cirka 7,8 vilket innebär, till exempel, att vid ett pH på cirka 8,8 är cirka 90% av nikotinet i den icke- protonerade formen. Genom att- justera pH, kan det lokala pH-t i saliven ökas och därför ökas absorptionen av nikotinet jämfört med om ingen pH-justering utfördes.
Teoretiskt är det så att ju högre det lokala pH, desto högre blir andelen icke- protonerat nikotin. Dock kommer för höga pH att verka irriterande på munhålans slemhinnor och därför kan i praktiken en övre gräns vara cirka pH 10.
De pH-justerande medlen justerar pH till över 6 när pulvret är upplöst eller fördelat i renat vatten. Till exempel kan det vara önskvärt att erhålla ett pH på cirka 8,5 som till exempel 7.5 till 9.5 Därvid är nikotinsaltet i pulvret i en fysikaliskt och kemiskt stabil form tills produkten används av en konsument och kommer i kontakt med saliv. Saliv närvarande i munhålan tränger igenom överdraget, löser upp nikotinsaltet och det pH-justerande medlet i kärnan, och därefier transporteras de upplösta substanserna 535 587 8 ut genom överdraget in i munhålan. En reaktion mellan det pH-justerande medlet och nikotinsaltet resulterar i att icke-protonerat nikotin bildas som kan tränga genom munhålans slemhinnor och absorberas.
Pulvret kan omfatta ytterligare komponenter som inte påverkar pulvret som sådant, men som ger pulvret förbättrade egenskaper när det gäller upplevelsen av pulvret och effekterna av pulvret på konsumenten. Vilken sorts komponenter och mängden av de olika komponenterna i pulvret kan variera beroende på de önskade egenskaperna hos den slutgiltiga produkten. Excipienter kan till exempel läggas till pulvret för att erhålla en tilltalande smak eller bra pulverflöde. Typiskt sett kan blandningen omfatta en eller flera tillsatser som till exempel fyllnadsmedel, smaksättare, såväl som granulerande medel. Jämfört med tobaksbaserade produkter är pulverblandningen fri från nitrosaminer såväl som andra potentiellt riskfyllda komponenter som normalt kan återfinnas i tobak.
Exempel på fyllnadsmedel innefattar polysackarider, polyoler, sockerarter, naturliga fibrer, mikrokristallint cellulosa, cellulosa och cellulosaderivat. Fyllnadsmedlet kan också ha en sekundär funktion, som till exempel sötningsmedel. Exempel på sötningsmedel innefattar mono-, di, tri- och polysackarider, polyoler, naturliga och syntetiska sötningsmedel som tex sukros glukos, dextros, maltos, fruktos, sackarin, aspartam, acesulfam, sukralos, sackarin och cyklamater. Exempel på smaksättare innefattar bergamott, eukalyptus, apelsin, mandarin, citrus, citron, pepparmynta, mynta, mentol, lakrits, grönmynta och blandningar därav.
Pulvret kan vara granulerat eller icke-granulerat. Granulering kan öka partikelstorleken på pulvret vilket kan till exempel minska dammande eller förbättra pulverflödet.
Andra exempel på excipienter är välkända inom tekniken och kan återfinnas i Handbook of Pharmaceutical Excipienter, redaktör Rowe, R.C: et al., 4.sup.e utgåva, Pharmaceutical Press, London 2003, som härmed inkorporeras genom referens.
Nikotin i pulvret är anpassat för att administreras via den orala transmukosala vägen och levereras över eller igenom munhålans slemhinnor. Detta kan göras genom att administrera pulvret i ett överdrag som ska placeras till exempel under den övre läppen. I enlighet med detta, gäller uppfinningen ett överdrag som omger kärnan som omfattar pulvret såsom definierat ovan. Ett idealt överdrag för nikotinleverans skall ha följ ande egenskaper: det skall vara kemiskt och fysiskt stabil, det skall vara olösligt i vatten, det ska vara lätt att framställa, fylla med pulver och försegla och det skall tillåta upplöst nikotin att fritt passera genom nämnt överdrag. I en föredragen utföringsforrn gäller den beskrivna uppfinningen produkter där nämnt överdrag är en påse innefattande en nikotinformulering som 535 587 9 har ovan nämnda egenskaper. En påse kan göras från ett vävt eller icke-vävt material, vari kärnmaterialet bibehålls i överdraget genom en svetsad försegling. Överdragsmaterialet kan utväljas från gruppen bestående av biokompatibla och fysiologiskt acceptabla polymera material. Exempel på sådana material är cellulosaacetat och derivat därav, karboximetylcellulosa, polycellulosa ester, polyetylen, polypropylen, polystyren, polyvinylklorid, polyvinylacetat, polymer av metakrylater och akrylater, naturligt gummi, polykarbonat, polyetylen terefialat, polyester, polyamin och nylon. Överdraget kan vara en påse. Produkten kan omfatta från 50 till 1000 mg av nämnt pulver, som till exempel 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 eller 950 mg.
Metod Uppfinningen gäller också en metod att framställa produkten enligt uppfmningen.
Framställningen av pulvret i käman omfattar steget att tillhandahålla pulver av minst ett fritt nikotinsalt och minst ett pH-justerande medel och att blanda. Blandningen kan utföras i en konventionell blandare. Ett eller flera siktningssteg kan vara fördelaktigt för att förbättra blandningens homogenicitet.
Om det behövs kan det pH-justerande medlet kapslas in eller bäddas in med polymer innan blandning med de andra komponenterna. Detta kan utföras genom att tillsätta en polymerlösning till det pH-justerande medlet och sedan avdunsta lösningsmedlet för att bilda ett pulver bestående av det pH-justerande medlet inkapslat eller inbäddat med en polymer.
Om ytterligare komponenter, som till exempel de excipientema som nämnts ovan, ska tillsättas kan ytterligare tillverkningssteg behövas, som till exempel om någon av komponenterna tillsätts som vätska. Typiskt sett är flera smaksättare vätskor eller vätskelösningar och då kan det behövas ett torkningssteg.
Dessutom, beroende på de önskade egenskaperna, kan pulvret granuleras eller inte.
Om pulverblandningen ska granuleras, till exempel för att förbättra pulverflödesegenskapema, kan ett granuleringssteg läggas till.
Slutligen positioneras pulvret innanför överdraget som förseglas.
Genom ett sådant enkelt och kontrollerat sätt att tillverka produkten är det möjligt att på ett billigt och enkelt sätt erhålla en effektiv produkt med utmärkta förvaringsegenskaper.
EXEMPEL Följande exempel är illustrativa av uppfinningen och bör inte betraktas som begränsande på uppfinningens omfattning. En fackman, i ljuset av föreliggande beskrivning, förstår att många ändringar kan göras i de specifika utföringsfonnema 535 587 som beskrivs och fortfarande erhålla en sådant eller liknande resultat utan att avsteg från uppfinningens tanke och omfång görs.
I följande exempel har excipienter tillsatts till den grundläggande kompositionen av den beskrivna uppfinningen; fyllnadsmedel (till exempel Avicel PD2000 och maltitol) är tillsatta för att öka pulvervolym och för att förbättra pulverflödesegenskaperna, smaksättare och sötningsmedel är tillsatta för att erhålla en mer tilltalande smak på produkten, och pulvret är granulerat för förbättra pulverflödesegenskaperna. I exemplen och 7-8 har det pH-justerande medlet kapslats in med en polymer för att fysiskt separera det från nikotinsaltet.
EXEMPEL 1. ,0 Kollidon PVP 25 löses upp i 18,0 g etanol. 13,0 g Citronsmak (F irmenich), 2,5 g glycerol och 0,55 g mentol tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas och siktas för att bilda en pulverblandning; 12,3 g nikotinbitartratdihydrat, 185,3 g marmitol, 0,4 g Acesulfam K, 16,8 g natriumbikarbonat och 10,0 g natriumkarbonat.
Granuleringslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omrörning. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid 60°C över natt och siktas därefter.
Pulvret fylls för hand i påsar (mâlvikt 250 mg pulver per påse).
Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/ 17/C. Det består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber.
Exempel 2 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 105,0 g etanol. 17,5 g Citronsmak (Firmeních), 7,0 g Frisk pepparmyntasmak (Firmeních), 3,5 g Mandarinsmak (F irmenich) och 1,4 g mentol tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning för att bilda en pulverblandning: 43,0 g nikotinbitartratdihydrat, 192,5 Avicel PH200, 447,3 g mannitol, 1,8 g Acesulfam K 56,0 g natriumbikarbonat och 35,0 natriumkarbonat.
Granuleringslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen i en bladblandare. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefter.
Pulvret fylls i påsar (mâlvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns intemt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber. 3 535 587 ll EXEMPEL 3 Följande komponenter blandas for att bilda en homogen granuleringslösning: 17 ,5g Citronsmak (Finnenich), 7,0 g Frisk pepparmyntasmak (F irmenich), 3,5 g Mandarinsmak (Firmenich), l,4g mentol, 35,0g Kollidon PVP 25 och 31,5 g etanol. Detta är granuleringsvätska 1.
Följ ande komponenter blandas för att bilda en andra homogen granuleringslösning: 35,0 Kollidon PVP 25 och 73,5 renat vatten. Detta är granuleringsvätska 2.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning för att bilda en pulverblandning: 43,0 nikotinbitartratdihydrat, 639,8 g Dibasisk kalciumfosfatdihydrat, 1,8 g Acesulfam K, 56,0 g natriumbikarbonat och 35,0 natriumkarbonat.
Granuleringsvätska 1 tillsätts sakta till pulverblandningen under omröming i en planblandare. Därefter tillsätts Granuleringslösning 2 sakta under omröming i en planblandare. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg.
Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefter.
Pulvret fylls i påsar (målvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns internt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber.
EXEMPEL 4 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 105,0 g etanol. 21,0 g Citronsmak (F irmenich). 8,4 g Frisk pepparmyntasmak (Firmenich), 4,2 g Mandarinsmak (Finnenich) och 1,8 g mentol tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning för att bilda en pulverblandning: 43,0 g nikotinbitartratdihydrat, 385,0 g Avicel PH200, 248,5 maltitol, 2,3 g Acesulfam K, 56,0 g natriurnbikarbonat och 35,0 natriumkarbonat.
Granuleríngslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omröming i en planblandare. Ytterligare 20 g etanol tillsätts efter tillsats av granuleringsvätskan. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefter.
Pulvret fylls i påsar (målvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns intemt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber. 535 587 12 EXEMPEL 5 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 105,0 g etanol. 21,0 g Citronsmak (Firmenich). 8,4 g Frisk Pepparrnyntasmak (Firrnenich), 4,2 g Mandarinsmak (Firrnenich) och 1,8 g mentol tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning för att bilda en pulverblandning: 43,0 g nikotinbitartratdihydrat, 385,0 g Avicel PH200, 236,3 maltitol, 2,3 g Acesulfam K, 56,0 g natriumbikarbonat 35,0 natriumkarbonat och 14,0g Mentol Durarome.
Granuleríngslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omröming i en planblandare. Ytterligare 10 g etanol tillsätts efter tillsats av granuleringsvätskan. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefter.
Pulvret fylls i påsar (målvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns internt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber.
EXEMPEL 6 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 105,0 g etanol. 21,0 g Citronsmak (Firmenich). 8,4 g Frisk Peppermyntasmak (Firrnenich) och 4,2 g Mandarinsmak (Firmenich) tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning for att bilda en pulverblandning: 21,5 g nikotinbitartratdihydrat, 385,0 g Avicel PH200, 257,6g maltitol, 2,3 g Acesulfam K 73,5 g natriumbikarbonat, 17,5 g natriumkarbonat och 14,0 g Mentol Durarome.
Granuleríngslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omrörning i en planblandare. Ytterligare 10 g etanol tillsätts efier tillsats av granuleringsvätskan. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas däreñer.
Pulvret fylls i påsar (målvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns internt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber. 9 EXEMPEL 7 Inkapslat pH-justerande medel tillverkas på följande sätt: 480 g natriumbikarbonat och 300g Sodiumkarbonat blandas. 60,0 g Eudragit L100 löses upp i 342 g etanol. Granuleríngslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen 535 587 13 under omrörning i en planblandare. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg. Pulvret torkas vid rumstemperatur övematt och siktas därefter. 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 105,0 g etanol. 21,0 g Citronsmak (F irmenich). 8,4 g Frisk Pepperrnyntasmak (Firmenich) och 4,2 g Mandarinsmak (F innenich) tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följ ande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning för att bilda en pulverblandning: 43,0 g nikotinbitartratdihydrat, 385,0 g Avicel PH200, 229,3 g maltitol, 2,3 g Acesulfam K, 98,0 g inkapslat pH-justerande medel och 14,0 g Mentol Durarome.
Granuleringslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omröming i en planblandare. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg.
Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefier.
Pulvret fylls i påsar (målvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns internt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/ 17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber.
EXEMPEL 8 70,0 g Kollidon PVP 25 löses upp i 80,0 g etanol. 21,0 g Citronsmak (F irmenich). 8,4 g Frisk Pepparmyntasmak (Firrnenich) och 4,2 g Mandarinsmak (Firrnenich) tillsätts för att bilda en homogen granuleringslösning.
Följande fasta komponenter blandas i en planblandare och blandas ytterligare genom siktning for att bilda en pulverblandning: 43,0 g nikotinbitartratdihydrat, 385,0 g Avicel PH200, 229,3 g maltitol, 2,3 g Acesulfam K och 14,0 g Mentol Durarome.
Granuleringslösningen tillsätts sakta till pulverblandningen under omröming i en planblandare. Det våta granulatet siktas och placeras på ett tråg.
Pulvret torkas vid rumstemperatur över natt och siktas därefter.
Det erhållna granulatet blandas med det inkapslade pH-justerande medlet (beskrivet i Exempel 7). Till en del granulerat pulver, tillsätts 0,126 delar inkapslat pH-justerande medel.
Det blandade pulvret fylls i påsar (mâlvikt 250 mg pulver per påse) med en påsfyllningsmaskin som finns intemt. Påsmaterialet tillverkas av Schoeller & Hoesch, Tyskland och har artikelnummer NW nf 5/ 17/C. Den består av cellulosafiber, viskos och syntetisk fiber.
Kompositionerna med nikotinpåsarna tillverkade enligt Exemplen 1 till 8 ovan presenteras i Tabell l. 535 587 14 TABELL 1: Kompositíoner med formuleríngarna som presenterats íExemplen I till 8 baserat på den beskrivna uppfinningen (mg per påse) Komponenter/ TO- TO- TO- TO- TO- TO- TO- TO- Omgång p 022 025 035 042 047 058 070 ~ 071 _ Exampel 1 2 3 4 5 6 7 8 Nikotinbitartrat- 12.3 6.15 12.3 12.3 12.3 12.3 12.3 12.3 dihydrat (*) (*) Dibasisk kalcium- _ _ 1 83 _ _ _ _ _ fosfatdihydrat Mannitol 185 128 - - - - - - Maltitol - - - 71.0 67.5 73.6 65.5 65.5 Avice1PH 200 - 55.0 - 110 110 110 110 110 Sodiumbikarbonat 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 - - Sodiumkarbonat 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 - - Inkapslat pH justerande medel - - - - - - 28.0 28.0 (INDI) Acesulfam K 0.40 0.50 0.50 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 Glycerol 2.50 - - - - - - - Citronsmak 13.0 5.00 5.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 Fnsk pepparmyma - 2.00 2.00 2.40 2.40 2.40 2.40 2.40 smak Mandarinsmak - 1 .00 1.00 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20 Mentol 0.50 0.40 0.40 0.50 - - - - Mentol Durarome - - - - 4.00 4 .00 4.00 4.00 Kollidon PVP25 10.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 (*) Motsvarar 4,0 mg nikotínbas per påse (**) Motsvarar 2,0 mg nikotínbas per påse (***) 16,0mg Natriumbikarbonat, 10,0 Natriumkarbonat och 2,00 mg Eudragit L 100 EXEMPEL 9 pH-t fastställs för produkter enligt den beskrivna uppfinningen. En påse enligt den beskrivna uppfinningen tillsätts till 15,0 g renat vatten. Provet omrörs eller skakas och eñer minst 30 minuter mäts pH-t med en konventionell pH-meter.
De undersökta produkterna är beskrivna i exemplen ovan och i Tabell 1. 535 587 TABELL 2. pH på prover tillverkade enligt den beskrivna uppfinningen.
Omgångar pH TO-025 8.46, 8.52, 8.47, 8.46 TO-035 8.50, 8.44, 8.21, 8,29 TO-042 8.63, 8.62 TO-058 8.44, 8.53 TO-070 8.34 TO-071 8.14 Man ser att pH för de undersökta proverna är över pH 6.
EXEMPEL 10 F risättningen av nikotin från produkterna ovan enligt den beskrivna uppfinningen presenteras. Som en referens presenteras också frisättningen av nikotin från produkter inte enligt den beskrivna uppfinningen, fastställda med samma metoder.
Undersökta grov Produktema enligt den beskrivna uppfinningen beskrivs i Exemplen 1 till 8 och i Tabell 1.
De två referenspåsama är också tillverkade av ett nikotininnehållande pulver som ifyllts i en påse. Nikotinkällan är dock inte ett nikotinsalt som i den beskrivna uppfinningen, utan nikotinkomplex.
Den forsta referensprodukten är en kommersiellt tillgängligt produkt, ”Zonnic mint 4 mg” inköpt i Sverige. Tre omgångar med Zonnic har undersökts.
Formuleringen är baserad på en kombination av nikotin-cellulosa och innehåller 4 mg nikotin per påse. WO 2007/ 104573 och WO 2010/031552 gäller nämnd nikotin och cellulosakombination för beredning av en nikotinpåskomposition. I patentansökningama uttalas att en kombination av nikotin och cellulosa är speciellt väl lämpad for användning i snuskompositioner, efiersom en dylik snuskomposition å ena sidan frisätter nikotinet relativt snabbt och därmed möjliggör ett snabbt påslag av nikotineffekten, å andra sidan möjliggör att nikotininnehållet fullständigt eller nästan fullständigt frisätts efter applicering i munhålan. Det är därför av intresse att jämföra den beskrivna uppfinningen med nikotinfrisättningen hos en produkt enligt uppfinningen som beskrivs i WO 2001/ 104573 och WO 2010/031552. 535 587 16 Den andra referensprodukten är baserat på ett nikotin- polacrilexkomplex (Amberlite IRP 64). Detta komplex är kommersiellt tillgängligt och används i nikotinprodukter för att minska rökning och rökavvänjning. Det köptes av Cambrex, och innehåller 15% nikotin. I Tabell 3 presenteras kompositiönema för två referensformuleringar baserade på nikotinpolacrilexkomplexet (TO-014 och TO015): Båda omgångama tillverkades i huset på ett liknande sätt som beskrivits i de tidigare exemplen med det viktiga undantaget att ett nikotinkomplex och inte ett nikotinsalt användes.
Kompönenter/Omgångatr T0-014 TO-(IIS Nikotin polacrilex 42.0 (*) 42.0 Askorbyl palmitat 4.00 4.00 Mannitol 152 122 Avicel PH 200 - 30.0 Natriumbikarbonat 1 5.0 15 .0 Natriumkarbonat 9.00 9.00 Acesulfam K 0.30 0.30 Glycerol 2.50 2.50 Citronsmak 12.0 12.0 Mentol 0.50 0.50 Kollidon PVP25 15 .0 15.0 Exgerimentella metoder En nikotinpåse placeras normalt under den övre läppen där endast en begränsad mängd saliv är tillgängligt för att frisätta nikotin. Därför är det när man försöker efterlikna nikotinfrisättningshastigheten in vitro en fördel att använda experimentella förhållanden där endast en begränsad mängd vattenhaltig vätska är närvarande. I annat fall, när olika nikotinprodukter jämförs in vitro, kommer storleken på de erhållna fristättningshastigheterna på nikotin inte att avspegla storleken på frisättningshastighetema på nikotin under normala användarförhållanden.
Två experimentella metoder har använts för att fastställa nikotinleverans för produkter baserade på den beskrivna uppfinningen och för referensprodukter; en in vitro metod och en ex vivo metod. För båda metodema har en begränsad mängd vattenhaltig vätska varit tillgänglig för att frisätta nikotinet från pasen. 535 58? 17 Ex vivo. Ex vivo är en experimentell teknik där experimentet utförs in vivo och den resterande mängden av den aktiva komponenten i produkten analyseras in vitro. I det aktuella fallet behålls påsen under övre läppen under en viss tid. Den avlägsnas därefier och det kvarvarande nikotinet i påsen analyseras.
Detta utförs för olika användningstider (en ny påse används varje gång).
Under användning kan annorlunda hantering av påsen under användning resultera i olika nikotinfrisättningshastigheter. Därför bör hantering av påsen under användning standardiseras. Två olika tillvägagångssätt har använts. I det första tillvägagångssättet placeras påsen ”framme” under den övre läppen och hålls i den positionen under användning. I det andra tillvägagångsättet placeras produkten under den övre läppen och lite till höger eller vänster sida. Produkten flyttas sedan till motsatta sidan av den övre läppen var fjärde minut. I det andra tillvägagångsättet är mera saliv tillgänglig för påsen.
Efter användning placeras påsen omedelbart i ett rör innehållande 15,0 g renat vatten och den skakas tills allt kvarvarande nikotin i påsen löses in i vattenfasen (minsta tid 30 min).
In vitro. Till en 140 mm Petriskål tillsätts en viss mängd (4,0 g eller ,0 g) renat vatten. Ett 110 nm filterpapper (Munktell grade OOR) placeras i mitten på skålen. Det kontrolleras att filterpappret är fiillständigt blött med det renade vattnet och att alla luftbubblor har avlägsnats. Påsen placeras platt i mitten på filterpappret under en viss tid. Påsen absorberar en del vatten vilket löser upp nikotinet som frisätts från påsen till den externa vattenfasen. Efter användning placeras påsen omedelbart i ett rör innehållande 15,0 g renat vatten och den skakas tills allt kvarvarande nikotin i påsen löses in i vattenfasen (minsta tid 30 min).
Analytisk metod. Den kvarvarande mängden nikotin i varje individuell nikotinpåse fastställs på samma sätt för både de ex vivo och de in vivo proverna: den nikotininnehållande vattenfasen i provröret späds till en lämplig koncentration. UV- absorbansen på lösningen fastställs vid 260 nm. Nikotinkoncentrationen beräknas genom att använda en kalibreringskurva och den kvarvarande mängden nikotin i påsen beräknas. UV-metoden är icke-specifik för nikotin. Därför kan andra substanser i påsen som också har en absorption vid 260 nm introducera ett mindre fel i nikotinfastställningen.
Nikotininnehållet fastställs också på samma sätt för ett antal oanvända nikotinpåsar från samma omgång. Från följande ekvation beräknas andelen frisatt nikotin vid tiden t: Xffisarao: (Noanvand- Nanvanaafl/Noanvand Xfiwna) är andelen frisatt nikotin för den använda påsen vid tiden t Noanvänd är den genomsnittliga mängden nikotin i oanvända påsar från omgången tiden t Resultat 535 587 18 Nanvünflt, är den kvarvarande mängden nikotin i den använda påsen vid I Tabell 4 nedan presenteras Xfn-Sanß, och Xfiisat, (16) (andelen frisatt nikotin för en använd påse efter 6 minuter och 16 minuters användningstid). Till exempel, när den analyserats och beräknats enligt metoderna beskrivna ovan, hade Zonnic referensomgângcn 09E56 frisatt 21 procent av nikotininnehållet efier 16 minuter i Ex vivo testet vari påsen flyttas var fjärde minut av användaren.
TABELL 4. Nikotinfrisâttningen efter 6 och 16 minuters användningstid för de experimentella förhållanden beskrivna ovan (i procent av den genomsnittliga mängden nikotin i oanvända påsar iden omgången).
Omgång Kommentar Ex vivo (* *) In vitro (*)' Fast position Flyttad var 4.0 g vatten 620.0 g vatten 4.e minut i 6 _16 6 16 6 16 6 V16 min min min min min min min min :i Zonnic Referens 09E56 - - 11 21 11 23 16 28 10H23 - - - - 14 24 21 34 10H24 - - - - 14 26 23 31 TO-014 Referens - - - - - - 28 32 TO-015 Referens - - - - - - 17 24 TO-022 Uppfinning - - - - - - 82 93 TO-025 Uppfinning - - 15 41 - 19 32 60 86 TO-035 Uppfinning - - - - 29 52 69 83 To-o42 Uppfinning s 21 22 33 33 44 59 78 TO-047 Uppfinning - - - - - - 55 79 TO-058 Uppfinning - - - - - - 51 71 TO-070 Uppfinning - - - - - - 40 74 TO-071 Uppfinning - - - - - - 48 64 535 587 19 (*) Referens betyder referensprov. Uppfmningen betyder prov enligt den beskrivna uppfinningen.
(**) Genomsnittliga värden för två användare (samma användare i samtliga experiment) (-) inte mätt För alla experimentella förhållanden, är nikotinfrisättningen för produkter enligt den beskrivna uppfinningen snabbare än för referensprodukter, både referensprodukten baserad på nikotincellulosakombination och referensprodukten baserad på nikotin- polacrilexkomplexet.
Under de experimentella förhållanden som använts i in vitro testet med ,0 g rent vatten erhålls den snabbaste nikotinfrisättningen. Efter 16 minuters användningstid är nikotinfrisättningen ganska fullständig för produkterna enligt den beskriva uppfinningen, i samtliga fall utom ett, är den över 70%. Å andra sidan för referensproduktema är nikotinfrisättningen närmare 30-35%. Detta visar att för en nästan fullständig leverans av nikotin från påsen behövs en mindre mängd vätska eller en kortare tid behövs för produktema enligt den beskrivna uppfinningen järnfört med referensproduktema.
För en del av produkterna uppmättes nikotinfrisättningen också vid andra användningstider, upp till 64 minuter. Man föreställer sig att en normal användningstid anses vara cirka 30 till 60 minuter. Det är av intresse att nikotinleveransen är så fullständig som möjligt efter en normal användningstid. I Figur 1 presenteras nikotinleverans för användningstider upp till 64 minuter för TO- 025, TO-042 och Zonnic omgång 09ES6. De experimentella förhållandena är en ex vivo studie med två deltagare. Det är samma deltagare i samtliga tester. Deltagarna instruerades att ändra påsens position var fjärde minut från vänstra sidan till högra sidan av den övre läppen. Man ser att nikotinfrisättningen för proverna enligt den beskrivna uppfinningen är, allmänt sett, högre än för Zonnic.
I Figur 2 är nikotinleverans för användningstider upp till 64 minuter presenterade för TO-025 och Zonnic omgången 09ES6. De experimentella förhållandena är en in vitro studie båda med 4,0 g vatten och 20,0 vatten. Samma mönster som i ex vivo studien framträder. Nikotinfií sättningen är snabbare och mer fiillständig för produkten enligt den beskrivna uppfinningen än för Zonnicprodukten.

Claims (22)

10 15 20 25 30 35 535 587 20 KRAV
1. En produkt för oral leverans av nikotin innehållande en kärna omfattande ett pulver av a) åtminstone ett fritt nikotinsalt b) minst ett pH-justerande medel c) minst ett fyllnadsmedel och en ej vattenlöslig påse, vari nämnda påse är genomsläpplig for saliv och däri lösta pulverdelar, vari nämnd produkt vid kontakt med renat vatten ger ett pH på minst 6.
2. Produkten enligt krav 1, vari nämnda nikotinsalt är vattenlösligt.
3. Produkten enligt kraven 1-2, vari nämnda nikotinsalt är utvalt från gruppen bestående av nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinbitartratdihydrat, nikotinsulfat, nikotinzinkklorid- monohydrat och nikotinsalicylat.
4. Produkten enligt krav 3, vari nämnda nikotinsalt är nikotinbitartratdihydrat.
5. Produkten enligt kraven 1-4, vari nämnda pH-justerande medel är utvalt från gruppen bestående av acetater, glycinater, glukonater, borater, glycerofosfater, ammonium, citrater som till exempel citrater av alkaliska metaller, karbonater inklusive monokarbonat, dikarbonat och seskvikarbonat, fosfater inklusive monovätefosfat, divätefosfat och trivätefosfat, och blandningar därav.
6. Produkten enligt krav 5, vari nämnda pH-justerande medel är natriumbikarbonat och natriumkarbonat, och blandningar därav.
7. Produkten enligt krav 5-6, vari nämnda pH-justerande medel är inkapslat eller inbäddat.
8. Produkten enligt krav 7, vari nämnda pH-justerande medel är inkapslat eller inbäddat med en polymer vilken fysiskt separerar det pH-justerande medlet fi-ån nikotinsaltet.
9. Produkten enligt kraven 1-7, vari nämnda fyllnadsmedel är valt från gruppen bestående av polysackarider, polyoler, sockerarter, naturliga fibrer, mikrokristallint cellulosa, cellulosa och cellulosaderivat. 10 15 20 25 30 35 535 587 21
10. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda påse är utvalt från gruppen bestående av biokompatibla och fysiologiskt acceptabla polymera material.
11. 1 1. Produkten enligt krav 10, vari nämnda påse är valt från gruppen bestående av cellulosaacetat och derivat därav, karboxymetylcellulosa, polycellulosaester, andra cellulosaderivat inklusive etylcellulosa, propylcellulosa, polyetylen, polypropylen, polystyren, polyvinylklorid, polyvinylacetat, polymerer av metakrylater och akrylater, naturgummi, polykarbonat, polyetylentereftalat, polyester, polyamid och nylon.
12. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar ytterligare minst en excipient.
13. Produkten enligt krav 12, vari närrmda excipient är ett sötningsmedel eller smaksättare.
14. Produkten enligt krav 12, vari nämnda sötningsmedel är utvald från gruppen bestående av mono-, di-, tri- och polysackarider, polyoler, naturliga och syntetiska sötningsmedel som till exempel sukros, glukos, dextros, maltos, fi-uktos, sackarin, aspartam, acesulfam, sukralos, sackarin och cyklamater.
15. Produkten enligt krav 12, vari nämnda smaksättare är utvald från gruppen bestående av bergamott, eukalyptus, apelsin, mandarin, citrus, citron, pepparmynta, mynta, mentol, lakrits, grönmynta och blandningar därav.
16. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar nikotin i en mängd av från 0,1 till 10 mg per dosenhet beräknat som nikotin i form av fri bas.
17. Produkten enligt krav 16, vari nämnda produkt omfattar nikotin i en mängd av 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 3,0, 3,5 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 eller 9,0 mg per dosenhet beräknat på nikotin i form av fri bas.
18. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar från 50 mg till 1000 mg av nämnda pulver.
19. Produkten enligt krav 18, vari nämnt produkt omfattar 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 eller, 950 mg av nämnda 10 15 535 587 22 pulver.
20. En metod att framställa en produkt omfattande stegen att a) tillhandahålla pulver av minst ett fritt nikotinsalt och minst ett pH- justerande medel och minst ett fyllnadsmaterial samt en ej vattenlöslig påse, b) erhålla en produkt enligt något av kraven 1-19.
21. Metoden enligt krav 20 vari nämnd metod omfattar de ytterligare stegen att kapsla in eller bädda in det pH-justerande medlet.
22. Metoden enligt kraven 20-21 vari nämnda metod omfattar det ytterligare steget att granulera pulvret.
SE1150273A 2011-03-29 2011-03-29 Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse SE535587C2 (sv)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150273A SE535587C2 (sv) 2011-03-29 2011-03-29 Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse
ES12765290.7T ES2595158T3 (es) 2011-03-29 2012-03-28 Bolsita que contiene nicotina en forma de sal libre
PT127652907T PT2691096T (pt) 2011-03-29 2012-03-28 Saqueta contendo nicotina na forma de sal livre
LTEP12765290.7T LT2691096T (lt) 2011-03-29 2012-03-28 Maišelis su laisvosios druskos pavidalo nikotinu
CA2831715A CA2831715C (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form
PCT/SE2012/050336 WO2012134380A1 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form
EP12765290.7A EP2691096B8 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form
HUE12765290A HUE029642T2 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in the form of free salt
CN201280017683.0A CN103491958B (zh) 2011-03-29 2012-03-28 含有呈游离盐形式的烟碱的小袋
US14/008,367 US9161908B2 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Pouch containing nicotine in free salt form
DK12765290.7T DK2691096T3 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Bag containing free nicotine in salt form
JP2014502510A JP6047697B2 (ja) 2011-03-29 2012-03-28 遊離塩形態のニコチンを含有するパウチ
SI201230725A SI2691096T1 (sl) 2011-03-29 2012-03-28 Mošnja, ki vsebuje nikotin v obliki proste soli
RS20160789A RS55329B1 (sr) 2011-03-29 2012-03-28 Vrećica koja sadrži nikotin u obliku slobodne soli
KR1020137028248A KR101908157B1 (ko) 2011-03-29 2012-03-28 프리 염 형태의 니코틴을 함유하는 파우치
RU2013145288A RU2608902C2 (ru) 2011-03-29 2012-03-28 Пакетик, содержащий никотин в форме свободной соли
PL12765290T PL2691096T3 (pl) 2011-03-29 2012-03-28 Torebka zawierająca nikotynę w postaci wolnej soli
US14/734,509 US9402810B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pouch containing nicotine in free salt form
HRP20161228TT HRP20161228T1 (hr) 2011-03-29 2016-09-26 Vrećica s nikotinom u obliku slobodne soli
CY20161100971T CY1121328T1 (el) 2011-03-29 2016-09-30 Σακουλακι που περιεχει νικοτινη σε μορφη ελευθερου αλατος
SM201600348T SMT201600348B (it) 2011-03-29 2016-10-04 Bustina contenente nicotinain forma di sale libero

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150273A SE535587C2 (sv) 2011-03-29 2011-03-29 Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE1150273A1 SE1150273A1 (sv) 2012-09-30
SE535587C2 true SE535587C2 (sv) 2012-10-02

Family

ID=46888836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE1150273A SE535587C2 (sv) 2011-03-29 2011-03-29 Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9161908B2 (sv)
EP (1) EP2691096B8 (sv)
JP (1) JP6047697B2 (sv)
KR (1) KR101908157B1 (sv)
CN (1) CN103491958B (sv)
CA (1) CA2831715C (sv)
CY (1) CY1121328T1 (sv)
DK (1) DK2691096T3 (sv)
ES (1) ES2595158T3 (sv)
HR (1) HRP20161228T1 (sv)
HU (1) HUE029642T2 (sv)
LT (1) LT2691096T (sv)
PL (1) PL2691096T3 (sv)
PT (1) PT2691096T (sv)
RS (1) RS55329B1 (sv)
RU (1) RU2608902C2 (sv)
SE (1) SE535587C2 (sv)
SI (1) SI2691096T1 (sv)
SM (1) SMT201600348B (sv)
WO (1) WO2012134380A1 (sv)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8991402B2 (en) 2007-12-18 2015-03-31 Pax Labs, Inc. Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof
WO2012082624A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Dow Global Technologies Llc Ethylene acrylic acid copolymer aqueous dispersions for fragrance release in laundry detergents
CN103491815B (zh) 2011-02-11 2016-01-20 巴特马克有限公司 吸入器组件
SE536491C2 (sv) 2012-03-26 2013-12-27 Bionicotine Ab Påse innehållande nikotin och en tuggummikomposition
US20140255452A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Niconovum Usa, Inc. Method and apparatus for differentiating oral pouch products
US10463069B2 (en) 2013-12-05 2019-11-05 Juul Labs, Inc. Nicotine liquid formulations for aerosol devices and methods thereof
WO2015090337A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Fertin Pharma A/S Nicotine powder composition
US20170318858A1 (en) 2014-06-18 2017-11-09 Swedish Match North Europe Ab A tobacco or non-tobacco product comprising magnesium carbonate
GB201411526D0 (en) * 2014-06-27 2014-08-13 British American Tobacco Co Powder
US11019840B2 (en) 2014-07-02 2021-06-01 R.J. Reynolds Tobacco Company Oral pouch products
US10959456B2 (en) 2014-09-12 2021-03-30 R.J. Reynolds Tobacco Company Nonwoven pouch comprising heat sealable binder fiber
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
GB2532062A (en) 2014-11-07 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Container
US20160157515A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pouch
GB201503411D0 (en) 2015-02-27 2015-04-15 British American Tobacco Co Apparatus and method for generating an inhalable medium, and a cartridge for use therewith
CN104824823B (zh) * 2015-03-13 2017-11-28 广东中烟工业有限责任公司 提升再造烟叶感官质量的方法
US20180271146A9 (en) * 2015-04-17 2018-09-27 Swedish Match North Europe Ab Oral pouched product having a rectangular shape
USD837447S1 (en) 2015-04-17 2019-01-01 Swedish Match North Europe Ab Oral snuff package
US10327472B2 (en) 2015-09-25 2019-06-25 Altria Client Services Llc Pre-vaporization formulation for controlling acidity in an e-vaping device
WO2017093487A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Swedish Match North Europe Ab Method for producing an oral pouched snuff product
HUE049549T2 (hu) 2015-12-02 2020-10-28 Swedish Match North Europe Ab Orális használatra való, tasakos snüssztermék
US10532046B2 (en) * 2015-12-03 2020-01-14 Niconovum Usa, Inc. Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions
DK3192380T3 (da) 2016-01-12 2021-01-18 Swedish Match North Europe Ab Oralt poseforpakket produkt
GB201618481D0 (en) 2016-11-02 2016-12-14 British American Tobacco Investments Ltd Aerosol provision article
EP3520632A4 (en) * 2016-11-10 2020-06-17 Japan Tobacco Inc. SPHERICAL POWDER UNIT AND PRODUCTION METHOD THEREFOR
EP3330190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-06 Swedish Match North Europe AB Method and arrangement for portion-packing of an oral pouched snuff product
WO2018197454A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Swedish Match North Europe Ab A flavoured moist oral pouched nicotine product comprising triglyceride
CN107319629A (zh) * 2017-06-16 2017-11-07 云南中烟工业有限责任公司 一种烟碱复合盐袋装口含烟及其制备方法
CN107334179A (zh) * 2017-06-16 2017-11-10 云南中烟工业有限责任公司 一种含烟碱复合盐的胶基型嚼烟及其制备方法
CN107259635A (zh) * 2017-06-16 2017-10-20 云南中烟工业有限责任公司 一种烟碱复合盐含化片及其制备方法
US11406630B2 (en) 2017-06-23 2022-08-09 Ncp Nextgen A/S Nicotine pouch
CN107536099A (zh) * 2017-09-14 2018-01-05 昌宁德康生物科技（深圳）有限公司 一种尼古丁盐及其制备方法
WO2019110075A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Fertin Pharma A/S High nicotine concentration
CN111447921B (zh) 2017-12-08 2023-10-13 费尔廷制药公司 烟碱片剂
US11844368B2 (en) 2017-12-15 2023-12-19 Swedish Match North Europe Ab Flavoured moist oral pouched nicotine product comprising monoglyceride
CN108323791B (zh) * 2018-01-03 2021-02-12 云南中烟工业有限责任公司 一种尼古丁-氧化锌复合物、其制备方法及包含其的烟草制品
GB201812372D0 (en) * 2018-07-30 2018-09-12 Nicoventures Trading Ltd Tobacco blend
US10952460B2 (en) * 2018-11-05 2021-03-23 Blesst Boyz LLC Composition for a tobacco-free chew and method of manufacturing same
WO2020157280A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Swedish Match North Europe Ab AN ORAL NICOTINE PRODUCT COMPRISING A pH ADJUSTING AGENT
SE543560C2 (en) 2019-02-19 2021-03-30 Swedish Match North Europe Ab A packaging material and an oral pouched snuff product
SE542990C2 (sv) 2019-03-18 2020-09-22 Swedish Match North Europe Ab A packaging material and an oral pouched nicotine product
US11877590B2 (en) 2019-03-27 2024-01-23 Fiedler & Lundgren Ab Smokeless tobacco composition
WO2020244725A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 Ncp Nextgen A/S Nicotine pouch product
DK180339B1 (en) 2019-06-07 2020-12-18 Ncp Nextgen As Nicotine pouch composition and pouch comprising such
JP7486569B2 (ja) * 2019-07-05 2024-05-17 スウィーディッシュ・マッチ・ノース・ヨーロップ・アーベー ニコチン含有粒子を含有する充填材を含む経口袋状ニコチン製品
US20210068447A1 (en) 2019-09-11 2021-03-11 R. J. Reynolds Tobacco Company Pouched products with enhanced flavor stability
SE1951054A1 (sv) * 2019-09-18 2021-03-19 Enorama Pharma Ab Nicotine pouch
WO2021099571A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Swedish Match North Europe Ab An oral pouched nicotine product including a filling material comprising nicotine particles
US11672862B2 (en) * 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
JP2023504756A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビノイドを含む口腔用製品
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
CA3159813A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral product with dissolvable component
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US20210169138A1 (en) 2019-12-09 2021-06-10 Nicoventures Trading Limited Fibrous fleece material
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11889856B2 (en) 2019-12-09 2024-02-06 Nicoventures Trading Limited Oral foam composition
WO2021116894A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Pouched products with heat sealable binder
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
US11883527B2 (en) 2019-12-09 2024-01-30 Nicoventures Trading Limited Oral composition and method of manufacture
US11712059B2 (en) 2020-02-24 2023-08-01 Nicoventures Trading Limited Beaded tobacco material and related method of manufacture
US12016369B2 (en) 2020-04-14 2024-06-25 Nicoventures Trading Limited Regenerated cellulose substrate for aerosol delivery device
US20230180817A1 (en) * 2020-04-28 2023-06-15 Jt International Sa A Nicotine Oral Delivery Product
SE545479C2 (en) 2020-06-03 2023-09-26 Swedish Match North Europe Ab A packaging material made of wetlaid nonwoven and a pouched product for oral use
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
US11382861B1 (en) * 2020-12-17 2022-07-12 Nirajkumar Karneshbhai Patel Nicotine pouch
WO2022162558A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Nicoventures Trading Limited Method for sealing pouches
EP4094594A1 (en) 2021-05-25 2022-11-30 Consumer Brands International s.r.o. A filing of a nicotine formulation, in particular a nicotine sachet and the method of its manufacture, and a mixture of nicotine salts and the method of its manufacture
EP4094593A1 (en) 2021-05-28 2022-11-30 Swedish Match North Europe AB A flavoured moist oral pouched nicotine product comprising ethyl cellulose
GB2626507A (en) 2021-10-13 2024-07-24 Wm19 Holding Ag Oral formulations comprising nicotine salt
MX2024005869A (es) 2021-11-15 2024-07-15 Nicoventures Trading Ltd Productos con caracteristicas sensoriales mejoradas.
WO2023089771A1 (ja) * 2021-11-19 2023-05-25 日本たばこ産業株式会社 ニコチン含有組成物におけるニコチン分布の分析方法
EP4193849A1 (en) 2021-12-07 2023-06-14 Swedish Match North Europe AB An oral smokeless product comprising an active agent and/or a flavour
WO2023187225A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Amplicon Ab Alkaline intraoral products
WO2023187224A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Amplicon Ab Alkaline intraoral formulations
WO2023187223A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Amplicon Ab Nicotine formulations
WO2023194959A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Nicoventures Trading Limited Pouched products with heat sealable binder
EP4256979B1 (en) 2022-04-07 2024-09-11 Swedish Match North Europe AB Pouched product for oral use
CN115119953B (zh) * 2022-06-23 2023-07-14 火柴人(深圳)新材料技术有限责任公司 一种茶叶本草唇烟及其生产工艺
WO2024050253A2 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Pocket Tea, Llc User-adaptive oral pouch and method of use
WO2024095163A1 (en) * 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
CN115989891A (zh) * 2023-02-09 2023-04-21 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种尼古丁盐口含制品及其制备方法
WO2024209684A1 (ja) * 2023-04-07 2024-10-10 日本たばこ産業株式会社 安定化されたたばこ香味成分の回収方法および再生たばこ材料の製造方法
CN116268530A (zh) * 2023-04-12 2023-06-23 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种包含ph调节剂包合物的尼古丁口含制品及其制备方法
CN116725219A (zh) * 2023-06-15 2023-09-12 东莞市吉纯生物技术有限公司 一种用于口含制品的缓释型pH调节剂及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2064117T3 (es) * 1990-07-23 1995-01-16 Alza Corp Dispositivo osmotico oral para el suministro de nicotina.
FR2792200B3 (fr) 1999-04-16 2001-06-08 Unicliffe Ltd Substitut du tabac sous forme d'un comprime ou d'une pastille a sucer
US8256433B2 (en) 1999-07-16 2012-09-04 Aradigm Corporation Systems and methods for effecting cessation of tobacco use
US20040037879A1 (en) 2001-11-02 2004-02-26 Adusumilli Prasad S. Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings
AU2002360097A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-09 Galenica Ab Tobacco and/or tobacco substitute composition for use as a snuff in the oral cavity
AU2003293987B2 (en) * 2002-12-20 2010-09-09 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
SI1617823T1 (sl) * 2003-01-24 2019-07-31 Nicachet Ab Vrečka, ki obsega nikotinski sestavek za transmukozno dajanje
SE0302947D0 (sv) * 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
AU2004269986A1 (en) 2003-09-08 2005-03-17 Pfizer Consumer Healthcare Health Ab Nicotine formulations and use thereof
JP5694645B2 (ja) 2006-03-16 2015-04-01 ニコノヴァム エービーＮｉｃｏｎｏｖｕｍ Ａｂ 改善された嗅ぎたばこ組成物
CN101528199B (zh) 2006-03-16 2013-05-29 尼科诺瓦姆股份公司 改良的鼻烟组合物
PL2405942T3 (pl) * 2009-03-13 2018-04-30 Excellent Tech Products I Sverige Ab Produkt do podawania doustnego
US20110268809A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US8529914B2 (en) * 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive

Also Published As

Publication number Publication date
CA2831715C (en) 2019-12-31
JP2014509645A (ja) 2014-04-21
RU2013145288A (ru) 2015-05-10
JP6047697B2 (ja) 2016-12-21
SE1150273A1 (sv) 2012-09-30
CN103491958A (zh) 2014-01-01
US20150272878A1 (en) 2015-10-01
WO2012134380A1 (en) 2012-10-04
EP2691096A4 (en) 2014-09-24
EP2691096A1 (en) 2014-02-05
PL2691096T3 (pl) 2017-02-28
CN103491958B (zh) 2017-06-13
LT2691096T (lt) 2016-10-10
US9402810B2 (en) 2016-08-02
US9161908B2 (en) 2015-10-20
SMT201600348B (it) 2016-11-10
RU2608902C2 (ru) 2017-01-26
SI2691096T1 (sl) 2017-01-31
CY1121328T1 (el) 2020-05-29
RS55329B1 (sr) 2017-03-31
EP2691096B1 (en) 2016-07-13
PT2691096T (pt) 2016-10-18
DK2691096T3 (en) 2016-10-10
US20140017286A1 (en) 2014-01-16
KR20140050599A (ko) 2014-04-29
KR101908157B1 (ko) 2018-10-15
ES2595158T3 (es) 2016-12-28
CA2831715A1 (en) 2012-10-04
HRP20161228T1 (hr) 2016-12-02
EP2691096B8 (en) 2016-09-21
HUE029642T2 (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE535587C2 (sv) Produkt innehållande ett fritt nikotinsalt och en ej vattenlöslig påse
US20230009314A1 (en) Snuff composition
DK2830622T3 (en) NICOTINE PRODUCT FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING A POWDER CONTAINED IN A VANDU-SOLUBLE BAG, WHICH POWDER CONTAINS NICOTINE AND A CHEMICAL GUM COMPOSITION
CA2736531C (en) Process for preparing snuff composition
CA2868445C (en) Nicotine formulation
WO2023187224A1 (en) Alkaline intraoral formulations
AU2023242616A1 (en) Nicotine formulations
WO2023187223A1 (en) Nicotine formulations

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed