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KR100445016B1 - 활성이장기간지속되는(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의l-(-)-에난티오머의염및이를포함하는약제학적제제 - Google Patents

활성이장기간지속되는(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의l-(-)-에난티오머의염및이를포함하는약제학적제제 Download PDF

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KR100445016B1 KR10-1998-0700661A KR19980700661A KR100445016B1 KR 100445016 B1 KR100445016 B1 KR 100445016B1 KR 19980700661 A KR19980700661 A KR 19980700661A KR 100445016 B1 KR100445016 B1 KR 100445016B1
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베링거 인겔하임 카게
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Abstract

본 발명은, 기도 치료를 위해 흡입 투여되는 약제의 활성 물질로서의 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염의 용도에 관한 것이다. 이들 염은 예상밖으로 강력하고 지속적인 효과를 보여주기 때문에 기도 치료에 적합하다.

Description

활성이 장기간 지속되는 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염의 강력하고 특히 활성이 장기간 지속되는 효과를 지닌 기관지 진경제로서의 흡입용 용도와 천식용 제제의 제조시의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물의 브로마이드형 라세미체는 항콜린제 중의 활성 물질로서 "이프라트로퓸(Ipratropium) 브로마이드"라는 상품명으로 시판되고 있다.
놀랍게도, 상기 라세미체의 좌선성 에난티오머 및 우선성 에난티오머의 활성 상태는 상당히 상이하고, 기준형과는 실질적으로 상이한 주요 특징을 갖는다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 유토머(eutomer)(즉, 원하거나 목적하는 활성을 지닌 에난티오머)는 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염이다. CHO-HM 수용체에 관한 수용체 결합 연구에 의해, (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염이 상기 라세미체보다 약 2배 높은 친화성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 비율은, 에난티오머와 라세미체의 효과를 비교했을 때 종종 보여지는 관찰과 일치한다.
그러나, 본 경우에 놀라운 것은, 개(마취시킴)에게 흡입 투여시킨 경우 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염과 이의 라세미체를 중량비를 1:2로 하여 비교하면 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염이 더 효능이 높을 뿐만 아니라, 활성이 상당히 보다 오랜 기간 동안 지속된다는 것이다.
도 1에 도시된 그림은 문헌[참조: Konzett, H ; Roessler, R.; Arch exper. Path. Pharmakol. 196(1940), 71]에 따라 측정한, 시간에 따르는 기관지 경련의 억제율을 보여준다. 점선(곡선 B)은 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드에 대한 패턴을 나타내고, 실선(곡선 A)은 상응하는 브로마이드형 라세미체에 대한 패턴을 나타낸다. 에난티오머 순도 90 내지 100%의 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드는 5㎍을 투여하고 브로마이드형 라세미체는 10㎍을 투여한다. 에난티오머 순도 90 내지 100%의 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드를 5마리의 시험 동물에 투여하는 한편, 브로마이드형 라세미체를 7마리의 시험 동물에 투여하는 실험을 수행한다.
도 1은 브로마이드형 라세미체의 에어로졸의 투여에 의한, 개에서의 아세틸콜린-유도된 기관지 경련의 억제가 10분 후 약 55% 피크에 도달하고 60분 후 초기 수준으로 다시 저하된다는 것을 보여준다(곡선 A). 상기 브로마이드형 라세미체에 함유된 것과 동일한 양의 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드는 약 10분 후 60% 억제에 도달하고 180분간 출발 수준으로 다시 저하되지 않는다(곡선 B).
측정된 반감기는 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드가 약 4배 이상의 활성 지속 기간을 갖는다는 것을 보여준다.
(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염은 고압 액체 크로마토그래피 및 재결정화를 함께 적용시킴으로써 라세미체로부터 실질적으로 순수한 형태로 수득된다. 또한, 본 발명의 목적을 위한 "(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염"은 에난티오머 순도가 약 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 특히 바람직하게 97% 이상인 고도로 농축된 생성물이다. 염의 음이온은 출발물질에 존재하는 음이온에 상응한다. 경우에 따라, 교환할 수도 있다.
하기 실시예는 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염 및 D-(+)-에난티오머의 염의 제조를 설명하기 위한 것이다.
브로마이드형 라세미체 18g을, 헥산 600, 메탄올 250, 에탄올 150 및 포화 알코올성 NaBr 용액 1로 이루어진 이동상(V:V:V:V, 유속 6ml/min, 파장 254nm, 감도 0.5 A.U.F.S, 이프라트로퓸 브로마이드 1g/에탄올 5ml + 이동상 5ml + 농축 아세트산 2.5ml을 함유하는 용액)을 이용하여 Chiralcel OD 칼럼(250x 20mm)의 고압 액체 크로마토그래피로 분리한다.
크로마토그래피 및 에탄올로부터의 재결정화를 반복하여, (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 브로마이드{백색 결정, 융점: 239 내지 240℃(분해), 고유 광회전도 [α]D20= -24.06° (c= 1.014; H2O), 에난티오머 순도 97.4%(HPLC)} 및 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 D-(+)-에난티오머의 브로마이드{백색 결정, 융점: 238 내지 239℃(분해), 고유 광회전도 [α]D20= +24.26° (c=1.018; H2O), 에난티오머 순도 98.9%(HPLC)}를 수득한다. 원소 분석 및 스펙트럼은 이들 화합물이 존재한다는 것을 보여준다.
다양한 염 형태의 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 L-(-)-에난티오머의 염은 항콜린성이기 때문에 만성 폐색성 기관지염 및 천식을 흡입법에 의해 치료하는데 적합할 뿐 아니라 부작용도 거의 없다.
사용하기 위하여, 상기 활성 물질을 공지된 부형제 및/또는 담체와 함께 처리하여 통상의 생약제, 예를 들면 통상의 흡입기에서 사용하기 위한, 흡입용 용제, 액화 분사 가스 중의 현탁액, 리포좀 또는 프로리포좀을 함유하는 제제, 흡입용 산제(임의로 캡슐내)를 형성시킨다.
제형예 (함량 단위는 중량%임):
1. 정량식 에어로졸
현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 예를 들면, 현탁액 50㎕가 각 수행에서 방출된다. 경우에 따라, 활성 물질이 더 많은 용량(예: 0.02중량%)으로 존재할 수도 있다.
콜린화된 분사제 가스 대신, 또한, 다른 분사제 가스, 예를 들면 TG 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및/또는 TG 227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)이 사용될 수 있다.
2. 흡입용 산제
미분된 분말성 활성 물질(입자 크기 0.5 내지 0.7㎛)을 미분된 락토즈와 혼합하고, 임의의 다른 첨가제와 함께, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 예를 들면, 활성 물질 0.01mg 및 락토즈 5mg을 각 캡슐에 충전시킨다. 상기 산제를 통상의 흡입기, 예를 들면 DE-A 3345772에 기술된 바와 같은 흡입기를 사용하여 흡입시킬 수 있다.
3. 흡입용 용제
또한, 활성 물질의 수용액을 사용할 수 있으며, 예를 들면 WO91/14468에 따르는 장치에 의해 에어로졸을 제조할 수 있다. 예를 들면, 분무 용량당 활성 물질 0.005mg을 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 물질은 다른 기도 치료용 활성 물질과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. β2-모방약이 특히 언급될 수 있으며; 이들은 개별적 사용을 위한 용량의 50 내지 100%와 배합되어 사용된다.
하기 화합물들이 언급될 수 있다:
밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 에리트로-5'-하이드록시-8'-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올.
또한, 부데소니드, 베클로메타손(또는 17,21-디프로피오네이트), 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 플루니솔리드와 같은 흡입용 스테로이드 및 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀, 에피나스틴과 같은 항알레르기제가 배합 성분으로서 사용될 수도 있다. 이들 배합 성분들은 이들이 독립적으로 사용될 때의 양과 동일한 양 또는 이보다 적은 양으로 투여될 수 있다.

Claims (6)

  1. 에난티오머 순도가 90 내지 100%인 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 브로마이드.
  2. 에난티오머 순도가 90 내지 100%인 (엔도,신)-(-)-3(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 브로마이드를 단독으로 또는 통상의 부형제, 담체 및 기타 활성 물질로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 물질과 함께 포함하는, 활성이 장기간 지속되는 흡입용 약제학적 제제.
  3. 에난티오머 순도가 90 내지 100%인 (엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의 브로마이드를 단독으로 또는 통상의 부형제, 담체 및 기타 활성 물질로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 물질과 함께 포함하는, 기도 질환 치료용의 활성이 장기간 지속되는 흡입용 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 만성 폐색성 기관지염, 기관지 경련 또는 천식의 장기간 지속되는 치료를 위한 흡입용 약제학적 제제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서 β 2-모방약, 흡입용 스테로이드 또는 항알레르기제를 포함하는 흡입용 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 사용된 β2-모방약이 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 에리트로-5'-하이드록시-8'-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 또는 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올이고; 사용된 스테로이드가 부데소니드, 베클로메타손(또는 17,21-디프로피오네이트), 덱사메타손-21-이소니코티네이트 또는 플루니솔리드이고; 항알레르기제가 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 및 에피나스틴 중에서 선택되는, 흡입용 약제학적 제제.
KR10-1998-0700661A 1995-08-01 1996-07-31 활성이장기간지속되는(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의l-(-)-에난티오머의염및이를포함하는약제학적제제 KR100445016B1 (ko)

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DE19528145.4 1995-08-01

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YU (1) YU49479B (ko)
ZA (1) ZA966494B (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6455028B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PE20060826A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP1879571A1 (de) * 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
CN111751454B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法
CN110361494B (zh) * 2019-06-26 2023-08-15 四川普锐特药业有限公司 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
DE2903957A1 (de) * 1979-02-02 1980-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4140861C2 (de) * 1991-12-11 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CN1191535A (zh) 1998-08-26
AU6739796A (en) 1997-02-26
CN1120841C (zh) 2003-09-10
HUP9602104A2 (en) 1997-04-28
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HK1010879A1 (en) 1999-07-02
AR004179A1 (es) 1998-11-04
NZ315645A (en) 1999-11-29
EE9800028A (et) 1998-08-17
RU2171258C2 (ru) 2001-07-27
HRP960365B1 (en) 2002-04-30
SK11298A3 (en) 1998-07-08
ZA966494B (en) 1997-02-03
PT843676E (pt) 2002-04-29
IL118986A (en) 1998-12-06
BG102202A (en) 1998-09-30
US6299861B1 (en) 2001-10-09
IL118986A0 (en) 1996-10-31
NO317561B1 (no) 2004-11-15
YU49479B (sh) 2006-05-25
DE59608156D1 (de) 2001-12-13
CZ225396A3 (cs) 1998-03-18
CZ291998B6 (cs) 2003-07-16
SI0843676T1 (en) 2002-06-30
EP0843676B1 (de) 2001-11-07
BR9609951A (pt) 1999-02-02
HK1013597A1 (en) 1999-09-03
JPH11510150A (ja) 1999-09-07
DE19528145A1 (de) 1997-02-06
UA55391C2 (uk) 2003-04-15
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MX9800864A (es) 1998-04-30
PL183789B1 (pl) 2002-07-31
SK283260B6 (sk) 2003-04-01
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YU44596A (sh) 1998-12-23
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KR19990035997A (ko) 1999-05-25
TR199800121T1 (xx) 1998-04-21
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ES2167592T3 (es) 2002-05-16
PL324804A1 (en) 1998-06-22
BG63780B1 (bg) 2002-12-29
WO1997005136A1 (de) 1997-02-13
HRP960365A2 (en) 1998-02-28
CO4750836A1 (es) 1999-03-31
EE04614B1 (et) 2006-04-17
NO980424L (no) 1998-01-30

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