[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2004119841A - Гексациклические соединения - Google Patents

Гексациклические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2004119841A
RU2004119841A RU2004119841/04A RU2004119841A RU2004119841A RU 2004119841 A RU2004119841 A RU 2004119841A RU 2004119841/04 A RU2004119841/04 A RU 2004119841/04A RU 2004119841 A RU2004119841 A RU 2004119841A RU 2004119841 A RU2004119841 A RU 2004119841A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
indolisino
pyrano
quinazolin
Prior art date
Application number
RU2004119841/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2299212C2 (ru
Inventor
Такеси МУРАТА (JP)
Такеси МУРАТА
Сатоси НИИЗУМА (JP)
Сатоси НИИЗУМА
Нобуо СИММА (JP)
Нобуо СИММА
Хитоми СУДА (JP)
Хитоми СУДА
Масао ЦУКАЗАКИ (JP)
Масао ЦУКАЗАКИ
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp)
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp), Чугаи Сейяку Кабусики Кайся filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp)
Publication of RU2004119841A publication Critical patent/RU2004119841A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299212C2 publication Critical patent/RU2299212C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (31)

1. Гексациклическое соединение формулы [1]
Figure 00000001
где Z представляет собой –NH-C(=X)-N(R1)- или –N=C(R2)-N(R1)-;
R1 представляет собой водород;
(С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;
R2 представляет собой водород, амино; (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;
R3 и R4 представляет собой, независимо, водород, галоген или (С1-С5)алкил и
Х представляет собой кислород или серу;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где стереохимия положения 9 соединения формулы [1] является S-конфигурацией.
3. Соединение по п.1, которое представлено формулой [1A]
Figure 00000002
где Х представляет собой кислород и R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой водород или
(С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; и
R3 и R4 представляют собой водород.
5. Соединение по п.4, где R1 представляет собой (С1-С8)алкил, фенил-(С1-С8)алкил, гетероцикл-(С1-С8)алкил, алкоксифенил-(С1-С8)алкил или галогенфенил-(С1-С8)алкил.
6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 3-фенилпропил.
7. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из:
а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
с) гидрохлорида (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
е) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
h) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона и
t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из:
а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
d) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
f) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
g) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;
h) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона и
i) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона.
9. Соединение по п.1 формулы [1A]
Figure 00000003
где Х представляет собой серу и R1, R3 и R4 имеют такие же значения, какие указаны в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по п.9, где
R1 представляет собой водород; (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси или галогена; и
R3 и R4 представляют собой водород.
11. Соединение по п.10, где R1 представляет собой фенил или (С1-С8)алкил.
12. Соединение по п.11, где R1 представляет собой фенил, 3-метилбутил или н-пентил.
13. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из:
а) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона и
с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона.
14. Соединение по п.1 формулы [1B]
Figure 00000004
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.14, где
R1 представляет собой водород;
(С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена;
R2 представляет собой водород;
амино;
(С1-С5)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)-алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила; (С1-С5)алкилтио; (С1-С5)алкокси; моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;
R3 представляет собой водород или (С1-С3)алкил и
R4 представляет собой водород.
16. Соединение по п.15, где
R1 представляет собой метил, этил, п-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил или 2-(4-фторфенил)этил, 3-фенилпропил;
R2 представляет собой водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, хлорметил, трифторметил, фенил, 2-пиридил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино или диметиламино;
R3 представляет собой водород или метил и
R4 представляет собой водород.
17. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из:
а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
х) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
аа) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
сс) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
ее) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)--1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
mm) гидрохлорида (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и
nn) гидрохлорида (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.
18. Соединение по п.17, выбранное из группы, состоящей из:
а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
f) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
g) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;
i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и
j) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3”,4”:6’,7’]индолизино[1’,2’:6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая соединение по любому одному из п.п.1-18 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, которая является подходящей для перорального или парентерального введения.
21. Применение соединения по любому одному из п.п.1-18 для получения лекарственных средств для лечения клеточных пролиферативных нарушений.
22. Применение по п. 21, где клеточным пролиферативным нарушением является рак.
23. Способ лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п.1-18.
24. Способ по п.23, где клеточным пролиферативным нарушением является рак.
25. Способ по п.24, где рак является солидной опухолью.
26. Способ по любому одному из п.23, где рак является колоректальным раком, раком легких, раком молочной железы, раком желудка, цервикальным раком и раком мочевого пузыря.
27. Способ получения соединения формулы [2]
Figure 00000005
где R1, R3, R4 и Х имеют значения, указанные в п.1, и R5 представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли
Figure 00000006
где R1, R3, R4 и R5 имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [4]
Figure 00000007
где Х представляет собой кислород или серу и L1 и L2 представляют собой уходящую группу, в присутствии основания.
28. Способ получения соединения формулы [5]
Figure 00000008
где R1, R2, R3 и R4 имеют такие же значения, как указаны в п.1, и R5 представляет собой (С1-С5)алканоил,
который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли
Figure 00000009
где R1, R3, R4 и R5 являются такими же, как указано выше, с соединением формулы [6]
Figure 00000010
где R2 имеет значения, указанные в п.1; R6 представляет собой кислород; серу; =(OR7)2, где R7 представляет собой (С1-С3)алкил; =NR8, где R8 представляет собой водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алканоил, алкоксикарбонил; =N+R9R10, где R9 и R10 представляют собой, независимо, (С1-С3)алкил; или галоген и L1 представляет собой уходящую группу.
29. Способ получения соединения формулы [1] по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000011
где Z, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, который включает деацилирование соединения формулы [1’]
Figure 00000012
где Z, R1, R2 и R4 имеют указанные выше значения и R5 представляет собой (С1-С5)алканоил,
гидразином или его производным.
30. Соединение по п.п.1-18 для использования в качестве лекарственного средства.
31. Соединение по п.п.1-18 для использования при лечении клеточных пролиферативных нарушений.
RU2004119841/04A 2001-11-30 2002-11-25 Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений RU2299212C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01128361 2001-11-30
EP01128361.1 2001-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004119841A true RU2004119841A (ru) 2005-03-27
RU2299212C2 RU2299212C2 (ru) 2007-05-20

Family

ID=8179394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004119841/04A RU2299212C2 (ru) 2001-11-30 2002-11-25 Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6825194B2 (ru)
EP (1) EP1480984B9 (ru)
JP (1) JP4305909B2 (ru)
KR (1) KR100895746B1 (ru)
CN (1) CN100338066C (ru)
AT (1) ATE398131T1 (ru)
AU (1) AU2002356720B2 (ru)
BR (1) BR0214615A (ru)
CA (1) CA2468824C (ru)
DE (1) DE60227113D1 (ru)
ES (1) ES2307830T3 (ru)
GT (1) GT200200250A (ru)
HK (2) HK1072935A1 (ru)
HU (1) HUP0500062A3 (ru)
IL (1) IL162058A0 (ru)
MX (1) MXPA04005185A (ru)
MY (1) MY136138A (ru)
NO (1) NO329005B1 (ru)
NZ (1) NZ533568A (ru)
PA (1) PA8558901A1 (ru)
PE (1) PE20030725A1 (ru)
PL (1) PL207510B1 (ru)
RS (1) RS51051B (ru)
RU (1) RU2299212C2 (ru)
TW (1) TWI258481B (ru)
UA (1) UA80409C2 (ru)
UY (1) UY27560A1 (ru)
WO (1) WO2003045952A2 (ru)
ZA (1) ZA200404522B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595400B2 (en) 2003-02-21 2009-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic compounds
WO2005097803A1 (ja) 2004-04-09 2005-10-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規水溶性プロドラッグ
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
EP1938823A1 (en) 2005-10-19 2008-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent for preventing or treating pancreas cancer, ovary cancer or liver cancer containing novel water-soluble prodrug
CN117263948A (zh) 2019-03-29 2023-12-22 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
HU213136B (en) * 1990-08-14 1997-02-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9402934D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) * 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
EP1017675B1 (en) 1997-02-14 2006-06-14 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic camptothecin derivatives
GB9715821D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Amidino-camptothecin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2299212C2 (ru) 2007-05-20
UY27560A1 (es) 2003-05-30
EP1480984B9 (en) 2009-03-11
ES2307830T3 (es) 2008-12-01
KR20040062976A (ko) 2004-07-09
CN1617874A (zh) 2005-05-18
WO2003045952A2 (en) 2003-06-05
RS47004A (en) 2007-02-05
RS51051B (sr) 2010-10-31
HK1077303A1 (en) 2006-02-10
CN100338066C (zh) 2007-09-19
DE60227113D1 (de) 2008-07-24
NO20042729L (no) 2004-08-27
PL370479A1 (en) 2005-05-30
EP1480984B1 (en) 2008-06-11
NZ533568A (en) 2006-01-27
CA2468824C (en) 2011-01-11
CA2468824A1 (en) 2003-06-05
ZA200404522B (en) 2005-01-04
US7109195B2 (en) 2006-09-19
TWI258481B (en) 2006-07-21
BR0214615A (pt) 2004-09-14
PL207510B1 (pl) 2010-12-31
UA80409C2 (en) 2007-09-25
TW200408642A (en) 2004-06-01
HUP0500062A2 (hu) 2005-04-28
PE20030725A1 (es) 2003-08-28
US20050059679A1 (en) 2005-03-17
GT200200250A (es) 2004-01-15
ATE398131T1 (de) 2008-07-15
EP1480984A2 (en) 2004-12-01
US6825194B2 (en) 2004-11-30
US20030144304A1 (en) 2003-07-31
MXPA04005185A (es) 2004-08-11
IL162058A0 (en) 2005-11-20
AU2002356720A1 (en) 2003-06-10
KR100895746B1 (ko) 2009-04-30
JP4305909B2 (ja) 2009-07-29
MY136138A (en) 2008-08-29
PA8558901A1 (es) 2003-06-30
NO329005B1 (no) 2010-07-19
HK1072935A1 (en) 2005-09-16
AU2002356720B2 (en) 2009-01-29
WO2003045952A3 (en) 2003-10-16
HUP0500062A3 (en) 2012-12-28
JP2005511643A (ja) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6863981B2 (ja) グルタミン類似体のプロドラッグ
ES2524576T3 (es) Derivados de 6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona como moduladores de proteína cinasa
ES2639064T3 (es) Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
RU2006121337A (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
IL168061A (en) Compound 3 - (4 - amino - 1 - oxo - 1, 3 - dihydro - isoindole - 2 - il) - piperidine - 2, 6 - deion for the use of the drug for the treatment and regulation of myelodysplastic symptoms
JP2008535902A5 (ru)
RU2008115454A (ru) Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
ES2895749T3 (es) Métodos de tratamiento del cáncer pancreático
CA3115068A1 (en) Method for preparing and delivering bisantrene formulations
JP2017502967A5 (ru)
BR112021006033A2 (pt) Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina
AU2018252003A1 (en) Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
JPWO2007023778A1 (ja) 新規抗癌併用薬
JP4823894B2 (ja) 新規水溶性プロドラッグ
BR112020009290A2 (pt) derivados de pirimidina para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas
CN110642910B (zh) 胸苷衍生物及其制备方法和用途
RU2004119841A (ru) Гексациклические соединения
JP2002509858A5 (ru)
JPWO2020163823A5 (ru)
JP2010535204A5 (ru)
EA006295B1 (ru) Применение производных дистамицина для противоопухолевой терапии
RU2006138864A (ru) Ингибиторы митотического кинезина
US20200237779A1 (en) Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
JP2007532554A5 (ru)
JP2003516994A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121126