KR100895746B1 - 헥사사이클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서 Z, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물들은 세포 증식 장애의 치료에 유용하다.
헥사사이클릭 화합물, 세포 증식 장애
Description
중국의 희수나무(Camptothecin acuminata)로부터 분리된 펜타사이클릭 알칼로이드인 4(S)-에틸-4-하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온(캄토테신)은 1960년대에 Wall 등에 의하여 항종양제로 처음 발견되었다(Wall, M. E. et al. Plant tumor antigens.I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata. J.Am.Chem.Sco., 88:3888-3890, 1966). 캄토테신의 세포독성 활성은 DNA 토포아이소머라제 I을 방해하는 능력에 기인한다(Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985). DNA 토포아이소머라제 I은 인산화된 단백질이며 DNA 복제, 전사 및 재조합시에 요구된다. 이것은 공유적이고 가역적인 DNA 토포아이소머라제 I - 이중나선 DNA 복합체를 형성하고(쪼갤 수 있는 복합체라고 언급된다) 2개 DNA 가닥(strand)중의 하나를 쪼개고 재연결(religate)함으로써 초나선형(supercoiled) DNA를 이완시킨다(Wang, J.C. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 54:665-697, 1985; Champoux, J.J. Mechanistic aspects of type-I topoisomerase. In "DNA topology and its biological effects" pp.217-242,1990; Wang, J.C. et al. The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A double-edged sword? Cell 62:403-406, 1990; Muller, M.T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267, 1985). 캄토테신은 쪼갤 수 있는 복합체와 가역적으로 상호작용하고 결과적으로 재연결 단계를 방해함으로써 DNA 단일 가닥 브레이크(breaks)를 유도해낸다(Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260: 14873-14878, 1985; Porter, S. E. et al. The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17:8521-8532, 1989). DNA 토포아이소머라제 II와는 달리, DNA의 DNA 토포아이소머라제 I-매개 이완이 뉴클레오타이드 보조 인자, 또는 2가 양이온과 관계없이 일어난다.
비록 DNA 토포아이소머라제 I가 어디나 존재하는 효소이고 세포 주기 내내 존재하나, 캄토테신의 항증식 활성은 단지 임상 시험으로 제한되고, 캄토테신의 플라즈마내에서의 반감기는 짧으며(30분 이하), 비활성 카르복시산염 형으로 변형되는 것으로 나타났다. 게다가 캄토테신은 물에 거의 녹지 않고, 따라서 그 자체로 정맥 주사용으로 제형화될 수 없다. 수많은 캄토테신 유도체들이 항 종양 활성, 플라즈마내의 락톤의 안정성 및/또는 수용성을 향상시키기 위하여 합성되었으며, 임상적으로 테스트되었다(Gerrits, C.J-H. de Jonge, M.J. et al. Topoisomerase I inhibitors:the relevance of prolonged exposure for clinical development. Br.J.Cancer, 76:952-962, 1997; O'Leary, J. et al. Camptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur.J.Cancer, 34:1500-1508, 1988; Gerderblom, H.A. et al. Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig. New Drugs, 17:401-415, 1999). 하지만, 현재에는, 2가지의 캄토테신 유도체, 7-에틸-10-하이드록시캄토테신(SN-38, EP 0074256)의 전구약물인 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시캄토테신(이리노테칸(irinotecan)) 및 9-(디메틸아미노)메틸-10-하이드록시캄토테신(토포테칸 (topotecan))만이 임상용으로 도입되었다(Kunimoto, T. et al. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothe-cin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987;Kingsbury, W.D. et al. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl) camptothecin analaogs:inhibition of topoisomerase I and anitumor activity. J. Med. Chem., 34:98-107, 1991).
합성경로의 복잡성 때문에, 캄토테신의 유도체화에는 분명한 한계가 있다. 이리노테칸 또는 토포테칸의 경우처럼, 캄토테신 유사체들의 많은 다수는 A-고리 또는 B-고리에 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있는 캄토테신 유도체들이었다. 그러한 캄토테신 유도체들에는 9-니트로캄토테신(Pantazis, P. et al. The role of pH and serum albumin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W.J. et al. Determination of the latone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection. J.Chromatogr. B., 694:435-441, 1997; Blaney, S. M. et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin(9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468,1998), 루르토테칸(lurtotecan)(Emerson, D.L. et al., In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues. Cancer Res., 55: 603-609, 1955)이 포함된다.
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13 (9H,15H)-디온 메탄설포네이트(DX-8951f)와 같이 A-고리 및 B-고리 위에 F-고리를 가지고 있는 극히 소수의 유도체가 인비보 및 인비트로에서 강력한 항종양 활성을 가진다는 것에 대해 또한 보고되었다(Vey, N. et al. The topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736, 2000). 하지만 합성경로의 제한 때문에, 특정 위치에의 F-고리의 도입은 사슬에 헤테로원자가 포함되어 있는/포함되어 있지 않은 포화 탄화수소사슬인 경우로 제한된다. 그리하여, 새로운 합성 경로를 발견하고, 매우 다양한 종양 세포에 대해 향상된 활성을 지닌 새로운 캄토테신 유사체를 만들어야 하는 필요가 여전히 강력하게 존재한다.
본 발명에 따라 새로운 헥사사이클릭 화합물이 항종양 활성을 나타내는 것으로 발견되었다. 본 발명은 강력한 항종양 활성을 지닌 이런 새로운 헥사사이클릭 화합물, 이를 생산해 내는 과정, 상기 화합물의 의약 치료용으로의 사용, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 새로운 헥사사이클릭 화합물을 생산해 내는 과정에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들을 제공하는 것이다:
상기 화학식에서,
Z는 -NH-C(=X)-N(R1) 또는 -NH-C(=R2)-N(R1)이고;
R1은 수소;
(C1-C10)알킬, 상기 (C1-C10)알킬은 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아 미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노 및 (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이며, 상기 아릴고리는 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되며;
R2는 수소; 아미노; (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬티오, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노로서 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 또는 아릴로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 고리가 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐 또는 (C1-C5)알킬; 및
X는 산소 또는 황이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은, 화학식[1A]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들을 제공하는 것이다:
상기 화학식에서, X는 산소이고 R1, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 목적은, 화학식[1B]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들을 제공하는 것이다:
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 의약적 치료, 특히 종양 치료용으로의 사용을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 더욱 나아가 상기 헥사사이클릭 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
달리 지시되지 않는한, 하기 정의들은 여기에서 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 범위 및 의미를 정의하고 나타내기 위하여 설명되었다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄의 또는 가지달린 단가(monovalent)의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. "C1-C10 알킬"은 직쇄의 또는 가지달린 탄화수소 사슬로서 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8인 것을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등을 의미하고, 더욱 바람직하게는 부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸, 펜틸 등을 의미한다. “(C1-C5)알킬”은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 등을 의미하며, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 등을 의미한다.
“알콕시”라는 용어는 -O-R'기를 나타내며, 여기에서 R'은 상기에서 정의된 알킬 그룹이다. “(C1-C5)알콕시"는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시 등을 의미한다.
“하이드록시”라는 용어는 HO-기를 나타낸다.
“할로겐”라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다.
“아미노”라는 용어는 -NH2기를 나타내며 당해 기술분야에서 알려진 그룹으로 보호된 아미노기을 포함하며, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 트리틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐 등을 의미한다. 바람직하게는 -NH2를 의미한다.
“모노-알킬아미노”라는 용어는 -NH-R'기를 나타내며, 여기에서 R'은 상기에서 정의된 알킬기이고, 당해 기술분야에서 알려진 그룹으로 보호된 아미노기을 포함하며, 예를 들어, 포밀, 아세틸, 트리틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐 등을 말한다. “모노-(C1-C5)알킬아미노”라는 용어는 바람직하게는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-이소프로필아미노, N-부틸아미노, N-(1-메틸프로필)아미노, N-(2-메틸프로필)아미노, N-펜틸아미노 등을 의미하며, 더욱 바람직하게는 N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-부틸아미노 등을 의미한다.
“디-알킬아미노”라는 용어는 -NR'R"기를 나타내며, 여기에서 R' 및 R"는 (서로 독립적이며) 상기에서 정의된 알킬기이다. "디-(C1-C5)알킬아미노"는 바람직하게는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N,N-디부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 등을 의미하며, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등을 의미한다.
“(C3-C7)사이클로알킬”이라는 용어는 3 내지 7개 원소로 이루어진 고리를 의미하며, 고리내에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는다. “사이클로알킬”은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미하며, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다.
“헤테로 고리”라는 용어는 N, S 및 O에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 함유하여 3 내지 10개 원소로 이루어진 고리를 의미하며, 바람직하게는 옥사졸릴, 티아졸릴, 4,5-디하이드로-옥사졸릴, 4,5-디하이드로-티아졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로티에닐, 테트 라하이드로퓨릴, 몰포리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 1-메틸피페라지닐 등을 의미하며, 더욱 바람직하게는 이미다졸릴, 피리딜, 몰포리닐 및 피롤리디닐을 의미한다.
“아릴”이라는 용어는 방향족 탄소고리 그룹, 즉 6 또는 10개 원소로 이루어진 방향족 또는 부분적으로 방향족인 고리를 의미하며, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 의미하고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다.
“(C1-C5)알킬티오”이라는 용어는 R'-S-기를 나타내며, 여기에서 R'는 상기에서 정의된 (C1-C5)알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을, 더욱 바람직하게는 메틸 및 에틸을 나타낸다.
본 발명에서, "~로 임의로 치환된"이라는 표현은 하나 내지 세 개 위치에서, 바람직하게는 한 위치에서 치환이 일어난 것을 의미하며, 달리 지시된 바가 없다면, 치환기는 각각 지정된 옵션(option)으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 전구약물 등이 특정 화합물을 투여받는 대상에게 실질적으로 비독성이며 약리학적으로 허용되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 통상적인 산-첨가 염들 또는 염기-첨가 염들을 나타내며 이는 화학식 [1]의 헥사사이클릭 화합물의 성질 및 생리학적 유효성을 지니며, 적당한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성된다. 산-첨가 염들에는 무기산 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유래한 것들이 포함되며, 유기산 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산 등으로부터 유래한 것들이 포함된다. 염기-첨가 염들에는 칼륨, 나트륨, 암모늄 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유래한 것들이 포함된다.
상기 정의에서, R1의 바람직한 구현예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-클로로부틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(사이클로헥실)에틸, 2-(4-몰포리노)에틸, 2-(피롤리디노)에틸, 2-(피페리디노)에틸, 2-(4-메틸피페라지노)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3- 일)에틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 벤질, 펜에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 3-페닐프로필, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-하이드록시페닐)에틸, 2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸 등이며, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(4-몰포리노)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸 등이다.
R2의 바람직한 구현예는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등이며, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 부틸아미노 및 디메틸아미노이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은, 화학식 [1]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
Z는 -NH-C(=X)-N(R1)- 또는 -NH-C(=R2)-N(R1)-;
R1은 수소;
(C1-C10)알킬로서, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되며, 상기 아릴고리는 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되고;
R2는 수소; 아미노; (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬티오, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노로서 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 고리가 하이드록시, (C1-C5)알콕 시, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환되고 ;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-C5)알킬이며; 그리고
X는 산소 또는 황이다.
본 발명의 바람직한 구현예로, 화학식 [1]의 화합물의 9번 위치의 입체화학(Stereochemistry)이 S-배위(configuration)이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 화학식 [1A]의 화합물들 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들이다:
[화학식 1A]
상기 화학식에서 X는 산소이며, R1, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 바람직하게는 화학식 [1A]의 화합물에 관한 것으로, 상기 화학식에서 R1은 수소; 또는 (C1-C8)알킬로서 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이며, 상기 아릴 고리가 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이고; 그리고 R3 및 R4는 수소이다. 특히 더욱 바람직하게는 화학식 [1A]의 화합물에서 R1은 (C1-C8)알킬, 페닐-(C1-C8)알킬, 헤테로 고리-(C1-C8)알킬, 알콕시페닐(C1-C8)알킬 또는 할로겐페닐(C1-C8)알킬이며, 더욱 바람직하게는 화학식 [1A]의 화합물에서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-n-헥실, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-옥틸, 벤질, 펜에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(4-몰포리노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸 또는 3-페닐프로필이다. 이들 화합물의 예들은,
a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;
c)(9S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트 리온 하이드로클로라이드;
d)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;
f)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
g)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;
i)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
j)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
k)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
l)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[ 1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
m)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
n)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
o)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
p)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
q)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
r)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
s)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온; 및
t)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온이다.
가장 바람직한 화합물들은,
a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
d)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
f)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
g)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;
h)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온; 및
i)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 [1A]로 나타내어지는 하기에서 정의된 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다:
[화학식 1A]
상기 화학식에서, X는 황이고, R1, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 본 발명은 화학식 [1A]의 화합물에 관한 것으로 여기에서 R1은 수소 또는 (C1-C8)알킬로서 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이며, 상기 아릴 고리가 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이고; 그리고 R3 및 R4는 수소이다. 더욱 바람직하게는 R1은 페닐 또는 (C1-C8) 알킬이고 가장 바람직하게는 R1은 페닐, 3-메틸부틸 또는 n-펜틸이다. 이러한 화합물들의 예들은
a)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온;
b) (9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온; 및
c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 화학식 [1B]로 나타내어지는 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다:
[화학식 1B]
상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다. 바람직한 화합물은 상기에서 정의된 것 중 R1은 수소 또는 (C1-C8)알킬로서 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이며, 상기 아릴 고리가 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 것이고; R2는 수소; (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군에서 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 또는 아미노; (C1-C5)알킬티오; (C1-C5)알콕시; 모노-(C1-C5)알킬아미노; 및 디-(C1-C5)알킬아미노; R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬; 그리고 R4는 수소이다. 더욱 바람직하게는 상기에 나타나 있는 화학식 [1B]의 화합물로서, 상기 화학식에서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-n-헥실, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-옥틸, 벤질, 펜에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(4-몰포리노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸 또는 2-(4-플루오로페닐)에틸, 3-페닐프로필이고; R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 2-피리딜, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 부틸아미노 또는 디메틸아미노이며; R3는 수소 또는 메틸이며; 그리고 R4는 수소이다. 바람직한 화합물은,
a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드;
c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
d)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
f)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
g)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
i)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7' ]인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
j)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
k)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
l)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
m)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
n)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
o)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
p)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
q)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
r)(9S)-1-[2-4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
s)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3", 4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
t)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
u)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
v)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
w)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
x)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
y)(9RS)-9-에틸-9-하이드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
z)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
aa)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;
bb)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
cc)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
dd)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ee)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ff)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
gg)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
hh)(9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ii)(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
jj)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
kk)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ll)(9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
mm)(9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드; 및
nn)(9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게는 화합물은,
a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
d)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[ 1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
f)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
g)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
i)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온; 및
j)(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 화학식[1A] 및 [1B]의 화합물중에서, 9번 위치의 비대칭 탄소가 S배위에 있는 것들이 의약 활성의 태양에 있어서 바람직하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 상기에 나타난 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 특히 경구 또는 비경구 투여용에 적당한 것에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물을 의약 제제용으로 사용하는 것에 관한 것으로, 특히 세포 증식 장애 및/또는 암, 예를 들어, 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암(cervical cancer) 및 방광암(bladder cancer)의 치료용으로 사용되는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 증식 장애, 예를 들어, 암의 치료방법에 관한 것이며, 여기에는 상기 정의의 화합물을 치료학적으로 유용한 양으로, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암과 같은 암들(cancers) 및 고형암(solid tumor)의 치료에 특히 유효하다.
본 발명은 또한, 하기 화학식[3]의 화합물 또는 그들의 염과 하기 화학식[4]의 화합물을 염기 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 [2]의 화합물을 제조방법을 제공한다:
상기 화학식에서, R1, R3, R4 및 X는 상기에서 정의된 바와 같고, R5
는 (C1-C5)알칸올일이며,
상기 화학식에서 R1, R3, R4 및 R5가 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식에서 X는 산소 또는 황이며, L1 및 L2는 각각 독립적으로 이탈기로서, 예를 들어, 할로겐, 하나 내지 세 개의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 니트로기로 임의로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시 또는 이미다졸이다.
본 발명의 또다른 제조방법은 또한, 하기 화학식[3]의 화합물 또는 그들의 염을 하기 화학식[6]의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 [5]의 화합물의 제조방법을 제공한다:
상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며, R5는 (C1-C5)알카노일이며,
[화학식 3]
상기 화학식에서 R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같으며
상기 화학식에서 R2는 상기에서 정의된 바와 같으며; R6은 산소; 황; =(OR7)
2로, 상기에서 R7은 (C1-C3)알킬이며; =NR8로, 상기에서 R8은 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알카노일, 알콕시카르보닐이며; =N+R9R10으로, 상기에서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1-C3)은 알킬; 또는 할로겐이며; 그리고 L1은 이탈기로서, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 하나 내지 세 개의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 니트로기로 임의로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시 또는 이미다졸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식[1']의 화합물을 하이드라진 또는 그의 유도체로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 하기 화학식[1]의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서 Z, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같으며,
[화학식 1']
상기 화학식에서 Z, R1, R2 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고; R5
는 (C1-C5)알카노일이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 과정에 의하여 제조되는 상기 화합물 및 상기 화합물을 의약용 약제 특히 세포 증식 장애의 치료용 약제로서의 용도를 포함한다.
하기 반응식 1 은 화학식 [1], [1A] 및 [1B]의 헥사사이클릭 화합물들의 제조를 나타낸다. 하기 반응식들 1 에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기에서 정의된 바와 같은 헥사사이클릭 화합물들에서 나타나 있는 것과 동일한 것을 나타낸다.
출발물질인 화학식[7]의 화합물은 알려진 화합물이며 당해기술 분야에서 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, (20S)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 는 M.C.Wani 등(J.Med.Chem. 1986, 29, 2358) 또는 F. H. Hausheer 등(WO 9835940)에 의하여 보고된 절차에 따라 제조한다.
상기의 A, B, C, D, E, F 및 G단계의 반응 조건을 지금부터 간략하게 기술한다.
단계 A: 화학식 [8]의 화합물을 제조하기 위한 상기 화학식[7]의 화합물의 산화,
상기 단계 A의 산화는 바람직하게는, 적당한 용매 하에서 적당한 산화제를 사용하여 수행된다. 적당한 산화제는 과산화수소수용액 및 과산화수소-유레아 콤플렉스와 같은 과산화수소, 그리고 과아세트산, 과벤조산 또는 m-클로로과벤조산 등과 같은 과카르복실산 등이며, 적당한 용매는 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄 등이다. 통상적으로, 산화는 0℃ 내지 100℃온도에서 1 내지 10 시간동안 수행된다.
단계 B: 화학식 [9]의 화합물을 제조하기 위한, 상기 화학식[8]의 화합물의 클로로화,
상기 단계 B의 클로로화는 바람직하게는, 적당한 용매 하에서 적당한 클로로화제를 사용하여 수행된다. 적당한 클로로화제는 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent) 등이며, N,N-디메틸포름아마이드를 촉매 또는 용매로 같이 사용한다. 적당한 용매에는 상기에서 언급한 N,N-디메틸포름아마이드뿐만 아니라 클로로포름, 디클로로메탄 등이 있다. 통상적으로, 반응은 0℃ 내지 80℃온도에서 1 내지 15 시간동안 수행된다.
단계 C: 화학식 [10]의 화합물을 제조하기 위한 상기 화학식[9]의 화합물에의 R1-NH2 아민의 첨가,
상기 단계 C의 첨가는 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 클로로포름, N,N-디메틸포름아마이드 등의 적당한 유기용매 하에서 실온 내지 120℃온도에서 15 분 내지 1 일의 기간동안 수행된다.
단계 D: 화학식 [3’]의 화합물을 제조하기 위한 상기 화학식[10]의 화합물의 환원,
상기 단계 D의 반응은 바람직하게는, 적당한 촉매존재하에서 적당한 용매에서 적당한 환원제를 사용하여 수행된다. 적당한 환원제에는 수소분자, 또는 사이클로헥사디엔, 포름산, 암모늄 포르메이트 등과 같은 수소 공급원이 있다. 적당한 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸 포름아마이드, 1,4-디옥 산, 및 물이 있으며 1 내지 10 N 수용액의 염산, 설폰산, 인산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 같은 유기산 또는 무기산을 함유하거나 함유하지 않는다. 적당한 촉매는 전이 금속으로 예를 들어, 팔라듐, 플라티늄, 니켈이며 통상적으로 플라티늄 옥사이드 및 차콜(charcoal) 상의 5 내지 10% 팔라듐이다. 통상적으로 상기 반응은 0℃ 내지 100℃온도에서, 1 내지 100 기압 하에서 15 분 내지 1일의 시간동안 수행된다. 단계 D의 반응은 또한 금속 원소 또는 저원자가 금속 염, 예를 들어 Zn, Fe, 및 SnCl2와 함께, 적당한 용매 예를 들어, 염산수용액 및 메탄올성 염산 하에서 수행되며 0℃ 내지 100℃온도에서 15 분 내지 1 일의 시간동안 수행된다.
단계 E: 화학식 [2’]의 화합물을 제조하기 위한, 하기 화학식[4]의 화합물과 상기 화학식 [3’]의 화합물과의 반응,
[화학식 4]
상기 화학식에서 L1 및 L2는 (임의로 다른) 이탈기 예를 들어, 할로겐, 하나 내지 세 개의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 니트로기로 임의로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시, 또는 이미다졸이다.
상기의 단계 E의 반응은 바람직하게는, 화학식 [7]의 적당한 시약과 적당한 염기와 함께 적당한 용매에서 수행한다. 바람직한 염기는 통상적으로 트리에틸아민 및 디이소에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘 및 루티딘(lutidine)과 같은 방향족 아민, 그리고 소디움 카르보네이트 및 소디움 바이카르보네이트 같은 무기 염기이다. 적당한 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아마이드 등이다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 100℃에서 5 분 내지 수일동안 수행된다. 화학식 [10]의 통상적인 시약은 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 티오포스겐, 카르보닐 디이미다졸, 티오카르보닐 디이미다졸, 페닐 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 디페틸 카르보네이트 등이다.
단계 F: 화학식 [5’]의 화합물을 제조하기 위한, 하기 화학식[6]의 화합물과 상기 화학식 [3’]의 화합물과 반응,
[화학식 6]
상기 화학식에서 R2는 상기에서 정의된 바와 같으며; R6은 산소; 황; (OR7)
2로 여기에서 R7은 (C1-C5)알킬; =NR8기로 여기에서 R8은 수소, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알카노일 또는 (C1-C5)알콕시카르보닐; =N+R9R10으로 R9 및 R10
은 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬; 또는 할로겐; 그리고 L1은 이탈기로, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 하나 내지 세 개 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 니트로기로 임의로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시 또는 이미다졸이다.
상기의 단계 F의 반응은 바람직하게는, 화학식 [6]의 적당한 시약과 적당한 염기 및 산 촉매와 함께 적당한 용매하에서 수행한다. 적당한 염기는 통상적으로 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘 및 루티딘(lutidine)과 같은 방향족 아민 염기, 그리고 소디움 카르보네이트 및 소디움 바이카르보네이트 같은 무기 염기이다. 적당한 산 촉매는 통상적으로 염산, 설폰산 및 질산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 그리고 보론 트리플루오로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 및 틴 테트라클로라이드 등과 같은 루이스 산(Lewis acid)이다. 적당한 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아마이드 등이다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 100℃에서 5 분 내지 수일동안 수행된다.
단계 G: 화학식 [1A] 또는 [1B]의 헥사사이클릭 화합물을 제조하기 위한, 상기 화학식 [2’] 또는 [5’]의 화합물과 하이드라진과의 (탈아세틸화) 반응,
상기 단계 G의 반응은 바람직하게는, 하이드라진과 함께 적당한 용매 하에서 적당한 온도에서 수행된다. 적당한 용매는 통상적으로 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 물 등이다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 100℃에서 5 분 내지 수일동안 수행된다.
또한, 화학식[1B]의 헥사사이클릭 화합물을 다르게는 하기 반응식 2에 나타나있는 과정에 의하여 화합물[2’]으로부터 제조할 수 있다. 하기 반응식 2에서, R2는 (C1-C5)알킬티오아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-(C1-C5)알킬아미노; X는 황; R1, R3 및 R4는 화학식 [1B]의 헥사사이클릭 화합물에서와 동일한 것을 나타내며; R11은 (C1-C5)알킬; 그리고 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)알킬이다.
상기의 단계 H, I 및 J의 반응 조건을 또한 지금부터 간략하게 기술한다.
단계 H: 화학식[12]의 화합물을 제조하기 위한, 알킬화제를 사용한 상기 화학식[2’]의 화합물의 알킬화.
상기의 반응 단계 H의 알킬화는 바람직하게는, 적당한 용매 하에서 적당한 알킬화제를 사용하여 수행한다. 적당한 알킬화제는 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트 및 디알킬설페이트로 예를 들면, 알킬 아이오다이드, 알킬 브로마이드, 알킬 p-톨루엔설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 디알킬 설페이트 등이다. 적당한 용매는 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄 등이다. 통상적으로, 반응은 0℃ 내지 100℃온도에서 0.1 내지 10 시간동안 수행된다.
단계 I: 화학식[13]의 화합물을 제조하기 위한 상기 화학식[12]의 화합물의 산화.
상기의 반응 단계 I의 산화는 바람직하게는, 적당한 용매 하에서 적당한 산화제를 사용하여 수행된다. 적당한 산화제는 과산화수소수용액 및 과산화수소-유레아 콤플렉스와 같은 과산화수소, 과아세트산, 과벤조산 또는 m-클로로과벤조산과 같은 과카르복실산, 그리고 옥손(OXONE?)(DuPont, U.S.A))과 같은 과설페이트 등이며, 적당한 용매는 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄 등이다. 통상적으로, 반응는 0℃ 내지 100℃온도에서 1 내지 10 시간동안 수행된다.
단계 J: 화학식[14]의 화합물을 제조하기 위한, 상기 화학식[13]의 화합물에의 화학식 HNR12R13인 아민의 첨가,
상기의 반응 단계 J는 바람직하게는, 적당한 아민 HNR12R13과 함께 적당한 용매 하에서 수행된다. 적당한 아민 HNR12R13은 암모니아, 1급 아민류 및 2급 아민류이며, 바람직하게는 모노- 및 디-(C1-C5)알킬아민으로 예를 들면 모노- 및 디메틸아민, 모노- 및 디에틸아민, 모노- 및 디프로필아민 그리고 모노- 및 디부틸아민 등 이다. 상기 반응은 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 적당한 용매하에서 수행된다. 통상적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 100℃온도에서 1 내지 10 시간동안 수행된다.
본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 임의적으로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 변환될 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염으로 이들 금속의 하이드록사이드를 사용하여 변환하며; 또는 화합물이 아미노기 등을 함유하는 등의 염기성 화합물일 때는, 무기 또는 유기 염으로 변환될 수 있으며, 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산을 사용하여 변환할 수 있다.
화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염의 제조는 화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물의 자유 염기를 산과 처리하는 통상적인 염 형성의 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 절차에 유용한 약제학적으로 허용되는 산의 예에는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산) 및 유기산(옥살산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 소르브산, 락트산, 메탄술폰산)이 있다. 더욱이, 화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물은 당해 기술분야에서 알려진 다양한 방법에 의해 그들의 수화물 또는 용매화물 및 염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 암의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 암 치료용 약제 및 이에 상응하는 약제학적 조성물의 제조용으로의 상기 화합물의 사용을 포함하며, 상기 조성물은 상기에서 정의된 바와 같은 헥사사이클릭 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 전암성(premalignant) 및 악성(malignant) 세포에서의 종양의 성장을 저해하거나 예방하는데 유효하며, 고형암을 형성하는 암종(carcinoma)의 치료에 유용하며, 특히, 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암에 유용하다. 본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 그러한 종양들을 치료하거나, 그러한 종양들의 진행(development)을 늦추거나, 종양들의 수의 증가를 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 헥사사이클릭 화합물의 항암 치료 활성은 다양한 표준 인비보(in vivo) 분석(assay)에 의해 입증할 수 있다. 하기 및 실시예에서 기재되어 있는 그러한 분석들은 항암 활성을 지시하는 것으로 알려져 있으며 암치료제에 대한 분석이다. 본 발명의 헥사사이클릭화합물들은 화학식[1]에 표시된 구조를 가지며 어떠한 표준 분석으로도 특히 아포프토시스 (apoptosis)분석으로도 측정되는 항암활성을 갖는다. 본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 암종 세포에서의 아포프토시스, 즉 상기 세포의 사멸를 야기시키는 것을 유도하는데 특히 유효하다. 그리하여 본 발명의 헥사사이클릭 화합물은, 상기 세포가 본 발명의 헥사사이클릭 화합물에 노출되 었을 때 화합물에 의해 암종 세포 사멸을 야기하면 목적하는 활성이 있는 것이다. 분석용 암종(예를 들어, 유방, 폐, 결장직장 등)은 아메리칸 타입컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC)와 같은 세포 기탁기관에서 쉽게 얻을 수 있거나 암환자들로부터 당업자가 분리해낼 수 있다. 본 발명의 헥사사이클릭 화합물이 가장 유효한 암 타입은 분석에 사용된 세포의 타입에 의해 결정된다.
배양되어 길러진 암종세포를 특정 화합물과 함께 배양할 수 있으며, 세포 생존력에서의 변화는 예를 들어, 죽은 세포만 선태적으로 염색하는 염료에 의해 또는 광학 밀도(optical density)(O.D.)측정에 의해 측정될 수 있다. 만일 세포의 10% 이상이 죽는다면, 화합물은 아포프토시스를 일으키는데 유효한 것이다. 상기 화합물이 세포를 직접적으로 죽이지(세포 독성)않고 아포프토시스에 귀결되는 어떤 세포내- 또는 세포외- 사건을 조정하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 또한 세포 성장 및 분화에 대한 화합물의 영향을 측정하는 분석에 의해 결정되어질 수 있다. 세포 성장 저해는 문제되는 화합물을 염료 또는 방사성 전구체와 함께 배양되는 암종에 첨가함으로써 측정될 수 있고, 미시적(microscopic) 세포 계수기, 섬광계수기 또는 O.D.측정에 의해 세포수가 배양 기간내내 증가되었는지 여부가 측정될 수 있다. 만일 세포수가 증가하지 않았다면, 성장은 저해되었고 화합물은 치료 효과를 지니는 것으로 간주될 수 있다. 유사하게, 테스트 화합물의 첨가후에 분화가 일어나는 세포의 비율은 알려진 방법(즉, 분화 지표(indicator)로서 HL-60 세포내에서의 산화적 폭발(burst)을 NBT(nitroblue tetrazolium)로 측정)에 의 하여 결정되어 질 수 있다. 만일 10% 이상의 세포가 분화된다면, 그 화합물은 치료 효과를 지니는 것으로 간주될 수 있다.
항증식 활성 분석은 하기와 같이 수행되었다. 종양 세포의 단일 서스펜젼을 순차적으로 희석된 96-웰(well) 마이크로테스트플레이트(microtestplate)에 접종하였다. 그러고나서 상기 테스트플레이트를 5% CO2 분위기하에 37℃에서 4 일간 배양하였다(2-3x103 cells/well). 단일층에서의 세포 성장 정도는 WST-8(Dojindo, Japan)을 사용하여 측정되었다. 종양세포에 대한 약의 IC50 값은 대조 성장(control growth)의 50% OD를 산출해 내는 약의 농도로서 계산되었다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
인간 종양 세포주인, 결장직장 암(CRC)의 DLD-1 및 HCT116 그리고 비-소세포 폐 암(NSCLC)의 NCI-H460 및 QG56에 대한 화학식 [1A] 및 [1B]의 헥사사이클릭 화합물들의 항종양 활성은 표 1에 요약되어 있다. 이러한 세포주들은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)을 통해 구입할 수 있다.
표 1에서,
화합물 A는 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-페닐에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온을 나타낸 다.
화합물 B는 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온을 나타낸다.
화합물 D는 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노 [3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온을 나타낸다.
화합물 E는 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온을 나타낸다.
화합물 F는 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온을 나타낸다.
SN-38은 7-에틸-10-하이드록시캄토테신을 나타낸다.
표1
항-증식 활성 분석(IC50 in nM)
임상적 사용을 위해, 화학식[1]의 헥사사이클릭 화합물, 그들의 전구약물, 또는 그들의 염 형태 등은 단독으로 투여될 수 있으나, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 코팅 물질, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수 촉진제 및/또는 연고 기재를 혼합함으로써 특정 사용 및 바람직한 목적에 적당하도록 제형화된 약제학적 혼합물의 형태로 일반적으로 투여될 수 있다. 상기 혼합물은 경구용, 주사용, 직장용 또는 외용 투여용으로 사용될 수 있다.
더욱 상세하게는, 앞서 언급한 바와 같이, 상기 화학식[1]의 화합물 또는 그것의 전구약물을 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 그러한 약제의 제조방법도 그러하며, 상기 과정은, 화학식[1]의 하나 이상의 화합물을 그리고 필요한 경 우 하나 이상의 치료학적으로 가치 있는 다른 물질을 함께 생약 투여 형태로 만드는 방법을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 유화제 또는 현탁제 같은 제형일 수 있다. 투여는 또한 직장으로 투여, 예를 들어, 좌제를 사용하여 투여될 수 있으며; 국소적 또는 경피적으로 투여, 예를 들어, 연고, 크림, 겔 또는 액제로 사용하여 투여될 수 있으며; 또는 비경구적으로 투여, 예를 들어, 주사용 용액을 사용하여 투여될 수 있다.
정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 본 발명의 헥사사이클릭 화합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제(약제학적으로 허용되는 담체)와 함께 혼합될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 젤라틴 캡슐제에 적당한 부형제의 예에는 락토오즈, 메이즈(maize) 전분 또는 그들의 유도체, 탈크 또는 스테아르산 또는 그들의 염들이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐제에 사용되는 적당한 부형제에는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형(semi-solid) 또는 액체 폴리올 등이 포함된다; 그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐제에 어떠한 부형제도 필요하지 않는 경우가 있을 수 있다. 액제 및 시럽제의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로오즈, 전화당(invert sugar) 및 글루코오즈가 포함된 다. 주사용 용액의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제는 예를 들어,물 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 포함된다. 좌제 및 국소 또는 경피 적용용의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-고형 또는 액체 폴리올이 포함된다.
상기 약제학적 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 색소, 방향제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 포함한다. 그들은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 약제를 포함할 수도 있다.
결과적으로, 경구 투여용 약제학적 제형은 과립제, 정제, 당 코팅 정제, 캡슐제, 환제(pill), 현탁제 또는 유화제일 수 있으며, 비경구용 제형으로 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 제형용으로는 멸균 수용액의 제형이 사용될 수 있으며 이는 등장성용액을 만들기 위하여 다른 물질 예를 들어, 염들 또는 글루코오즈를 포함할 수 있다. 항 종양제는 또한 좌제 또는 페서리(pessary)의 제형으로 투여될 수 있으며, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더(dusting powder)의 형태로 외용적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 헥사사이클릭 화합물의 일일 용량 수준은 경구 또는 비경구용으로 투여될 때 5 내지 2000 mg/m2이다. 그리하여 정제 또는 캡슐제는 1 회 투여 또는 적 절한 2 회 이상의 분할투여용으로서 활성 화합물을 5 mg 내지 1000 mg을 함유한다. 어떤 경우라도 실제 용량은 특정 환자의 체중 및 반응에 의할 수 있다.
하기 실험예들은 본 발명의 헥사사이클릭 화합물의 제조를 위한 바람직한 방법을 나타내나, 이로써 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
참고실시예 1
(
20RS
)-10-메틸-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
(20RS)-10-메틸-캄토테신(18.1 mg, 0.05 mmol)을 황산(0.2 ml)에 녹이고 질산 칼륨(6.1 mg, 0.06 mmol)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 순백색(off-white)인 (20RS)-10-메틸-9-니트로캄토테신을 얻었다(18.1 mg, 89%).
(20RS)-10-메틸-9-니트로캄토테신(15.9 mg, 0.039 mmol)을 아세트산(2 ml)에 현탁시키고 상기 현탁액에 아세틸 클로라이드(0.4 ml)를 첨가하였다. 70℃에서 1.5시간동안 교반한 후, 얼음 욕에서 메탄올을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 =30/1-10/1)로 정제하여 무색 고체인 상기 생성물을 얻었다(11.4 mg, 65 %).
참고실시예 2.1
(
20S
)-9-니트로캄토테신-N-옥사이드 20-아세테이트의 제조
트리플루오로 아세트산(65 ml) 중의 9-니트로캄토테신 20-아세테이트(8.62 g, 19.8 mmol)의 용액에 실온에서 유레아-과산화수소(3.11 g, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에서 대략 절반 부피정도로 농축하여 얼음 -물 혼합액에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 얻어 증류수로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물을 얻었다(8.35 g, 93 % 수율).
참고실시예 2.2
(
20RS
)-10-메틸-9-니트로캄토테신-N-옥사이드 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 2.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 1의 (20RS)-10-메틸-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 3.1
(
20S
)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아마이드(196 ml) 중의 참고실시예 2.1의 (20S)-9-니트로캄토테신-N-옥사이드 20-아세테이트(10.88 g, 24.1 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.2 ml, 48.2 mol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 15℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음-물(500 ml)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다(500 mlx1, 250 mlx2). 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물을 얻었다(5.54 g, 49 %).
참고실시예 3.2
(
20RS
)-7-클로로-10-메틸-9-니트로캄토테신- 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 3.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 2.2의 (20RS)-10-메틸-9-니트로캄토테신-N-옥사이드 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 4.1
(
20S
)-9-니트로-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
1,4-디옥산(29 ml) 중의 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트(2.58 g, 5.49 mmol)의 현탁액에 n-아밀아민(2.55 ml, 21.96 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반한 후, 이어서 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=30/1-20/1)로 정제하여 갈색 오일인 표제화합물을 얻었다(1.80 g, 63 %).
참고실시예 4.2
(
20S
)-9-니트로-7-[2-(몰포리닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 4-(2-아미노에틸)몰포린으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.3
(
20S
)-7-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1 의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 N,N-디메틸 1,3-디아미노프로판으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.4
(
20S
)-9-니트로-7-(프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 프로필아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.5
(
20S
)-7-벤질아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 벤질아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.6
(
20S
)-9-니트로-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 펜에틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.7
(
20S
)-9-니트로-7-(3-페닐프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 3-페닐프로필아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.8
(
20S
)-9-니트로-7-[2-(피리딘-2-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 2-(2-아미노에틸)피리딘으 로부터 제조하였다.
참고실시예 4.9
(
20S
)-9-니트로-7-[2-(피리딘-3-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 3-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.10
(
20S
)-7-(3-메틸부틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 이소아밀아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.11
(
20S
)-7-헵틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 헵틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.12
(
20S
)-7-메틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 메틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.13
(
20S
)-7-(2-메틸프로필아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 이소부틸아민으로부터 제조 하였다.
참고실시예 4.14
(
20S
)-7-헥실아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 헥실아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.15
(
20S
)-7-부틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 부틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.16
(
20S
)-7-에틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 에틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.17
(
20S
)-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 4-메톡시펜에틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.18
(
20S
)-7-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 4-클로로펜에틸아민으로부 터 제조하였다.
참고실시예 4.19
(
20S
)-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 4-플루오로펜에틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.20
(
20S
)-7-(1-메틸에틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 이소프로필아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.21
(
20S
)-7-(3,3-디메틸부틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 3,3-디메틸부틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.22
(
20RS
)-10-메틸-9-니트로-7-펜틸아미노캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.2의 (20RS)-7-클로로-10-메틸-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 펜틸아민으로부터 제조하였다.
참고실시예 4.23
(
20S
)-7-(2-하이드록시에틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 3.1의 (20S)-7-클로로-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 및 에탄올아민으로부터 제조하 였다.
참고실시예 5.1
(20S
)-9-아미노-7-(부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
참고실시예 4.15의 (20S)-7-부틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트 (156 mg, 0.31 mmol)을 MeOH(10 ml) 및 1 N HCl 수용액(2 ml)에 녹였다. 5% Pd-C(15 mg)를 첨가하여, 풍선을 이용한 H2 분위기 하에 수소첨가반응을 실온에서 1 시간동안 수행하였다. Pd-C을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축하여 생성물을 얻었다(137 mg, 87 % 수율).
참고실시예 5.2
(20S
)-9-아미노-7-[2-(몰포리닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.2의 (20S)-7-[2-(몰포리닐)에틸아민]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하 였다.
참고실시예 5.3
(20S
)-9-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.3의 (20S)-7-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.4
(20S
)-9-아미노-7-(프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.4 의 (20S)-9-니트로-7-(프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.5
(20S
)-9-아미노-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.6의 (20S)-9-니트로-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.6
(20S
)-9-아미노-7-(3-페닐프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.7의 (20S)-9-니트로-7-(3-페닐프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였 다.
참고실시예 5.7
(20S
)-9-아미노-7-[2-(피리딜-2-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.8의 (20S)-9-니트로-7-[2-(피리딘-2-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.8
(20S
)-9-아미노-7-[2-(피리딜-3-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.9의 (20S)-9-니트로-7-[2-(피리딘-3-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.9
(20S
)-9-아미노-7-(벤질아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.5의 (20S)-7-(벤질아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.10
(20S
)-9-아미노-7-(헵틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.11의 (20S)-7-헵틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.11
(20S
)-9-아미노-7-(메틸아미노)캄토테신 20-아세테이트의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.12의 (20S)-7-메틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.12
(20S
)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.13의 (20S)-7-(2-메틸프로필아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.13
(20S
)-9-아미노-7-헥실아미노캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.14의 (20S)-7-헥실아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.14
(20S
)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.1의 (20S)-9-니트로-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.15
(20S
)-9-아미노-7-(에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.16의 (20S)-7-에틸아미노-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.16
(20S
)-9-아미노-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.17의 (20S)-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.17
(20S
)-9-아미노-7-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.18의 (20S)-7-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.18
(20S
)-9-아미노-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.19의 (20S)-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.19
(20S
)-9-아미노-7-(1-메틸에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.20의 (20S)-7-(1-메틸에틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.20
(20S
)-9-아미노-7-(3,3-디메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.21의 (20S)-7-(3,3-디메틸부틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제 조하였다.
참고실시예 5.21
(20S
)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.10의 (20S)-7-(3-메틸부틸아미노)-9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.22
(20RS
)-9-아미노-10-메틸-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.22의 (20RS)-10-메틸-9-니트로-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
참고실시예 5.23
(20S
)-9-아미노-7-(2-하이드록시에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 참고실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 따라서 참고실시예 4.23의 (20S)-7-(2-하이드록시에틸아미노)9-니트로캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
실시예 1.1
(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a) (9S)-9-아세톡시-1-부틸-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
참고실시예 5.1의 (20S)-9-아미노-7-(부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(123 mg, 0.24 mmol)을 건조시킨 CH2Cl2 (5 ml)에 녹이고 얼음 욕안에서 냉각시켰다. DIEA(390 ㎕, 2.3 mmol) 및 트리포스겐(67 mg, 0.23 mmol)을 연속적으로 첨가한 후 얼음 욕에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl수용액으로 0℃에서 소광(quenching)시킨 후 CH2Cl2(20ml)로 추출하였다. CH2Cl2층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤-15/1-7/1)로 정제하여 순수한 생성물 을 얻었다(70 mg, 56%).
(b)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
얼음-욕에서 냉각시킨 MeOH(3ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-1-부틸-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10, 13(3H,9H,15H)-트리온(11.5 mg, 0.023 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 올린 후 1 시간동안 교반하였다. 1 N HCl수용액을 한방울씩 첨가하여 상기 반응 혼합물을 산성화한 다음 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다(20 mlx3). 합한 CH2Cl2 용액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(6.1 mg, 58%).
실시예 1.2
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.2의 (20S)-9-아미노-7-(2-몰포리노에틸)아미노캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드
실시예 1.3
(9S)-9-에틸-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.3의 (20S)-9-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드
실시예 1.4
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.4의 (20S)-9-아미노-7-(프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.5
(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.9의 (20S)-9-아미노-7-(벤질아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-벤질-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.6
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.5의 (20S)-9-아미노-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.7
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.6의 (20S)-9-아미노-7-(3-페닐프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-페닐-프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐-프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.8
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.7의 (20S)-9-아미노-7-[2-(피리딘-2-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6 ',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드
실시예 1.9
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.8의 (20S)-9-아미노-7-[2-(피리딘-3-일)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6 ',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드
실시예 1.10
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌 리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.11
(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.10의 (20S)-9-아미노-7-(헵틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-헵틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1 ',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.12
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.12의 (20S)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.13
(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.13의 (20S)-9-아미노-7-(헥실아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-헥실-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.14
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.15
(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.15의 (20S)-9-아미노-7-(에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1,9-디에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.16
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의
제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.16의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.17
(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의
제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.17의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.18
(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의
제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.18의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.19
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제 조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.19의 (20S)-9-아미노-7-(1-메틸에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 1.20
(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 1.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.20의 (20S)-9-아미노-7-(3,3-디메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
(b)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온
실시예 2.1
(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-부틸-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
건조시킨 CH2Cl2(5 ml) 중의 참고실시예 5.1의 (20S)-9-아미노-7-(부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(14.9 mg, 0.029 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(100 ㎕) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물(5 mg)을 첨가하였 다. 상기 혼합물을 오일-욕에서 가열하여 1 시간동안 환류시켰다. 실온까지 식힌 후, 상기 혼합물을 1% NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고,MgSO4로 건조시켜 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용출액:디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(12.6 mg, 89%).
(b)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
얼음 욕에서 냉각시킨 MeOH(2 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-1-부틸-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10, 13(9H,15H)-디온(6.1 mg, 0.013 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(100 ㎕)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 1 N HCl수용액을 한방울씩 첨가하여 상기 반응 혼합물을 산성화한 다음 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔사를 CH2Cl2(30 ml)로 추출하고, CH2Cl2
용액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/ 메탄올=20/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(3.9 mg, 70%).
실시예 2.2
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)디온
하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.2의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-몰포리노)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드 로클로라이드
실시예 2.3
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.4의 (20S)-9-아미노-7-(프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.4
(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.9의 (20S)-9-아미노-7-(벤질아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-벤질-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.5
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법 에 따라 참고실시예 5.5의 (20S)-9-아미노-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.6
(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.5의 (20S)-9-아미노-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리에틸오르토프로피오네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2,9-디에틸-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리 지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.7
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.6의 (20S)-9-아미노-7-(3-페닐프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인 돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.8
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌 리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.9
(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리에틸 오르토프로피오네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2,9-디에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.10
(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.12의 (20S)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리에틸 오르토프로피오네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2,9-디에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7 ']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.11
(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.10의 (20S)-9-아미노-7-(헵틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-헵틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1 ',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.12
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.11의 (20S)-9-아미노-7-(메틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.13
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.12의 (20S)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.14
(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.13의 (20S)-9-아미노-7-(헥실아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-헥실-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.15
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.16
(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.15의 (20S)-9-아미노-7-(에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1,9-디에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.17
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법 에 따라 참고실시예 5.16의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.18
(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.17의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4": 6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.19
(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.18의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.20
(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.18의 (20S)-9-아미노-7-[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]캄토테신 20-아세테이트 및 트리메틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)- 디온
실시예 2.21
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.19의 (20S)-9-아미노-7-(1-메틸에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.22
(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.20의 (20S)-9-아미노-7-(3,3-디메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.23
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법 에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 테트라메틸 오르토카르보네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.24
(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리에틸 오르토프로피오네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2,9-디에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.25
(9RS)-9-에틸-9-하이드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.22의 (20RS)-9-아미노-10-메틸-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9RS)-9-아세톡시-9-에틸-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌 리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9RS)-9-에틸-9-하이드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.26
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.23의 (20S)-9-아미노-7-(2-하이드록시에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.27
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.23의 (20S)-9-아미노-7-(2-하이드록시에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리메틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3 ",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.28
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리메틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.29
(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리에틸 오르토프로피오네이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2,9-디에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 2.30
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 2.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 트리메틸 오르토부티레이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 3.1
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-아세톡시메틸-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
얼음 욕에서 냉각시킨 상태에서, 건조된 디클로로메탄(120ml) 중의 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(1.61 g, 3.07 mmol)의 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(4.3 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (1.07 ml)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 실온까지 올린 후에 밤새동안 교반하였다. 물(50 ml)를 첨가하여 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시켜 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용출액:에틸아세테이트/헥산=8/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(1.72g, 98%).
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노 [3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
얼음 욕에서 냉각시킨 MeOH(3 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-2-아세톡시메틸-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(34 mg, 0.059 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(100 ㎕)을 첨가하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 1 N HCl수용액(5 ml)을 한방울씩 첨가하여 상기 반응 혼합물을 산성화한 다음 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)으로 추출한 후 디클로로메탄층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 =25/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(19 mg, 65%).
실시예 3.2
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의
제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 3.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.12의 (20S)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-아세톡시메틸-9-에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)- 디온
실시예 3.3
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 3.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-아세톡시메틸-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디 온
실시예 3.4
(9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 3.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-클로로메틸-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 4
(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
트리플루오로아세트 산의 제조
제조방법은 화합물(a) 및 (b)를 통하는 하기 세 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H )-디온
건조된 디클로로메탄(4 ml) 중의 참고실시예 5.14의 (9S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(53 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Boc-글라이신-OSu(150 mg), 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(15mg)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 오일 욕에서 가열하여 15 시간동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 1 N 염산 수용액(2 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄(20 ml)로 추출하였다. 디클로로메탄층을 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시켜 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(56 mg, 89%).
(b)(9S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H )-디온
얼음 욕에서 냉각시킨 MeOH(2 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(56 mg, 0.089 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(50 ㎕)을 첨가하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 진한 HCl 용액(0.3 ml)을 얼음 욕에서 반응 혼합물에 적가한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=25/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(33 mg, 63%).
(c)(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 트리플루오로아세트 산
(9S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(33 mg, 0.056 mmol)을 트리플루오로아세트산(1 ml)에 용해시킨 후 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 역상 C-18 컬럼 그로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(27 mg, 80%).
실시예 5
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(116 mg, 0.22 mmol)을 (CF3CO)2O(25 ml)에 현탁시킨 후 3.5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔사를 50%(v/v) EtOH 수용액(50 ml)에 현탁시켜 30 분간 환류시키면서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그 래피(디클로로메탄/아세톤=7/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(109 mg, 81%).
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
MeOH(15ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H )-디온(105 mg, 0.18 mmol)의 차가운(0℃) 교반된 용액에 무수 하이드라진(0.29 ml, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반시킨 후, 상기 혼합액을 0℃에서 MeOH 중의 10% HCl 용액으로 산성화하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 감압하에서 농축하여, 잔사를 CH2Cl2(30ml)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=40/1-20/1)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(74.0 mg, 76%).
실시예 6
(9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
하이드로클로라이드의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-2-(디메틸아미노)-9-에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
참고실시예 5.12의 (20S)-9-아미노-7-(2-메틸프로필아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(13 mg, 0.02 mmol)을 건조시킨 디클로로메탄(2 ml)에 현탁시킨 후 얼음 욕에서 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(20 ㎕, 0.12 mmol) 및 포스겐 이미니움 클로라이드(20 mg, 0.12 mmol)를 연속적으로 첨가한 후 얼음 욕에서 1 시간동안 교반하고, 실온까지 올리고 나서 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물안에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=10/1)로 정제하여 노란색 파우더인 S30을 얻었다(8.7 mg, 70%).
(b)(9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드
얼음-욕에서 냉각시킨 MeOH(2 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-2-(디메틸아미노)9-에틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(8.7 mg, 0.023 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 올린 후 3시간동안 교반하였다. 메탄올 중의 10% HCl 용액을 한방울씩 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올=1/0 - 1/2)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(7.4 mg, 85%).
실시예 7.1
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
참고실시예 5.21의 (20S)-9-아미노-7-(3-메틸부틸아미노)캄토테신 20-아세테이트 하이드로클로라이드(378 mg, 0.67 mmol)을 건조시킨 디클로로메탄(60 ml)에 현탁시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(333 ㎕, 1.91 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(156 mg, 1.27 mmol) 및 1,1'-티오카르보닐 디이미다졸(764 mg, 4.29 mmol)를 연속적으로 첨가한 후 상기 혼합물을 50℃에서 6 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 소광시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=20/1)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(257.5 mg, 72%).
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
MeOH(3 ml) 및 1,4-디옥산(3 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(63.1 mg, 0.12 mmol)의 용액에 무수 하이드라진 (250 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올 중의 10% HCl 용액을 한방울씩 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1-10/1)로 정제하여 조 생성물을 얻어, 디클로로메탄(30 ml) 및 메탄올(6 ml)의 혼합 용매에 용해시켰다. 감압하에서 증발시킨 후, 생성된 침전을 여과하고 차가운 메탄올로 세척하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(33.4 mg, 57%).
실시예 7.2
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 7.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.5의 (20S)-9-아미노-7-(펜에틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜에틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 7.3
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 7.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 참고실시예 5.14의 (20S)-9-아미노-7-(펜틸아미노)캄토테신 20-아세테이트로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-펜틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7' ]인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 8.1
(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
제조방법은 화합물(a)를 통하는 하기 두 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 7.1(a)의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13 (9H,15H)-디온(190 mg, 0.36 mmol)을 밀폐관(sealed tube)에서, 건조시킨 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(124 ㎕, 0.71 mmol) 및 메틸 아이오다이드(222 ㎕, 3.57 mmol)를 연속적으로 첨가한 후 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=20/1)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(184 mg, 94%).
(b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
MeOH(2 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(43.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(200 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 메탄올 중의 10% HCl 용액을 한방울씩 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 정제하여 오렌지색 파우더인 생성물을 얻었 다(33.2 mg, 84%).
실시예 8.2
(9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온의 제조
이 화합물은 화합물 (a)를 통하는 실시예 8.1의 두 단계 방법과 유사한 방법에 따라 실시예 7.1(a)의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2(3H)-티옥소-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13 (9H,15H)-디온 및 에틸 아이오다이드로부터 제조하였다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-2-에틸티오-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
(b)(9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3", 4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
실시예 9
(9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
하이드로클로라이드의 제조
제조방법은 화합물(a) 및 (b)를 통하는 하기 세 단계를 포함한다.
(a)(9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2-메틸설피닐-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
디클로로메탄(1 ml) 및 메탄올(0.2 ml) 중의 실시예 8.1(a)의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(13.4 mg, 0.03 mmol)의 용액에 물 중의 0.25 M 옥손(0.6 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=5/1)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(6.4 mg, 46%).
(b)(9S)-9-아세톡시-2-(부틸아미노)-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
1,4-디옥산(1.0ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-2-메틸설피닐-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(6.4 mg, 0.01 mmol)의 용액에 n-부틸아민(30 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간동안 교반한 후에 실온에서 2 일간 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=10/1)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(5.4 mg, 83%).
(c)(9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드
메탄올(2 ml) 중의 (9S)-9-아세톡시-2-부틸아미노-9-에틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13 (9H,15H)-디온(5.4 mg, 0.01 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올 중의 10% HCl 용액을 한방울씩 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여, 얻어진 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올=1/0 - 1/2)로 정제하여 노란색 파우더인 생성물을 얻었다(2.8 mg, 56%).
하기 실시예들은 본 발명의 헥사사이클릭 화합물, 즉 (9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온(화합물 B)를 함유하는 약제학적 제제들을 나타낸다.
실시예 A:
정제 제형
하기 정제들은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
실시예 B:
캡슐 제형
각각 하기의 성분을 함유하는 젤라틴 캡슐들의 충전은 알려진 방법으로 제조 되었다.
실시예 C:
주사용 용액
하기의 용액은 당해분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다:
Claims (34)
- 화학식 [1]의 헥사사이클릭 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 1]상기 화학식에서Z는 -NH-C(=X)-N(R1)- 또는 -N=C(R2)-N(R1)- 이고;R1은 수소;(C1-C10)알킬로서, 치환되지 않거나 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되며, 상기 아릴 고리는 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되고;R2는 수소; 아미노; (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬티오, 모노-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-(C1-C5)알킬아미노로서, 치환되지 않거나 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 힐로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되며, 상기 아릴 고리는 치환되지 않거나 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노 및 디-(C1-C5)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되고;R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐 또는 (C1-C5)알킬이며;X는 산소 또는 황이다.
- 제1항에 있어서, 화학식[1]의 화합물의 9번 위치의 입체화학이 S 배위인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 [1A]로 나타내어지는 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 1A]상기 화학식에서 X는 산소이며 R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제3항에 있어서,R1은 수소; 또는치환되지 않거나 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환된 (C1-C8)알킬로서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되며 ; 그리고R3 및 R4는 수소원자인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 (C1-C8)알킬, 페닐-(C1-C8)알킬, 헤테로고리-(C1-C8)알킬, 알콕시페닐-(C1-C8)알킬, 또는 할로겐화페닐-(C1-C8)알킬인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-n-헥실, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-옥틸, 벤질, 펜에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(4-몰포리노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸 또는 3-페닐프로필인 화합물.
- 제3항에 있어서,a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;c)(9S)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;d)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;f)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;g)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온 하이드로클로라이드;i)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;j)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;k)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;l)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;m)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;n)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;o)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;p)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;q)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;r)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;s)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온; 및t)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 제7항에 있어서,a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2 ':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;d)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;f)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;g)(9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;h)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온;i)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2,10,13(3H,9H,15H)-트리온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 [1A]의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들:[화학식 1A]상기 화학식에서 X는 황이며 R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제9항에 있어서,R1은 수소; 치환되지 않거나 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환된 (C1-C8)알킬이며, 상기 아릴고리가 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되며 ; 그리고R3 및 R4가 수소인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1이 (C1-C8)알킬 또는 페닐-(C1-C8)알킬인 화합물.
- 제11항에 있어서, R1이 펜에틸, 3-메틸부틸 또는 n-펜틸인 화합물.
- 제9항에 있어서,a)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온;b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온; 및c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-2(3H)-티온-10,13(9H,15H)-디온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식[1B]의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들:[화학식 1B]상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제14항에 있어서,R1은 수소;치환되지 않거나 (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로고리 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환된 (C1-C8)알킬이며, 상기 아릴 고리가 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환되며;R2는 수소;아미노;치환되지 않거나 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노-(C1-C5)알킬아미노, 디-(C1-C5)알킬아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로고리 및 아릴고리로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 하나 내지 세 개의 잔기로 치환된 (C1-C5)알킬; (C1-C5)알킬티오; (C1-C5)알콕시; 모노-(C1-C5)알킬아미노; 및 디-(C1-C5)알킬아미노이며;R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며; 그리고 R4는 수소인 화합물.
- 제15항에 있어서,R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-n-헥실, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-옥틸, 벤질, 펜에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(4-몰포리노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸 또는 2-(4-플루오로페닐)에틸, 3-페닐프로필이며;R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 부틸아미노 또는 디메틸아미노이며;R3는 수소 또는 메틸이며; 그리고R4는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서,a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-몰포리노)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 하이드로클로라이드;c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;d)(9S)-1-벤질-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;f)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;g)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;i)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;j)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;k)(9S)-9-에틸-1-헵틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;l)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;m)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;n)(9S)-9-에틸-1-헥실-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;o)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;p)(9S)-1,9-디에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;q)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;r)(9S)-1-[2-4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;s)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;t)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;u)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;v)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;w)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;x)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;y)(9RS)-9-에틸-9-하이드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;z)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;aa)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;bb)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;cc)(9S)-2,9-디에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;dd)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;ee)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;ff)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;gg)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-(3-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;hh)(9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;ii)(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;jj)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;kk)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;ll)(9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온;mm)(9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온 하이드로클로라이드; 및nn)(9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H, 15H)-디온 하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 제17항에 있어서,a)(9S)-1-부틸-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;b)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜에틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;c)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;d)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;e)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;f)(9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;g)(9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-하이드록시-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;h)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;i)(9S)-9-에틸-9-하이드록시-2-하이드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온; 및j)(9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-하이드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4":6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-데]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성성분으로서 제1항의 화합물을 포함하는, 암의 치료용 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 경구용 또는 비경구용 투여에 적당한 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제19항에 있어서, 고형암(solid tumor)의 치료용 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 또는 방광암의 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식[3]의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식[4]의 화합물과 염기존재하에 반응시키는 것을 포함하는 화학식 [2]의 화합물의 제조방법:[화학식 2]상기 화학식에서, R1, R3, R4 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같고, R5는 (C1-C5)알카노일이며,[화학식 3]상기 화학식에서 R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고[화학식 4]상기 화학식에서 X는 산소 또는 황이며, L1 및 L2는 할로겐, 치환되지 않거나 하나 내지 세 개의 할로겐으로 치환된 (C1-C3)알콕시, 치환되지 않거나 니트로기로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시 또는 이미다졸이다.
- 하기 화학식[3]의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식[6]의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 [5]의 화합물의 제조방법:[화학식 5]상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, R5는 (C1-C5)알카노일이며,[화학식 3]상기 화학식에서 R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고[화학식 6]상기 화학식에서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같으며; R6은 산소; 황; =(OR7)2 로 여기에서 R7은 (C1-C3)알킬이며; =NR8로 여기에서 R8은 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알카노일, 알콕시카르보닐이며; =N+R9R10으로 여기에서 R9 및 R10은 각각 (C1-C3)알킬; 또는 할로겐이며; 그리고 L1은 할로겐, 하이드록시, 치환되지 않거나 하나 내지 세 개의 할로겐으로 치환된 (C1-C3)알콕시, 치환되지 않거나 니트로기로 치환된 페닐옥시, 숙신이미딜옥시 또는 이미다졸이다.
- 하기 화학식 [1']의 화합물을 하이드라진으로 탈아실화시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식[1]의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염들의 제조방법:[화학식 1]상기 화학식에서 Z, R1, R2, R3 및 R4가 제1항에서 정의된 바와 같고,[화학식 1']상기 화학식에서 Z, R1, R2 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고 R5는 (C1-C5)알카노일이다.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 의하여 제조되는 화합물.
- 약제로서 사용되는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 세포 증식 장애의 치료에 사용되는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 삭제
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