[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO329005B1 - Heksasykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene og fremgangsmater for fremstilling av mellomprodukter - Google Patents

Heksasykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene og fremgangsmater for fremstilling av mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO329005B1
NO329005B1 NO20042729A NO20042729A NO329005B1 NO 329005 B1 NO329005 B1 NO 329005B1 NO 20042729 A NO20042729 A NO 20042729A NO 20042729 A NO20042729 A NO 20042729A NO 329005 B1 NO329005 B1 NO 329005B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
pyrano
pyrido
indolizino
quinazoline
Prior art date
Application number
NO20042729A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042729L (no
Inventor
Nobuo Shimma
Takeshi Murata
Satoshi Niizuma
Hitomi Suda
Masao Tsukazaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO20042729L publication Critical patent/NO20042729L/no
Publication of NO329005B1 publication Critical patent/NO329005B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4(S)-etyl-4-hydroksy-lH-pyrano[3<1>,4':6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-3,14(4H,12H)dion (camptothecin), et pentasyklisk alkaloid isolert fra det kinesiske tre Camptotheca acuminata, ble først oppdaget i 1960-årene av Wall et al. som et antitumor-middel (Wall, M.E. et al., Plant tumor antigens I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition fra Camptotheca acuminata, J. Am. Chem. Soc, 88:3888-3890, 1966). Cytotoksisk aktivitet av camptothecin skyldes dets evne til å virke inn på DNA-topoisomerase I (Hsiang, Y.-H. et al., Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I, J. Biol. Chem., 250:14873-14878, 1985). DNA-topoisomerase I er et fosforylert protein og er nødvendig for DNA-replikasjon, -transkripsjon og -rekombinasjon. Den danner et kovalent reversibelt DNA-topoisomerase I-dobbelttrådet DNA-kompleks (henvist til som spaltbart kompleks) og relakserer superkveilet DNA ved å spalte og re-ligere én av de to DNA-trådene (Wang, J.C., DNA topoisomerases, Annu. Rev. Biochem., 54:665-697, 1985; Champoux, J.J., Mechanis-tic aspects of type-I topoisomerase. In "DNA topology and its biological effects", s. 217-242, 1990; Wang, J.C. et al., The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A double-edged sword? Cell, 52:403-406, 1990; Muller, M.T., Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA., Biochim. Biophys. Acta., 824:263-267,1985). Camptothecin interagerer reversibelt med det spaltbare kompleks og induserer deretter DNA-enkelttråd-brudd ved å virke inn på religeringstrinnet (Hsiang, Y.-H. et al., Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I, J. Biol. Chem., 250:14873-14878, 1985; Porter, S.E. et al., The basis for camptothecin enhance-ment of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I, Nucleic Acid Res., 27:8521-8532, 1989). I motsetning til DNA-topoisomerase II inntrer DNA-topoisomerase I-formidlet relaksasjon av DNA uavhengig av nukleotidkofaktor eller toverdige kationer.
Selv om DNA-topoisomerase I er et allment utbredt enzym og er til stede gjennom cellesyklusen, er antiproliferative aktiviteter av camptothecin bare begrenset i kliniske forsøk, og halveringstiden i plasma for camptothecin syntes å være kort-varig (mindre enn 30 minutter), idet det ble omdannet til den inaktive karboksylatform. Camptothecin er dessuten dårlig opp-løselig i vann, og det kan derfor selv ikke formuleres for anvendelse til intravenøs injeksjon. En rekke camptothecinderivater ble syntetisert for å forbedre antitumoraktivitet, lakton-stabilitet i plasma og/eller vannoppløselighet, og ble testet klinisk (Gerrits, C.J.H., de Jonge, M.J. et al., Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical development, Br. J. Cancer, 75:952-962, 1997; 0'Leary, J. et al., Camptothecins: a review of their development and Schedules of administration, Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988; Gerderblom, H.A. et al., Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future, Investig. New Drugs, 17:401-415, 1999). Hittil er imidlertid bare to camptothecinderivater, 7-etyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyl-oksycamptothecin (irinotecan), som er forløperen til 7-etyl-10-hydroksycamptothecin (SN-38, EP 0074256), og 9-(dimetylamino)-metyl-10-hydroksycamptothecin (topotecan) blitt innført i klinisk praksis (Kunimoto, T. et al., Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors, Cancer Res., 4 7:5944-5947, 1987; Kingsbury, W.D. et al., Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)-camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and anti-tumor activity, J. Med. Chem., 34:98-107, 1991).
På grunn av dets kompleksitet i synteseveiene er det klart en begrensning for derivatisering av camptothecin. Slik tilfellet var for irinotecan eller topotecan, var det store flertallet av camptothecinanaloger camptothecinderivatene som har substituenter på A-ringen eller B-ringen uavhengig av hverandre. Slike camptothecinderivater omfatter 9-nitrocamptothecin (Pantazis, P. et al., The role of pH and serum albumin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other cells, Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W.J. et al., Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection, J. Chromatogr. B., 554:435-441, 1997; Blaney, S.M. et al., Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates, Cancer Chemother. Pharmacol., 41:464-468, 1998), lurtotecan (Emerson, D.L. et al., In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues, Cancer Res., 55:603-609, 1955).
Noen få derivater, slik som (IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-9-hydroksy-4-metyl-2,3,9,10,13,15-heksahydro-lH,12H-benzo-[de]pyrano[3■,4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-10,13(9H,15H)dion-metansulfonat (DX-8951f), som har F-ringen over A- og B-ringen, ble også rapportert å ha sterke antitumoraktiviteter både in vitro og in vivo (Vey, N. et al., The topoisomerase I inhibi-tor DX-8 951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia, Clin. Cancer Res., 5:731-736, 2000). F-ringen innført i den bestemte stillingen er imidlertid begrenset til en mettet hydrokarbonkjede med/uten et heteroatom involvert i kjeden på grunn av begrensningene i deres synteseveier. Det er derfor fortsatt store behov for å oppdage nye synteseveier og fremstille nye camptothecinanaloger med forbedrede aktiviteter mot mange forskjellige tumorceller.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er det funnet at de nye heksasykliske forbindelsene oppviser antitumoraktivitet. Den foreliggende oppfinnelse vedrører disse nye heksasykliske forbindelsene som har sterk antitumoraktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av de samme, anvendelsen av forbindelsene til fremstilling av medikamenter, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene, og fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter for de nye heksasykliske forbindelsene.
Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe heksasykliske forbindelser med formel [1]
hvor
Z er -NH-C(=X)-N(R<1>)- eller -N=C (R2)-N (R1)-;
R1 er hydrogen, - (C1-C10) alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C3.-C5) alkoksy, hydroksy, amino, mono (C1-C5) alkylamino, di (C1-C5) alkylamino og (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen;
R2 er hydrogen; (C1-C5)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C5) alkoksy, hydroksy, halogen og amino; (C1-C5)-alkoksy; (C1-C5) alkyltio; amino; mono (C1-C5) alkylamino og di(Ci-C5) alkylamino;
R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller (C3-C5) alkyl;
X er oksygen eller svovel;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Nærmere bestemt er det et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe heksasykliske forbindelser med formel [IA]
hvor X er oksygen, og R<1>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe heksasykliske forbindelser med formel [IB] hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske preparater som inneholder de ovenfor nevnte forbindelser. Disse forbindelsene kan anvendes i medisinsk terapi, spesielt ved behandling av tumor.
Enda et ytterligere formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte heksasykliske forbindelser.
Med mindre annet er angitt, er de følgende definisjoner gitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige uttrykkene som er brukt for å beskrive oppfinnelsen her.
Uttrykket "alkyl" henviser til en rettkjedet eller forgrenet, enverdig, mettet, alifatisk hydrokarbongruppe. "(C1-C10)-alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1- 10, fortrinnsvis 1-8, karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2- metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, mer foretrukket butyl, isobutyl, 3-metylbutyl, pentyl. " (C1-C5)alkyl" betyr fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, mer foretrukket metyl, etyl, propyl.
Uttrykket "alkoksy" henviser til gruppen -O-R', hvor R' er en alkylgruppe som definert ovenfor. "(Ci-C5)alkoksy" betyr fortrinnsvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, pentoksy, 3-metylbutoksy, 2,2-di-metylpropoksy.
Uttrykket "hydroksy" henviser til gruppen H0-.
Uttrykket "halogen" henviser til fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "amino" henviser til gruppen -NH2 og omfatter aminogrupper som er beskyttet av en gruppe som er kjent i teknikken, slik som formyl, acetyl, trityl, tert.-butoksykarbo-nyl, benzyl, benzyloksykarbonyl. Fortrinnsvis betyr det -NH2.
Uttrykket "monoalkylamino" henviser til gruppen -NH-R<1>, hvor R<1> er en alkylgruppe som definert ovenfor, og omfatter aminogrupper som er beskyttet av en gruppe kjent i teknikken, slik som formyl, acetyl, trityl, tert.-butoksykarbonyl, benzyl, benzyloksykarbonyl. Uttrykket "mono (C1-C5) alkylamino" betyr fortrinnsvis N-metylamino, N-etylamino, N-propylamino, N-isopropylamino, N-butylamino, N-(1-metylpropyl)amino, N-(2-metylpropyl)amino, N-pentylamino, mer foretrukket N-etylamino, N-propylamino, N-butylamino.
Uttrykket "dialkylamino" henviser til gruppen -NR'R'', hvor R' og R'' er (uavhengig av hverandre) en alkylgruppe som definert ovenfor, "di(C1-C5)alkylamino" betyr fortrinnsvis N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N,N-diiso-propylamino, N,N-dibutylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-propylamino, mer foretrukket N,N-dimetylamino eller N,N-dietylamino.
Uttrykket " (C3-C7)sykloalkyl" betyr en 3-7-ring som ikke inneholder noen heteroatomer i ringen. "Sykloalkyl" betyr fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, mer foretrukket syklopentyl eller sykloheksyl.
Uttrykket "(C1-C5)alkyltio" henviser til gruppen R'-S-, hvor R' er et (Ci-C5) alkyl som definert ovenfor, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, mer foretrukket metyl og etyl.
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "eventuelt substituert med" at substitusjon kan inntre i 1-3 stil-linger, fortrinnsvis i én stilling, og med mindre annet er angitt, at substituentene uavhengig av hverandre er valgt fra de angitte muligheter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt", slik som farma-søytisk akseptabel bærer, eksipiens, forløperlegemiddel etc, betyr farmakologisk akseptabelt og i det vesentlige ikke-toksisk for individet som den bestemte forbindelse administreres til.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" henviser til vanlige syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter som bi-beholder den biologiske effektivitet og de biologiske egenskaper til de heksasykliske forbindelsene med formel [1], og som dannes fra egnede ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer eller organiske eller uorganiske baser. Syreaddisjonssaltene omfatter dem avledet fra uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre, og dem avledet fra organiske syrer, slik som p-toluensulfonsyre, salisylsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre. Baseaddisjons-saltene omfatter dem avledet fra kalium-, natrium-, ammonium- og kvaternært ammoniumhydroksid, slik som f.eks. tetrametyl-ammoniumhydroksid.
I definisjonene ovenfor er de foretrukne utførelses-former av R<1> metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 4-metylpentyl, 3,3-dimetylbutyl, heptyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-propoksyletyl, 3-metoksypropyl, 4-metoksybutyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksy-pentyl, 2-(dimetylamino)etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(sykloheksyl)etyl, 2-(4-morfolino)etyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, mer foretrukket metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, 3-metylbutyl, heksyl, 3,3-dimetylbutyl, heptyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-(dimetylamino)etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(4-morfolino)etyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl.
Foretrukne utførelsesformer av R<2> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hydroksymetyl, metoksy-metyl, aminometyl, (metylamino)metyl, (dimetylamino)metyl, fluormetyl, klormetyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, amino, metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, dimetylamino, dietylamino, og mer foretrukket hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, aminometyl, klormetyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio, etyltio, metylamino, butylamino og dimetylamino.
Ved en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse er stereokjemien i 9-stilling til forbindelsene med formel [1] S-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er dem med formel [IA]
hvor X er oksygen, og R1, R<3> og R4 er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel [IA], hvor R<1> er hydrogen, eller (Ci-Ce)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C3)-alkoksy, hydroksy, amino, mono (C1-C3) alkylamino, di (C1-C3) alkylamino, (C3-C7)sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; og R<3> og R<4> er hydrogen. Enda mer foretrukket er R<1> i forbindelser med formel [IA] (Ci-C8) alkyl, f enyl (Ci-C8) - alkyl, pyridin (Ci-Cs) alkyl, morfolin (Ci-Ce) alkyl, alkoksyfenyl(Ci-Ca)alkyl eller halogenfenyl(Ci-Cb)alkyl, og mest foretrukket er R<1 >i forbindelser med formel [IA] metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(4-morfolino)etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl eller 3-fenylpropyl. Eksempler på disse forbindelsene er: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-3" ,4' ' :6' ,7' ]indolizino[l' ,2' : 6, 5] pyrido [4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-morfolino)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; c) (9S)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; d) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4'':6',7I]indolizino[l,,2I:6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(pyridin-2-yl)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; f) (9S)-9-etyl-l-heptyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'■:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; g) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-propyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(pyridin-3-yl)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; i) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-fenylpropyl)-1H,12H-pyrano[3<1>',4<11>:6<1>,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; j ) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H- pyrano[3<1>',4'':6<1>,7<1>]indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; k) (9S)-9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3<*>',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; 1) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; m) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; n) (9S)-l-benzyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; o) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; p) (9S)-1,9-dietyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; q) (9S)-1[2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; r) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; s) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(1-metyletyl)-1H,12H-pyrano[3',f4,,:6,,7']indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion og t) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion. De mest foretrukne forbindelser er: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3, 2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; d) (9S)-9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3 - ',4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; f) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; g) (9S)-1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; h) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion i) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion. Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører opp finnelsen forbindelser som definert ovenfor, som har formel [IA] hvor X er svovel, og R1, R<3> og R<4> er det samme som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav. Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel [IA] hvor R<1> er hydrogen eller (Ci-C8)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (Ci-C3) alkoksy, hydroksy, amino, mono (C1-C3) alkylamino, di (Ci-C3) alkylamino, (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, eller fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; og
R3 og R<4> er hydrogen. Mer foretrukket er R<1> (Ci-C8) alkyl eller f enyl (Ci-C8) alkyl, og mest foretrukket er R<1> fenetyl, 3-metylbutyl eller n-pentyl. Eksempler på disse forbindelsene er: a) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3 ' ' , 4 ' 1 : 6', 7 ' ]indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H,15H) dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3<*>',4'':6',7']indolizino[1",2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H, 15H)dion og c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3", 4' ' : 6', 7'] indolizino [1', 2' : 6, 5] pyrido- [4, 3, 2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H,15H)dion. En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnel se vedrører forbindelser som har formel [IB]
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav. Foretrukket er forbindelser som definert ovenfor, hvor R<1> er hydrogen, (Ci-C8) alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (Ci-C3)alkoksy, hydroksy, amino, mono(Ci-C3) alkylamino, di (C1-C3) alkylamino, (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen;
R<2> er hydrogen eller (C1-C5)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C5)alkoksy, hydroksy, halogen og amino; (C1-C5) alkyltio; (C1-C5) alkoksy; mono (C1-C5) alkylamino; og di (Ci~ C5) alkylamino;
R<3> er hydrogen eller (C1-C3) alkyl; og
R4 er hydrogen.
Mer foretrukket er forbindelser med formel [IB] som beskrevet ovenfor, hvor R<1> er metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(4-morfolino)-etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl eller 2-(4-fluorfenyl)etyl, 3-fenylpropyl; R<2> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, aminometyl, klormetyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, metylamino, butylamino eller dimetylamino; R<3> er hydrogen eller metyl; og R<4> er hydrogen. Foretrukne forbindelser kan velges fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3' ' ,4'*:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-morfolino)etyl]-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2 ' :6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion-hydroklorid; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-propyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4" : 6', 7' ] indolizino [1', 2' : 6, 5] pyrido [4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; d) (9S)-l-benzyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3' ',4" : 6', 7' ] indolizino [1', 2' : 6, 5] pyrido [4, 3, 2-de]-kinazolin-10,13 (9H, 15H) dion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3' ' ,4" :6' ,7' ] indolizino [1' ,2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; f) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH, 12H-pyrano[3<1>',4'':6',7']indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; g) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-fenylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; i) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[12•:6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; j ) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)- 1H,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; k) (9S)-9-etyl-l-heptyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; 1) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-metyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
m) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
n) (9S) -9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
o) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3,',4,,:6,,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
p) (9S)-1,9-dietyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
q) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
r) (9S)-1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
s) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6 \ 7•]indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
t) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-2-metyl-lH,12H-pyrano[3'<I>,4<II>:6,,7<I>]indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13-(9H, 15H)dion;
u) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(1-metyletyl)-1H, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2': 6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
v) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3"<*>,4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
w) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metoksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
x) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
y) (9RS)-9-etyl-9-hydroksy-4-metyl-l-pentyl-lH, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
z) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-1H,12H-pyrano[3'<1>,4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
aa) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-2-metyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
bb) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metyl-l-pentyl-lH, 12H-pyrano[3',,4,,:6,,7<I>]indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
cc) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
dd) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-2-propyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6<1>,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
ee) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-pentyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
ff) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-(2-metylpropyl) -1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2<1>:6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion;
gg) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-(3-metylbutyl )-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-
[1',2': 6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion;
hh) (9S)-2-klormetyl-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl) -1H, 12H-pyrano[31', 4'' :6', 1']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H, 15H)dion;
ii) (9S) -2-aminometyl-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
j j ) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-2-trifluormetyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
kk) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-2-metyltio-lH,12H-pyrano[3<1>',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion; 11) (9S)-9-etyl-2-etyltio-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6 \ 7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
mm) (9S)-2-(dimetylamino)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indo-lizino [1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13-(9H,15H)dion-hydroklorid og
nn) (9S)-2-(butylamino)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl) -1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)-dion-hydroklorid.
Mer foretrukket kan forbindelsene velges fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4 , 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'<1>:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; d) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; f) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; g) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[ 3* ', 4* ' :6*, 1']indolizino[11,2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion;
i) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-pentyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion og
j) (9S)-2-aminometyl-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':6<7>']<i>ndolizino[1', 2' :6,5]-pyrido[4, 3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion.
Blant forbindelsene med formlene [IA] og [IB] er dessuten ut fra aspektet medisinsk aktivitet de forbindelser foretrukket hvor det asymmetriske karbonatom i 9-stilling har S-konfigurasj onen.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse som beskrevet ovenfor som en aktiv bestanddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer, spesielt de forbindelser som er egnet for oral eller parenteral administrering.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse som definert ovenfor, for fremstilling av medikamenter, spesielt for behandling av celleproliferative forstyrrelser og/eller kreft, f.eks. tykktarms- og endetarmskreft, lungekreft, brystkreft, magekreft, livmorhalskreft og urinblærekreft.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [2]
hvor R<1>, R3, R4 og X er som definert ovenfor, og R<5> er (C1-C5)-alkanoyl, som omfatter å omsette en forbindelse med formel [3] eller dens salt hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel [4]
hvor X er oksygen eller svovel, og L<1> og L<2> er uavhengig av hverandre uttredende grupper, slik som halogen, (C1-C3) alkoksy som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyloksy som eventuelt er substituert med en nitrogruppe, suksinimidyloksy eller imidazol, i nærvær av en base.
En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [5]
hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er det samme som definert ovenfor, og R<5> er (C1-C5)alkanoyl, som omfatter å omsette en forbindelse med formel [3] eller dens salt hvor R<1>, R<3>, R4 og R<5> er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel [6]
hvor R<2> er som definert ovenfor, R<6> er oksygen, svovel, =(OR<7>)2, hvor R<7> er (C1-C3) alkyl, =NR<8>, hvor R8 er hydrogen, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkanoyl, alkoksykarbonyl, =N<+>R<9>R<10>, hvor R<9> og R<10> er uavhengig av hverandre (C1-C3)alkyl, eller halogen, og L<1> er en uttredende gruppe, slik som halogen, hydroksy, (Ci-C3) alkoksy som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyloksy som eventuelt er substituert med en nitrogruppe, suksinimidyloksy eller imidazol.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [1], som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Z, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1, som omfatter å underkaste en forbindelse med formel [1]
hvor Z, R<1>, R2 og R<4> er som definert ovenfor, og R5 er (C1-C5)-alkanoyl, deacylering med et hydrazin eller dets derivat.
Oppfinnelsen omfatter også de forbindelsene som fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, og forbindelsene med formel [1] for anvendelse som medikament, spesielt ved behandlingen av celleproliferative forstyrrelser.
Det følgende reaksjonsskjema 1 beskriver fremstillingen av de heksasykliske forbindelsene med formlene [1], [IA] og [IB] . I det etterfølgende reaksjonsskjema 1 betegner R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og X det samme som i de heksasykliske forbindelsene beskrevet ovenfor.
Utgangsforbindelser med formel [7] er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent i teknikken. For eksempel fremstilles (20S)-9-nitrocamptothecin-20-acetat i henhold til fremgangsmåtene rapportert av M.C. Wani et al. (J. Med. Chem., 1986, 29, 2358, eller av F.H. Hausheer et al. (WO 9835940).
Reaksjonsbetingelsene i trinnene A, B, C, D, E, F og G ovenfor er beskrevet i korte trekk nedenunder.
Trinn A
Oksidasjon av en forbindelse med formel [ 7] for å fremstille en forbindelse med formel [ 8]
Oksidasjonen i trinn A ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet oksidasjonsreagens. Egnede oksidasjonsreagenser er hydrogenperoksid, slik som vandig hydrogenperoksid og hydrogenperoksid-ureakompleks, perkarboksylsyre, slik som pereddiksyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre og lignende, og egnet opp-løsningsmiddel er eddiksyre, tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan og lignende. Vanligvis utføres oksidasjonen ved en temperatur mellom 0 og 100 °C i 1-10 timer.
Trinn B
Klorering av en forbindelse med formel [ 8] for å fremstille en forbindelse med formel [ 9]
Kloreringen i trinn B ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet kloreringsreagens i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede kloreringsreagenser er fosforylklorid, tionylklorid, oksalylklorid, Vilsmeier-reagens og lignende, med bruk av N,N-dimetyl-formamid som katalysator eller oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler er kloroform, diklormetan og lignende, samt N,N-dimetylformamid, som nevnt ovenfor. Vanligvis utføres omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 80 °C i 1-15 timer.
Trinn C
Tilsetning av et amin R1- NH2 til en forbindelse med formel [ 9] for å fremstille en forbindelse med formel [ 10]
Tilsetningen i trinn C ovenfor utføres fortrinnsvis i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, kloroform, N,N-dimetylformamid og lignende, ved en temperatur fra romtemperatur til 120 °C, i et tidsrom på 15 minutter til 1 dag.
Trinn D
Reduksjon av en forbindelse med formel [ 10] for å fremstille en forbindelse med formel [ 3']
Omsetningen i trinn D ovenfor utføres fortrinnsvis med et reduksjonsreagens i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet katalysator. Egnede reduksjonsreagenser er molekylært hydrogen eller en hydrogenkilde som sykloheksadien, maursyre, ammoniumformiat og lignende. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. metanol, etanol, etylacetat, N,N-dimetylformamid, 1,4-dioksan og vann, med eller uten uorganisk eller organisk syre, slik som 1-10 N vandig saltsyre, sulfonsyre, fosfonsyre, salpetersyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre. Egnede katalysatorer er overgangs-metaller, slik som palladium, platina og nikkel, og er vanligvis 5-10 % palladium på aktivt karbon og platinaoksid. Vanligvis utføres omsetningen ved en temperatur fra 0 til 100 °C, ved et trykk fra 1 til 100 atmosfærer og i et tidsrom på 15 minutter til 1 dag. Omsetningen i trinn D oppnås også med elementært metall eller lavverdig metallsalt, slik som Zn, Fe og SnCl2, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som vandig saltsyre og metanolisk saltsyre, ved en temperatur fra 0 til 100 °C i et tidsrom på
15 minutter til 1 dag.
Trinn E
Omsetning av en forbindelse med formel [3'] med en forbindelse med formel [4] hvor L<1> og L2 er (eventuelt forskjellige) uttredende grupper, f.eks. halogen, (C1-C3)alkoksy som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyloksy som eventuelt er substituert med en nitrogruppe, suksinimidyloksy eller imidazol, for å fremstille en forbindelse med formel [2']
Omsetningen i trinn E ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet reagens med formel [7] og en egnet base i et egnet opp-løsningsmiddel. Egnede baser er vanligvis trialkylamin, slik som trietylamin og diisopropyletylamin, aromatisk amin, slik som pyridin og lutidiner, og uorganisk base, slik som natriumkarbonat og natriumbikarbonat. Egnede oppløsningsmidler er kloroform, diklormetan, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid og lignende. Omsetningen utføres vanligvis ved -20 til 100 °C i et tidsrom på 5 minutter til flere dager. Vanlige reagenser med formel [10] er fosgen, difosgen, trifosgen, tiofosgen, karbo-nyldiimidazol, tiokarbonyldiimidazol, fenylklorformiat, etyl-klorformiat, difenylkarbonat og lignende.
Trinn F
Omsetning av en forbindelse med formel [ 3'] med en forbindelse med formel [ 6]
hvor R<2> er det samme som definert ovenfor; R6 er oksygen, svovel, (OR7) 2/ hvor R7 er (C1-C5) alkyl, =NR<8->gruppe, hvor R<8> er hydrogen, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkanoyl eller (C1-C5) alkoksykarbonyl,
=N<+>R9R<10>, hvor R<9> og R1<0> er uavhengig av hverandre (C1-C5) alkyl, eller halogen; og L<1> er en uttredende gruppe, slik som halogen, hydroksy, (C1-C3) alkoksy som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyloksy som eventuelt er substituert med en nitrogruppe, suksinimidyloksy eller imidazol, for å fremstille en forbindelse med formel [5<1>]
Omsetningen i trinn F ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet reagens med formel [6] og en egnet base eller syrekatalysatorer i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede baser er vanligvis trialkylaminbaser, slik som trietylamin og diisopropyletylamin, aromatiske aminbaser, slik som pyridin og lutidiner, og uorganiske baser, slik som natriumkarbonat og natriumbikarbonat. Egnede syrekatalysatorer er vanligvis uorganiske syrer, slik som saltsyre, sulfonsyre og salpetersyre, organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og Lewis-syre, slik som bor-trifluorid, titantetraklorid og tinntetraklorid og lignende. Egnede oppløsningsmidler er kloroform, diklormetan, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid og lignende. Omsetningen ut-føres vanligvis ved -20 til 100 °C i et tidsrom på 5 minutter til flere dager.
Trinn G
Omsetning ( deacetylering) av en forbindelse med formel [ 2'] eller [ 5'] med hydrazin for å fremstille en heksasyklisk forbindelse med formel [ IA] eller [ IB]
Omsetningen i trinn G ovenfor utføres fortrinnsvis med hydrazin i et egnet oppløsningsmiddel og ved passende temperatur. Det egnede oppløsningsmiddel er vanligvis metanol, etanol, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og vann og lignende. Omsetningen utføres vanligvis ved -20 til 100 °C i et tidsrom på 5 minutter til flere dager.
Heksasykliske forbindelser med formel [IB] kan dessuten fremstilles alternativt fra en forbindelse [2'] ved hjelp av fremgangsmåter illustrert i det følgende reaksjonsskjema 2. I det etterfølgende reaksjonsskjema 2 er R<2> (C1-C5)alkyltioamino, mono (C1-C5) alkylamino eller di (Ci-C5) alkylamino; X er svovel; R<1>, R<3> og R<4> betegner det samme som i de heksasykliske forbindelsene med formel [IB]; R<11> er (C1-C5) alkyl; og R<12> og R<13> er uavhengig av hverandre hydrogen eller (C1-C5)alkyl.
Reaksjonsbetingelsene i trinnene H, I og J ovenfor er også kort beskrevet nedenunder.
Trinn H
Alkylering av en forbindelse med formel [ 2'] med et alkyleringsreagens for å fremstille en forbindelse med formel [ 12]
Alkyleringen i trinn H ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet alkyleringsreagens i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede alkyleringsreagenser er alkylhalogenid, alkylsulfonat og dialkylsulfat, slik som alkyljodid, alkylbromid, alkyl-p-toluen-sulfonat, alkylmetansulfonat og dialkylsulfat og lignende. De egnede oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan og lignende. Vanligvis utføres omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 100 °C i 0,1-10 timer.
Trinn I
Oksidasjon av en forbindelse med formel [ 12] for å fremstille en forbindelse med formel [ 13]
Oksidasjonen i trinn I ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet oksidasjonsreagens i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oksidasjonsreagenser er peroksid, slik som vandig hydrogenperoksid og hydrogenperoksid-ureakompleks, perkarboksylsyre, slik som pereddiksyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, og persulfat, slik som OXONE (DuPont, USA), og egnede oppløsnings-midler er eddiksyre, tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan og lignende. Vanligvis utføres omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 100 °C i 1-10 timer.
Trinn J
Tilsetning av et amin med formel HNR<12>R<13> til en forbindelse med formel [ 13] for å fremstille en forbindelse med formel [ 14]
Omsetningen i trinn J ovenfor utføres fortrinnsvis med et egnet amin HNR<12>R<13> i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede aminer HNR<12>R<13> er ammoniakk, primære aminer og sekundære aminer, fortrinnsvis mono- og di (C1-C5) alkylaminer, slik som mono- og di-metylamin, mono- og dietylamin, mono- og dipropylamin, og mono-og dibutylamin og lignende. Omsetningen utføres i et egnet opp-løsningsmiddel, slik som eddiksyre, tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan og lignende. Vanligvis utføres omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 100 °C i 1-10 timer.
De heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omdannes til en form med fysiologisk akseptabelt salt, f.eks. et salt av et alkalimetall eller jord-alkalimetall, ved å anvende et hydroksid av disse metallene, eller når en slik forbindelse er en basisk forbindelse, slik som den som har en aminogruppe eller lignende, kan de omdannes til et uorganiske eller organisk salt ved å anvende en uorganisk syre, slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende, eller en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre eller lignende.
Fremstillingen av de farmasøytisk akseptable syre-addis jonssaltene av de heksasykliske forbindelsene med formel
[1] kan utføres ved å behandle en fri base av den heksasykliske forbindelse med formel [1] med en syre ved en i og for seg vanlig fremgangsmåte for saltdannelsen. Eksempler på terapeutisk akseptable syrer som kan anvendes i fremgangsmåten ovenfor, er uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre) og organiske syrer (f.eks. oksalsyre, eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salisylsyre, sorbinsyre, melkesyre, metansulfonsyre). Dessuten kan de heksasykliske forbindelsene med formel [1] omdannes til hydratene eller solvatene og deres salter ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
De heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandlingen av kreft. Den foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelsen av de ovenfor nevnte forbindelser til fremstillingen av medikamenter for behandlingen av kreft, og de tilsvarende farmasøytiske preparater som omfatter en heksasyklisk forbindelse, som definert ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
De heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er effektive ved inhibering eller forhindring av veksten av tumorer i premaligne og maligne celler, og kan anvendes til behandlingen av karsinomer som danner faste tumorer, spesielt av tykktarms- og endetarmskreft, lungekreft, brystkreft, magekreft, livmorhalskreft og urinblærekreft. De heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til å behandle slike tumorer, til å retardere ut-viklingen av slike tumorer, og til å forhindre økningen i antall tumorer.
Den antikreftterapeutiske aktivitet av de heksasykliske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan demonstreres ved hjelp av standard in vitro-analyser. Slike analyser beskrevet nedenunder og i eksemplene er kjent for å indikere antikreftaktivitet og er analyser for kreftterapeutika. De heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har strukturen vist i formel [1], og antikreftaktivitet som bestemt ved hjelp av hvilken som helst standardanalyse, spesielt analyser for apoptose. De heksasykliske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er særlig effektive til å indusere apoptose i karsinomceller, noe som forårsaker celledød. De heksasykliske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har således de ønskede aktiviteter dersom forbindelsene forårsaker at karsinomceller dør når cellene eksponeres for de heksasykliske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Karsinomceller for analyser (f.eks. bryst, lunge, tykktarm og endetarm etc.) fås lett fra celledeponerings-institusjoner, slik som American Type Culture Collection (ATCC), eller kan isoleres av personer med fagkunnskaper fra kreft-pasienter. Krefttypen som de heksasykliske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er mest aktive overfor, bestemmes av typen celler som brukes i analysene.
Karsinomceller dyrket i kultur kan inkuberes med en bestemt forbindelse, og endringer i cellers levedyktighet kan bestemmes f.eks. ved hjelp av fargestoffer som selektivt farger døde celler, eller ved hjelp av måling av optisk tetthet (O.D.). Dersom mer enn 10 % av cellene har dødd, er forbindelsen aktiv når det gjelder å indusere apoptose. Forbindelsene kan ikke drepe cellene direkte (cellulær toksisitet), men kan modulere visse intra- eller ekstracellulære hendelser som resulterer i apoptose. Antikreftaktiviteten til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også bestemmes ved hjelp av analyser som har tilgang til effektene av forbindelser på cellevekst og -differensiering. Cellevekstinhibering kan bestemmes ved å tilsette den aktuelle forbindelse til karsinomceller i kultur med fargestoffer eller radioaktive forløpere, og bestemme ved hjelp av mikroskopisk celletelling, scintillasjonstelling eller O.D.-måling hvorvidt antallet celler har økt i løpet av inkubasjons-perioden. Dersom antallet celler ikke har økt, er vekst blitt inhibert, og forbindelsen anses å ha terapeutisk aktivitet. Likeledes kan andelen av celler som er blitt differensiert etter tilsetning av en testforbindelse, bestemmes ved hjelp av kjente metoder (det vil si måling av oksidativt utbrudd i HL-60-celler, en indikator på differensiering, ved hjelp av NBT (nitroblått-tetrazolium). Dersom 10 % eller flere celler er blitt differensiert, anses forbindelsen å ha terapeutisk aktivitet.
Antiproliferativ aktivitetsanalyse kan utføres på følgende måte. En enkelt suspensjon av tumorceller ble inokulert i seriefortynnet 96-brønners mikrotestplate. Så ble testplaten inkubert i 5 % C02-atmosfære ved 37 °C i 4 dager (2-3 x IO<3> celler/brønn) . Graden av cellevekst i et monolag ble målt ved å anvende WST-8 (Dojindo, Japan). IC5o-verdier for legemidler mot tumorceller ble beregnet som den konsentrasjon av legemiddel som gir 50 % O.D. i kontrollveksten. Resultatene er vist i den følgende tabell 1.
Antitumoraktivitetene av heksasykliske forbindelser med formlene [IA] og [IB] mot in vitro-vekst av humantumorcelle-linjer, HCT116 og DLD-1 med tykktarms- og endetarmskreft (CRC) og QG56 og NCI-H460 ved ikke-småcellelungekreft (NSCLC), er opp-summert i tabell 1. Disse cellelinjene er kommersielt tilgjenge-lige via American Type Culture Collection (ATCC).
I tabell 1 betegner
forbindelse A: (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano[3' ',4" : 67'] indolizino [12 ' : 6, 5] pyrido [4, 3, 2-de] - kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion,
forbindelse B: (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]-kinazolin-10,13(9H,15H)dion,
forbindelse D: (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-2 (3H)-tiokso-lH,12H-pyrano[3' ',4" : 6', 7'] indolizino [ 1', 2 ' :6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion,
forbindelse E: (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion,
forbindelse F: (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-1-(3-metylbutyl)-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[1•,2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion.
SN-38 betegner 7-etyl-10-hydroksycamptothecin.
For klinisk anvendelse kan de heksasykliske forbindelsene med formel [I], deres forløpere eller saltformer derav og lignende administreres alene, men vil vanligvis bli administrert i farmasøytisk blanding formulert slik det er passende for den bestemte anvendelse og det ønskede formål, ved å blande eksipiens, bindemiddel, smøremiddel, desintegrasjonsmiddel, beleg-gingsmateriale, emulgeringsmiddel, oppslemmingsmiddel, oppløs-ningsmiddel, stabiliseringsmiddel, absorpsjonsfremmer og/eller salvebase. Blandingen kan anvendes til oral, injiserbar, rektal eller topisk administrering.
Nærmere bestemt er, som nevnt tidligere, medikamenter som inneholder en forbindelse med formel [1] eller dens for-løper, også en gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, noe som også gjelder for en fremgangsmåte for fremstillingen av slike medikamenter, hvor fremgangsmåten omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel [1] og om ønsket ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk admini-strer ingsform.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, drasjeer, harde eller myke gelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, f.eks. ved å anvende suppositorier, lokalt eller perkutant, f.eks. ved å anvende salver, kremer, geler eller oppløsninger, eller parenteralt, f.eks. ved å anvende injiserbare oppløsninger.
For fremstillingen av tabletter, belagte tabletter, drasjeer eller harde gelatinkapsler kan de heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser (farmasøytisk akseptable bærere). Eksempler på egnede eksipienser for tabletter, drasjeer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre, eller salter derav. Egnede eksipienser for anvendelse sammen med myke gelatinkapsler omfatter f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fettstoffer, halvfaste eller flytende polyoler etc; alt etter typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være tilfelle at det ikke trengs noen eksipiens i det hele tatt for myke gelatinkapsler. For fremstillingen av oppløsninger og siruper omfatter eksipienser som kan anvendes, f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose. For injiserbare oppløsninger omfatter eksipienser som kan anvendes, f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer. For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon omfatter eksipienser som kan anvendes, f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fettstoffer og halvfaste eller flytende polyoler.
De farmasøytiske preparatene kan også inneholde konser-veringsmidler, oppløseliggjøringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, luktestoffer, salter for variasjon av osmotisk trykk, buffer-stoffer, beleggingsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler.
Et farmasøytisk preparat for oral administrering kan være granulat, tablett, sukkerbelagt tablett, kapsel, pille, suspensjon eller emulsjon, for parenteral injeksjon f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant, og kan anvendes i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre stoffer, f.eks. salter eller glukose, for å gjøre oppløsningen isoton. Antitumormidler kan også administreres i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan appliseres topisk i form av en lotion, oppløsning, krem, salve eller fint pulver.
Det daglige doseringsnivå for de heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er fra 5 til 2000 mg/m<2> når de administreres enten via oral eller parenteral vei. Tabletter eller kapsler kan således inneholde fra 5 mg til 1000 mg aktiv forbindelse for enkeltadministrering, eller to eller flere samtidig etter hva som er passende. I alle tilfeller kan den aktuelle dosering være basert på vekten og responsen til den bestemte pasient.
De følgende eksempler illustrerer de foretrukne fremgangsmåter for fremstillingen av de heksasykliske forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Referanseeksempel 1
Fremstilling av ( 20RS)- 10- metyl- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
(20RS)-10-metylcamptothecin (18,1 mg, 0,05 mmol) ble oppløst i svovelsyre (0,2 ml), og kaliumnitrat (6,1 mg,
0,06 mmol) ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk (20RS)-10-metyl-9-nitrocamptothecin (18,1 mg, 89 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,75-2,00 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H). MS (ES) m/z 408 (M<+> + 1).
(20RS)-10-metyl-9-nitrocamptothecin (15,9 mg,
0,039 mmol) ble oppslemmet i eddiksyre (2 ml), og acetylklorid (0,4 ml) ble tilsatt til suspensjonen. Etter omrøring ved 70 °C i 1,5 timer ble metanol tilsatt til blandingen i et isbad. Resten erholdt ved konsentrering av blandingen ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 30/1-10/1), hvorved man fikk produktet (11,4 mg, 65 %) som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,02-2,39 (m, 5 H), 2,62 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H). MS (ES) m/z 450 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 2. 1
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitrocamptothecin- N- oksid- 20- acetat
Til en oppløsning av 9-nitrocamptothecin-20-acetat (8,62 g, 19,8 mmol) i trifluoreddiksyre (65 ml) ble det tilsatt ureahydrogenperoksid (3,11 g, 33,1 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk til omtrent halve volumet og helt over i en blanding av is og vann. Den genererte utfelling ble samlet opp ved filtrering, vasket med destillert vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,35 g, 93 % utbytte).
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,08-2,33 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 5,38 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,6 og 7,8 Hz, 1 H) , 8,67 (s, 1 H) , 9,16 (d, J =
7,6 Hz, 1 H). MS m/z (ES) 452 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 2. 2
Fremstilling av ( 20RS)- 10- metyl- 9- nitrocamptothecin- N- oksid- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20RS)-10-metyl-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 1 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 2.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2, 03-2,38 (m, 5 H) , 2,61 (s, 3 H) , 5,31 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,64 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 9,1 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 466 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 3. 1
Fremstilling av ( 20S)- 7- klor- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Til en oppløsning av (20S)-9-nitrocamptothecin-N-oksid-20-acetat (10,88 g, 24,1 mmol) fra referanseeksempel 2.1 i N,N-dimetylformamid (196 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (4,2 ml, 48,2 mmol) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved 15 °C i 3 timer. Blandingen ble helt over i isvann (500 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (500 ml x 1, 250 ml x 2). Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 1/1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,54 g, 49 %) som et gult, fast stoff.
<:>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,07-2,33 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (d, J = 17.8 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,87-7,95 (m, 2 H), 8,44 (dd, J = 2,3 og 7,6 Hz, 1 H). MS m/z (ES) 470 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 3. 2
Fremstilling av ( 20RS)- 7- klor- 10- metyl- 9- nitrocamptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20RS)-10-metyl-9-nitrocamptothecin-N-oksid-20-acetat fra referanseeksempel 2.2 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 3.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,02-2,36 (m, 5 H), 2,55 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H) , 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 484 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 1
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-( pentylamino) camptothecin- 20-acetat
Til en suspensjon av (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat (2,58 g, 5,49 mmol) fra referanseeksempel 3.1 i 1,4-dioksan (29 ml) ble det tilsatt n-amylamin (2,55 ml,
21,96 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer, etter-fulgt av konsentrering under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 30/1-20/1), hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,80 g, 63 %) som en brun olje.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,86-1,01 (m, 6 H) , 1,22-1,59 (m, 4 H), 1,60-1,78 (m, 2 H), 2,03-2,37 (m, 5 H), 3,57-3,68 (m, 2 H), 5,02 (br, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,0,
7,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 521 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 2
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-[ 2-( morfolinyl) etylamino] camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 4-(2-aminoetyl)morfolin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,12-2,18 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 2,56 (m,
4 H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 5,40 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,49 (d, J =
18,4 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,67-7,73 (m, 2 H), 8,20 (dd, J = 2,4 og 8,0 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 564 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 3
Fremstilling av ( 20S)- 7-[ 3-( dimetylamino) propylamino]- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og N,N-di-metyl-1,3-diaminopropan i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 5 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,82-1,88 (m, 2 H). 2,07-2,32 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H), 2,47 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,79-3,84 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 5,60 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (brt, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = dd, J = 1,3 og 7,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 1,3 og 8.6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 536 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 4
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-( propylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og propyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1.07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,67-1,80 (m, 2 H), 2,12-2,30 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,58-3,66 (m, 2 H), 5,04 (brs, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,64-7,74 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 1,3 og 7,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 493 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 5
Fremstilling avl ( 20S)- 7- benzylamino- 9- nitrocamptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og benzyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
MS (ES) m/z 541 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 6
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-( fenetylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og fen-etylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,10-2,30 (m, 2 H) , 2,22 (s, 3 H) , 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 3,94 (m, 2 H), 4,93 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,0 Hz, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 7,25-7,33 (?, 3 H), 7,36-7,39 (m, 2 H), 7,66-7,71 (m, 2 H), 8,21 (dd, J = 3,0 og 7,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 555 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 7
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-( 3- fenylpropylamino) camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 3-fenylpropylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,02 (m, 2 H), 2,10-2,29 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H) , 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,20-7,34 (?, 5 H), 7,65-7,75 (m, 2 H), 8,24 (dd, J = 2,3 og 7,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 569 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 8
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-[ 2-( pyridln- 2- yl) etylamlno]-camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 2-(2-aminoetyl)pyridin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,10-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,16 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,52 (s, 2 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,19 (?, 2 H), 7,63-7,78 (m, 3 H), 8,20 (dd, J = 1,3 og 8,3 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 1,8 og 5,8 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 556 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 9
Fremstilling av ( 20S)- 9- nitro- 7-[ 2-( pyridin- 3- yl) etylamino]-camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 3-(2-aminoetyl)pyridin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,09-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,94 (m, 2 H) , 4,96 (m, 1 H) , 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1 H) , 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 4,8 og 7,4 Hz, 1 H), 7,60-7,74 (m, 3 H), 8,24 (dd, J = 2,0 og 7,6 Hz, 1 H), 8,50-8,58 (m, 2 H). MS (ES) m/z 556 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 10
Fremstilling av ( 20S)- 7-( 3- metylbutylamino)- 9- nitrocamptothecin-20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og iso-amylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,55 (m, 2 H), 1,74 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,66 (dt, J = 5,0 og 7,1 Hz, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,68
(d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,65-7,75 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 6,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 521 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 11
Fremstilling av ( 20S)- 7- heptylamino- 9- nitrocamptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og heptyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0, 85-1, 00 (m, 6 H) , 1,22-1,52 (m, 8 H), 1,59-1,69 (m, 2 H), 2,14-2,28 (m, 5 H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 5, 00-5, 03 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,47 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 549 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 12
Fremstilling av ( 20S)- 7- metylamino- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og metyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 5,1 Hz, 3 H) , 2,12-2,30 (m, 5 H), 3,37 (d, J = 3,2 Hz, 3 H) , 5,16 (br, 1 H), 5,40 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 5,56 (s, 2 H) , 5,67 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 8,25 (m, 1 H). MS (ES) m/z 465 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 13
Fremstilling av ( 20S)- 7-( 2- metylpropylamino)- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og iso-butylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,81-2,01 (m, 1 H) , 2, 05-2, 36 (m, 5 H), 3,39-3,52 (m, 2 H), 5,08 (br, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,23 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 507 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 14
Fremstilling av ( 20S)- 7- heksylamino- 9- nitrocamptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og heksyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,87-1,03 (m, 6 H), 1,24-1,59 (m, 6 H), 1,60-1,78 (m, 2 H), 2,05-2,37 (m, 5 H), 3,58-3,70 (m, 2 H), 5,02 (br, 1 H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,0,
7,8 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 535 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 15
Fremstilling av ( 20S)- 7- butylamino- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og butylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 43-1, 52 (m, 2 H) , 1,63-1,71 (m, 2 H), 2,13-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,62-3,69 (m, 2 H), 5,02 (brt, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,65-7,74 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 1,6 og 7,9 Hz, 1 H). MS m/z (ES) 507 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 16
Fremstilling av ( 20S)- 7- etylamino- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og etyl-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,12-2,30 (m, 5 H), 3,70 (q, J =
7,1 Hz, 1 H) , 3,72 (q, J = 7,1 Hz, 1 H) , 4,96 (br, 1 H) , 5,40 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 479 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 17
Fremstilling av ( 20S)- 7-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etylamino]- 9- nitrocamptothecin- 20 - acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 4-metoksyfenetylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<:>H-NMR (270 MHz) 5 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,02-2,37 (m, 5 H), 2,94 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,89 (q, J = 6,3 Hz, 2 H) , 4,91 (br, 1 H) , 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,85-7,93 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 7,13-7,21 (m, 2 H), 7,64-7,73 (m, 2 H), 8,17-8,25 (m, 1 H). MS (ES) m/z 585 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 18
Fremstilling av ( 20S)- 7-[ 2-( 4- klorfenyl) etylamino]- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 4-klor-fenetylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<*>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,02-2,37 (m, 5 H), 2,97 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,89 (q, J =
6,3 Hz, 2 H), 4,90 (br, 1 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,17-7,38 (m, 5 H), 7,65-7,70 (m, 2 H), 8,20-8,24 (m, 1 H). MS (ES) m/z 589 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 19
Fremstilling av ( 20S)- 7-[ 2-( 4- fluorfenyl) etylamino]- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 4-fluorfenetylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,03-2, 38 (m, 5 H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 3,91 (q, J =
6,6 Hz, 2 H) , 4,91 (br, 1 H) , 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,46 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,91-7,27 (m, 5 H), 7,66-7.73 (m, 2 H), 8,21-8,24 (m, 1 H, H-10). MS (ES) m/z 573
(M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 20
Fremstilling av ( 20S)- 7-( 1- metyletylamino)- 9- nitrocamptothecin-20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og iso-propylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<*>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,32 (dd, J = 2,0, 6,3 Hz, 6 H), 2,05-2,37 (m, 5 H), 3,97-4,15 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1 H) , 7,72 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1 H) , 8,23 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 493 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 4. 21
Fremstilling av ( 20S)- 7-( 3, 3- dimetylbutylamino)- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og 3,3-dimetylbutylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,01 (s, 9 H), 1,54-1,63 (m, 2 H), 2,04-2,37 (m, 5 H), 3,56-3,70 (m, 2 H) , 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 1 H) , 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,48 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,67-7.74 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 2,8, 7,1 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 535 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 22
Fremstilling av ( 20RS)- 10- metyl- 9- nitro- 7- pentylaminocampto-thecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20RS)-7-klor-10-metyl-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.2 og pentylamin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,85-1,00 (m, 6 H), 1,25-1,53 (m, 4 H), 1,54-1,75 (m, 2 H), 2,05-2,35 (m, 5 H), 2,42 (s, 3 H), 3,57-3,70 (m, 2 H), 4,89-5,00 (m, 1 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 535 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 4. 23
Fremstilling av ( 20S)- 7-( 2- hydroksyetylamino)- 9- nitrocamptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-klor-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 3.1 og etanol-amin i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 4.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,02-2,37 (m, 6 H), 2,57 (br, 1 H), 3,70-3,84 (m, 2 H), 3,85-4,01 (m, 2 H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,65 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,59-7,75 (m, 2 H), 8,17-8,25 (m, 1 H). MS (ES) m/z 495 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 1
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( butylamino) camptothecin- 20-acetat
(2OS)-7-butylamino-9-nitrocamptothecin-20-acetat
(156 mg, 0,31 mmol) fra referanseeksempel 4.15 ble oppløst i MeOH (10 ml) og 1 N HC1 vandig oppløsning (2 ml). 5 % Pd-C
(15 mg) ble tilsatt, og hydrogeneringen ble utført under H2-atmosfære ved å anvende en ballong ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av Pd-C ved hjelp av filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk produktet (137 mg, 87 % utbytte).
■"■H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 2 H), 2,10-2,31 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,60-3,67 (m, 2 H), 3,90 (brs, 2 H), 5,39 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,66 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,3 og 8,3 Hz, 1 H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,77 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 477 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 2
Fremstilling av ( 20S) - 9- amino- 7-[ 2-( morfolinyl) etylamino] camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-[2-(morfolinyl)etylamino]-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.2 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 5.1.
<X>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 3 H) , 2,09-2,27 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,53-2,55 (m, 4 H), 2,69-2,72 (m, 2 H), 3,71-3,76 (m, 6 H), 4,47 (brs, 2 H), 5,32 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,6 og 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,37 (brt, 1 H). MS (ES) m/z 534 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 3
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-[ 3-( dimetylamino) propylamino]-camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-[3-(dimetylamino) propylamino] -9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.3 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 5.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (D20) 0,88 (t, 3 H), 2,01-2,27 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,85 (s, 6 H), 3,26-3,32 (m, 2 H), 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,44 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,61 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,62 (dd, J = 7,6 og 8,0 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 506 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 4
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( propylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-(propylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.4 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 69-1, 83 (m, 2 H) , 2,06-2,31 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 2 H), 3,93 (brs, 2 H), 5,35 (s, 2 H) , 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,59 (d, J = 17,5 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J - 7,3 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 8,79 (brt, 1 H) . MS (ES) m/z 463 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 5
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( fenetylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-(fenetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.6 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
<X>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) , 3,47 (brs, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,26-7,34 (m, 5 H), 7,42 (dd, J = 7,2 og 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,68 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 525 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 6
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 3- fenylpropylamino) camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-(3-fenylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.7 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,07 (m, 2 H), 2,02-2,31 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 3,65 (dt, J = 5,3 og 6,6 Hz, 2 H) , 3,81 (brs,
2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H) , 7,17-7,33 (m, 5 H), 7,44 (dd, J = 7,4 og 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,84 (m, 1 H). MS (ES) m/z 539 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 7
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-[ 2-( pyridin- 2- yl) etylamino]-camptothecin- 20- acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-[2-(pyridin-2-yl)etylaminolcamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.8 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 526 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 8
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-[ 2-( pyridin- 3- yl) etylamino)-camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-[2-(pyridin-3-yl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.9 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,05 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,52 (m, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 7,13 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 7,4 og 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 5,4 og 7,9 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H). MS (ES) m/z 526
(M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 9
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( benzylamino) camptothecin- 20-acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(benzylamino) -9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.5 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 511 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 10
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( heptylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-heptylamino-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.11 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
<1>H-NMR (270 MHz) 5 (CDC13) 0, 87-0, 97 (m, 6 H) , 1,31-1,51 (m, 8 H), 1,68-1,79 (m, 2 H), 2,13-2,30 (m, 5 H), 3,62 (q, J =
6,9 Hz, 2 H), 3,91 (br, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H) , 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,76 (br, 1 H). MS (ES) m/z 519 (M<+> + 1 ).
Referanseeksempel 5. 11
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( metylamino) camptothecin- 20-acetat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-metylamino-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.12 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 435 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 12
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 2- metylpropylamino) camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(2-metylpropylamino) -9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.13 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1. MS (ES) m/z 477 (M<+> + 1).
Referanseeksempel 5. 13
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7- heksylaminocamptothecin- 20-acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-heksylamino-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.14 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 14
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( pentylamino) camptothecin- 20-acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-nitro-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.1 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 491 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 15
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( etylamino) camptothecin- 20-acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-etylamino-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.16 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 449 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 16
Fremstilling ( 20S)- 9- amino- 7-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etylamino]-camptothecin- 2Q- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-[2-(4-metoksyfenyl)etylamino]-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.17 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 555 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 17
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-[ 2-( 4- klorfenyl) etylamino]-camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-[2-(4-klorfenyl)etylamino]-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.18 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 559 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 18
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-[ 2-( 4- fluorfenyl) etylamino]-camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-[2-(4-fluorfenyl)etylamino]-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.19 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 543 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 19
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 1- metyletylamino) camptothecin-20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(1-metyletylamino) -9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.20 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 463 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 20
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 3, 3- dimetylbutylamino) camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(3,3-dimetylbutylamino)-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.21 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 21
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 3- metylbutylamino) camptothecin-20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(3-metylbutylamino) -9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.10 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
(MS (ES) m/z 491 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 22
Fremstilling av ( 20RS)- 9- amino- 10- metyl- 7-( pentylamino) camptothecin- 20- acetat- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20RS)-10-metyl-9-nitro-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.22 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M<+> + 1) .
Referanseeksempel 5. 23
Fremstilling av ( 20S)- 9- amino- 7-( 2- hydroksyetylamino) camptothecin- 20- acetathydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-7-(2-hydroksyetylamino)-9-nitrocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 4.23 i henhold til en analog måte med den ifølge referanseeksempel 5.1.
MS (ES) m/z 465 (M<+> + 1) .
Eksempel 1. 1
Fremstilling av ( 9S)- l- butyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6' y7'] indolizino[ l1, 2' ;6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- l- butyl- 9- etyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ', 4" :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
(20S)-9-amino-7-(butylamino)camptothecin-20-acetat-hydroklorid (123 mg, 0,24 mmol) fra referanseeksempel 5.1 ble oppløst i tørt CH2C12 (5 ml), og det ble avkjølt i et isbad. DIEA (390 ul, 2,3 mmol) og trifosgen (67 mg, 0,23 mmol) ble tilsatt suksessivt, og blandingen ble omrørt i 1 time i isbadet. Reaksjonen ble stanset med vandig 1 N HCl-oppløsning ved 0 °C, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2C12 (20 ml) . CH2C12-laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 15/1-7/1, hvorved man fikk et rent produkt (70 mg, 56 %).
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,7 Hz, 3 H) , 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,43-1,59 (m, 2 H), 1,66-1,77 (m,
2 H), 2,07-2,35 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 4,12-4,18 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,40 (d, J "= 17,4 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 1,5 og 6,7 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,56-7,67 (m, 2 H), 9,24 (s, 1 H). MS (ES) m/z 503 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- l- butyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano- [ 3", 4" :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-l-butyl-9-etyl-1H, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion (11,5 mg, 0,023 mmol) i MeOH avkjølt i et isbad ble det tilsatt vannfritt hydrazin (100 ul). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt 1 1 time. Vandig 1 N HCl-oppløsning ble tilsatt dråpevis for å surgjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest ekstrahert med CH2C12 (20 ml x 3). Den kombinerte CH2Cl2-oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 30/1), hvorved man fikk rent produkt (6,1 mg, 58 %). <1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1, 39-1, 47 (m, 2 H) , 1, 64-1, 70 (m, 2 H), 1,81-1,91 (m, 2 H), 4,03-4,07 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,51 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,2 og 7,6 Hz, 1 H), 11,15 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 461 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 2
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-morfolinoetyl)aminocamptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.2 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,11-2,35 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,53-2,57 (m, 4 H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) , 4,24-4, 40 (m, 2 H) , 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,0 og 6,3 Hz, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,58-7,67 (m, 2 H), 8,68 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 560 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,84-1,90 (m, 2 H), 2,44-2,52 (m, 4 H), 2,60-2,65 (m, 2 H), 3,55-3,58 (m, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H), 11,12 (brs, 1 H) . MS (ES) m/z 518 (M<+> + 1) .
Eksempel 1. 3
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l-[ 3-( dimetylamino) propyl]- 9-hydroksy- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[3-(dimetylamino)propylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.3 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 3-( dimetylamino) propyl]-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,84-1,95 (m, 2 H), 2,07-2,34 (m, 2 H), 2,23 (s, 9 H), 2,46 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,21 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,40 (d, J =
17,2 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 1,8 og 6,8 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H). MS (ES) m/z 532 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- l-[ 3-( dimetylamino) propyl]- 9- hydroksy-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion-hydroklorid
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,80-1,94 (m, 2 H), 2,08-2,19 (m, 2 H), 2,73 (s, 6 H), 3,14-3,20 (m, 2 H), 4,13-4,19 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,53
(s, 1 H), 6,82 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 1,0 og 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,2 Hz, 1 H), 10,28 (s,
1 H), 11,23 (s, 1 H). MS (ES) m/z 490 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 4
Fremstilling av( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ', 4" : 6', 7'] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(propylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.4 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CD3OD) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , I, 05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,71-1,80 (m, 2 H), 2,10-2,24 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H) , 5,56 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) , 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,59 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz,
1 H) . MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6', 7' ] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,66-1,75 (m, 2 H), 1,82-1,90 (m, 2 H), 3,97-4,03 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,76 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 1,0 og 8,2 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,6 og 8,2 Hz, 1 H), II, 13 (s, 1 H). MS (ES) m/z 447 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 5
Fremstilling av ( 9S)- l- benzyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l1, 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(benzylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.9 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l- benzyl- 9- etyl- lH, 12H- pyrano-[ 3" y4" :6' , 7' ] indolizino [ l1, 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,00-2,33 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 5,32 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,59 (d, J = 17,2 H, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15-7,40 (m, 5 H), 7,50-7,78 (m, 2 H), 9,34 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 537 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- l- benzyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6 ', 7'] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,82 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (s,
1 H), 7,28-7,40 (m, 5 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H), 11,33 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 495
(M<+> + 1) .
Eksempel 1. 6
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(fenetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.5 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,11-2,33 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H) , 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 4,35-4,41 (m, 2 H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J = 2,0 og 6,6 Hz, 1 H) ,
7,16 (s, 1 H), 7,22-7,36 (m, 5 H), 7,60-7,68 (m, 2 H), 8,08 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 551 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4" : 6 ', 7'] indolizino [!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,74-1,92 (m, 2 H), 3,03 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,24-4,32 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,77 (dd, J = 1,2 og 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,31-7,38 (?, 4 H), 7,42 (dd, J = 1,2 og 8,8 Hz, 1 H) , 7,61 (dd, J = 7,4 og 8,8 Hz, 1 H), 11,17 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 509 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 7
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- fenylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-fenylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.6 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- fenylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6', 7'] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
""■H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,10 (m, 2 H), 2,10-2,32 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H) , 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,21 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,41 (d, J =
17,2 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 1,8 og 6,8 Hz, 1 H), 7,12-7,28 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H) , 7,59 (dd, J = 1,8 og 8,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 6,8 og 8,7 Hz, 1 H), 8,92 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 565 (M<+> + 1).
(b) ( 9S) - 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- fenyl- propyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,79-1,91 (m, 2 H), 1,94-2,12 (m, 2 H), 2,74 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H) , 6,77 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 7,16 (m, 1 H) , 7,20-7,31 (?, 4 H), 7,42 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 523 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 8
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( pyridin- 2- yl) etyl]-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(pyridin-2-yl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.7 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( pyridin- 2- yl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,10-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,21 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,73 (dd, J = 18,8 Hz, 1 H), 5,83 (dd, J = 18,8 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,3 og 6,3 Hz, 1 H), 7,13-7,27 (m, 3 H), 7,58-7,66 (m, 3 H), 8,43 (brs, 1 H), 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 552 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( pyridin- 2- yl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,84-1,88 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,3 og 7,6 Hz, 1 H), 7,74 (ddd, J = 2,0 og 7,6 og 7,9 Hz, 1 H), 8,52 (m, 1 H), 11,18 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 510 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 9
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( pyridin- 3- yl) etyl]-1H, 12H- pyrano[ 3' ' y4" :6', 7'] indolizino [ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(pyridin-3-yl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.8 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( pyridin- 3- yl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,160-2,27 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 2,6 og 5,9 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,59-7,70 (m, 3 H), 8,13 (s, 1 H), 8,52 (m, 2 H) . MS (ES) m/z 552 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( pyridin- 3- yl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion- hydroklorid
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,86 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,87 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,6 og 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,8 og 8,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 11,14 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 510 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 10
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.21 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,65 (m, 2 H) , 1,84 (m, 1 H) , 2,07-2,35 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 5,36 (d, J =
18,5 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 6,73 (dd, J = 2,0 og 6,8 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,64 (m,
1 H), 8,66 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 517 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4" :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,58-1,82 (m, 3 H), 1,86 (q, J =
7,3 Hz, 1 H) , 1,87 (q, J = 7,3 Hz, 1 H) , 4,06 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,76 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 7,24 (s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H), 11,13 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 475 (M<+> + 1) .
Eksempel 1. 11
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l- heptyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(heptylamino)camptothecin-20-acetat i henhold til referanseeksempel 5.10 på en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- heptyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) , 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,26-1,33 (m, 6 H), 1,43-1,49 (m,
2 H), 1,70-1,76 (m, 2 H), 2,10-2,32 (m, 5 H), 4,14-4,16 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,57-7,66 (m, 2 H), 8,70 (br, 1 H). MS (ES) m/z 545 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- l- heptyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,85-0,90 (m, 6 H), 1,27-1,36 (m, 8 H), 1,69-1,88 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 5,42 (s, 4 H), 6,50 (br, 1 H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 11,14 (s, 1 H) . MS (ES) m/z 503 (M<+> + 1) .
Eksempel 1. 12
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-metylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.12 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88-0,94 (m, 10 H), 2,02-2,25 (m, 5 H), 3,96 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 11,15 (br, 1 H) . MS (ES) m/z 503 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,74-2,11 (m, 3 H) , 3, 93-3, 98 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H) , 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H) , 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 11,15 (br, 1 H). MS (ES) m/z 461 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 13
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l- heksyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2 , 10 , 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(heksylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.13 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- heksyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ', 4" :6' y7l] indolizino[ l' >2' : 6, 5] pyrido [ 4 , 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1, 32-1, 37 (m, 4 H) , 1, 43-1,56 (m, 2 H), 1,68-1,76 (m, 2 H), 2,12-2,30 (m, 5 H), 4,08-4,18 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,57-7,66 (m, 2 H), 8,74 (br, 1 H). MS (ES) m/z 531 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- l- heksyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0, 85-0, 90 (m, 6 H) , 1,23-I, 50 (m, 6 H), 1,68-1,90 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), II, 14 (br, 1 H). MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 14
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ' , 4" :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) , 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,29-1, 53 (m, 4 H) , 1, 65-1, 76 (m, 2 H), 2,12-2,30 (m, 5 H), 3,75-4,17 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5.40 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H) , 8,88 (br, 1 H) . MS (ES) m/z 517 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4" :6', 7 ' ] indolizino [!' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
■""H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0, 85-0, 93 (m, 6 H) , 1,36-1,38 (m, 4 H), 1,69-1,88 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 5,43 (s, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 11,13 (br,
1 H) . MS (ES) m/z 475 (M<+> + 1) .
Eksempel 1. 15
Fremstilling av ( 9S)- 1, 9- dietyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(etylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.15 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a) .
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l, 9- dietyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ', 4" :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1.41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,03-2,38 (m, 5 H), 4,23 (q, J =
7,3 Hz, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J = 6,6,
8,6 Hz, 1 H), 8,51 (br, 1 H). MS (ES) m/z 475 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 1, 9- dietyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3*', 4' 1:6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,84-1,88 (m, 2 H), 4,09-4,12 (m,
2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 6,49 (br, 1 H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1 H), 11,12 (br, 1 H). MS (ES) m/z 433
(M<+> + 1) .
Eksempel 1. 16
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl)-etyl]- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13 ( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-metoksyfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.16 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl]-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,03-2,38 (m, 5 H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,23-4,50 (m, 2 H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,65 (dd, J = 6,6,
8,6 Hz, 1 H), 8,52 (br, 1 H). MS (ES) m/z 581 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl]-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,77-1, 95 (m, 2 H), 2, 93-2, 99 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H) , 4,15-4,31 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J =
8,9 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 11,15 (br, 1 H). MS (ES) m/z 539 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 17
Fremstilling av ( 9S)- 1-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- 9- hydroksy-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-klorfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.17 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,03-2,38 (m, 5 H), 2,99 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,23-4,52 (m, 2 H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H), 7,14-7,32 (m, 5 H) , 7,62 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J = 6,6,
8,6 Hz, 1 H), 8,97 (br, 1 H). MS (ES) m/z 585 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 1-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,85-1,89 (m, 2 H), 3,00-3,06 (m, 2 H), 4,28-4,30 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H) , 5,53 (s, 2 H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J = 7,6,
8,6 Hz, 1 H), 11,16 (br, 1 H). MS (ES) m/z 543 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 18
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.18 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,03-2,38 (m, 5 H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,21-4,55 (m, 2 H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,21-7,33 (m, 2 H), 7,61 (dd, J = 2,0,
8,6 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1 H) , 8,89 (br, 1 H) . MS (ES) m/z 569 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,85-1,91 (m, 2 H), 3,00-3,06 (m, 2 H), 4,27-4,29 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz,
1 H), 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,9 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 11,16 (br, 1 H). MS (ES) m/z 527 (M<+> + 1).
Eksempel 1. 19
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(1-metyletylamino)camptothecin-20-acetat i henhold til referanseeksempel 5.19 på en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' : 6', 7'] indolizino [ 1', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 2, 09-2, 35 (m, 5 H) , 4, 40-4, 58 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 1,5, 7,1 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz,
1 H), 8,79 (br, 1 H). MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4" :6' , 7' ] indolizino [ l1, 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1, 82-1, 94 (m, 2 H) , 4, 43-4, 53 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 10,95 (br, 1 H). MS (ES) m/z 447 (M<+>+ 1).
Eksempel 1. 20
Fremstilling av ( 9S)- 1-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- 9- hydroksy-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.20 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 1.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,12 (s, 9 H), 1,55-1,73 (m, 2 H), 2,02-2,37 (m, 5 H), 4,05-4,29 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 6,73 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H) , 7,15 (s, 1 H) , 7,58 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz,
1 H) , 9,08 (br, 1 H) . MS (ES) m/z 531 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 1-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 2, 10, 13( 3H, 9H, 15H) trion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,04 (s, 9 H), 1,59-1,66 (m, 2 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H) , 6,76 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H) , 7,23 (s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H), 11,11 (br, 1 H). MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1) .
Eksempel 2. 1
Fremstilling av ( 9S)- l- butyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l- butyl- 9- etyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (20S)-9-amino-7-(butylamino)-camptothecin-20-acetat-hydroklorid (14,9 mg, 0,029 mmol) fra referanseeksempel 5.1 i tørt CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt tri-metylortoformiat (100 ul) og p-toluensulfonsyremonohydrat (5 mg). Blandingen ble varmet opp til refluks i 1 time i et oljebad. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen vasket med vandig 1 % NaHC03~oppløsning og saltoppløsning etter hverandre, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1), hvorved man fikk rent produkt (12,6 mg, 89 %).
■""H-NMR (400 MHz) 8 (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,49-1,58 (m, 2 H), 1,74-1,82 (m, 2 H), 2,09-2,17 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,24-2,31 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,22 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 5,25 (d,
J = 17,8 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J =
17,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40
(s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,2 og 8,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 487 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- l- butyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3" , 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-l-butyl-9-etyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6, 5]pyrido[4, 3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (6,1 mg, 0,013 mmol) i MeOH
(2 ml) avkjølt i et isbad ble det tilsatt vannfritt hydrazin (100 ) , og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vandig 1 N HCl-oppløsning ble tilsatt dråpevis for å surgjøre
reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk, ble resten ekstrahert med CH2CI2 (30 ml), og CH2Cl2-oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 20/1), hvorved man fikk rent produkt (3,9 mg, 70 %) . <1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMDO-d6) 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6 H) , 1,50-1,59 (m, 2 H), 1,76-1,93 (m, 4 H), 3,82 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,88 (brs, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 1,6 og 7,4 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,59-7,67 (m, 2 H). MS (ES) m/z 445 (M<+> + 1) .
Eksempel 2. 2
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-morfolino)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.2 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,09-2,34 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,53 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) , 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,21 (s, 2 H) , 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1 H) , 5,65 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,5 og 7,3 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 544 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- morfolino) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- hydroklorid
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMS0-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,81-1,91 (m, 2 H), 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,68-2,72 (m, 2 H), 3,56
(t, J = 4,3 Hz, 4 H), 4,05-4,10 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H). MS (ES) m/z 502 (M<+> + 1) .
Eksempel 2. 3
Fremstilling avl( 9S) - 9- etyl- 9- hydroksy- l- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' : 6 ', 7'] indolizino [ 1 ', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13 ( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(propylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.4 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' : 6', 7'] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,77-1,91 (m, 2 H), 2,08-2,31 (m,
2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,81 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,7 og 7,3 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 473 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- propyl- lH, 12H- pyrano- [ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,75-1,87 (m, 4 H), 3,87-3,93 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 1,0 og 7,3 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 7,49 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H). MS (ES) m/z 431, (M<+> + 1).
Eksempel 2. 4
Fremstilling av ( 9S)- l- benzyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(benzylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.9 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l- benzyl- 9- etyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4" :6' , 7' ] indolizino [!' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,01-2,29 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,57 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 1,5 og 7,1 Hz, 1 H), 7,31-7,46 (m, 5 H), 7,46 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 1,5 og 8,6 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,1 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 521 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- l- benzyl- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3" f 4" :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4 , 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,73-1,87 (m, 2 H), 4,95 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,30-7,46 (m, 5 H), 7,53 (dd, J = 1,0 og 8,3 Hz, 1 H) , 7,70 (dd, J = 7,6 og 8,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ES) m/z 479 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 5
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :67'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(fenetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.5 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,10-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,2 H, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,11-7,38 (m, 7 H), 7,63-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 535 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' : 6' , 7' ] indolizino [!' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,84-1,87 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 5,43 (s, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 1,1 og 7,4 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H) , 7,27-7,35 (m, 5 H), 7,50 (dd, J = 1,1 og 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,4 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 493
(M<+> + 1) .
Eksempel 2. 6
Fremstilling av ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(fenetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.5 og trietylortopropionat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2, 9- dietyl- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,13-2,32 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,43 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) , 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) , 5,33 (s, 2 H) , 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,67 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,14-7,37 (m, 6 H), 7,62 (dd, J = 1,3 og 8,6 Hz, 1 H) , 7,71 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 563 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- lH, 12H- pyrano-[ 3' ' , 4 ' ' : 6', 7 ' ] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,86 (m, 2 H) , 2,64 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 5,43 (s, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 6,51 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,25-7,36 (m, 5 H), 7,50 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 521 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 7
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- fenylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-fenylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.6 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- fenylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3" f 4" :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 2,05-2,34 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,16 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,15-7,32 (m, 6 H),-7,34 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,7 og 8,6 Hz, 1 H) , 7,68 (dd, J = 6,9 og 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 549 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- fenylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' ^'^' Undolizinotl'^' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1.85 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,86 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 2,74 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,48 (brs, 1 H), 6,99 (dd, J = 1,0 og 7,3 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,27-7,30 (m, 4 H), 7,48 (dd, J = 1,0 og 8,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,3 og 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H). MS (ES) m/z 507 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 8
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acet fra referanseeksempel 5.21 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1.04 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,85 (m, 1 H), 2,09-2,31 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,85 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 1,5 og 7,1 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1.5 og 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,1 og 8,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 501 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
""■H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,00 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,66-1,78 (m, 3 H), 1,85 (q, J =
7,4 Hz, 1 H), 1,86 (q, J = 7,4 Hz, 1 H) , 3,94 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,98 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,46 (dd, J = 1,0 og 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,3 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H). MS (ES) m/z 459 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 9
Fremstilling av ( 9S) - 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)-1H,! 2H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetatt fra referanseeksempel 5.21 og trietylortopropionat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2, 9- dietyl- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 11, 21:6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ,
1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,53-1,70 (m, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 2,07-2,31 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 1,3 og 7,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 1,3 og 8,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 529 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) , 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,69 (m, 1 H), 1,78-1,87 (m, 2 H), 2,74-2,79 (m, 2 H), 3,97 (m, 2 H), 5,41 (s, 4 H, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 487 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 10
Fremstilling av ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-metylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.12 og trietylortopropionat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- 2, 9- dietyl- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 1 '] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
^-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,00 (m, 6 H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 2,01-2,31 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,76 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 5,15 (m, 2 H), 5,39 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,0 H, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 7,3 og 7,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 515 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S) - 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6, 99,5 °C) 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) , 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,88 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 2,76 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 5,23 (s, 2 H) , 5,34 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) , 5,42 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 6,12 (brs, 1 H), 7,01 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,2 og 8,8 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 473 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 11
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l- heptyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(heptylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.10 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- 9- etyl- l- heptyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4" :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<:>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,26-1, 54 (m, 8 H) , 1, 73-1, 84 (m,
2 H), 2,11-2,30 (m, 5 H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,23 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,5, 7,1 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 529 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- 9- etyl- l- heptyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano- [ 3", 4'' :6', 7'] indolizino [!' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,83 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,26-1, 52 (m, 8 H) , 1, 59-1, 93 (m, 4 H), 3,78 (s, 1 H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,22 (s, 2 H) , 5,28 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,59-7,69 (m, 2 H). MS (ES) m/z 487 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 12
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- metyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6' , 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(metylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.11 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- metyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
""■H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,14-2,28 (m, 5 H), 3,71 (s, 3 H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1 H) , 5,44 (s, 2 H), 5,65 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1 H) , 7,67 (dd, J = 6, 9, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 445 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- metyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,81-1,88 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,18 (s, 1 H) , 7,45
(d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,62 (t, J = 7,6 HZ, 1 H) , 7,75 (s, 1 H) . MS (ES) m/z 403 (M<+> + 1) .
Eksempel 2. 13
Fremstilling av ( 9S) - 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3' ', 4" : 6 ', 7 '] indolizino [ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-metylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.12 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' : 6 ', 7' ] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4 , 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 2,00-2,31 (m, 6 H) , 3,63 (d, J =
7,6 Hz, 2 H) , 5,20 (s, 2 H) , 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 487 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3" y4" :6', 7'] indolizino [!' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,71-2,00 (m, 2 H) , 2,01-2,18 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H) , 6.47 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz,
1 H), 7,79 (s, 1 H). MS (ES) m/z 445 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 14
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l- heksyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13 ( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(heksylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.13 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- heksyl- lH, 12H- pyrano-[ 3" y4" :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0, 87-0, 99 (m, 6 H) , 1,26-1,37 (m, 4 H), 1,49-1,61 (m, 2 H), 1,73-1,84 (m, 2 H), 2,11-2,29 (m, 5 H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 515 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- l- heksyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4" :6', 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0, 84-0, 90 (m, 6 H) , 1,23-1,45 (m, 6 H), 1,68-1, 96 (m, 4 H) , 3, 84-3, 96 (m, 2 H) , 5,29 (s, 2 H) , 5,40 (s, 2 H), 6,46 (s, 1 H) , 6,99 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 1, 6, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (ES) m/z 473 (M<+>+l).
Eksempel 2. 15
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4" :6' , 7' ] indolizino [ l1, 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3" , 4" :6' , 7' ] indolizino [ l1 , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<:>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,91-0,99 (m, 6 H) , 1,26-1,58 (m, 4 H), 1,74-1,82 (m, 2 H), 2,09-2,31 (m, 5 H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H) , 7,17 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz,
1 H) , 7,40 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1 H) , 7,68 (dd, J = 6, 9, 8,6 Hz, 1 H) . (b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H- pyrano- [ 3", 4' ' :6', 7' ] indolizino [!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0, 85-0, 92 (m, 6 H) , 1,35-1.38 (m, 4 H), 1,75-1,93 (m, 4 H), 3,89-3,94 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,99 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 7,4, 8,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ES) m/z 459 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 16
Fremstilling av ( 9S)- 1, 9- dietyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ l1, 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin-10, 13 ( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(etylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.15 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l, 9- dietyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,11-2,29 (m, 5 H), 3,92 (q, J =
7,3 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,3, 6,9 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 459 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 1, 9- dietyl- 9- hydroksy- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1.39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,81-1,90 (m, 2 H) , 3, 94-4, 02 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H). MS (ES) m/z 417 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 17
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl)-etyl]- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4' ' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-metoksyfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.16 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl]-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,12-2,30 (m, 5 H), 3,01 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,05-7,13 (m, 4 H), 7,63 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 565 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl]-! H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,77-1,95 (m, 2 H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,14 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,42 (s, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,97 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,49 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 523 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 18
Fremstilling av ( 9S)- 1-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- 9- hydroksy-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-klorfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.17 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,10-2,32 (m, 5 H), 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,07 (t, J =
6,6 Hz, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,09-7,15 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,64 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1 H) , 7,69 (dd, J = 6,6, 8,3 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 569 (M<+> + 1).
(b) ( 9S) - 1-[ 2-( 4- klorfenyl) etyl]- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3' ', 4" : 6', 7 '] indolizino [ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,77-1, 95 (m, 2 H) , 3,12 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 4,19 (t, J =
7,4 Hz, 2 H), 5,42 (s, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 6,98 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,36-7,43 (m, 4 H), 7,50 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H) , 7,64 (dd, J = 7,4, 8,6 Hz,
1 H) . MS (ES) m/z 527 (M<+> +1) .
Eksempel 2. 19
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.18 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
"""H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2, 07-2, 35 (m, 5 H) , 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 4,06 (t, J =
6,6 Hz, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H) , 6,97-7,17 (m, 6 H) , 7,64 (dd, J 2,0, 8,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 553 (M<+> + 1).
(b) ( 9S) - 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,81-1,96 (m, 2 H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) , 3,93 (br, 1 H) , 4.05 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) , 5,26 (s, 2 H) , 5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,00-7,19 (m,
5 H), 7,54 (s, 1 H), 7,60-7,68 (m, 2 H). MS (ES) m/z 511
(M<+> + 1) .
Eksempel 2. 20
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy-2- metyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorfenyl)etylamino]camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.18 og trimetylortoacetat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 2-metyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,10-2,32 (m, 8 H), 3,00 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,17 (t, J =
6,9 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2 H) , 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,97-7,18, (m, 6 H), 7,63 (dd, J = 1,3, 8.6 Hz, 1 H) , 7,70 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 567 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S) - 9- etyl- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 9- hydroksy- 2-metyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,78-2,00 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,74 (s, 1 H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,74 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 6,96-7,20 (m,
5 H), 7,57 (s, 1 H), 7,63-7,73 (m, 2 H). MS (ES) m/z 525
(M<+> + 1) .
Eksempel 2. 21
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3' ', 4" : 6 ', 7 '] indolizino [ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(1-metyletylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.19 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [ 1' , 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96, (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,59-1,63 (m, 6 H), 2,09-2,31 (m, 5 H), 4,40-4,44 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz,
1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,3, 6,9 Hz, 1 H), 7,59-7,71 (m, 3 H) . MS (ES) m/z 473 (M<+> + 1) . (b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 1- metyletyl)- 1H, 12H- pyrano- [ 3", 4' ' :6', 7'] indolizino[ l', 2' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] - kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion ^"H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,81-1,90 (m, 2 H) , 4, 34-4, 53 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1 H) , 7,99 (s, 1 H) . MS (ES) m/z 431 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 22
Fremstilling av ( 9S)- 1-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- 9- hydroksy-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.20 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- l-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ A , 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,11 (s, 9 H), 1,64-1,73 (m, 2 H), 2,09 (m, 5 H), 3,83 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H) , 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,60-7,70 (m, 2 H). MS (ES) m/z 515 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 1-( 3, 3- dimetylbutyl)- 9- etyl- 9- hydroksy- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,11 (s, 9 H), 1, 68-1, 80 (m, 2 H) , 1,81-1,96 (m, 2 H) , 3,73-3,92 (m, 3 H), 5,24 (s, 2 H), 5,26 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 473 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 23
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- metoksy- l-( 3- metylbutyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.21 og tetrametylortokarbonat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- 2- metoksy- l-( 3- metylbutyl)-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<*>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,57 (m, 2 H), 1,72-1,84 (m, 1 H), 2,07-2,34 (m, 5 H), 3,99-4,12 (m, 5 H), 5,31 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1 H) , 7,52 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz,
1 H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 531 (M<+> + 1). (b) ( 9S) - 9- etyl 9- hydroksy- 2- metoksy- l-( 3- metylbutyl)- ! H, 12H- pyrano[ 3' ', 4" : 6', 7 '] indolizino [ 1', 2 ' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) , 1,54-1,91 (m, 5 H) , 3, 95-4, 07 (m, 5 H), 5,41 (s, 4 H), 6,50 (s, 1 H), 6,92 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 24
Fremstilling av ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.21 og trietylortopropionat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- 2, 9- dietyl- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,59-1,65 (m, 2 H), 1,85-1,89 (m, 1 H), 2,09-2,32 (m, 5 H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,92-3,98 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,14 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 529 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
^-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,67-1,87 (m, 5 H), 2,72-2,75 (m, 2 H), 3,86-4,00 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,18
(s, 1 H) , 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 487 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 25
Fremstilling av ( 9RS)- 9- etyl- 9- hydroksy- 4- metyl- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20RS)-9-amino-10-metyl-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.22 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9RS)- 9- acetoksy- 9- etyl- 4- metyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4' ' :6' , 7' ] indolizino [!' , 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0, 85-1, 00 (m, 6 H) , 1,30-1,56 (m, 4 H), 1, 68-1, 87 (m, 2 H), 2,02-2, 34 (m, 5 H), 2,45 (s, 3 H) , 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 515 (M<+> + 1) .
(b) ( 9RS)- 9- etyl- 9- hydroksy- 4- metyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0, 86-0, 95 (m, 6 H) , 1,29-1,43 (m, 4 H), 1,65-1,93 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 3,80-3,95 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H). MS (ES) m/z 473 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 26
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- hydroksyetyl)-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-hydroksyetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.23 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,02-2,30 (m, 6 H), 3,94-4,05 (m, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 5,35 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,02-7,09 (m,
2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,50-7,65 (m, 2 H). MS (ES) m/z 475
(M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- hydroksyetyl)- 1H, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
■"■H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,74-1,92 (m, 2 H), 3,70-3,81 (m, 2 H), 3,97-4,06 (m, 2 H), 5,24 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H) , 6,49 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,4, 8,6 Hz, 1 H), 7,73 (s,
1 H) . MS (ES) m/z 433 (M<+> + 1) .
Eksempel 2. 27
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- hydroksyetyl)- 2-metyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-hydroksyetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.23 og trimetylortoacetat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 2- metyl-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 2,06-2,30 (m, 5 H), 2,54 (s, 3 H), 3,92-4,01 (m, 2 H), 4,12-4,21 (m, 2 H), 5,23-5,31 (m, 3 H), 5,36 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,54-7,67 (m, 2 H). MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- hydroksyetyl)- 2- metyl-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6 ', 1 '] indolizino[ 11, 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,74-1,94 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 3,68-3,82 (m, 2 H), 4,04-4,18 (m, 2 H), 5,25 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 6,96 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 447 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 28
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- metyl- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 og trimetylortoacetat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- 2- metyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3", 4" : 6 ', 7'] indolizino [!', 2' : 6, 5] pyrido [ 4 , 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,94 (t, J ■= 6,9 Hz, 3 H) , 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 30-1, 56 (m, 4 H) , 1, 65-1, 89 (m,
2 H), 2,05-2,35 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,79-4,01 (m, 2 H), 5,24 (brs, 2 H), 5,39 og 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1 H x 2), 7,04-7,12 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,52-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 515 (M<+> + 1) . (b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- metyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano- [ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 30-1, 60 (m, 4 H) , 1, 66-1, 94 (m, 4 H), 2,45 (d, J = 2,6 Hz, 3 H), 3,93 (br, 2 H), 5,23-5,44 (m, 2 H), 5,41 (brs, 2 H), 6,50 (brs, 1 H), 6,89-7,00 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,38-7,49 (m, 1 H), 7,62 (dt, J = 3,6 og 7,9 Hz, 1 H). MS (FAB) m/z 473 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 2 9
Fremstilling av ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 og trietylortopropionat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2, 9- dietyl- l- pentyl- lH, 12H- pyrano-[ 3" , 4" : 6', 7'] indolizino [!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,93, (t, J = 6, 9 Hz, 3 H) , 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,23-1, 56 (m, 4 H) , 1,38 (t, J =
7,3 Hz, 3 H), 1,65-1,93 (m, 2 H), 2,05-2,38 (m, 2 H), 2,21 (s,
3 H), 2,71 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,81-3,98 (m, 2 H), 5,24 (brs, 2 H), 5,39 og 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1 H x 2), 7,10 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 1,0 og 7,4 Hz, 1 H), 7,52-7,61 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,4 og 8,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 529 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- 2, 9- dietyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H- pyrano- [ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion <1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,19-1,29 (m, 3 H), 1,31-1,48 (m, 4 H), 1,67-1,94 (m, 4 H), 2,68-2,82 (m, 2 H), 3,92 (br, 2 H), 5,24-5, 42 (m, 2 H), 5,42 (brs, 2 H), 6,50 (brs, 1 H) , 6,92-7,01 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,41-7,49 (m, 1 H), 7,58-7,69 (m, 1 H); MS (FAB) m/z 487 (M<+> + 1).
Eksempel 2. 30
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2- propyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 og trimetylortobutyrat i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 2.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- pentyl- 2- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,89-1,01 (m, 6 H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,28-1,57 (m, 4 H), 1,65-1,80 (m, 2 H), 1,86 (hekst. J = 7,4 Hz, 2 H), 2,03-2,36 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,24 (brs, 2 H), 5,39 og 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1 H x 2), 7,10 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 1,2 og 7,4 Hz, 1 H), 7,52-7,61 (m, 1 H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 543 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2- propyl- lH, 12H- pyrano-[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino [!', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de]-kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,31-1,49 (m, 4 H), 1,68-1,94 (m, 6 H), 2,65-2,76 (m, 2 H), 3,88-4,02 (m, 2 H) , 5,35 (brs, 2 H) , 5,42 (s, 2 H) , 6,51 (br, 1 H) , 6,97-7,05 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (dt, J = 1,6 og 8,4 Hz, 1 H). MS (FAB) m/z 501 (M<+> + 1).
Eksempel 3. 1
Fremstilling av ( 9S) - 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l- pentyl-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2- acetoksymetyl- 9- etyl- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (20S)-9-amino-7-(pentylamino)-camptothecin-20-acetathydroklorid (1,61 g, 3,07 mmol) fra referanseeksempel 5.14 i tørt diklormetan (120 ml) avkjølt i et isbad ble det suksessivt tilsatt acetoksyacetylklorid (4,3 ml) og diisopropyletylamin (1,07 ml). Etter tilsetningen ble blandingen varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (100 ml). Diklormetanlaget ble vasket med saltoppløs-ning, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 8/1), hvorved man fikk rent produkt (1,72 g, 98 %) .
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,31-1,48 (m, 4 H), 1,70-1,82 (m,
2 H), 2,08-2,30 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,86 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,0 og 6,6 Hz, 1 H), 7,63-7,73 (m, 2 H). MS (ES) m/z 573 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-2-acetoksymetyl-9-etyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (34 mg, 0,059 mmol) i metanol (3 ml) avkjølt i et isbad ble det tilsatt vannfritt hydrazin (100 ul), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vandig 1 N saltsyreoppløsning (5 ml) ble tilsatt dråpevis for å surgjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (50 ml), og diklormetanlaget ble vasket med salt-oppløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 25/1), hvorved man fikk rent produkt (19 mg, 65 %). <X>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,32-1,45 (m, 4 H), 1,74-1,90 (m, 4 H), 4,04 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 5,36 (s, 2 H) , 5,41 (s, 2 H) , 5,79 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 7,03 (dd, J = 1,0 og 7,3 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,3 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
Eksempel 3. 2
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l-( 2-metylpropyl)- 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino [ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(2-metylpropylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.12 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 3.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2- acetoksymetyl- 9- etyl- l-( 2- metylpropyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1' , 2 ' : 6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,01 (m, 1 H), 2,06-2,31 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,70 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,08-5,18 (m, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,1 og 6,4 Hz, 1 H), 7,67-7,75 (m, 2 H). MS (ES) m/z 559 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l-( 2- metylpropyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 0,94 (m, 6 H), 1,84 (m, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 5,41 (m, 4 H), 5,75 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,69 (dd, J = 7,9 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 475 (M<+> + 1).
Eksempel 3. 3
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l-( 3-metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :61, 7'] indolizino [ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.21 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 3.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2- acetoksymetyl- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1.04 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,68 (m, 2 H) , 1,86 (m, 1 H) , 2,07-2,31 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 5,28 (m, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz,
1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 1.5 og 6,4 Hz, 1 H), 7,64-7,72 (m, 2 H). MS (ES) m/z 573
(M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- 2- hydroksymetyl- l-( 3- metylbutyl) - 1H, 12H- pyrano [ 3' ', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,00 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,73-1,87 (m, 5 H), 4,09 (m, 2 H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,41 (s, 4 H), 5,81 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,6 og 8.6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 489 (M<+> + 1).
Eksempel 3. 4
Fremstilling av ( 9S)- 2- klormetyl- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.21 og kloracetylklorid i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 3.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2- klormetyl- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
■"■H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1,67 (m, 2 H) , 1,89 (m, 1 H) , 2,06-2,63 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 4,07 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H) , 7,10 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 2,0 og 6,6 Hz, 1 H), 7,64-7,73 (m, 2 H) . MS (ES) m/z 549 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S) - 2- klormetyl- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,81-1,86 (m, 5 H), 4,04 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 5,41 (s, 4 H), 6,50 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H) , 7,55 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 507 (M<+> + 1).
Eksempel 4
Fremstilling av ( 9S)- 2- aminometyl- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) diontrifluoreddiksyre
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende tre trinn via forbindelsene (a) og (b). (a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2-( t- butoksykarbonylamino) metyl- 9- etyl-1- pentyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2 ' : 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion Til en oppløsning av (9S)-9-amino-7-(pentylamino)-camptothecin-20-acetathydroklorid (53 mg, 0,1 mmol) fra referanseeksempel 5.14 i tørt diklormetan (4 ml) ble det tilsatt Boc-glysin-OSu (150 mg), diisopropyletylamin (70 |il) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (15 mg) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til refluks i 15 timer i et oljebad. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1 N vandig saltsyre (2 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med diklormetan (20 ml). Diklormetanlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi, hvorved man fikk rent produkt (56 mg, 89 %). <X>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) , 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,35-1,50 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H), 1,68-1,80 (m, 2 H), 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,33 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,98 (brs, 1 H), 7,18 (dd, J = 1,3 og 7,3 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H). MS (ES) m/z 630 (M<+> + 1). (b) ( 9S)- 2-( t- butoksykarbonylamino) metyl- 9- etyl- 9- hydroksy-1- pentyl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 1 '] indolizino-[ 1', 2 ' 6, 5] pyrido [ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-2-(t-butoksykarbonylamino) metyl-9-etyl-l-pentyl-lH, 12H-pyrano [3 ' ',4'':6',7']-indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (56 mg, 0,089 mmol) i metanol (2 ml) avkjølt i et isbad ble det tilsatt vannfritt hydrazin (50 ul), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Konsentrert saltsyreoppløsning (0,3 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen med av-kjøling i et isbad, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 25/1), hvorved man fikk rent produkt (33 mg, 63 %) . <1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,35-1,50 (m, 4 H), 1,54 (s, 9 H), 1,66-1,90 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,96 (brs, 1 H), 4,27 (brd, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 16,2 HZ, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,56-7,66 (m, 2 H). MS (ES) m/z 588 (M<+> + 1). (c) ( 9S)- 2- aminometyl- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- trifluoreddiksyre (9S)-2-(t-butoksykarbonylamino)metyl-9-etyl-9-hydroksy-1-pentyl-lH,12H-pyrano[3■',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (33 mg, 0,056 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (1 ml), og blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av reversfase-C-18-kolonnekromatografi, hvorved man fikk rent produkt (27 mg, 80 %). <X>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,34-1,44 (m, 4 H), 1,74-1,90 (m, 4 H), 3,89 (m, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,51 (brs, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,6 og 8,3 Hz, 1 H), 7,97 (brs, 3 H). MS (ES) m/z 488 (M<+> + 1).
Eksempel 5
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2- trifluormetyl-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kiiiazolin- lO, 13 ( 9H, 15H) dion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- pentyl- 2- trifluormetyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
(20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat-hydroklorid (116 mg, 0,22 mmol) fra referanseeksempel 5.14 ble oppslemmet i (CF3CO)20 (25 ml), og det ble omrørt i 3,5 timer. Etter at blandingen var konsentrert under redusert trykk, ble resten oppslemmet i vandig 50 vol% EtOH-oppløsning (50 ml), og det ble omrørt under refluks i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan/aceton = 7/1), hvorved man fikk rent produkt (109 mg, 81 %).
■"■H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13) 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 30-1, 50 (m, 4 H) , 1, 65-1, 78 (m, 2 H), 2,09-2,34 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,95 (br, 2 H), 5,18 og 5,23 (d, J = 18,2 Hz, 1 H x 2), 5,39 og 5,65 (d, J = 17,4 Hz, 1 H x 2), 7,11 (s, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,68-7,79 (m, 2 H). MS (ES) m/z 569 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2- trifluormetyl- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en kald (0 °C) omrørt oppløsning av (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-pentyl-2-trifluormetyl-lH,12H-pyrano-[3*',4' ':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion (105 mg, 0,18 mmol) i MeOH (15 ml) ble det tilsatt vannfritt hydrazin (0,29 ml, 9,00 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen surgjort med 10 % HCl-oppløsning i MeOH ved 0 °C, og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og vasket med CH2CI2. Etter at de kombinerte filtrater og vaskeoppløsninger var konsentrert under redusert trykk, ble resten oppslemmet i CH2CI2 (30 ml) . Blandingen ble filtrert og vasket med CH2C12. De kombinerte filtrater og vaskeoppløsninger ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan/metanol = 40/20/1), hvorved man fikk rent produkt (74,0 mg, 76 %).
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (2 t, J = 7,2 Hz, 3 H x 2), 1,27-1,45 (m, 4 H), 1,66-1,95 (m, 4 H), 3,88-4,03 (m,
2 H), 5,33 (br, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,58 (br, 1 H), 7,19-7,28 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,65-7,81 (m, 2 H). MS (ES) m/z 527
(M<+> + 1) .
Eksempel 6
Fremstilling av ( 9S)- 2-( dimetylamino)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2-metylpropyl)- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- hydroklorid
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 2-( dimetylamino)- 9- etyl- l-( 2- metylpropyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13 ( 9H, 15H) dion
(20S)-9-amino-7-(2-metylpropylamino)camptothecin-20-acetathydroklorid (13 mg, 0,02 mmol) fra referanseeksempel 5.12 ble oppslemmet i tørt diklormetan (2 ml), og det ble avkjølt i et isbad. N,N-diisopropyletylamin (20 ul, 0,12 mmol) og fosgen-iminiumklorid (20 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt etter hverandre, og blandingen ble omrørt i 1 time i et isbad og varmet opp til romtemperatur og så omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 10/1), hvorved man fikk S30 (8,7 mg, 70 %) som et gult pulver.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,84 (m, 6 H) , 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 2,10-2,32 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,94 (s, 6 H), 3,80 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,09 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 7,14 (s, 1 H) , 7,54 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz,
1 H), 7,67 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 530
(M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 2-( dimetylamino)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 2- metylpropyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino-[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion-hydroklorid
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-2-(dimetylamino)-9-etyl-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[l',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (8,7 mg, 0,023 mmol) i metanol (2 ml) og 1,4-dioksan (2 ml) avkjølt i et isbad ble det tilsatt vannfritt hydrazin (100 ul). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 3 timer. 10 % HC1 i metanol ble tilsatt dråpevis for å surgjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest renset ved hjelp av reversfasekolonnekromatografi (vann/metanol = 1/0-1/2), hvorved man fikk produktet (7,4 mg,
85 %) som et gult pulver.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,75 (m, 6 H) , 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,79-1,90 (m, 3 H), 2,92 (s, 6 H), 3,83 (m, 2 H), 5,11 (brs, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,50 (brs, 1 H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,3 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 488 (M<+>+ 1).
Eksempel 7. 1
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 2( 3H)-tiokso- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a). (a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)- 2( 3H)- tiokso-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion (20S)-9-amino-7-(3-metylbutylamino)camptothecin-20-acetathydroklorid (378 mg, 0,67 mmol) fra referanseeksempel 5.21 ble oppslemmet i tørt diklormetan (60 ml). N,N-diisopropyletylamin (333 ul, 1,91 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (156 mg, 1,27 mmol) og 1,1'-tiokarbonyldiimidazol (764 mg, 4,29 mmol) ble tilsatt suksessivt, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 6 timer Reaksjonen ble stanset med vandig NH4Cl-oppløsning, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 20/1), hvorved man fikk produktet (257,5 mg, 72 %) som et gult pulver.
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6, 120 °C) 0,96 (t, J =
7,4 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,77-1,87 (m, 3 H), 2,13-2,21 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 4,69 (m, 2 H), 5,45 (s, 2 H) , 5,50 (s, 2 H) , 6,96 (s, 1 H) , 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,50
(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,2 og 8,4 Hz, 1 H), 12,2 (brs, 1 H) . MS (ES) m/z 533 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 2( 3H)- tiokso-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-(3-metylbutyl) -2(3H)-tiokso-lH,12H-pyrano[3',f4,,:6l,7']indolizino-[l',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (63,1 mg, 0,12 mmol) i metanol (3 ml) og 1,4-dioksan (3 ml) ble det tilsatt vannfritt hydrazin (250 fil) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 10 % HC1 i metanol ble tilsatt dråpevis for å surgjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 50/1-10/1), hvorved man fikk råproduktet, som ble oppløst i diklormetan (30 ml) og metanol (6 ml) blandet opp-løsningsmiddel. Etter inndamping under redusert trykk ble den resulterende utfelling filtrert og vasket med kald metanol, hvorved man fikk produktet (33,4 mg, 57 %) som et gult pulver.
<1>H-NMR (400 MHz) (DMSO-d6, 99,6 °C) 0,89 (t, J =
7,2 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,75-1,90 (m, 5 H), 4,68 (m, 2 H), 5,35 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 6,13 (brs, 1 H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,27 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,0 og 8,8 Hz, 1 H), 12,24 (s, 1 H). MS (ES) m/z 491 (M<+> + 1).
Eksempel 7. 2
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- 2( 3H)- tiokso-1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(fenetylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.5 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 7.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl l- fenetyl- 2( 3H)- tiokso- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (CDC13, 99,6 °C) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,11-2,33 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 5,46 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 5,58 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 3,3 og 5,3 Hz, 1 H) , 7,17 (s, 1 H), 7,20-7,42 (m, 5 H), 7,64-7,71 (m, 2 H), 9,78 (brs, 1 H). MS (ES) m/z 567 (M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- fenetyl- 2( 3H)- tiokso- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6, 99,5 °C) 0,90 (t, J =
7,4 Hz, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 3,19 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,87 (m, 2 H) , 5,36 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) , 5,44 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) , 5,56 (s, 2 H) , 6,12 (brs, 1 H) , 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,25 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,33 (?, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J = 7,6 og 8,4 Hz,
1 H) . MS (ES) m/z 525 (M<+> + 1) .
Eksempel 7. 3
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2( 3H)- tiokso-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (20S)-9-amino-7-(pentylamino)camptothecin-20-acetat fra referanseeksempel 5.14 i henhold til en analog måte med den ifølge eksempel 7.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l- pentyl- 2( 3H)- tiokso- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 5 (CDC13) 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 0. 99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29-1,58 (m, 4 H), 1,58-1,93 (m, 2 H), 2,05-2,38 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 4,78-4,88 (m, 1 H), 5,29-5,56 (m, 2 H), 5,41 og 5,68 (d, J = 17,3 Hz, 1 H x 2), 6,71-6,82 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,57-7,72 (m, 2 H), 9,84-10,05 (m, 1 H).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l- pentyl- 2( 3H)- tiokso- lH, 12H-pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido[ 4, 3, 2-de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (400 MHz) 8 (DMSO-d6, 120 °C) 0,90 (t, J =
7,4 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,32-1,50 (m, 4 H), 1, 72-1, 98 (m, 4 H) , 4,63 (br, 2 H) , 5,34 og 5,43 (d, J =
16,0 Hz, 1 H x 2), 5,44 (s, 2 H), 6,00 (br, 1 H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 12,1 (brs, 1 H). MS (FAB) m/z 491 (M<+> + 1).
Eksempel 8. 1
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 2- metyltio- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende to trinn via forbindelse (a). (a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)- 2- metyltio-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-(3-metylbutyl)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (190 mg, 0,36 mmol) fra eksempel 7.1(a) ble oppløst i tørt diklormetan (10 ml) i et lukket rør.
(N,N-diisopropyletylamin (124 fil, 0,71 mmol) og metyljodid (222 (0.1, 3,57 mmol) ble tilsatt suksessivt, og blandingen ble
omrørt ved 50 °C i 2 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 20/1), hvorved man fikk produktet (184 mg, 94 %) som et gult pulver.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) , 1, 69-1, 77 (m, 2 H) , 1,88 (m, 1 H) , 2,06-2,34 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 4,05 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz,
1 H), 7,65 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 547
(M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)- 2- metyltio-! H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino [ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-(3-metylbutyl) -2-metyltio-lH,12H-pyrano[31',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (43,0 mg, 0,08 mmol) i metanol (2 ml) og 1,4-dioksan (2 ml) ble det tilsatt vannfritt hydrazin (200 (4.1) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. 10 % HC1 i metanol ble tilsatt dråpevis for å surgjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/metanol = 100/1), hvorved man fikk produktet (33,2 mg,
84 %) som et oransje pulver.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,69-1,90 (m, 5 H), 2,57 (s, 3 H), 4,06 (m, 2 H), 5,41 (brs, 4 H), 6,51 (brs, 1 H), 6,85 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 7,20 (s, 1 H) , 7,47 (dd, J = 1,0 og 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,6 og 8,4 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 505
(M<+> + 1) .
Eksempel 8. 2
Fremstilling av ( 9S)- 9- etyl- 2- etyltio- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl) - 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5] pyrido-[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (9S)-9-acetoksy-9-etyl-1- (3-metylbutyl) -2 (3H) -tiokso-lH, 12H-pyrano [3 ' ' , 4" :6' , T]-indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion fra eksempel 7.1 (a) og etyljodid i henhold til en analog måte
med den ifølge eksempel 8.1 i to trinn via forbindelse (a).
(a) ( 9S)- 9- acetoksy- 9- etyl- 2- etyltio- l-( 3- metylbutyl)-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,64-1,75 (m, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 2,03-2,34 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,04 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H) , 7,52 (dd, J = 1,0 og 8,6 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 561 (M<+> + 1).
(b) ( 9S)- 9- etyl- 2- etyltio- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)-! H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
<1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,01 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,68-1,91 (m, 5 H), 3,19 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H) , 5,41 (s, 2 H) , 6,50 (brs, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,20 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,6 og 8,6 Hz, 1 H) . MS (ES) m/z 519 (M<+> + 1).
Eksempel 9
Fremstilling av ( 9S)- 2-( butylamino)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3-metylbutyl)- 1H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- hydroklorid
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter de følgende tre trinn via forbindelsene (a) og (b).
(a) ( 9S) - 9- acetoksy- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)- 2- metylsulfin-yl- lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino [ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-(3-metylbutyl) -2-metyltio-lH, 12H-pyrano [3 ' ',4'':6',7']indolizino-[l',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (13,4 mg, 0,03 mmol) fra eksempel 8.1(a) i diklormetan (1 ml) og metanol (0,2 ml) ble det tilsatt 0,25 M OXONE i vann (0,6 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 5/1), hvorved man fikk produktet (6,4 mg, 46 %) som et gult pulver.
<:>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,71-1,92 (m, 3 H), 2,09-2,31 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 3,77-4,36 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H). MS (ES) m/z 563
(M<+> + 1) .
(b) ( 9S)- 9- acetoksy- 2-( butylamino)- 9- etyl- l-( 3- metylbutyl)-lH, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 11, 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-9-etyl-l-(3-metylbutyl ) -2-metylsulf inyl-lH, 12H-pyrano[3',,4II:6I,7']indolizino-[l',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (6,4 mg, 0,01 mmol) i 1,4-dioksan (1,0 ml) ble det tilsatt n-butylamin (30 jxl, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 5 timer og så omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etter konsentrering under redusert trykk ble den erholdte rest renset ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan/aceton = 10/1), hvorved man fikk produktet (5,4 mg, 83 %) som et gult pulver.
<X>H-NMR (270 MHz) 8 (CDC13) 0,91-1,06 (m, 12 H) , 1,40-1,69 (m, 6 H), 1,81 (m, 1 H), 2,10-2,29 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 3,49 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 5,25 (m, 2 H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 H, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H). MS (ES) m/z 572
(M<+> + 1) .
(c) ( 9S)- 2-( butylamino)- 9- etyl- 9- hydroksy- l-( 3- metylbutyl)-! H, 12H- pyrano[ 3'', 4'' :6', 7'] indolizino[ 1', 2' :6, 5]-pyrido[ 4, 3, 2- de] kinazolin- 10, 13( 9H, 15H) dion- hydroklorid
Til en oppløsning av (9S)-9-acetoksy-2-butylamino-9-etyl-1-(3-metylbutyl)-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[l',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (5,4 mg, 0,01 mmol) i metanol (2 ml) ble det tilsatt vannfritt hydrazin (100 ul). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 10 % HCl-oppløsning i metanol ble tilsatt dråpevis for å sur-gjøre reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter å være blitt konsentrert under redusert trykk ble den erholdte rest renset ved hjelp av reversfasekolonnekromatografi (vann/metanol = 1/0-1/2), hvorved man fikk produktet (2,8 mg, 56 %) som et gult pulver. <1>H-NMR (270 MHz) 8 (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) , 1,29-1,45 (m, 2 H), 1,55-1,65 (m, 4 H), 1,72-1,92 (m, 3 H), 3,28-3,41 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,47 (s, 1 H) , 6,71 (dd, J = 1,0 og 7,6 Hz, 1 H) , 6,99 (m, 2 H) , 7,21 (m,
2 H), 7,51 (dd, J = 7,6 og 8,2 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 530
(M<+> + 1) .
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater som inneholder en heksasyklisk forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, det vil si (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion (forbindelse B).
Eksempel A
Tablettpreparat
De følgende tabletter kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder:
Eksempel B
Kapselpreparat
Sammenhengende gelatinkapsler som hver inneholder de følgende bestanddeler, ble fremstilt på en kjent måte:
Eksempel C
Injeksjonsoppløsning
Den følgende oppløsning kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent i teknikken:

Claims (29)

1. Heksasyklisk forbindelse, karakterisert ved at den har formel [1] hvor Z er -NH-C (=X) -N (R1) - eller -N=C (R2) -N (R1)-; R<1> er hydrogen, - (C1-C10) alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (Ci-C5) alkoksy, hydroksy, amino, mono (Ci-C5) alkylamino, di (Ci-C5) alkylamino og (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; R2 er hydrogen; (C1-C5) alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C5)alkoksy, hydroksy, halogen og amino; (C1-C5)-alkoksy; (C1-C5) alkyltio; amino; mono (C1-C5) alkylamino og di(Ci-C5) alkylamino; R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C5) alkyl; X er oksygen eller svovel; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at stereokjemien i i--stilling til forbindelsen med formel [1] er S-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den har formel [IA] hvor X er oksygen, og R<1>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, eller (Ci-C8)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C3)alkoksy, hydroksy, amino, mono(Ci-C3) alkylamino, di (Ci-C3) alkylamino, (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; og R3 og R<4> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er (Ci-C8) alkyl, fenyl-(Ci-Ce) alkyl, pyridin (Ci-C8) alkyl, morfolin (Ci-C8) alkyl, alkoksy-f enyl (Ci-C8) alkyl eller halogenf enyl (Ci-C8) alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> er metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, 2-(dimetylamino) etyl, 2-(4-morfolino)etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)-etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl eller 3-fenylpropyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 3-6, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-3' ',4' ' : 6', 7' ] indolizino [1', 2' :6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-morfolino)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1' ,2':6, 5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; c) (9S)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6<1>,7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; d) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'•:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(pyridin-2-yl)etyl]-1H,12H-pyrano[3' ',4'':67']indolizino [ 1',2':6,5]-pyrido[4,3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; f) (9S)-9-etyl-l-heptyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3-',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; g) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-propyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(pyridin-3-yl)etyl]-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino [1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion-hydroklorid; i) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-fenylpropyl)-1H, 12H-pyrano[3'', 4'1:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; j ) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H- pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; k) (9S)-9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'' ,4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; 1) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido [4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; m) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2' :6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; n) (9S)-l-benzyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; o) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3<1>,,4',:6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13 (3H, 9H, 15H) trion; p) (9S)-1,9-dietyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3' ',4' ' : 6', 7']indolizino[1*,2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; q) (9S)-1[2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; r) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2 ' :6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; s) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(1-metyletyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2<1>:6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion og t) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7■]indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H, 12H-pyrano[3'', 4 ' 1 :6 ', 7 1 ]indolizino[1',2': 6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; d) (9S)-9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4, 3,2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; f) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3<1>',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; g) (9S)-1- [2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion; h) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion i) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2,10,13(3H,9H,15H)trion.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den har formel [IA] hvor X er svovel, og R1, R3 og R<4> er det samme som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, (Ci-C8)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C3) alkoksy, hydroksy, amino, mono (C1-C3) alkylamino, di (C1-C3) alkylamino, (C3-C7) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, eller fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; og R3 og R<4> er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<1> er (Ci-C8) alkyl eller fenyl (Cx-Cs) alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R<1> er fenetyl, 3-metylbutyl eller n-pentyl.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 9-12, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: a) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H,15H)dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H,15H)dion og c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6\7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-2(3H)tion-10,13(9H,15H)dion.
14. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den har formel [IB] hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, (Ci-C8)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C3) alkoksy, hydroksy, amino, mono (C1-C3) alkylamino, di (C1-C3) alkylamino, (C3-Ct) sykloalkyl, en heterosyklisk ring valgt fra pyridin og morfolin, og fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkoksy og halogen; R<2> er hydrogen eller (C1-C5)alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 rester uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C1-C5)alkoksy, hydroksy, halogen og amino; (C1-C5) alkyltio; (Ci-C5) alkoksy; mono (C1-C5) alkylamino; og di(Ci-C5) alkylamino; R<3> er hydrogen eller (C1-C3) alkyl; og R<4> er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R<1> er metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenetyl, 2-(dimetylamino) etyl, 2-(4-morfolino)etyl, 3-(dimetylamino)propyl, 2-(pyridin-2-yl)etyl, 2-(pyridin-3-yl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)-etyl, 2-(4-klorfenyl)etyl eller 2-(4-fluorfenyl)etyl, 3-fenylpropyl; R<2> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, aminometyl, klormetyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, metylamino, butylamino eller dimetylamino; R<3> er hydrogen eller metyl; og R<4> er hydrogen.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 14-16, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3<*>',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-morfolino)etyl]-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion-hydroklorid; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-propyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4" ^'^'Jindolizinotl'^' :6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; d) (9S)-l-benzyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1-,2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; f) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; g) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-fenylpropyl)-1H, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano [3 ' ' , 4" :6' , T] indolizino [1', 2 ' : 6, 5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; i) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; j ) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)- lH,12H-pyrano[3'',4'':67']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; k) (9S)-9-etyl-l-heptyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4, 3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; 1) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-metyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; m) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3' 1, 411:6', 1']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de] kinazolin-10,13(9H,15H)dion; n) (9S)-9-etyl-l-heksyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; o) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4' ':6' ,7"]indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; p) (9S)-1,9-dietyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; q) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; r) (9S)-1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; s) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; t) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-2-metyl-lH,12H-pyrano[3',r4,,:6,F7']indolizino-[1', 2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13-(9H,15H)dion; u) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(1-metyletyl)-1H,12H-pyrano[311,4' 1:6 *,71]indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; v) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H, 12H-pyrano[3'',4'1:6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; w) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metoksy-l-(3-metylbutyl)-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2•:6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; x) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; y) (9RS)-9-etyl-9-hydroksy-4-metyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2•:6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; z) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-1H, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1<1>,2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; aa) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-2-metyl- lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; bb) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metyl-l-pentyl-lH,12H- pyrano [3 ' 1 , 4" :S% , 1'] indolizino [1', 2 ' : 6, 5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; cc) (9S)-2,9-dietyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3' ',4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; dd) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-2-propyl-lH,12H- pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; ee) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-pentyl- 1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; ff) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-(2-metyl propyl) -1H, 12H-pyrano [3 ' ',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13 (9H,15H)dion; gg) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-(3-metyl butyl) -lH,12H-pyrano [3' ',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion; hh) (9S)-2-klormetyl-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metyl butyl) -1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H, 15H)dion; ii) (9S)-2-aminometyl-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; jj ) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-2-trifluormetyl- lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; kk) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-2-metyl tio-lH,12H-pyrano[3',,4<II>:6'f7<I>]indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13(9H,15H)dion; 11) (9S)-9-etyl-2-etyltio-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; mm) (9S)-2-(dimetylamino)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2- metylpropyl) -1H, 12H-pyrano [3 ' ' , 4* ' :6' , T] indo-lizino [1' ,2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13-(9H,15H)dion-hydroklorid og nn) (9S)-2-(butylamino)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metyl butyl ) -1H, 12H-pyrano [ 3 ' ',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10, 13 (9H,15H)-dion-hydroklorid.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: a) (9S)-l-butyl-9-etyl-9-hydroksy-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; b) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-fenetyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6' ,7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; c) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(3-metylbutyl)-1H, 12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido-[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; d) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-1H,12H-pyrano[3'', 4 ' ' :6 1, 7 ' ]indolizino[1',2': 6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; e) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl-lH,12H-pyrano-[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; f) (9S)-9-etyl-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; g) (9S)-1-(3,3-dimetylbutyl)-9-etyl-9-hydroksy-1H,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2•:6,5]-pyrido[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; h) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-metyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'<1>,4'':6',7']indolizino[1<1>,2':6,5]pyrido-[4, 3, 2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion; i) (9S)-9-etyl-9-hydroksy-2-hydroksymetyl-l-pentyl-lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion og j ) (9S)-2-aminometyl-9-etyl-9-hydroksy-l-pentyl- lH,12H-pyrano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pyrido[4,3,2-de]kinazolin-10,13(9H,15H)dion.
19. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-18 som en aktiv bestanddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at det er egnet for oral eller parenteral administrering.
21. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-18 til fremstilling av medikamenter.
22. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-18 til fremstilling av medikamenter for behandling av celleproliferative forstyrrelser.
23. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-18 til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [2] hvor R<1>, R3, R4 og X er som definert i krav 1, og R<5> er (C1-C5)-alkanoyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel
[3] eller et salt derav hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er det samme som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel [4] hvor X er oksygen eller svovel, og L<1> og L<2> er en uttredende gruppe, i nærvær av en base.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [5] hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er det samme som definert i krav 1, og R<5> er (Ci-C5) alkanoyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel
[3] eller et salt derav hvor R<1>, R<3>, R4 og R<5> er det samme som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel [6] hvor R2 er som definert i krav 1, R6 er oksygen, svovel, =(OR<7>)2/ hvor R7 er (C1-C3) alkyl, =NR<8>, hvor R8 er hydrogen, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkanoyl, alkoksykarbonyl, =N<+>R<9>R<10>, hvor R<9> og R<10> er uavhengig av hverandre (C1-C3)alkyl, eller halogen, og L<1> er en uttredende gruppe.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel [1] som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Z, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvor Z, R<1>, R2 og R<4> er som definert ovenfor, og R<5> er (C1-C5)-alkanoyl, underkastes deacylering med et hydrazin eller et derivat derav.
27. Forbindelse, karakterisert ved at den er fremstilt i henhold til en fremgangsmåte som definert i kravene 24-2 6.
28. Forbindelse for anvendelse som medikament, karakterisert ved at den er som definert i kravene 1-18.
29. Forbindelse for anvendelse ved behandlingen av celleproliferative forstyrrelser, karakterisert ved at den er som definert i kravene 1-18.
NO20042729A 2001-11-30 2004-06-29 Heksasykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene og fremgangsmater for fremstilling av mellomprodukter NO329005B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01128361 2001-11-30
PCT/EP2002/013216 WO2003045952A2 (en) 2001-11-30 2002-11-25 Condensed camptothecins as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042729L NO20042729L (no) 2004-08-27
NO329005B1 true NO329005B1 (no) 2010-07-19

Family

ID=8179394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042729A NO329005B1 (no) 2001-11-30 2004-06-29 Heksasykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene og fremgangsmater for fremstilling av mellomprodukter

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6825194B2 (no)
EP (1) EP1480984B9 (no)
JP (1) JP4305909B2 (no)
KR (1) KR100895746B1 (no)
CN (1) CN100338066C (no)
AT (1) ATE398131T1 (no)
AU (1) AU2002356720B2 (no)
BR (1) BR0214615A (no)
CA (1) CA2468824C (no)
DE (1) DE60227113D1 (no)
ES (1) ES2307830T3 (no)
GT (1) GT200200250A (no)
HK (2) HK1072935A1 (no)
HU (1) HUP0500062A3 (no)
IL (1) IL162058A0 (no)
MX (1) MXPA04005185A (no)
MY (1) MY136138A (no)
NO (1) NO329005B1 (no)
NZ (1) NZ533568A (no)
PA (1) PA8558901A1 (no)
PE (1) PE20030725A1 (no)
PL (1) PL207510B1 (no)
RS (1) RS51051B (no)
RU (1) RU2299212C2 (no)
TW (1) TWI258481B (no)
UA (1) UA80409C2 (no)
UY (1) UY27560A1 (no)
WO (1) WO2003045952A2 (no)
ZA (1) ZA200404522B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595400B2 (en) 2003-02-21 2009-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic compounds
WO2005097803A1 (ja) 2004-04-09 2005-10-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規水溶性プロドラッグ
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
EP1938823A1 (en) 2005-10-19 2008-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent for preventing or treating pancreas cancer, ovary cancer or liver cancer containing novel water-soluble prodrug
CN117263948A (zh) 2019-03-29 2023-12-22 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
HU213136B (en) * 1990-08-14 1997-02-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9402934D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) * 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
EP1017675B1 (en) 1997-02-14 2006-06-14 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic camptothecin derivatives
GB9715821D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Amidino-camptothecin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2299212C2 (ru) 2007-05-20
UY27560A1 (es) 2003-05-30
EP1480984B9 (en) 2009-03-11
ES2307830T3 (es) 2008-12-01
KR20040062976A (ko) 2004-07-09
CN1617874A (zh) 2005-05-18
WO2003045952A2 (en) 2003-06-05
RS47004A (en) 2007-02-05
RS51051B (sr) 2010-10-31
HK1077303A1 (en) 2006-02-10
CN100338066C (zh) 2007-09-19
DE60227113D1 (de) 2008-07-24
NO20042729L (no) 2004-08-27
PL370479A1 (en) 2005-05-30
EP1480984B1 (en) 2008-06-11
RU2004119841A (ru) 2005-03-27
NZ533568A (en) 2006-01-27
CA2468824C (en) 2011-01-11
CA2468824A1 (en) 2003-06-05
ZA200404522B (en) 2005-01-04
US7109195B2 (en) 2006-09-19
TWI258481B (en) 2006-07-21
BR0214615A (pt) 2004-09-14
PL207510B1 (pl) 2010-12-31
UA80409C2 (en) 2007-09-25
TW200408642A (en) 2004-06-01
HUP0500062A2 (hu) 2005-04-28
PE20030725A1 (es) 2003-08-28
US20050059679A1 (en) 2005-03-17
GT200200250A (es) 2004-01-15
ATE398131T1 (de) 2008-07-15
EP1480984A2 (en) 2004-12-01
US6825194B2 (en) 2004-11-30
US20030144304A1 (en) 2003-07-31
MXPA04005185A (es) 2004-08-11
IL162058A0 (en) 2005-11-20
AU2002356720A1 (en) 2003-06-10
KR100895746B1 (ko) 2009-04-30
JP4305909B2 (ja) 2009-07-29
MY136138A (en) 2008-08-29
PA8558901A1 (es) 2003-06-30
HK1072935A1 (en) 2005-09-16
AU2002356720B2 (en) 2009-01-29
WO2003045952A3 (en) 2003-10-16
HUP0500062A3 (en) 2012-12-28
JP2005511643A (ja) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8889666B2 (en) Quinolyl pyrrolo pyrimidyl condensed-ring compound and salt thereof
TW200927130A (en) Novel modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
CN108069946B (zh) 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物
NO341812B1 (no) Camptotecinderivater med antitumoraktivitet
KR20120113760A (ko) 정제된 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 조성물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
AU2019375825B2 (en) Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof
US20090312554A1 (en) Novel Process for the Preparation of Hexacyclic Compounds
EP4353724A1 (en) Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof
JP4923067B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその応用
US20230295163A1 (en) Tetracyclic derivative, method for preparing same and use thereof in medicine
US6825194B2 (en) Hexacyclic compounds
AU2006305169A1 (en) Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-soluble prodrug
NO342506B1 (no) Camptotecinderivater med antitumoraktivitet
TWI794576B (zh) 一類含氟取代的苯并噻吩類化合物及其藥物組合物及應用
CN115260234A (zh) 一种2-氨基-4-氨基芳基磷氧基嘧啶化合物及其制备方法与应用
CN117624179A (zh) 3-(氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees