[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RO120260B1 - Compoziţii farmaceutice pentru inhalare, pe bază de săruri de ipratropiu şi utilizarea acestora - Google Patents

Compoziţii farmaceutice pentru inhalare, pe bază de săruri de ipratropiu şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO120260B1
RO120260B1 RO98-00142A RO9800142A RO120260B1 RO 120260 B1 RO120260 B1 RO 120260B1 RO 9800142 A RO9800142 A RO 9800142A RO 120260 B1 RO120260 B1 RO 120260B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydroxy
ethanol
phenylpropoxy
endo
methylethyl
Prior art date
Application number
RO98-00142A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Banholzer
Richard Reichl
Bernd Disse
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of RO120260B1 publication Critical patent/RO120260B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la utilizarea, prin inhalare, a sărurilor de (endo, sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octan, ca bronhospasmolitice, cu acţiune puternică şi cu durată prelungită, precum şi la utilizarea sărurilor la prepararea de medicamente pentru tratamentul astmului.

Description

Invenția se referă la utilizarea, prin inhalare, a sărurilor de (endo, sin)-(-)-3-(3- hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octancabronhospasmolitice cu acțiune puternică și cu durată prelungită precum și la utilizarea sărurilor la prepararea de medicamente împotriva astmului.
Racematul compusului menționat mai sus (ca bromură) există în comerț sub denumirea de bromură de ipratropiu ca substanță activă în medicamentele anticolinergice.
Se cunoaște faptul că bromură de ipratropiu se poate administra ca o formulare de aerosol în suspensie care conține, ca gaz propulsor, un amestec de diclordifluormetan, diclortetrafluoretan și triclormonofluormetan împreună cu lecitină de soia. în WO 94/13262 este dezvăluită o formulare de aerosol, sub formă de soluție, care conține bromură de ipratropiu, un propulsor care este o hidrocarbură fluorurată ce nu afectează mediul, alcool etilic și un acid anorganic su un acid organic.
De asemenea, se cunosc (US 3 505 337) derivați ai sărurilor de noratropiu, acceptabili farmaceutic, cu formula:
rac—ch—ca
IRt-W-3, CH-O—CO—OH-CjHi
---4h---CHa OaOHi _ * xw în care R1 este alchil cu 2 la 4 atomi de carbon, alchenil cu 2 la 4 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3 la 8 atomi de carbon, care sunt utili ca inhibitori ai secreției gastrice și prezintă, în același, timp o activitate antispasmolitică pronunțată.
Se cunosc (DE 4140861) derivați de tropan cu formula:
W în care R1 este alchil C^C^, sau -CH2-CH2-F, care sunt utili ca medicamente anticolinergice.
Așa cum s-a găsit acum, în mod surprinzător, rapoartele de activitate ale racematului și ale enantiomerilor levogir și dextrogir sunt, în mod clar, diferite și prezintă caracteristici majore, care diferă, în mod substanțial, de cazul normal. Eutomerul (adică enantiomerul cu activitatea dorită, respectiv la care se dorește să se ajungă), este enantiomerul L-(-). Cu ajutorul studiilor de legare la receptori CHO-HM, s-a putut demonstra că enantiomerul L-(-) posedă în comparație cu racematul o afinitate de circa două ori mai mare. Acest raport corespunde observațiilor care s-au făcut într-un mod mai frecvent la compararea efectelor enantiomerilor și ale racemaților.
Totuși, în cazul de față, este surprinzător că, la aplicarea prin inhalare la câinele anesteziat, la comparația dintre eutomer și racemat într-un raport în greutate de 1:2 s-a observat nu numai o intensitate mai mare a acțiunii, ci și o durată considerabil mai prelungită a acestei acțiuni.
RO 120260 Β1
Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice pentru inhalare având o durată 1 de acțiune prelungită, care conțin săruri de (endo, sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3,2,1]octan, având anioni de bromură, clorură sau 3 acetat, cu o puritate enantiomerică de 90 la 100%, opțional împreună cu excipienți și/sau purtători convenționali și/sau alte substanțe active. 5
De asemenea, invenția se referă la utilizarea sărurilor de (endo, sin)-(-)-3-(3-hid roxi1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3,2,1]octan care conțin anioni de 7 bromură, clorură sau acetat, cu o puritate enantiomerică de 90 la 100%, opțional împreună cu excipienți și/sau purtători convenționali și/sau alte substanțe active, pentru prepararea 9 unei compoziții farmaceutice pentru inhalare, cu o perioadă de activitate prelungită, pentru tratamentul bolilor tractului respirator. 11
De preferință, compoziția farmaceutică este utilizată pentru tratamentul pe lungă durată a bronșitei obstructive, cronice, a bronhospasmelor sau a astmului. 13 într-un aspect al prezentei invenții, compoziția faramceutică conține ca alte principii active P2-mimetice, steroizi sau agenți antialergici. 15
De asemenea, o utilizare preferată a compoziției farmaceutice este aceea în care β2mimeticul utilizat este bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, 17 hexoprenalină, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalină.tulobuterol, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-butilamino]etanol, 19 eritro-5'-hidroxi-8'-(1-hidroxi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onă,1-(4-amino-3-clor-5-trifluorometilfenil)-2-terț-butilamino)etanol sau 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-cian-5-21 fluorofenil)-2-(terț-butilamino)etanol, steroidul utilizat este budesonidul, beclometazona (sau 17,21-dipropionatul), dexametason-21-izonicotinatul sau flunisolidul și agentul antialergic23 utilizat este cromoglicat disodic, nedocromil sau epinastină.
De asemenea, invenția se referă la bromura de (endo, sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-25 fenilpropoxi)-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3,2,1]octan.
Figura arată inhibiția procentuală a spasmului bronșic, în funcție de timp. Linia 27 întreruptă (curba B) arată desfășurarea pentru (endo,sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-8-(1 -metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octan și linia continuă (curba A) arată desfă- 29 șurarea pentru racematul corespunzător, fiind folosiți respectiv bromhiarații. S-au administrat 5 pm din enantiomerul L-(-) pur și respectiv 10 pg de racemat. Experimentul a fost aplicat 31 la cinci animale de testare cu enantiomerul pur L (BIIH 150 BR), iar racematul a fost aplicat la șapte animale de testare. 33
Din figură rezultă că inhibiția spasmului bronșic indus prin acetilcolină la câine a atins la administrarea aerosolului de bromură de ipratropiu (curba A) după circa 10 min maximum 35 de circa 55% și după 60 min, a scăzut din nou la nivelul inițial. Aceeași cantitate de eutomer (curba B), așa cum este conținut în racemat, produce, după circa 10 min, o inhibiție de 60%, 37 care scade abia după 180 min, la nivelul inițial.
Pe baza timpilor de îmbunătățire măsurați, se constată pentru eutomerul BIIH 150 39
BR o durată de acțiune de circa patru ori mai lungă.
Eutomerul se obține substanțial pur, din racemat, prin aplicarea combinată de croma- 41 tografie lichidă la presiune ridicată și recristalizare. Ca eutomer în sensul invenției de față se denumesc și produse puternic îmbogățite (peste circa 90 %), de preferință cu peste 95%, 43 mai ales cu peste 97% de enantiomer L-(-). Anionul corespunde respectiv aceluia din compusul inițial. Dacă se dorește, se poate efectua și un schimb de anioni. 45
Se dă, în continuare, un exemplu de obținere a enantiomerilor L-(-) și D-(+):
Exemplu. 18 g de bromură de ipratropiu se separă cu ajutorul cromatografiei lichide 47 la presiune ridicată, pe o coloană Chiracel OD (250x20 mm) cu o fază mobilă cu compoziția:
RO 120260 Β1
600 hexan, 250 metanol, 150 etanol și 1 soluție saturată alcoolică de NaBr (V:V:V:V, debit 6 ml/min, lungimea de undă 254 nm; sensibilitatea 0,5 A.U.F.S; soluția încărcată 1 g bromură de ipratropiu/5ml etanol + 5 ml fază mobilă + 2,5 ml acid acetic conc).
Prin cromatografiere repetată și recristalizare din etanol, se obține enantiomerul L-(-), cristale albe, punct de topire 239-40°C (descompunere), rotație specifică [a]20D = -24,06° © = 1,014; H20), puritatea enantiomerului 97,4% (HPLC) și enantiomerul D-(+), cristale albe, punct de topire 238-39°C (descompunere), rotația specifică [a]20D =+24,26° (c= 1,018; H2O), puritatea enantiomerului 98,9% (HPLC).
Analizele elementare și spectrele confirmă existența acestor compuși.
Eutomerul L-(-) sub formă de diferite săruri se pretează, conform caracteristicii sale, ca anticolinergic, de exemplu, pentru tratarea bronșitei cronice obstructive și astmului, prin inhalare, efectele secundare fiind evitate în mare măsură.
Pentru aplicare, substanța activă se prelucrează cu substanțe auxiliare și/sau de suport pentru obținerea de preparate galenice utilizabile, de exemplu, pentru obținerea de soluții pentru inhalare, suspensii în gaze propulsoare lichefiate, lipozomi, respectiv prolipozomi, conținuți în preparate administrabile, pulberi de inhalare (opțional în capsule pentru aplicarea cu ajutorul unor dispozitive de inhalare obișnuite.
Exemple de formulare (cantități în procente în de greutate):
1. Aerosol de dozare
Substanță activă conform invenției ................................0,005
Trioleat de sorbitan ..............................................0,1
Monofluortriclormetan și difluordiclormetan 213 .................până la 100
Suspensia se introduce într-un recipient de aerosol convențional cu ventil de dozare. Pentru fiecare acționare se eliberează de exemplu 50/μΙ de suspensie. Substanța activă poate, dacă se dorește, să fie dozată și în cantități mai mari (de ex, 0,02% în greutate).
în locul gazelor de propulsare cu conținut de clor se mai pot utiliza și alte gaze de propulsare (alternative) cum ar fi TG 134a (1,1,1,2-tetrafluoretan) și/sau TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan).
2. Pulbere de inhalare
Pulbere de substanță activă micronizată (mărimea particulelor 0,5 până la 7/pm) se amestecă cu lactoză micronizată și cu eventuale alte adaosuri și se introduce în capsule de gelatină dură. în fiecare capsulă se introduce de exemplu 0,01 mg substanță activă și 5 mg lactoză. Pulberea poate fi inhalată din dispozitive de inhalare convenționale, de exemplu conform DE-A 3345772.
3. Soluții de inhalare
Se pot utiliza și soluții apoase ale substanței active, utilizându-se pentru obținerea aerosolului, de exemplu un dispozitiv conform W091/14468. Pentru fiecare operație de pulverizare se aplică, de exemplu, 0,005 mg substanță activă.
Substanța activă utilizabilă conform invenției se poate folosi în mod avantajos și în combinație eu alte substanțe active pentru terapia căilor respiratorii. Trebuie să se menționeze mai ales β2-ηηΐι·ηθίίθθ, care se folosesc în combinații cu 50...100% din doza pentru aplicarea individuală.
Ca parteneri de combinație, se menționează următorii:
bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalină, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, 1-(2-fluor-4-h-idroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]etanol, eritro-5'-hidroxi-8'-(1-hidroxi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onă, 1-(4-amino-3-clor-5-trifluormetilfenil)-2-terț-butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-cian-5-fluorfenil)-2-(terț-butilamino)-etanol.
RO 120260 Β1
Ca alte ingrediente în combinație se pretează steroizii utilizabili în inhalații cum ar fi 1 budesonidul, beclometazona (respectiv 17,21-dipropionatul), dexametazon-21-izonicotinatul, flunisolidul și antialergicele cum ar fi cromoglicatul disodic, nedocromilul, epinastina. Și în 3 cazul acestor ingrediente de combinație se pot administra doze mai mici sau egale cu cele care se utilizează atunci când se folosesc individual. 5

Claims (6)

  1. Revendicări 7
    1. Compoziții farmaceutice, pentru inhalare, având o durată de acțiune prelungită, 9 caracterizate prin aceea că acestea conțin săruri de (endo, sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3,2,1]octan având anioni de bromură, clorură 11 sau acetat cu o puritate enantiomerică de 90 la 100%, opțional împreună cu excipienți și/sau purtători convenționali și/sau alte substanțe active. 13
  2. 2. Utilizarea sărurilor de (endo, sin-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil-(1metiletil)-8-azoniabiciclo[3,2,1]octan, care conțin anioni de bromură, clorură sau acetat, cu 15 o puritate enantiomerică de 90 la 100%, opțional împreună cu excipienți și/sau purtători convenționali și/sau alte substanțe active, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru 17 inhalare, cu o perioadă de activitate prelungită, pentru tratamentul bolilor tractului respirator.
  3. 3. Utilizare conform revendicării 2, pentru tratamentul pe lungă durată a bronșitei obs- 19 tructive cronice, a bronhospasmelor sau a astmului.
  4. 4. Utilizare conform revendicării 2 sau 3, în care compoziția farmaceutică conține, ca 21 alte principii active B2-mimetice, steroizi sau agenți antialergici.
  5. 5. Utilizare conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că B2-mimeticul utilizat 23 este bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalină, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalină, tulo- 25 buterol,
    1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil) -2-butilamino]etanol,27 eritro-5'-hidroxi-8'-(1-hidroxi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onă, 1-(4-amino-3-clor-5-trifluorometilfenil)-2-terț-butilamino)etanol sau29
    1-(4-etoxicarbonilamino-3-cian-5-fluorofenil)-2-(terț-butilamino)etanol, steroidul utilizat este budesonidul, beclometazona (sau 17,21-dipropionatul), dexameta-31 zon-21-izonicotinatul, sau flunisolidul, și agentul antialergic utilizat este cromoglicat disodic, nedocromil sau epinastină.33
  6. 6. Bromură de (endo,sin)-(-)-3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-(1-metiletil)-8-azonia- biciclo[3,2,1]octan.35
RO98-00142A 1995-08-01 1996-07-31 Compoziţii farmaceutice pentru inhalare, pe bază de săruri de ipratropiu şi utilizarea acestora RO120260B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19528145A DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1995-08-01 Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
PCT/EP1996/003364 WO1997005136A1 (de) 1995-08-01 1996-07-31 Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120260B1 true RO120260B1 (ro) 2005-11-30

Family

ID=7768353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00142A RO120260B1 (ro) 1995-08-01 1996-07-31 Compoziţii farmaceutice pentru inhalare, pe bază de săruri de ipratropiu şi utilizarea acestora

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6299861B1 (ro)
EP (1) EP0843676B1 (ro)
JP (1) JPH11510150A (ro)
KR (1) KR100445016B1 (ro)
CN (1) CN1120841C (ro)
AR (1) AR004179A1 (ro)
AT (1) ATE208390T1 (ro)
AU (1) AU6739796A (ro)
BG (1) BG63780B1 (ro)
BR (1) BR9609951A (ro)
CA (1) CA2226934C (ro)
CO (1) CO4750836A1 (ro)
CZ (1) CZ291998B6 (ro)
DE (2) DE19528145A1 (ro)
DK (1) DK0843676T3 (ro)
EE (1) EE04614B1 (ro)
ES (1) ES2167592T3 (ro)
HK (2) HK1013597A1 (ro)
HR (1) HRP960365B1 (ro)
HU (1) HU228056B1 (ro)
IL (1) IL118986A (ro)
MX (1) MX9800864A (ro)
MY (1) MY115201A (ro)
NO (1) NO317561B1 (ro)
NZ (1) NZ315645A (ro)
PL (1) PL183789B1 (ro)
PT (1) PT843676E (ro)
RO (1) RO120260B1 (ro)
RU (1) RU2171258C2 (ro)
SI (1) SI0843676T1 (ro)
SK (1) SK283260B6 (ro)
TR (1) TR199800121T1 (ro)
TW (1) TW449597B (ro)
UA (1) UA55391C2 (ro)
WO (1) WO1997005136A1 (ro)
YU (1) YU49479B (ro)
ZA (1) ZA966494B (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6455028B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PE20060826A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP1879571A1 (de) * 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
CN111751454B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法
CN110361494B (zh) * 2019-06-26 2023-08-15 四川普锐特药业有限公司 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
DE2903957A1 (de) * 1979-02-02 1980-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4140861C2 (de) * 1991-12-11 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CN1191535A (zh) 1998-08-26
AU6739796A (en) 1997-02-26
CN1120841C (zh) 2003-09-10
HUP9602104A2 (en) 1997-04-28
EP0843676A1 (de) 1998-05-27
CA2226934C (en) 2007-05-01
DK0843676T3 (da) 2001-12-27
HK1010879A1 (en) 1999-07-02
AR004179A1 (es) 1998-11-04
NZ315645A (en) 1999-11-29
EE9800028A (et) 1998-08-17
RU2171258C2 (ru) 2001-07-27
HRP960365B1 (en) 2002-04-30
SK11298A3 (en) 1998-07-08
ZA966494B (en) 1997-02-03
PT843676E (pt) 2002-04-29
IL118986A (en) 1998-12-06
BG102202A (en) 1998-09-30
US6299861B1 (en) 2001-10-09
IL118986A0 (en) 1996-10-31
NO317561B1 (no) 2004-11-15
YU49479B (sh) 2006-05-25
DE59608156D1 (de) 2001-12-13
CZ225396A3 (cs) 1998-03-18
CZ291998B6 (cs) 2003-07-16
SI0843676T1 (en) 2002-06-30
EP0843676B1 (de) 2001-11-07
BR9609951A (pt) 1999-02-02
HK1013597A1 (en) 1999-09-03
JPH11510150A (ja) 1999-09-07
DE19528145A1 (de) 1997-02-06
UA55391C2 (uk) 2003-04-15
MX9800864A (es) 1998-04-30
PL183789B1 (pl) 2002-07-31
SK283260B6 (sk) 2003-04-01
TW449597B (en) 2001-08-11
KR100445016B1 (ko) 2004-11-08
ATE208390T1 (de) 2001-11-15
MY115201A (en) 2003-04-30
HU228056B1 (en) 2012-09-28
YU44596A (sh) 1998-12-23
HU9602104D0 (en) 1996-09-30
CA2226934A1 (en) 1997-02-13
HUP9602104A3 (en) 2000-03-28
KR19990035997A (ko) 1999-05-25
TR199800121T1 (xx) 1998-04-21
NO980424D0 (no) 1998-01-30
ES2167592T3 (es) 2002-05-16
PL324804A1 (en) 1998-06-22
BG63780B1 (bg) 2002-12-29
WO1997005136A1 (de) 1997-02-13
HRP960365A2 (en) 1998-02-28
CO4750836A1 (es) 1999-03-31
EE04614B1 (et) 2006-04-17
NO980424L (no) 1998-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120260B1 (ro) Compoziţii farmaceutice pentru inhalare, pe bază de săruri de ipratropiu şi utilizarea acestora
CA2075060C (en) Novel vehicle gases and their use in medical preparations
RU98103895A (ru) Энантиомер бромида ипратропия с продленной активностью
IL146119A (en) Medicinal preparations based on compounds that are effective in anti-choline and as beta-erasers
IL97028A (en) Propellant gas mixtures and pharmaceutical compositions containing them
EA014776B1 (ru) Фармацевтическая композиция для аэрозольного распыления с двумя действующими веществами и по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом
CA2544352C (en) Crystalline anhydrate with anticholinergic effect
JP5315048B2 (ja) 新規チオトロピウム塩の製造方法、新規チオトロピウム塩及びその医薬組成物
EA013428B1 (ru) РАСПЫЛЯЕМЫЕ В ВИДЕ АЭРОЗОЛЯ СУСПЕНЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ С TG 227ea ИЛИ TG 134a В КАЧЕСТВЕ ПРОПЕЛЛЕНТА
IL166891A (en) Inhalation medicaments containing a novel anticholinesterase drug in conjunction with corticosteroids and betamimetic drugs
AU2004262902A1 (en) Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
CA2634984C (en) Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma
CA2479640C (en) Hfa suspension formulations containing an anticholinergic
CA2533791C (en) Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic agent
AU4381800A (en) Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action
MX2008007568A (es) Uso de sales de tiotropio en el tratamiento del asma persistente moderada
JP2009504602A (ja) チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法