JPH11510150A - 長期間持続性作用を有する臭化イプラトピウムエナンチオマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 その驚くべき強力でそして長期間持続する効果のため、（エンド，シン）−（−）−３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８−メチル−８−（メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ〔３，２，１〕オクタンのＬ−（−）−エナンチオマーの塩は、呼吸管治療のための吸入により投与される薬物の活性成分として適している。

Description

【発明の詳細な説明】 長期間持続性作用を有する臭化イプラトピウムエナンチオマー 本発明は、強力なそして特に持続性効果を有する気管支鎮痙剤として、（エン ド，シン）−（−）−３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロポ キシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ〔３， ２，１〕オクタン塩の吸入による使用と、喘息製剤の製造における該塩の使用に 関する。 前記化合物のラセミ体（ブロマイドの形において）は、抗コリン作用薬の活性 成分として臭化イプラトロピウムの名称で市販されている。 今や驚くべきことに、ラセミ体、左旋性および右旋性エナンチオマーの活性状 態は著しく異なりそして通常の場合よりも実質的に異なる主要な特殊性を持って いることがわかった。ユートマー（すなわち所望のもしくは求めている活性を有 するエナンチオマー）はＬ−（−）−エナンチオマーである。ＣＨＯ−ＨＭレセ プターについてのレセプター結合研究は、Ｌ−（−）−エナンチオマーはラセミ 体より約２倍高い親和性を持っていることを示した。この比はエナンチオマーと ラセミ体の効果を比較する時しばしば見られる観察に相当する。 しかしながらこの場合において驚くべきことは、ラセミ体に比較しての重量比 １：２におけるユートマーの（麻酔した）イヌへの吸入による投与は高い効力を 示すばかりでなく、かなり長い活性持続時間を示すことである。 図１のグラフは、時間の関数として気管支痙れんの阻止パーセントを与える。 点線（カーブＢ）は、（エンド，シン）−（−）−３−（３−ヒドロキシ−１− オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）− ８−アゾニアビシロク〔３，２，１〕オクタンのパターンを表わし、実線（カー ブＡ）は、対応するラセミ体のパターンを表わす。臭化水素酸塩を使用した。純 粋なＬ−（−）−エナンチオマー５μｇと、従ってラセミ体１０μｇを投与した 。実験は純粋なＬ−エナンチオマー（ＢＩＩＨ１５０ＢＲ）を使用して試験動物 ５頭に実施され、ラセミ体は試験動物７頭に投与された。 図１は、臭化イプラトロピウムエアロゾル（カーブＡ）の投与によるイヌのア セチルコリン誘発気管支痙れんの阻止率は約１０分後約５５％のピークに達し、 そして６０分後そのもとのレベルへ降下したことを示している。ラセミ体に含ま れている同量のユートマー（カーブＢ）は、約１０分後６０％阻止率へ達し、１ ８０分間その出発レベルへ降下しない。 測定した半減寿命は、ＢＩＩＨ１５０ＢＲは約４倍長い活性持続時間を持って いることを示す。 このユートマーは、ラセミ体から高速液体クロマトグラフィーおよび再結晶の 組合せの適用によって得られる。本発明の目的に対しては、術語「ユートマー」 は、好ましくは９５％以上、そして特に９７％以上のＬ−（−）−エナンチオマ ーを含んでいる高度に濃縮された製品も含む。アニオンは出発化合物中のアニオ ンに対応する。もし望むならば交換を実施してもよい。 以下の実施例はＬ−（−）−およびＤ−（＋）エナンチオマーの 調製を例証することを意図する。 臭化イプラトロピウム１８ｇをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（２５０×２ ０ｍｍ）上の高速液体クロマトグラフィーによって分離する。移動相：ヘキサン ６００，メタノール２５０，エタノール１５０，飽和ＮａＢｒアルコール溶液１ （Ｖ：Ｖ：Ｖ：Ｖ）；流量６ml／ｍｉｎ；波長２５４ｎｍ；感度０．５Ａ．Ｕ． Ｆ．Ｓ．；臭化イプラトロピウム１ｇ／エタノール５ml＋移動相５ml＋濃酢酸２ ．５ml含有溶液。 くり返したクロマトグラフィーおよびエタノールからの再結晶により、Ｌ−（ −）−エナンチオマー，白色結晶，ｍ．ｐ．２３９−４０℃（分解），比旋光度 〔α〕_D ²⁰＝−２４．０６°（Ｃ＝１．０１４；Ｈ₂Ｏ），エナンチオマー純度９ ７．４％（ＨＰＬＣ）およびＤ−（＋）−エナンチオマー，白色結晶，ｍ．ｐ． ２３８−３９℃（分解），比旋光度〔α〕_D ²⁰＝＋２４．２６°（Ｃ＝１．０１ ８；Ｈ₂Ｏ），エナンチオマー純度９８．９％（ＨＰＬＣ）が得られる。 種々の塩の形のＬ−（−）−ユートマーは、抗コリン作用薬であることにより 、吸入による慢性閉鎖性気管支炎および喘息の治療に適しているが、副作用は大 部分排除される。 使用のため、活性物質は慣用の吸入器に使用するための例えば吸入溶液、液化 噴射ガス中の懸濁液、リポソームもしくはプロリポソームを含む製剤、吸入用粉 末（場合により、カプセル入り）の慣用の製剤をつくるため賦型剤および／また は担体と処理される。 製剤実施例（量は重量％） １．定量エアロゾル 本発明による活性物質 ０．００５ ソルビタントリオレエート ０．１ モノフルオロトリクロロメタンおよび １００になる ジフルオロジクロロメタン２：３ まで 懸濁液は定量弁を有する慣用のエアロゾル容器へ移される。例えば懸濁液５０ μｌが１回に放出される。もし望むならば、活性物質は高投与量（例えば０．０ ２ｗｔ％）で存在してもよい。 塩素化噴射ガスの代わりに、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロ エタン）および／またはＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフル オロプロパン）のような代わりの噴射ガスを使用することもできる。 ２．吸入用粉末 微粉化した活性物質（粒子径０．５〜７μｍ）を微粉化した乳糖と混合し、場 合により他の添加剤と共にゼラチン硬カプセル中へ充填する。例えば活性物質０ ．０１ｍｇと乳糖５ｍｇを各カプセルに充填する。粉末は慣用の吸入器、例えば ＤＥ−Ａ−３３４５７７２に記載の吸入器を用いて吸入される。 ３．吸入用溶液 活性物質の水溶液も使用することができ、エアロゾルは例えばＷＯ９１／１４ ４６８による装置によってつくられる。例えば活性物質０．００５ｍｇをスプレ ー投与１回当り投与することができる。 本発明に従って使用することができる活性物質は呼吸管療法のための他の活性 物質と組合せて使用することもできる。特にβ₂−ミメチックスを挙げることが できる。これらは個別の使用のための投 与量の５０〜１００％を組合せに使用することができる。 以下のものを挙げることができる。 バムブテロール ビトルテロール カルブテロール クレンブテロール フェノテロール フオルモテロール ヘキソプレナリン イブテロール ピルブテロール プロカテロール レプロテロール サルブタモール サルメテロール サルフオンテロール テルブタリン ツロブテロール １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−〔４−（１−ベンズイ ミダソリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕エタノール エリスロ−５’−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルア ミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニ ル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール １−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル） −２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール ブデソナイド、ベクロメサゾン（またはその１７，２１−ジプロピオネート） ，デキサメサゾン−２１−イソニコチネート、フルニソライドのような吸入し得 るステロイド、およびクロモグリシン酸ジナトリウム、ネドクロミル、エピナス チンのような抗アレルギー剤も組合せ成分として使用することができる。これら 組合せ成分はそれら自身を使用するときよりも同じか少ない投与量で投与するこ とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＥＥ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ディツセ，バーント ドイツ連邦共和国デー55127マインツ、ア ム、ライン、リーベルマンシュトラーセ７ (72)発明者 シュペック，ゲオルク ドイツ連邦共和国デー55218インゲルハイ ム、アム、ライン、インデンヒッツ10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エナンチオマー純度９０〜１００％，好ましくは９５〜１００％を有する、 （エンド，シン）−（−）−３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニル プロポキシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ 〔３，２，１〕オタン塩。 ２．アニオンとして、Ｂｒ^-，Ｃｌ^-またはＣＨ₃ＣＯ₃ ^-を含んでいる請求項１の 塩。 ３．請求項１または２の化合物と、任意に慣用の賦型剤および／または担体およ び／または他の活性物質を共に含んでいることを特徴とする吸入用医薬製剤。 ４．請求項１または２の化合物に加え、β₂−ミメチック、吸入し得るステロイ ドまたは吸入し得る抗アレルギー剤を含んでいることを特徴とする請求項３の吸 入用医薬組成物。 ５．使用するβ₂−ミメチックは、 バムブテロール ビトルテロール カルブテロール クレンブテロール フェノテロール フォルモテロール ヘキソプレナリン イブテロール ピルブテロール プロカテロール レプロテロール サルブタモール サルメテロール サルフォンテロール テルブタリン ツロブテロール １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−〔４−（１−ベンズ イミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕エタノール エリスロ−５’−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピル アミノブチル）−２Ｈ−１．４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２− ｔ−ブチルアミノ）エタノール １−（４−エトキシカルボニルアミノ）−３−シアノ−５−フルオロフェニ ル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール であり、 使用するステロイドは、ブデソナイド、ベクロメサゾン（またはその１７， ２１−ジプロピオネート）、デキサメサゾン−２１−ニコチネート、またはフル ニソライドであり、 使用する抗アレルギーは、クロモグリシン酸ジナトリウム、ネドクロミル、 またはエピナスチンであることを特徴とする請求項４の吸入用医薬製剤。 ６．吸入による呼吸管病治療のための薬物の調製における、任意に 呼吸管病治療に使用される他の活性成分と組合せた請求項１または２の化合物の 使用。、 ７．組合せの相手としてβ₂−ミメチック、ステロイドまたは抗アレルギー剤が 使用される請求項６の使用。 ８．呼吸管病治療のため、請求項１もしくは２の活性物質、またはこれら活性物 質と呼吸管病治療に使用される他の活性物質との組合せの有効投与量の吸入投与 。