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KR20150011346A - 테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법 - Google Patents

테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법 Download PDF

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Publication number
KR20150011346A
KR20150011346A KR1020147030766A KR20147030766A KR20150011346A KR 20150011346 A KR20150011346 A KR 20150011346A KR 1020147030766 A KR1020147030766 A KR 1020147030766A KR 20147030766 A KR20147030766 A KR 20147030766A KR 20150011346 A KR20150011346 A KR 20150011346A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
testosterone
needle
injection
medicament
administration
Prior art date
Application number
KR1020147030766A
Other languages
English (en)
Inventor
폴 케이. 와튼
카우쉭 제이. 데이브
존 더블유. 헤이즈
피터 엘. 사도우스키
헤르마누스 엘. 주스티
조나단 자피
Original Assignee
안타레스 팔마, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 안타레스 팔마, 인코퍼레이티드 filed Critical 안타레스 팔마, 인코퍼레이티드
Publication of KR20150011346A publication Critical patent/KR20150011346A/ko

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Abstract

본 발명은, 테스토스테론으로 치료할 필요가 있을 때, 대상물을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 대상물 치료 방법은 바늘-보조식 젯 주입 장치로부터 피하, 피내, 또는 근육내 주사로 테스토스테론을 대상물 내에 투여하는 방법을 포함한다.

Description

테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법{NEEDLE ASSISTED JET INJECTION ADMINISTRATION OF TESTOSTERONE COMPOSITIONS}
본 특허출원은 2012년 4월 6일에 출원된 미국 가특허출원번호 61/621,298호, 2013년 3월 14일에 출원된 미국 가특허출원번호 61/783,444호, 2013년 2월 11일에 출원된 미국 가특허출원번호 61/763,395호, 그리고, 2013년 3월 11일에 출원된 미국 가특허출원번호 61/776,283호를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 이 모든 특허출원들은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
테스토스테론은 안드로겐 그룹(androgen group)으로부터의 스테로이드 호르몬이다. 일반적으로, 안드로겐은 안드로겐 수용기(receptor)로 조직의 성장 및 단백질 합성을 촉진시킨다. 테스토스테론은 뼈와 근육 덩어리를 축적하는 것을 의미하는 동화작용성(anabolic)이다. 테스토스테론은 다음과 같은 구조적 조성을 가진다:
Figure pct00001

테스토스테론의 원래 용도 및 주된 용도는 자연적으로 내생의(endogenous) 테스토스테론 생성 기능을 너무 적게 가지거나 또는 생성 기능이 없는 남성 즉 성기능저하증(hypogonadism)을 가진 남성을 치료하기 위한 것이다. 하지만, 세월이 흐르면서, 그 밖의 다수의 상태, 가령, 예컨대, 불임률 축소, 성욕 결여 또는 발기 부전의 교정, 골다공증 교정, 음경 확대 촉진, 높이 성장 촉진, 골수 자극 촉진, 빈혈증 및 식욕 자극 효과 반전을 위해, 테스토스테론이 제공되기 시작하였다.
테스토스테론에 대한 다수의 적용 방법, 가령, 피하 주사 및 피하 크림, 젤(gel) 및 패치(patch)가 제공된다. 하지만, 피하 주사는 통증이 수반되며, 불편하고, 적혈구증가(polycythemia) 위험이 커지는 경향이 있다. 피하 크림, 젤 및 패치는 보통 값비싸고 투여 부위에 종종 뾰루지(acne) 및 피부 자극(skin irritation)을 유발하며, 매일 투여할 때마다 컴플라이언스(compliance)가 좋지 않으며, 일부 환자들에게 적절한 테스토스테론 레벨(level)을 제공하는 데 실패하곤 한다.
이에 따라, 환자에게 테스토스테론을 투여하기 위한 종래의 투여 방법들, 가령, 예컨대, 피하 주사 및 피하 크림, 젤 및 패치 등에 비해, 향상되고 개선된 테스토스테론 투여 방법에 대한 시급한 필요성이 존재한다.
한 실시예에서, 본 발명은 주입 장치를 포함하는데, 상기 주입 장치는, 원위 단부와 근위 단부를 가진 하우징 부재; 테스토스테론을 포함하는 방부제-없는 의약(medicament)의 일정량을 함유하도록 구성되고 상기 하우징 부재 내에 배열된 챔버; 상기 챔버와 작동 가능하게 결합되고(operatively associated) 누출량(leak-back)을 최소화시키기 위해 환자의 피부 밑에 일정 깊이로 주입 부위에 의약을 전달하기에 충분한 길이를 가진 바늘; 상기 챔버 내에서 움직일 수 있는 플런저; 및 약 20 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 일부분 이상 배출하기 위해 플런저에 충분한 힘을 제공할 수 있는 힘 생성 공급원을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하는 조성물을 포함하는데, 테스토스테론 에난테이트는 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 225 mg/mL, 및 약 250 mg/mL로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 가진다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하는 조성물을 포함하는데, 테스토스테론 에난테이트는 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 225 mg/mL, 및 약 250 mg/mL로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 가지며, 상기 조성물은 테스토스테론 에난테이트 침전물(precipitate)이 실질적으로 없다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학-적합성(pharmaceutically acceptable) 담체(carrier) 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량(unit dose)을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는 테스토스테론 투여 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨(plasma level)은 Z1 시간 주기 동안 약 200 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl 사이에 유지된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z2 시간 주기(가령, 예컨대, 치료 과정 동안 연장된 시간 주기) 동안 치료적으로 효과적인 레벨(therapeutically effective level)에 유지된다.
본 발명의 상기 목적, 특징 및 이점들 및 그 밖의 목적, 특징 및 이점들은 첨부 도면들을 참조하여 상세한 설명을 비-제한적인 방식으로 기술한 내용으로부터 자명할 것이다:
도 1은 본 발명의 한 실시예에 따른 주입 장치의 측면도;
도 2는 라인 A-A을 따라 절단한 안전 상태에 있는 도 1의 주입 장치의 횡단면도;
도 3은 도 2에 도시된 횡단면의 한 부분을 확대한 도면;
도 4a 및 4b는 도 1의 주입 장치와 함께 사용되는 안전 부재의 투시도;
도 5는 안전 상태에 있는 도 1의 장치의 추가적인 횡단면도;
도 6a는 준비 상태에 있는 도 1의 주입 장치의 횡단면도;
도 6b는 주입 상태의 시작 부분에 있는 도 1의 주입 장치의 횡단면도;
도 6c는 주입 상태의 끝부분에 있는 도 1의 주입 장치의 횡단면도;
도 6d는 고정된 상태에 있는 도 1의 주입 장치의 횡단면도;
도 7은 도 1의 주입 장치에 관하여 바늘 가드, 슬리브 및 고정 링의 조립체의 분해도;
도 8은 도 1의 인젝터의 한 실시예에 따른 바늘 가드의 투시도;
도 9는 도 1에 도시된 캡의 횡단면도;
도 10은, 시간의 함수로서, 본 발명에 따른 주입 장치의 한 실시예의 액체 챔버 내의 압력을 보여주는 그래프;
도 11은 바늘-없는 젯 주입 노즐의 횡단면도;
도 12는 주입 시에 혈청 테스토스테론이 피크이며 그 이후에 치료적으로 효과적인 레벨로 감소하는 것을 도시하는 본 발명의 한 실시예를 예시하는 그래프;
도 13은 미니-돼지 혈청 내에 있는 테스토스테론의 평균 농도를 예시한 표;
도 14는 도 13의 그룹 1의 미니-돼지 내에 있는 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프;
도 15는 도 13의 그룹 2의 미니-돼지 내에 있는 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프;
도 16은 참기름 내에 있는 200 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트를 0.5 ml 오토-인젝터 주입하기 위한 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프;
도 17은 참기름 내에 있는 200 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트를 0.5 ml 바늘-주사기 주입하기 위한 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프;
도 18은 참기름 내에 있는 100 mg/ml 테스토스테론 에난테이트를 0.5 ml 오토-인젝터 주입하기 위한 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프;
도 19는 참기름 내에 있는 100 mg/ml 테스토스테론 에난테이트를 0.5 ml 바늘-주사기 주입하기 위한 테스토스테론의 혈청 농도를 예시한 그래프이다.
도면 전체에 걸쳐, 동일한 도면부호 및 문자는 그 외에 달리 언급되지 않는 한 예시된 실시예의 유사한 특징부, 요소, 구성요소, 또는 부분들을 가리키는 것으로 사용된다. 게다가, 본 발명은 이제 도면들을 참조하여 보다 상세하게 기술될 것이지만, 이는 예시된 실시예들에 관해 기술된 것이지 도면에 예시된 특정 실시예들에만 제한되는 것이 아니다.
첨부 도면들을 보면, 본 발명의 다양한 실시예들이 밑에서 더욱 상세하게 기술된다. 본 발명의 모든 실시예들은 아니지만 일부 실시예들이 명시적으로 도시된다. 사실, 본 발명의 다양한 실시예들은 다수의 상이한 형태로 실시될 수 있으며 본 명세서에 명시적으로 기술된 실시예들에만 제한되는 것으로 간주되어서는 안 된다. 비슷한 도면부호들은 본 명세서의 전체에 걸쳐 비슷한 요소들을 가리킨다. 단수 형태인 "하나" 등은 본 명세서에서 그 외에 달리 특별히 지칭되지 않는 한 단수 및 복수의 개념을 포함한다.
A. 정의( Definitions )
본 명세서에 사용되는 용어 "누출(leak back)"은 의약의 주입 동안 및/또는 주입 후에 주입 부위로부터의 의약 누출을 가리킨다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 누출이 없는(substantially no leak back)"은 주입으로부터의 누출량을 가리키는데, 이 누출량은 약 0.05 ml 미만 또는 전체 부피의 약 6% 미만 또는 의약 무게의 약 6% 미만이다. 한 실시예에서, 용어 "실질적으로 누출이 없는"은 주입이 끝나고 난 뒤에 바로 주입 부위를 가로질러 손가락으로 스위핑함으로써 즉시 탐지될 수 없는 양 이하 또는 상기 양에서의 누출량을 의미한다. 한 실시예에서, 용어 "실질적으로 누출이 없는"은 주입에 의해 투여된 테스토스테론의 치료 효과(therapeutic effect)가 재료적으로 변경되지 않도록 하는 누출량을 의미한다. 비-제한적인 예로서, 누출량은 특정 농도의 테스토스테론을 가진 유체 조성물의 액체 부피를 가리키거나, 또는 누출량은 총 누출 부피 내에 있는 테스토스테론의 양(예컨대, mg 테스토스테론) 또는 누출을 경험하는 개체수(population)로부터의 주입 환자 수를 가리킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "누출을 최소화하다(minimize leak back)"은 의약의 주입과 관련된 누출을 억제하거나 또는 방지하는 것에 관한 것으로서, 가령, 주입에 관련된 누출을 경험하는 환자 수를 줄이는 것을 포함하지만 이에만 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "방부제(preservative)"는 약학 조성물, 가령, 의약을 보존하기 위해 사용되는 종래 기술에 알려진 화합물을 가리킨다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 방부제는 항균 안정성(antimicrobial stability)에 도움을 주고 따라서 항균 활성(antimicrobial activity)을 포함하도록 의도적으로 사용된다. 통상 방부제로서 간주되지 않거나 또는 그 외의 다른 조성물을 보존하기 위해 일반적으로 사용되지 않는 물질은 상기 정의에 포함되지 않는다.
용어 "AUC(area under curve)"는 화합물, 가령, 테스토스테론, 또는 환자의 혈액 또는 혈장 또는 혈청 내에 있는 테스토스테론의 대사물질을 환자에게 투여한 후에 화합물의 농도를 시간의 함수로서 나타내는 곡선 아래 영역(area under curve)이다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것과 같이, 테스토스테론을 투여한 후에, 테스토스테론의 AUC는 다양한 시간 간격에서, 가령, 액체 크로마토그래피 직렬 질량 분광계(liquid chromatography-tandem mass spectrometry; LC-MS/MS)와 같은 방법을 이용하여 혈액 내에 있는 테스토스테론 또는 테스토스테론 대사물질의 농도를 측정하고, 그리고, 혈액, 혈장 또는 혈청 농도-대-시간 곡선 하의 영역을 계산함으로써 결정될 수 있다. 농도 대 시간 곡선은 종종 약물동력학(pharmacokinetic profile)으로서 지칭된다. 약물 농도-대-시간 곡선으로부터 AUC를 계산하기 위한 적절한 방법을 종래 기술에 잘 알려져 있다. 따라서, 테스토스테론에 대한 AUC는 테스토스테론을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈액 내에 있는 테스토스테론 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "생물학적 이용도(bioavailability)"는 화합물을 환자에게 투여한 후에 환자의 체순환에 도달하고, 예를 들어, 화합물에 대한 혈액 또는 혈장 농도를 평가함으로써 결정될 수 있는 화합물, 가령, 테스토스테론의 양을 가리킨다.
본 명세서에 사용되는 용어 "생물학적 등가성(bioequivalent)"은, (a) 인젝터로 의약 한 용량을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈액 혈장 내에 있는 의약(예컨대, 테스토스테론)의 최대 농도("Cmax"), (b) 인젝터로 의약 한 용량을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈액 혈장 내에 있는 의약의 최대 농도에 도달하는 시간("Tmax"), 그리고, (c) 인젝터로 의약 한 용량을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈액 혈장 내에 있는 주입된 의약의 농도의 곡선 아래 영역("AUC") 중 하나 또는 그 이상의 신뢰구간(confidence interval)이 대안의 경로에 의해 전달된 동일한 의약의 측정된 신뢰구간의 약 80% 내지 약 125% 사이로 떨어지는 것을 가리킨다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상물(subject)"은 둘 다 독립적으로 포유류, 가령, 예를 들어, 사람을 포함한다.
용어 "약(about)"은 참조 값의 +10% 및 -10%의 범위를 의미하는 것으로 이해하면 된다. 하지만, 특정 값에 대해 용어 "약"을 사용하는 것은, 참조 값의 자신의 값이 되는 가능성을 배제하지 않는다. 예를 들어, "약 400"은 "400" 뿐만 아니라 "360 내지 440"을 모두 뒷받침하는 것으로 이해하면 된다.
B. 본 발명의 조성물, 방법 및 실시예들
본 발명은 단독으로 사용하기에 적합한 인젝터 실시예들과 조성물 및 방법들 또는 인젝터 실시예들과의 조합을 포함한다.
I. 인젝터( Injector )
일반적인 피하 주사기는 주입된 약물을 전달하기 위해 미는 하나 또는 그 이상의 사용자의 손가락 힘을 사용한다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 전동식 인젝터(powered injector)는 이렇게 손가락 힘을 사용할 필요 없이도 대상물이 매번 주입마다 테스토스테론 제형을 사전설정 깊이로 반복적이면서도 정확하고 신속하게 투여하게끔 도움을 주도록 구성된다.
몇몇 실시예들에서, 전동식 인젝터는 오토-인젝터, 바늘-없는 젯 인젝터, 또는 바늘-보조식 젯 인젝터를 포함한다(전체적으로 "인젝터"로 지칭됨).
종래 기술의 공지된 전동식 인젝터의 오토-인젝터 실시예들은 의약 챔버 내에 중간 내지 낮은 압력을 생성하는 에너지원을 사용하며 의약 챔버 내에 함유된 의약은 손가락으로 미는 주사기로부터의 속도 및 압력과 비슷하게 느린 속도로 주사된다. 이에 비해, 본 발명의 전동식 인젝터의 오토-인젝터 실시예들은 의약 챔버 내에 중간 내지 높은 압력을 생성하는 에너지원을 사용하며 의약 챔버 내에 함유된 의약은 빠른 속도로 주사되어 약 10초 미만의 시간에 대상물 내에 완전히 주입된다. 전동식 인젝터의 그 외의 다른 실시예들은 젯 인젝터인데, 바늘-보조식 또는 바늘-없는 젯 인젝터일 수도 있다. 젯 인젝터 실시예들은 유체 젯으로서 인젝터로부터 배출되기에 충분한 압력, 힘, 및 속도를 가진 의약을 배출하기 위해 의약 챔버 내에 높은 압력을 생성하게끔 선택된 에너지원을 가지도록 구성될 수 있다. 밑에서 보다 상세하게 기술되는 것과 같이, 오토-인젝터 또는 피하 주사기를 통해 대상물 내에 주입된 의약이 통상 바늘 끝단 가까이 있는 볼루스(bolus) 안에 전달되어 누출이 일어날 수 있는 반면, 젯 인젝터로부터 전달된 의약은 통상 바늘 끝단으로부터 멀리 떨어져 있는 조직 내로 신속하게 분사되고 바늘 끝단에 위치된 볼루스에는 통상 의약이 침적되지(deposit) 않아서 누출이 최소화된다. 바늘-없는 젯 인젝터는 피부의 외부 층을 뚫어 통과하여 그 아래에 의약을 침적시키기에 충분한 압력과 주입 속도를 이용한다. 바늘-보조식 젯 인젝터는 피부의 외측 부분을 뚫어 통과하기 위해 바늘을 사용하기 때문에 바늘-없는 젯 인젝터보다 낮은 압력을 사용할 수 있지만, 유체 젯으로서 의약이 바늘 끝단으로부터 배출되기에 충분히 높은 압력과 속도를 가질 수도 있다.
본 명세서에 기술된 인젝터의 몇몇 실시예들은 인젝터 내에 함유된 카트리지 내 또는 인젝터의 챔버 내에 함유된 제제(들)의 전체 부피를 한 번 주사하여 전달하도록 구성된 단일-사용 또는 단일-용량 인젝터이다. 그 외의 다른 실시예들에서, 인젝터는 인젝터 내의 카트리지 또는 인젝터의 내용물의 단지 일부만을 주입하도록 구성되며 한번 주사하여 전달될 수 있는 주입 부피를 선택할 수 있는 용량-설정 메커니즘, 또는 조절가능한 용량을 제공하기 위한 그 외의 다른 메커니즘을 사용할 수 있다. 앞에서 언급한 각각의 실시예들에서, 인젝터는 사전충진될(prefilled) 수 있거나, 또는 의약 용량을 가진 카트리지를 수용하도록 구성될 수 있다. 대안의 실시예들은 종래 기술에 공지된 것과 같이 충진될 수 있도록 구성된다.
본 발명에서 제공된 인젝터는 환자에 의해 테스토스테론 제형을 셀프-주입(self-inject)하도록 사용될 수도 있다. 본 발명의 여러 형태들은 의료인(health care provider)의 도움 없이도 대상물에 의한 테스토스테론 제형의 셀프-주입에 관한 것이다. 특정 실시예들에서, 인젝터는 대상물의 목표 조직 내에 테스토스테론 제형을 주입하기 위해 바늘, 가령, 오토-인젝터 또는 바늘-보조식 젯 인젝터 실시예들을 사용하며, 반면 그 외의 다른 실시예들에서는 바늘-없는 인젝터를 사용하여, 따라서, 대상물의 목표 조직 내에 테스토스테론 제형을 주입하기 위해 바늘이 필요 없다. 특정 실시예들에서, 인젝터는 완전하고 신속하게 테스토스테론 제형을 전달하기에 충분한 압력을 이용할 수 있다. 특정 실시예들에서, 인젝터는 유체 젯에서 완전하고 신속하게 하나 또는 그 이상의 테스토스테론 제형을 전달하기에 충분히 높은 압력을 이용할 수도 있다.
몇몇 실시예들에서, 본 발명에 제공된 전동식 인젝터는 주입량을 전달하기 위한 상태에 놓기 위하여 임의의 주된 또는 예비 단계를 필요로 하지 않아서, 이에 따라, 테스토스테론 제형을 공기에 노출하거나 및/또는 주사하기 전에 인젝터의 바늘로부터 테스토스테론 제형을 너무 일찍 노출시키는 것을 줄이거나 또는 제거할 수 있다. 따라서, 대상물에 의해 혹은 인젝터의 비-사용자에 의해 인젝터 내에 함유된 테스토스테론 제형과 접촉한 위험이 줄어들거나 또는 제거된다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 인젝터가, 발명이 명칭이 "Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force"인 동시계속특허출원번호 61/763,395호 및 발명의 명칭이 "Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force"인 특허출원번호 61/776,283호에 도시된 인젝터를 포함하는데, 상기 특허출원들은 본 명세서에서 참조문헌들로 인용된다.
도 1-5를 보면, 본 발명의 한 실시예에 따른 인젝터의 한 실시예가 도시된다. 이 도면들에 도시된 실시예는 바늘 인젝터로서, 사용되는 스프링 및 전달 도관(delivery conduit)에 따르며 바늘 및 주입 출구를 포함하는데, 오토-인젝터 또는 바늘-보조식 젯 인젝터로서 구성될 수도 있다. 도시된 인젝터(12)는 사용자가 인젝터(12)를 취급할 수 있도록 구성되고 도 2에 도시된 구성요소들 대부분을 실질적으로 수용하는 외부 하우징 부재(14)를 가진다. 몇몇 실시예들에서, 외부 하우징(14)은 스냅(snap) 또는 압력-끼워맞춤에 의해 또는 접착제, 용접 등을 사용하여 서로 결부되도록 구성될 수 있는 2개의 짝 부분(14a, 14b)으로 형성된다. 하우징(14)은 내부에 하나 또는 그 이상의 액체 의약, 가령, 예를 들어, 테스토스테론 제형을 저장하고 분사하도록 구성된 의약 챔버(22)를 포함한다. 도 2에 도시된 실시예에서, 의약 챔버(22)은 하우징(14) 내에 끼워맞춤되는 사전충진된 주사기(18) 내에 형성되지만, 그 외의 다른 타입의 유체 챔버, 가령, 의약으로 사전충진될 수 있거나, 재충진될 수 있는 공지된 타입의 카트리지도 사용될 수 있다. 또한, 의약 챔버(22)는 하우징(14) 내에 일체형으로 형성될 수도 있다.
한 실시예에서, 사전충진식 주사기의 스토퍼 부분(stopper portion), 또는 사전충진식 주사기 내에 함유된 의약을 포함하는데 보조하도록 구성된 사전충진식 주사기의 그 외의 다른 부분은 사전충진식 주사기 내에 함유된 하나 또는 그 이상의 성분들에 대해 화학적으로 저항을 가진 재료로 제작된다. 한 실시예에서, 적절한 스토퍼는 최소화되거나 또는 줄어든 여과성 또는 추출성 재료를 가지거나 및/또는 하나 또는 그 이상의 산, 염기, 하이드로카본, 오일, 지방질, 탄수화물, 또는 산소에 대해 저항성을 가진다. 적절한 스토퍼의 비-제한적인 예들은 물리적으로 변형된 고무, 화학적으로 변형된 고무, 테플론, 및 테플론-코팅 재료를 포함한다. 한 실시예에서, 스토퍼는 오일-계 조성물의 함유를 위해 스토퍼 및/또는, 특히, 상기 오일-계 조성물을 포함하도록 사용된 표준 고무 스토퍼의 기능에 비해, 스토퍼의 기능의 안정성을 향상시키는 임의의 재료로 구성된다.
도시된 실시예에서, 안전 부재(80)가 외부 하우징(14)의 근위 단부 위에 위치되며 외부 하우징(14)과 안전 부재(80) 사이에 압력-끼워맞춤을 형성하기 위해 외부 하우징(14) 내에 포함된 일치하는 개구를 통해 연장되는 복수의 탭들에 의해 상기 근위 단부에 탈착 가능하게 결부된다(removably attached). 안전 부재(80)는 예를 들어, 인젝터(12)의 이송 또는 취급 동안 주입 장치가 의도치않게 분사되는 가능성을 줄이거나 또는 방지하도록 구성된다. 안전 부재(80)는 인젝터(12)의 사용자에 의해 제거될 수 있어서 인젝터(12)를 제한하지 않고 사용할 수 있게 된다. 인젝터의 대안의 실시예들은 안전 부재(80) 없이 구성될 수도 있다.
추가적인 실시예에서, 슬리브(16)가 하우징(14)에 장착되고 하우징 내에 수용되며 주사기 지지 부재로서 작동한다. 몇몇 실시예들에서, 슬리브(16)는 사전충진식 주사기(18), 카플(carpule) 또는 종래 기술에 공지된 그 밖의 타입의 용기, 가령, 예를 들어, BD Hypak™ 사전충진식 주사기(Becton, Dickinson and Company)를 고정하고 배치하도록 구성된다. 상기 기술된 실시예들에서 사용하기 위해 적절한 사전충진식 주사기의 한 예는 다양한 크기와 부피로 사용가능한 주사기, 가령, Becton Dickinson Hypak™이다. 몇몇 실시예들에서, 주사기 본체(body)의 유리가 바늘에 결부될 수 있다. 사전충진식 주사기를 사용하면, 인젝터가 조립될 때 의약의 취급을 용이하게 되며, 의약이 사전충진식 주사기 내에 어떤 방식으로 보유되고 거동을 하는 지에 대한 광범위한 지식을 쌓게 된다. 몇몇 실시예들에서, 슬리브(16)는 스냅, 접착제, 용접에 의해, 또는 공지된 또 다른 결부 방법에 의해 하우징(12)에 실질적으로 고정된다. 사전충진식 주사기(18)는 내부에서 주입가능한 의약, 가령, 예를 들어, 테스토스테론 제형으로 사전충진된 의약 챔버(22)를 형성하는 용기 부분(20)을 가질 수 있다. 그 외의 다른 실시예들에서, 의약 용기 및 챔버에는 그 외의 다른 구조물, 가령, 예를 들어, 인젝터의 하우징, 바늘 허브(32), 또는 그 외의 다른 주입 출구 부분 내에 고정되거나 또는 이들과 일체형으로 형성될 수 있는 챔버가 제공된다. 사전충진식 주사기(18)의 원위 단부에는 주입-보조식 바늘(24)이 배열된다. 특정 실시예들에서, 바늘(24)의 길이는 5 mm 미만이다. 한 실시예에서, 바늘(24)의 길이는 5 mm보다 더 길다. 한 실시예에서, 바늘(24)의 길이는 10 mm의 미만이다. 한 실시예에서, 바늘(24)의 길이는 10 mm보다 더 길다. 한 실시예에서, 바늘(24)의 길이는 20 mm 미만이다. 한 실시예에서, 바늘(24)의 길이는 20 mm보다 더 길다. 그 외의 다른 실시예들에서, 바늘(24)의 길이는 약 1 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 약 10 mm, 또는 이전 길이로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 4 mm 내지 약 6 mm, 또는 약 8 mm 내지 약 10 mm)이다. 바늘(24)은 환자의 조직, 몇몇 실시예들에서는 환자 피부에 침투하기 위해 종래 기술에 공지된 것과 같은 주입 끝단(26)을 가진다. 종래 기술에 공지된 것과 같이, 바늘 보어가 바늘(24)을 통해 연장된다. 상기 바늘 보어는 의약 챔버(22) 내에 있는 의약과 유체 소통되며 의약을 주입하기 위해 바늘 끝단(26)에서 개방되어 있다.
바늘(24)의 맞은편에 있는 의약 챔버(22)의 근위 단부에, 의약 챔버(22) 내에 있는 의약을 밀봉하는 플런저(28)가 위치된다. 몇몇 실시예들에서, 주사기 벽이 튜브 부분을 포함하는데, 몇몇 실시예들에서는, 원위 단부에서 밀폐되고 근위 단부에서는 개방되어 의약 챔버(22)를 형성한다. 플런저(28)는 튜브 부분 내에 슬라이딩 이동가능하도록 수용된다(slidably received). 사전충진식 주사기(18)는 플런저(28)가 원위 방향으로(in distal direction) 배치될 때 의약 챔버(22)의 부피가 줄어들어 의약이 바늘(24)의 보어를 통해 챔버(22)로부터 나오도록 구성된다. 의약 챔버(22)의 원위 단부에, 바늘이 장착되는 바늘 허브 부분(32)이 위치된다. 주사기 플랜지(35)가 주사기 벽의 근위 단부로부터 반경 방향으로 연장된다. 카트리지, 카플(carpule) 또는 의약을 함유하도록 챔버를 형성하는 그 외의 다른 용기를 사용하는 인젝터 실시예들에서, 바늘은 챔버와 상이한 방식으로 유체 연결될(fluidly connected) 수 있는데, 가령, 카트리지, 카플, 또는 그 외의 다른 용기에 직접 연결됨으로써, 또는 인젝터의 또 다른 부분, 가령, 인젝터의 하우징에 연결됨으로써, 개별적인 바늘 허브에 연결됨으로써, 챔버와 유체 연결될 수 있다.
도 2에 도시된 실시예에서, 사전충진식 주사기(18)는 주사기 본체(36)를 가지는데, 여기서, 플랜지(35), 주사기 벽, 및 허브 부분(32)은 일체형으로 구성된다. 몇몇 실시예들에서, 주사기 본체(36)를 포함하는 재료는 유리이지만, 그 외의 다른 실시예들에서 그 밖의 재료, 가령, 예를 들어, 플라스틱 또는 금속도 사용될 수 있다. 사전충진식 주사기(18)의 원위 단부에 반경 방향으로 위치되기 위하여, 몇몇 실시예들에서, 슬리브(16)는 주사기 벽의 외측에 접하도록 구성될 수 있는 좁은 보어 부분(51)을 가진다. 상기 좁은 보어 부분(51)은 탄성 재료, 가령, 엘라스토머로 형성될 수 있거나, 또는, 가령, 일련의 반경 방향으로 정렬되고 탄성적인 가요성 핑거(finger)에 의해 슬리브(16)의 나머지 부분과 일체형으로 형성될 수도 있다. 또한, 주사기(18)의 근위 부분은 충격 흡수 장치(33)에 의해 제자리에 고정될 수 있는데, 상기 충격 흡수 장치는, 몇몇 실시예들에서는, 주사기(18) 본체(36)의 근위면(proximal side)에서 축방향으로 위치되어, 가령, 젯 인젝터 실시예들에서 의약 챔버(22) 또는 용기(20) 내의 상승된 압력을 형성하는 램(60)의 급격한 분사 충격으로부터의 충격을 흡수한다.
또한, 트리거 메커니즘(trigger mechanism)이 하우징(14) 내에 수용될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 트리거 메커니즘은, 가령, 스냅, 접착제, 용접, 또는 그 외의 다른 공지된 결부 방법에 의해 외부 하우징(14)에 결부될 수 있는 내부 하우징(54)을 포함한다. 트리거 돌출부(56)들이 내부 방향으로는 내부 하우징(54)의 근위 단부로부터 연장되며 외부 방향으로는 탄성적으로 편향된다(resiliently biased). 트리거 돌출부(56)들은 장치가 분사되기 전에 램(60)이 원위 방향으로 움직이는(distal movement) 것을 방지하기 위해 차단 결합되어 있는(in blocking association) 램(60)의 리세스(58) 내에 수용된다. 램(60)은 에너지원에 의해 인젝터(10)의 원위 단부를 향해 움직이는데, 에너지원은, 몇몇 실시예들에서는, 압축 스프링(52)이지만, 그 외의 다른 실시예들에서는, 그 밖의 적절한 에너지원, 가령, 엘라스토머 또는 압축-가스 스프링, 또는 가스 제너레이터(gas generator)도 사용될 수 있다. 본 발명의 인젝터와 사용하기에 적합한 압축 스프링(52)의 한 예는 코일 스프링이다. 또한, 대안의 실시예들은 종래 기술에 공지된 것과 같이 그 외의 다른 적절한 트리거 메커니즘을 사용할 수도 있다.
한 실시예에서, 본 발명은 미국 특허출원번호 13, 184,229호에 기술된 것과 같은 캠형 램 조립체(cammed ram assembly)를 포함하는데, 상기 미국 특허출원은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
분사 과정이 작동될 때까지 램(60)을 근위 위치에 고정하도록 리세스(58)에서 차단 결합되어 있는 트리거 돌출부(56)들을 유지하기 위해 내부 하우징(54) 외부에, 래치 하우징(64)이 제공될 수 있다. 래치(64)는 내부 하우징(54)에 대해 외부 하우징(14) 내부에서 슬라이딩 이동가능한데, 몇몇 실시예들에서는, 축방향으로 슬라이딩 이동가능하며, 몇몇 실시예들에서, 래치(64)는 내부 하우징(54)을 둘러싼다. 몇몇 실시예들에서, 래치(64)는 외부 하우징(14)에 대해 자유로이 움직이며, 안전 부재(80)를 제거한 후에, 트리거 돌출부(56)들에 의해 상부에 가해지는 압력에 의해 제자리에 고정될 뿐이다. 몇몇 형태에서, 외부 하우징(14)의 근위 단부로부터 멀어지도록 래치 하우징(54)을 편향시키는 것, 가령, 스프링 같은 것들이 없다. 대안의 실시예들은, 장치가 작동되어 바늘로 피부를 천공할 때, 전방으로 움직이는(shuttled) 의약 용기를 사용할 수 있으며, 몇몇 실시예들은, 인젝터의 또 다른 부분 위에서, 가령, 종래 기술에 공지된 것과 같이, 하우징의 한 면 위 또는 근위 단부에서 버튼에 의해 작동되는 트리거 메커니즘을 사용한다.
하우징(14)은 외부 하우징(14)에 대해 이동할 수 있는 바늘 가드(66)를 가질 수 있다. 도 2에 도시된 바늘 가드(66)의 실시예에서, 바늘 가드(66)는 바늘(24)이 가드(66) 내에 배치되는 보호 위치에 있다. 바늘 가드(66)가 보호 위치로 완전히 연장될 때, 바늘 가드(66)를 하우징(14) 내에 유지할 수 있도록 하기 위해, 리지(65)(도 8)가 외부 하우징(14)의 내측 표면과 접한다. 바늘 가드(66)는, 몇몇 실시예들에서는 외부 하우징(14) 내로, 근위 방향으로 주입 위치(injecting position)로 철회될 수 있는데(retractable), 상기 주입 위치에서 환자 내에 삽입을 위해 바늘 끝단(26)과 바늘(24)의 단부 부분이 도 6b 및 6c에 도시된 것과 같이 노출된다. 몇몇 실시예들에서, 가드(66)의 근위방향 움직임은 상기 주입 위치에서 방지된다.
바늘 가드(66)는 가드(66)가 근위 방향으로 이동될 때 상기 가드가 리세스(58)로부터 트리거 돌출부(56)들을 릴리스하기 위해 근위 방향으로 래치(64)를 슬라이딩 이동시키도록 래치(64)와 연결될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 래치(64)는 인젝터(12)를 분사하기 전에 램(60)과 차단 결합되어 위치된 트리거 돌출부(56)들을 유지하고 편향시키기 위해 결합된 내부 하우징(54)과 접하는 래칭 부분(68)을 가진다. 몇몇 실시예들에서, 래치(64)가 가드(66)를 주입 위치로 철회함으로써 근위 방향으로 슬라이딩 이동될 때, 래칭 부분(68)은 접촉하고 있는 내부 하우징(54) 부분을 초과하여 슬라이딩 이동되고 트리거 돌출부(56)들은 램(60)의 리세스(58)로부터 멀어지도록 굽어져서(flex), 트리거 돌출부(56)들이 리세스(58)로부터 반경 방향으로 외부를 향해 이동될 수 있어서 따라서 차단 결합으로부터 벗어난다. 이때, 스프링(52)은 램(60)을 플런저(28)에 대해 편향시켜 인젝터(12) 내에서 원위 방향으로 움직이게 한다.
몇몇 실시예들에서, 바늘 가드(66)를 덮고 주입 전에 취급 동안 또는 이송 동안 인젝터가 우발적으로 움직이는 것을 방지할 수 있도록 하기 위해 캡(110)이 인젝터(12)의 원위 단부 위에 결부될 수 있다. 캡(110)은 압력-끼워맞춤, 나사 끼워맞춤 또는 이와 같은 것에 의해 외부 하우징(14)의 원위 단부에 결부될 수 있다. 특정 실시예들에서, 캡(110)은 내부 방향으로 연장되는 한 쌍의 돌출부(112)들을 포함할 수 있으며(도 9), 원위 방향을 향하는 리지(114)를 형성한다. 상기 실시예들에서, 바늘 가드(66)는 캡(110)을 인젝터(12)에 고정시키기 위해 돌출부(112)의 원위 리지(114)와 접하도록 구성된 반경 방향으로 연장되는 한 쌍의 플랜지(67)와 형성될 수 있다(도 8). 몇몇 실시예들에서, 캡(110)의 상부 에지(116)(도 9)는 돌출부(112)의 원위 리지(114)들이 플랜지(67)에 대해 고정되도록 외부 하우징(14)의 원위 단부와 접할 수 있다. 캡(110)이 상기와 같이 배열되면, 바늘 가드(66)가 근위 방향으로 하우징 안으로 수축되는 것이 방지되며, 이때, 캡(110)은 가드(66)와 하우징 사이에서 나란하게 배열되고(juxtaposed), 바늘 가드(66)를 보호 위치에 고정시켜 주입 메커니즘이 우발적으로 분사되는 것을 방지하는데 도움을 준다.
몇몇 실시예들에서, 캡(110)은 돌출부(112)들이 플랜지(67)들과 나란하게 정렬된 상태로부터 이동되어 나와서 캡(110)이 바늘 가드(66)로부터 멀어지게끔 원위 방향으로 이동될 수 있게 하도록 캡(110)을 하우징(14)에 대해 비틂으로써 인젝터(12)로부터 제거될 수 있다. 캡(110)이 잘못 비틀려서 인젝터(12)로부터 캡(110)이 우연하게 제거되는 것을 방지하기 위하여, 몇몇 실시예들에서, 캡(110)은 초기에 많은 힘(elevated force), 가령, 캡(110)을 제거하기 위해 회전시키는 것을 종료하기 전에 캡(110)을 밀폐 위치로부터 잡아 빼는데 필요한 힘을 필요로 하도록, 하우징(14) 및/또는 바늘 가드(66)와 결합된다. 예를 들어, 캡(110)의 상부 에지(116)는 도 9에 도시된 것과 같이 경사질 수 있다. 이러한 경사면(incline)은 도시된 것과 같이 곡선(curve)을 포함할 수 있지만, 일반적으로, 상부 에지(116)는 그 외의 다른 에지(120)보다 더 높게 위치된 하나의 에지(118)를 가질 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 외부 하우징(14)의 원위 단부는 캡(110)의 상부 에지(118)의 프로파일(profile)과 일치하는 프로파일을 가질 수 있다. 이렇게 배열되려면, 캡(110)이 비틀릴 수 있도록 편향(deflection)되고 캡(110)이 바늘 가드(66)에 대해 비틀리게 하는데 필요한 힘이 증가되어야 한다. 대안의 한 실시예에서, 캡(110)은 플랜지(67)들과 스레드(threaded) 또는 캠(cammed) 구성으로 결합될 수 있거나, 혹은 회전에 의해 캡(110)이 제거되도록 서로 또 다른 배열상태를 가질 수도 있다.
캡(110)은 조립 동안 인젝터(12)에 결부될 수 있다. 이는, 돌출부(112)들이 플랜지(67)들 뒤로 이동하도록 근위 방향을 향하는 힘을 제공하는 동안, 캡(110)을 적절하게 나란히 정렬시키고 바늘 가드(66)에 대해 비틂으로써 수행될 수 있다. 대안으로, 플랜지(67)들은 바늘 가드(66) 위에 형성된 상응하는 탭(69) 위에 배열시킴으로써 내부 방향으로 편향될 수 있도록 구성될 수 있다. 이러한 실시예에서, 스프링(72)이 내부 방향으로 편향되는 플랜지(67)들과 간섭될 수 있기(interfere) 때문에 캡(110)은 내부에 스프링(72)을 조립하기 전에 바늘 가드(66) 위에 조립될 수 있다. 대안으로, 캡(110)은 돌출부(112)들이 플랜지(67)들 위로 통과하도록 캡(110)이 바늘 가드(66) 위에 눌러질 수 있게 하기 위해 탄성 변형될 수도 있다.
몇몇 실시예들에서, 바늘 가드(66)는 코일 스프링(72)을 압축시킴으로써 보호 위치를 향해 원위 방향으로 탄성 편향된다. 또한, 바늘 가드(66)는 바늘(24)이 통과할 수 있게 하고 원하는 인젝터의 타입에 따라 크기가 형성될 수 있도록 하는 축방향 개구(74)를 가질 수도 있다. 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)의 구성은, 사용자가 환자의 피부에 대해 인젝터(12)의 원위 단부를 밀어서, 바늘(24)이 삽입 위치에서 인젝터(12)가 피부 내로 밀려질 때와 실질적으로 동일한 속도로 밀려줄 수 있게 한다. 바늘(24)이 삽입 지점에서 원하는 관통 깊이(penetration depth)로 완전히 삽입되면, 트리거 메커니즘은 인젝터(12)가 의약을 주입 부위 안에 주입하게 한다.
몇몇 실시예들에서, 가령, 바늘-보조식 젯 인젝터를 사용하는 피하 주사를 위하여, 바늘 가드(66)는 바늘(24)이 피부 표면 밑으로 최대 약 5 mm인 피부의 관통 깊이에 삽입될 수 있게 하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 관통 깊이는 약 0.5 mm, 약 1.0 mm, 약 1.5 mm, 약 2.0 mm, 약 2.5 mm, 약 3.0 mm, 약 3.5 mm, 약 4.0 mm, 약 4.5 mm, 약 5.0 mm, 약 5.5 mm, 약 6 mm, 약 6.5 mm 또는 앞에 언급된 깊이들로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.5 mm 내지 약 2.0 mm 또는 약 3.5 mm 내지 약 5.5 mm)이다. 또 다른 실시예에서, 바늘 끝단(26)이 바늘 가드(66)를 지나 연장되는 거리 또는 피부와 접촉하는 바늘 가드(66)의 원위 표면(distal surface)은 최대 약 5 mm이다. 몇몇 실시예들에서, 바늘 끝단(26)이 바늘 가드(66)를 지나 연장되는 거리 또는 피부와 접촉하는 바늘 가드(66)의 원위 표면은 약 0.5 mm, 약 1.0 mm, 약 1.5 mm, 약 2.0 mm, 약 2.5 mm, 약 3.0 mm, 약 3.5 mm, 약 4.0 mm, 약 4.5 mm, 약 5.0 mm, 약 5.5 mm, 약 6 mm 또는 앞에 언급된 깊이들로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.5 mm 내지 약 2.0 mm 또는 약 3.5 mm 내지 약 5.5 mm)이다.
또 다른 실시예에서, 가령, 바늘-보조식 젯 인젝터를 사용하는 근육주사를 위하여, 인젝터(12)는 바늘(24)이 피부에서 일정 관통 깊이로, 또는, 대안으로, 바늘 가드(66)의 원위 표면을 초과하여, 최대 약 20 mm의 거리만큼 환자 내에 삽입될 수 있게 하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)는 바늘(24)이 피부에서 일정 관통 깊이로, 또는, 대안으로, 바늘 가드(66)의 원위 표면을 초과하여, 약 0.5 mm, 약 1.0 mm, 약 1.5 mm, 약 2.0 mm, 약 2.5 mm, 약 3.0 mm, 약 3.5 mm, 약 4.0 mm, 약 4.5 mm, 약 5.0 mm, 약 5.5 mm, 약 6 mm, 약 6.5 mm, 약 7.0 mm, 약 7.5 mm, 약 8.0 mm, 약 8.5 mm, 약 9.0 mm, 약 9.5 mm, 약 10.0 mm, 약 10.5 mm, 약 11.0 mm, 약 11.5 mm, 약 12.0 mm, 약 12.5 mm, 약 13.0 mm, 약 13.5 mm, 약 14.0 mm, 약 14.5 mm, 약 15.0 mm, 약 15.5 mm, 약 16.0 mm, 약 16.5 mm, 약 17.0 mm, 약 17.5 mm, 약 18.0 mm, 약 18.5 mm, 약 19.0 mm, 약 19.5 mm, 약 20.0 mm, 또는 앞에 언급된 깊이들로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.5 mm 내지 약 20.0 mm 또는 약 3.5 mm 내지 약 15.5 mm)의 거리만큼 환자 내에 삽입될 수 있게 하도록 구성될 수 있다. 그 외의 다른 노출된 바늘(24) 길이는 피부 밑의 상이한 깊이로 젯 주입하도록 선택될 수 있는데, 전체적인 관통 깊이는 약 0.5 mm 내지 약 20 mm 사이이다. 상기 실시예들에서, 바늘 가드(66)는 몇몇 실시예들에서 전체 바늘을 덮는 보호 위치로부터 바늘(24)의 끝단(26)의 길이가 노출되는 주입 위치로 철회하도록 구성될 수 있다.
한 실시예에서, 주입 장치는 바늘을 둘러싸고 칼라 공동(collar cavity)을 형성하는 칼라를 포함할 수 있는데, 상기 칼라는 주변 및 전방의 피부와 접촉하는 표면을 가지는데, 상기 표면은, 환자의 피부가 바늘이 환자를 관통하는 피부 내에서 배압이 주입 부위를 통해 물질이 배출되게 하는 것을 억제하거나 또는 방지하면서, 주입된 물질이 피부 밑에서 퍼질 수 있도록 물질이 주입 부위로 피내 전달을 위해 환자에 관통하도록 바늘을 적절하게 위치시키기 위해 칼라 공동 내로 움직일 수 있도록 하기에 충분히 큰 영역만큼 바늘 및 주입 부위를 둘러싸고, 불연속적이며, 바늘 및 주입 부위로부터 반경 방향으로 거리가 떨어져 있다. 이러한 실시예의 한 예는 미국 특허번호 8,162,886호에 기술되어 있는데, 이 특허는 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
안전 부재(80)는 외부 하우징(14)의 원위 단부에 탈착 가능하게 결부될 수 있으며, 본체 부분(84)과 상기 본체 부분으로부터 연장되는 한 쌍의 탄성의 가요성 레그(82)를 포함할 수 있다(도 4a 및 4b). 레그(82)는 외부 하우징(14)의 근위 표면 내에 형성된 상응하는 홀 또는 슬롯(15) 내로 연장되도록 구성되며 안전 부재(80)를 하우징(14) 위에 보유하도록 슬롯(15) 내에 압력-끼워맞춤을 제공하도록 형태가 형성될 수 있다. 레그(82)는 외부 방향으로 편향될 수 있으며 안전 부재(80)를 외부 하우징(14) 위에 추가로 유지하기 위해 슬롯(15)의 위치에서 외부 하우징(14)의 내부와 결합하도록 외측 표면 위에 배열된 탭(86)을 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 레그(82)는 주입이 필요할 때 사용자가 안전 부재(80)를 외부 하우징(14)으로부터 제거할 수 있게 하도록 형태가 형성된다. 하지만, 몇몇 실시예들에서, 레그(82)는 안전 부재(80)가 외부 하우징(14)에 결부된 상태로부터 원하지 않는데도 또는 우발적으로 분리되는 것을 방지한다.
레그(82)는, 래칭 부분(64)이 근위 방향으로 급히 움직이거나(jostling) 또는 그 밖의 움직임을 보여 주입 메커니즘이 분사되게 할 수 있는 것을 방해하거나 방지하기 위해 외부 하우징(14)에 적절하게 결부될 때 래칭 부분(64)의 최근위 표면(proximal-most surface)과 접한다(도 3 참조). 몇몇 실시예들에서, 레그(82)는, 래칭 부분(64)이 슬롯(15)으로부터 레그(82)를 움직이는 데 필요한 힘이 래칭 부분(64)이 이송 동안의 진동으로부터 인해 제자리로부터 급히 움직이는 것을 방지하거나 혹은 이송 또는 취급 동안 인젝터(12)를 떨어뜨림으로써 야기되는 큰 충격을 방지하기에 충분하도록, 인젝터(12)의 트리거 메커니즘과 하우징(14)에 연결되도록 구성된다. 인젝터(12)가 우발적으로 분사되는 것을 방지하기 위해 대안의 안전 부재도 사용될 수 있다.
인젝터(12)가 바늘-보조식 젯 인젝터로서 구성되는 한 실시예에서, 스프링(72)과 사전충진식 주사기(18)는 의약, 가령, 테스토스테론 제형을 젯 주입하도록 구성될 수 있다. 따라서, 스프링(72)은 플런저(28)에 의약 챔버(22) 내의 압력을 유체 젯으로서 바늘(24)로부터 의약을 배출하기에 충분히 높은 레벨로 증가시키기에 충분할 수 있는 힘을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 젯 주입은 의약을 바늘 끝단(26)으로부터 떨어져 있는 위치로 움직이도록 하기에 충분한 힘과 속도로 인젝터(12)의 바늘 끝단(26)으로부터 의약을 주입하는 것이다.
바늘-보조식 젯 인젝터 또는 바늘-없는 젯 인젝터이던지 간에 상관없이, 몇몇 젯 인젝터 실시예들은 유체 젯으로서 인젝터(12)로부터 배출되기에 충분한 힘과 속도로 의약 챔버로부터 의약이 배출되게 하기 위해 의약 챔버(22) 내에 높은 압력을 형성하도록 선택된 에너지원을 가진다. 젯 인젝터는, 실질적으로, 의약을 대상물에 피하 분사하고 이에 따라 대상물의 목표 조직의 더 넓은 표면에 의약을 신속하게 노출시킴으로써, 대상물의 피부 밑의 넓은 표면적에 걸쳐 의약을 신속하게 전달한다고 믿어진다. 오토-인젝터에 의해 전달될 때, 의약은 일반적으로 오토-인젝터 내에 남겨지고(leave) 국부적으로 침적되는데(deposited), 그 이유는 의약이 주입 출구로부터 멀리 분사되지 않고 따라서 통상 오토-인젝터의 바늘 끝단 가까이에 있는 볼루스 내에 전달되기 때문이다. 이것은, 공기 내에 전달하는 것과는 반대로, 오토-인젝터가 주입량을 저항 매체(resistive media), 가령, 조직 안으로 전달하기 위해 추가적인 주입 시간을 필요로 하기 때문이다. 이에 비해, 본 명세서에 기술된 전동식 인젝터의 실시예들, 및, 특히, 기술된 젯 인젝터의 실시예들은, 저항 매체 내에 주입될 때와 공기 내에 주입될 때를 비교했을 때, 주입 시간에 있어서 거의 차이가 없음을 보여준다. 젯 인젝터에 의해 전달된 의약이 실질적으로 대상물의 조직, 통상, 바늘 끝단으로부터 멀리 떨어져 있는 조직 내로 신속하게 분사되기 때문에, 의약은 볼루스 또는 단일 드롭(single drop)과 같이 젯 인젝터를 남기지 않으며 따라서 일반적으로 바늘 끝단에 대해 국부에 위치된 볼루스와 같이 대상물에 전달되지 않는다. 따라서, 본 명세서에 기술된 젯 인젝터를 사용함으로써, 의약은 대상물의 조직 내에 보다 효율적으로 분사될 수 있다. 또한, 젯 인젝터가 의약을 높은 압력과 높은 속도로 전달하기 때문에, 전달된 의약은 주입 트랙(injection track) 또는 바늘 주위의 주입 부위로부터 누출되려는 경향(tendency)이 낮다. 따라서, 깊이로부터 누출되어, 의약이 주입 부위를 향해 다시 전달되거나, 및/또는 대상물의 피부 표면으로 다시 전달되는 것은, 젯 인젝터를 사용함으로써 현저하게 줄어들 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 의약, 가령, 예를 들어, 테스토스테론 제형을 전달하도록 사용할 때, 젯 인젝터는 주입 부위의 외측에 있는 의약에 노출될 위험이 현저하게 줄어들며, 이에 따라, 비-사용자 및 대상물 자신에게 의약에 노출되는 위험이 줄어들 뿐만 아니라, 전체 투여량을 원하는 깊이로 안정적으로 전달한다. 누출을 방지하거나 또는 줄이는 것은, 원하는 깊이로 의약이 주입 부위에 유지될 수 있도록 함으로써, 컴플라이언스(compliance)를 개선하는 데 효과적이다. 또한, 누출을 방지하거나 또는 줄이는 것은, 의약이 단일 영역에 포함된 상태로 유지하는데 효과적이며, 이에 따라, 대상물에 우발적으로 노출되는 것이 방지되거나 및/또는 대상물 근처에 있는 다른 사람에게 피부 표면에 누출되는 것이 방지되는데 효과적이다. 이러한 노출은, 가령, 예를 들어, 대상물의 피부에 의약이 직접 접촉되는 노출 혹은 공기를 통해, 또는, 또 다른 매체를 통해, 대상물 또는 근처에 있는 사람에게 도달할 수 있는 분무 의약(atomized medicament)로부터의 노출을 포함한다. 그 외에도, 다수의 경우에서, 수동식 피하 주사기 또는 오토-인젝터의 느린 주입을 사용하는 환자는, 주입이 완료되기 전에, 주입 부위로부터 수동식 인젝터를 너무 일찍 제거하여, 이에 따라 환자의 조직 외부에 의약이 노출하게 되는 위험이 존재한다. 몇몇 실시예들에서, 실질적으로 누출이 없거나 또는 누출이 없다. 그 외의 다른 실시예들에서, 주입량의 약 95%에서 누출이 없다. 특정 실시예들에서, 누출량은 의약의 총 주입 부피의 약 15% 미만이며, 그 외의 다른 실시예들에서, 사용할 때, 누출량은 의약의 총 주입 부피의 약 0.05% 내지 약 15%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.1% 내지 약 12.5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.2% 내지 약 10%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.3% 내지 약 7.5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.4% 내지 약 5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.5% 내지 약 3%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.6% 내지 약 2%, 또는 의약의 총 주입 부피의 약 0.7% 내지 약 1 %보다 더 크지 않다. 특정 실시예들에서, 누출량은 주입된 의약의 총 무게의 약 15% 미만이다. 그 외의 다른 특정 실시예들에서, 누출량은 주입된 의약의 총 무게의 약 0.1 % 내지 약 15%, 주입된 의약의 총 무게의 약 0.5% 내지 약 12.5%, 주입된 의약의 총 무게의 약 1% 내지 약 10%, 주입된 의약의 총 무게의 약 2% 내지 약 7.5%, 또는 주입된 의약의 총 무게의 약 3% 내지 약 5%보다 더 크지 않다.
몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)는 누출 및 의약이 공기 또는 환자의 피부의 외측 표면에 지나치게 노출되는 위험과 경우를 방지하거나 또는 현저하게 줄이기 위한 방식으로 의약을 전달하고 이런 방식으로 주입이 수행되도록 구성된다.
바늘-보조식 젯 인젝터의 몇몇 실시예들에서, 임의의 누출 없이, 피부의 서로 다른 부분에 의약을 주입하고, 몇몇 실시예들에서는, 의약을 피하 주입하도록 짧은 바늘이 사용될 수 있다. 바늘 가드(66)의 원위 표면을 초과하여 약 2.5 mm 연장되는 바늘(24), 27 게이지 바늘(24), 및 의약 챔버(22) 내에서 약 300 psi에서 피크를 이루고(peaking) 약 100 psi로 끝나는 압력을 이용하면, 유속(flow rate)이 약 0.5 mL/초가 되고, 예를 들어, 주입 부위에서 오직 소량 또는 소량이지만 측정가능한 습기(wetness)가 관찰된 표 3에 도시된 것과 같이, 1 mL의 의약이 테스트 주입량의 약 100%에서 현저한 누출 없이 성공적으로 주입될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바늘-보조식 젯 인젝터로 인해, 환자의 피부 두께, 연령, 몸무게 또는 그 외의 다른 요인들에 상관없이, 매우 짧은 바늘을 사용하여 하나 또는 그 이상의 의약을 안정적으로 젯 주입할 수 있게 된다.
몇몇 실시예들에서, 동력원(power source)으로서 스프링의 타입을 결정하고, 스프링에 의해 전달되는 힘을 조절하거나, 및/또는 조립된 인젝터 내에 스프링이 장착되는 방식에 따라 선택하면, 대상물 내에 전체 주입량이 전달되는데 필요한 시간이 현저하게 감소되고, 주입량을 전달하는데 필요한 스프링 힘이 상당히 줄어들며, 제품 수명(shelf-life)이 길어질 수 있다. 예를 들어, 다수의 공지된 오토-인젝터 내에 있는 스프링은 대상물 내에 완전히 전달되는데 약 0.8 - 1.5 ml 범위의 부피에서 통상적으로 10-15초 내에 주입되도록 구성된다. 본 발명의 인젝터의 실시예들은 약 1 내지 약 5초, 몇몇 실시예들에서는 약 2 내지 약 4초, 그리고, 몇몇 실시예들에서는 약 3초 내에 약 0.8 - 약 1.0 ml 부피의 완전한 주입량을 전달할 수 있도록 구성된 스프링을 가질 수 있다. 이와 같이 시간이 줄어들면, 본 발명의 오토-인젝터의 실시예들이 사용할 때, 환자의 컴플라이언스가 증가될 것이며, 완전한 주입량을 전달하는데 시간이 덜 필요하고, 따라서, 환자가 경험하는 통증이 줄어들 것이라고 믿어진다.
그 외에도, 몇몇 실시예들에서, 스프링 재료는 도시된 것과 같이 주입의 행정 길이(stroke length)에 걸쳐 오직 스프링 힘이 줄어들 수 있게 하도록 선택될 수 있다. 다수의 공지된 오토-인젝터는 약 20% 미만의 단일 주입 과정에 걸쳐 스프링 힘이 줄어드는 것을 보여준다. 이에 비해, 본 발명의 인젝터의 실시예들은 스프링 힘이 단일 주입의 과정에 걸쳐 약 25% 이상, 몇몇 실시예들에서는 단일 주입의 과정에 걸쳐 약 25% 내지 약 50%, 몇몇 실시예들에서는 단일 주입의 과정에 걸쳐 약 30 % 내지 약 50%, 그리고, 몇몇 실시예들에서는 단일 주입의 과정에 걸쳐 약 50%만큼 줄어들도록 구성될 수 있다.
또한, 스프링 재료는 환자 또는 최종 사용자에게 스프링을 포장하고(packaging) 전달하는 동안 스프링을 전체적으로 압축된 상태에 유지하지 않도록 선택될 수 있거나, 및/또는 스프링이 인젝터 내에 설정될(set) 수 있다. 이는, 소모된 시간 기간 동안 전체적으로 압축된 스프링에 과도한 응력이 작용하거나(over-stressed) 시간에 걸쳐 힘이 손실된 것을 보여주기 때문에 바람직하다. 예를 들어, 다수의 공지된 오토-인젝터는 상기 오토-인젝터가 스프링이 압축된 상태에서 제품 수명의 대부분을 소모하도록 포장된다(packaged). 이러한 방식으로 포장될 때, 상기 공지된 오토-인젝터는, 사용을 위해 오토-인젝터가 선반(shelf)에 놓여 대기할 때, 시간에 걸쳐 스프링 힘이 줄어들게 된다. 이에 비해, 본 발명의 인젝터의 실시예들은 스프링이 압축될 때 시간에 걸쳐 스프링 힘을 덜 손실할 수 있도록 충분히 탄성적인 재료로 형성된 스프링을 가질 수 있거나 및/또는 주입 시간까지 완전히 압축된 상태에 있지 않도록 완전히 조립된 인젝터 내에 구성된 스프링을 가질 수 있다. 이런 방식으로, 본 발명의 인젝터의 실시예들은 통상적인 제품 수명에 걸쳐 스프링 힘의 약 0% 내지 약 15%를 손실한다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터들은 3년의 제품 수명에 걸쳐 스프링 힘의 약 10% 내지 약 12%을 손실한다.
단일-주입 인젝터의 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)는 작동중지 메커니즘(disabling mechanism), 가령, 주입 메커니즘과 결합된 고정 링(80)으로서 제공될 수 있는 고정 요소(locking element)를 포함한다. 도 6a-6d에 도시된 것과 같이, 고정 링(70)은 슬리브(16)와 바늘 가드(66) 사이에 배열될 수 있으며, 고정 링(70)은 바늘 가드(66)가 단일 주입 사이클을 통해 외부 하우징(14)에 대해 이동될 수 있게 하도록 슬리브(16)가 바늘 가드(66)와 상호작용할 수 있다. 이는, 보호 위치(도 6a)로부터 주입 위치(도 6b, 6c)로 이동되고, 그 뒤, 압축 스프링(72)의 힘 하에서 보호 위치(도 6d)로 돌아가는 것을 포함한다. 바늘 가드(16)가 주입 사이클의 끝부분에서 보호 위치로 돌아갈 때, 고정 링은 슬리브(16)와 바늘 가드(66) 사이에 추가적인 움직임이 제한되도록 이들에 대해 위치되어, 따라서, 인젝터가 추가로 주입하고 바늘(24)이 인젝터(12)의 하우징(14) 내에 안전하게 유지되는 것이 방지된다(disabling).
도 6a-6d에 도시된 것과 같이, 하나의 고정 사이클(locking cycle)을 통해 바늘 가드(66)가 움직이면, 고정 링(70)은 슬리브(16)에 대해 주입 위치로부터 고정 위치(locking position)로 움직이게 된다. 주입 위치에서, 고정 링(70)은 고정 링(70)의 상부 암(71)들이 의약 챔버(22)와 결합된 장치의 한 부분, 가령, 예를 들어, 슬리브(16)의 외측 표면 내에 형성된 근위 노치(92)들과 결합되도록 배열된다. 상부 암(71)들이 근위 노치(92)들 내에 결합되면, 고정 링(70)은 주입 위치에 릴리스 가능하게 유지된다(releasably maintain). 도 7에 도시된 것과 같이, 고정 링(70)의 형태는 의약 챔버(22)를 직접적으로 둘러싸거나 또는 가령, 슬리브(16)를 둘러쌈으로써 간접적으로 둘러쌀 수 있도록 일반적으로 환형으로 구성될 수 있다. 고정 링(70)은 한 쌍의 하부 암(73)들을 추가로 포함하는데, 이들 각각은 하부 암의 단부 위에 형성된 탭(74)을 가진다. 고정 링(70)이 주입 위치에 있을 때, 탭(74)들은 바늘 가드(66)가 고정 링(70) 위에서 사전결정된 거리를 통해 슬라이딩 이동될 수 있도록 바늘 가드(66) 내에 형성된 슬롯(95) 내에 수용된다. 바늘 가드(66)가 외부 하우징(14)에 대해 주입 위치로 이동됨에 따라, 바늘 가드(66)는 탭(74)들이 슬롯(95)의 단부에 도달하고 내부 방향으로 가압되어(depressed) 바늘 가드(66)가 계속하여 주입 위치로 이동될 수 있도록 고정 링(70) 위에서 슬라이딩 이동된다. 주입 위치에 도달했을 때, 탭(74)들은 바늘 가드(66)의 홀(96)들과 나란하게 정렬되어(align), 하부 암(73)들이 중립 위치(natural position)로 돌아갈 수 있게 되는데, 여기서, 탭(74)들의 상측 표면은 홀(96)의 에지와 결합하여, 이에 따라 고정 링(70)이 바늘 가드(66)에 결합된다.
바늘 가드(66)가 보호 위치로 돌아옴에 따라, 바늘 가드(66)는 고정 링(70) 위에서 원위 방향으로 끌어 당겨지고(pull distally) 이에 따라 상부 암(71)들이 근위 노치(92)들로부터 릴리스되게 된다. 몇몇 실시예들에서, 상부 암(71)들과 근위 노치(92)들은 짝을 이루는 경사진 표면(mating inclined surface)들로 형성되며 상부 암(71)들의 경사진 표면들은, 가령, 근위 노치(92)들 내로 연장시킴으로써 의약 챔버(22)와 결합된 인젝터(12)의 또 다른 부분과 결합되지만, 근위 노치들에 대해 원위 방향을 향해 움직임으로써 외부 방향으로 밀려간다. 이러한 형상으로 인해, 바늘 가드(66)는 바늘 가드(66)가 정지 상태에 있는 슬리브(16) 위에서 보호 위치를 향해 원위 방향으로 움직임에 따라 주입 위치로부터 고정 링(70)이 바늘 가드와 함께 움직일 수 있게 한다.
바늘 가드(66)가 보호 위치에 도달할 때, 상부 암(71)들은 슬리브(16) 내에 형성된 원위 노치(93)들 위로 이동하여 상부 암(71)들의 상측 표면들이 원위 노치(93)의 상측 표면(94)과 결합한다. 또한, 이러한 위치에서, 고정 링(70)의 플랜지(77)는 바늘 가드(66)가 고정 링(70)에 대해 원위 운동하는 것을 방지하기 위해 바늘 가드의 표면(67)과 접한다. 이와 같이 결합되면, 고정 링(70)이 슬리브(16)에 대해 근위 방향으로 움직이는(moving proximally) 것이 방지된다. 이러한 형상에서 고정 링(70)이 바늘 가드(66)에 결합되기 때문에, 그리고, 슬리브(16)가 외부 하우징(14)에 결부되기 때문에, 바늘 가드(66)는 외부 하우징(14)에 대해 고정되며 주입 위치로 다시 이동하는 것이 방지된다. 이에 따라, 인젝터(12)를 사용한 후에, 바늘(24)이 우발적으로 노출되는 것이 방지된다. 대안의 실시예들은 인젝터 또는 인젝터의 부분들이 재사용되는 것을 방지하는 그 외의 다른 메커니즘을 이용할 수 있다. 몇몇 실시예들은 인젝터가 재사용될 수 있도록 이러한 메커니즘을 사용하지 않는다. 몇몇 실시예들에서, 의약을 주입한 후에, 그 다음 주입은, 주입 후에, 가령, 바늘 끝단 또는 젯 주입 노즐 위에서 인젝터의 부분들 상에 남아 있을 수도 있는 의약의 나머지 부분들에 노출되거나 나머지 부분들과 접촉하는 것이 자동으로 방지될 수 있거나, 혹은 인젝터(12)의 구성으로 인해 방지될 수 있다.
도 11을 보면, 바늘-없는 젯 인젝터의 한 실시예의 원위 단부가 도시된다. 상기 도시된 인젝터는 바늘 인젝터 실시예들을 위해 위에서 기술된 것과 같이 주입량을 분사하는 시스템을 사용할 수 있지만, 바늘 대신에, 의약을 대상물 내에 주입하기 위해 젯 노즐(202)이 사용된다. 노즐(202)은, 외측 피부 층을 천공하고 원하는 깊이로 계속 주입하기에 충분히 강력한 유체 젯과 같이, 의약(200)이 노즐(202)로부터 배출되게 하도록 선택된 직경을 가진 젯 출구(204)를 형성한다.
한 실시예에서, 인젝터는 의약 주입이 완료되었음을 알려주는 하나 또는 그 이상의 표시기(indicator)를 가질 수 있다. 한 실시예에서, 인젝터는 의약 주입이 계속되고 있다는 것을 알려주는 하나 또는 그 이상의 표시기를 가질 수 있다. 한 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 표시기는 의약 주입이 계속되고 있으며 의약 주입이 완료되었음을 독립적이면서도 명확하게 알려준다. 한 실시예에서, 제1 표시기는 제2 표시기와 상이하다. 표시기는, 가령, 청각 표시기, 촉각 표시기(예컨대, 클릭(click) 또는 진동 표시기), 시각 표시기, 물리적 표시기, 전자 표시기, 또는 화학적 표시기를 포함할 수 있지만, 이들에만 제한되지는 않는다.
표 1은 주입 후의 대상물의 피부 표면에 도달하는 시험적 비교 의약 누출의 결과를 보여주는데, 수동식 피하 주사기에 비해 바늘-보조식 젯 인젝터의 데이터가 도시된다. 시험에서 각각의 그룹에 대한 총 주입 횟수는 126회였으며, 모두 능숙한 의료인원이 투여하였다.
주입 후의 대상물의 피부 표면에 대한 의약 누출. % = 투여된 총 126회의 주입에 대한 백분율.
주입 후의 주입 부위 평가 바늘- 보조식 젯 인젝터 주사기 및 바늘
- 주입 부위가 완전히 건조됨 89 (71%) 76 (60%)
- 주입 부위가 약간 축축함 36 (29%) 50 (40%)
- 측정이 가능할 정도로 축축하지만,
소량임 (한 방울) 		1 (0%) 0 (0%)
- 주입 부위가 현저하게 축축함 0 (0%) 0 (0%)
젯 인젝터가 의약을 신속하게 전달하기 때문에, 몇몇 실시예들에서는 약 2초 이내로 의약을 전달하기 때문에, 환자가 인젝터를 환자의 조직 내에 보유해야 하는 시간량은 통상적인 주사기 또는 오토-인젝터에 의해 전달되는 주입량에 비해 급격하게 감소된다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 젯 인젝터로 인해, 환자의 컴플라이언스 및 지시에 대한 집중도(adherence)도 증가될 것이며 이에 따라 주입량을 정확하게 투여할 가능성이 증가될 것이다. 또한, 젯 인젝터가 의약을 전달하는 속도가 추가로 향상되어 일반적인 주입에 비해 환자의 컴플라이언스가 개선될 수 있어서, 환자 자신이 의약을 주입할 때 겪게 되는 통증의 크기가 최소화되고, 다수의 경우, 통증을 느끼지 않을 수도 있게 된다.
한 실시예에서, 본 발명에는 점성의 약학 제형을 대상물에 투여하기 위한 장치 및 방법이 포함된다. 한 실시예에서, 점성의 약학 제형을 대상물에 투여하기 위한 방법은, 약 25 내지 2500 cps 사이의 점도를 가진 현탁액(suspension) 또는 용액 형태의 약학 제형을 조성하는 단계, 약 10 mm 미만의 삽입 길이를 가진 바늘을 포함하는 주입 장치 또는 바늘-없는 주입 장치 내에 상기 제형을 제공하는 단계; 및 약 0.2 mm 이상의 직경을 가진 오리피스를 통해 젯 주입에 의해 주입 장치로부터 제형을 대상물 내로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시예들에서, 본 명세서에 표시된 점도는 Brookfied 점도계에 의해 측정될 수 있는 동점성(dynamic viscosity)일 수 있다. 그 외의 다른 실시예들에서, 본 명세서에 표시된 점도는 중력의 영향 하의 조절된 온도에서 정해진 부피의 유체가 작은 오리피스를 통과하는 모세관 점도계(capillary viscometer)를 사용하여 결정되는 운동 점성도(kinematic viscosity)일 수 있다. 특정 실시예들에서, 20℃에서 점도를 측정하였다. 그 외의 다른 실시예들에서는, 25℃에서 점도를 측정하였다.
그 외의 다른 실시예들에서, 내부에 현탁되거나 또는 용해된 일정량의 테스토스테론을 포함하는 주입 담체(injectable carrier)가 실온(예컨대, 20-25 ℃)에서 25 내지 300 cps 사이의 점도를 가진다. 특정 실시예들에서, 점도는 90 내지 120 cps 사이이며, 그 외의 다른 실시예들에서 점도는 약 110 cps이다. 그 외의 다른 실시예들에서, 점도는 약 70 cps보다 더 크거나 또는 약 90 cps와 같다.
특정 실시예들에서, 담체는 코코넛 오일, 대두유, 참기름, 파마자유이다. 그 외의 오일은, 땅콩 기름, 파마자유, 면실유, 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 폴리옥시에틸레이티드 파마자유(HCO-60, 폴리옥실 60 수소첨가 파마자유, Cremophor® EL), 새플라워 오일, 및 대두유를 포함한다.
한 실시예에서, 제형은 약학-적합성(pharmaceutically suitable) 오일을 포함하며 약 50 psi보다 더 큰 압력에서 주입 장치로부터 투여된다. 한 실시예에서, 상기 오일은 참기름이다.
한 실시예에서, 주입 장치는 약 0.3 mm 또는 약 0.5 mm의 보어를 가진 주입 바늘을 가진다. 그 외의 다른 게이지는 적절한 보어, 가령, 예컨대, 22 게이지, 25 게이지 또는 27 게이지를 가질 수도 있다.
도 10에 도시된 그래프를 보면, 도면부호(132)는 인젝터(12)의 실시예가 분사될 때의 지점의 시간을 나타내며, 도면부호(134)는 주입이 완료된 지점의 시간을 나타낸다. 몇몇 실시예들에서, 주입은 플런저(28)가 의약 용기(20)의 원위 벽(distal wall)과 부딪힐 때 완료된다. 도면부호(136)는 주입 동안 초기 및 피크 압력을 나타내며 도면부호(130)는 주입 동안의 최종 압력을 나타낸다. 몇몇 실시예들에서, 스프링(72)은 선형의 스프링 상수를 가지며 주입-보조식 바늘(24)은 주입을 시작하기 전에 피부에 천공하도록 사용된다. 따라서, 주입 압력은 주입 시작 지점(132)으로부터 주입이 완료되는 지점(134)까지 실질적으로 선형으로 줄어든다. 주입 과정의 끝부분(134)에서의 최종 압력(130)은 충분히 높아서, 심지어 램(60)의 분사 행정(firing stroke)의 끝부분에서도, 의약이 여전히 젯 주입되며 매우 소량 의약만이 바늘 끝단(26) 주위에서 볼루스 내에 침적되거나 또는 의약이 전혀 볼루스 내에 침적되지 않는다.
바늘-보조식 젯 인젝터의 몇몇 실시예들에서, 주입 동안의 피크 압력(136)은, 약 1,000 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 950 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 900 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 850 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 800 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 750 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 700 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 650 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 600 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 550 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 500 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 450 psi 미만, 몇몇 실시예들에서는, 400 psi 미만, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 350 psi 미만이다. 몇몇 실시예들에서, 주입 과정의 끝부분에서, 의약 챔버(22) 내에 있는 의약에 제공되는 압력(130)은, 약 80 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 90 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 100 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 150 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 200 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 250 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 300 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 350 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 400 psi 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 450 psi 이상, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 500 psi 이상이다. 몇몇 실시예들에서, 초기 압력(136)은 약 330 psi일 수 있으며, 최종 압력(130)은 약 180 psi일 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 초기 압력(136)은 약 300 psi이며, 주입의 끝부분(134)에서는 약 60 psi로 떨어진다. 본 명세서에 논의된 그 외의 다른 실시예들에 대해서는, 그 밖의 주입 압력이 사용된다. 예를 들어, 바늘-없는 젯 인젝터에는 약 4,000 psi 범위 또는 그보다 더 큰 주입 압력이 제공될 수 있다. 젯 인젝터의 그 외의 다른 실시예들은 그 보다 낮은 주입 압력, 가령, 약 80 psi 이상 또는 약 60 psi 이상의 압력을 사용한다. 이에 비해, 공지된 오토-인젝터는 보통 60 psi 미만의 압력을 사용한다.
오토-인젝터와 바늘-보조식 젯 인젝터 둘 모두의 몇몇 실시예들에 사용되는 바늘은 26 내지 28 게이지 사이이며, 몇몇 실시예들에서는, 약 27 게이지이다. 또한, 그 외의 다른 바늘 게이지는 그 외의 다른 구성요소(component)들, 가령, 예를 들어, 미니-바늘(mini-needle)이 원하는 주입을 형성하도록 협력적으로 구성된다(cooperatively configured). 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)의 구성요소들은 하나 또는 그 이상의 의약을 피하 주입 부위에 젯 주입하도록 구성될 수 있다.
대략 실온에서, 바늘-보조식 젯 인젝터의 실시예들에서, 본 명세서에 기술된 것과 같은 게이지 바늘을 가진 장치에서, 주입 속도는 약 0.75 mL/초 이하, 몇몇 실시예들에서는, 약 0.6 mL/초 이하, 몇몇 실시예들에서는, 약 0.2 mL/초 이상, 몇몇 실시예들에서는, 약 0.3 mL/초 이상, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 0.4 mL/초이다. 몇몇 실시예들에서, 주입 속도는 약 0.75 mL/초 이하, 약 0.7 mL/초 이하, 약 0.65 mL/초 이하, 약 0.6 mL/초 이하, 약 0.55 mL/초 이하, 약 0.5 mL/초 이하, 약 0.45 mL/초 이하, 약 0.4 mL/초 이하, 약 0.35 mL/초 이하, 약 0.3 mL/초 이하, 그리고, 약 0.25 mL/초 이하의 속도로부터 선택된다. 몇몇 실시예들에서, 주입 속도는 약 0.05 mL/초, 약 0.1 mL/초, 약 0.15 mL/초, 약 0.20 mL/초, 약 0.25 mL/초, 약 0.30 mL/초, 약 0.35 mL/초, 약 0.40 mL/초, 약 0.45 mL/초, 약 0.50 mL/초, 약 0.55 mL/초, 약 0.60 mL/초, 약 0.65 mL/초, 약 0.70 mL/초, 약 0.75 mL/초, 약 0.80 mL/초, 약 0.85 mL/초, 약 0.90 mL/초, 또는 앞에 기술된 주입 속도로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.05 mL/초 내지 약 1.5 mL/초 또는 약 0.70 mL/초 내지 약 0.75 mL/초)이다. 바늘-보조식 젯 인젝터의 실시예들에서, 주입 속도는 약 0.2 mL/초 이상, 약 0.25 mL/초 이상, 약 0.3 mL/초 이상, 약 0.35 mL/초 이상, 약 0.4 mL/초 이상, 약 0.45 mL/초 이상, 약 0.5 mL/초 이상, 약 0.55 mL/초 이상, 약 0.6 mL/초 이상, 약 0.65 mL/초 이상, 그리고, 약 0.7 mL/초 이상의 속도로부터 선택된다.
몇몇 실시예들에서, 전체 의약 용량의 주입은 약 15초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 12초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 11.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 11.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 10.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 10.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 9.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 9.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 8.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 8.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 7.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 7.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 6.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 6.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 5.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 5.0초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 4.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 4초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 3.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 3초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 2.5초 미만, 몇몇 실시예들에서는, 약 2초 미만, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.5초 미만의 시간 내에 완료된다. 몇몇 실시예들에서, 의약 주입에는, 적어도, 약 1.0초, 약 1.5초, 약 2.0초, 약 2.5초, 약 3.0초, 약 3.5초, 약 4.0초, 약 4.5초, 약 5.0초, 약 5.5초, 약 6.0초, 약 6.5초, 약 7.0초, 약 7.5초, 약 8.0초, 약 8.5초, 약 9.0초, 약 9.5초, 약 10.0초, 약 10.5초, 약 11.0초, 약 11.5초, 약 12.0초, 또는 앞에 기술된 시간으로부터 결정될 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 3.0초 내지 약 8초 또는 약 10초 내지 약 12초)의 시간이 소모된다.
몇몇 실시예들에서, 의약 주입은 약 0.1 mL/초에서 수행되며, 약 10초에 1 mL의 주입이 완료된다. 하지만, 본 명세서에 기술된 인젝터(12)의 대안의 실시예들에 대해서, 그 외의 주입 속도도 가능하다. 예를 들어, 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)는 바늘-없는 젯 주입에 대해서 약 1.5 mL/초일 수 있는 통상적인 유속을 전달하도록 구성될 수 있으며, 몇몇 실시예들에서, 인젝터(12)는 오토-인젝터에 대해서는 0.3초에 약 0.5 mL일 수 있는 통상적인 유속을 전달하도록 구성될 수 있다.
주입 속도는 다수의 요인들, 가령, 예를 들어, 의약을 주입하도록 사용되는 바늘의 게이지, 의약 자체의 점성, 주사기 배럴(syringe barrel) 내의 플런저(28)의 활주력(glide force), 주입되어야 하는 의약의 온도, 및 온도가 점성에 직접적인 영향을 끼칠 수 있기 때문에 주입량이 투여되는 방(room)의 온도에 의해 영향을 받을 수 있다. 다수의 실시예들에서, 조직 저항(tissue resistance)은 본 발명의 인젝터의 실시예들의 주입 속도에 영향을 끼치지 않는다. 다양한 형태에서, 이러한 변수들은 원하는 방식으로 일정 주입 용량을 전달하도록 선택되고 최적화될 수 있다. 이러한 선택 및 최적화 과정은 과도한 실험 없이도 종래 기술의 당업자에 의해 쉽게 수행될 수 있다.
한 실시예에서, 인젝터는 내부에 함유된 테스토스테론 조성물을 가열시켜 이에 따라 점성을 줄이고 따라서 내부에 함유된 조성물의 주입 시간을 줄일 수 있는 기능을 가질 수도 있다. 한 실시예에서, 가열 장치는 인젝터와 일체형으로 구성된다. 한 실시예에서, 가열 장치는 인젝터의 외부에 위치된다. 한 실시예에서, 가열 장치는 선택적인 온도 감지 컨트롤러이다. 한 실시예에서, 인젝터는 하나의 가열 장치를 가진다. 한 실시예에서, 인젝터는 하나보다 많은 가열 장치를 가진다. 가열 방법 및/또는 장치의 비-제한적인 예들에는 전기, 화학, 및 발열 공급원이 포함된다.
한 실시예에서, 가열 메커니즘은 인젝터 내에 함유된 의약을 실온 이상의 온도로 가열한다. 한 실시예에서, 가열 장치는 실온보다 약 5 ℃ 높은 온도, 또는 실온보다 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ℃ 높은 온도(예컨대, 20 내지 25 ℃)로 가열한다. 한 실시예에서, 가열 메커니즘은 전자, 화학 또는 기계식 가열 메커니즘이다. 또 다른 실시예에서, 가열 메커니즘 또는 사용 방법은 장치를 열공급원에 인접하게(예컨대, 환자 팔 아래에) 배열시키는 것을 포함한다.
한 실시예에서, 가열 장치 또는 메커니즘은 가열 장치가 작동 중인지, 비-작동 중인지, 및/또는 원하는 온도에 있는 지를 알려주는 하나 이상의 표시장치(indicia)를 추가로 포함한다. 한 실시예에서, 가열 장치는 장치가 상기 장치로부터 의약을 분사하기에 적절한 온도에 도달하였다는 것을 사용자에게 알려주는 하나 또는 그 이상의 표시장치를 가진다. 한 실시예에서, 표시기는 시각 표시기이다. 한 실시예에서, 표시기는 청각 또는 촉각 표시기이다.
몇몇 실시예들에서, 그 외의 경우, 상대적으로 긴 주입 시간을 필요로 할 수 있는 점성의(viscous) 의약이 바늘의 게이지를 변경시킴으로써 위에서 기술된 속도로 대상물 내에 주입될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 바늘-보조식 인젝터로 점성 재료를 주입하기 위하여 26 게이지 바늘이 사용될 수 있으며, 몇몇 실시예들에서는, 본 발명의 바늘-보조식 인젝터로 점성 재료를 주입하기 위하여 27 게이지 바늘이 사용될 수 있고, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 본 발명의 바늘-보조식 인젝터로 점성 재료를 주입하기 위하여 28 게이지 바늘이 사용될 수 있다. 앞에서 언급한 각각의 실시예들에서, 주입 속도는 위에서 기술된 속도와 동일하다. 따라서, 주입되어야 하는 의약의 점도에 따라 바늘의 게이지를 변경시킴으로써, 주입 속도가 유지될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터의 하나 또는 그 이상의 실시예들을 이용하여, 약 1.0 내지 약 2.0초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.5 내지 약 2.0초 사이의 시간 동안, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.7초 내에 1.0 ml의 수용액을 공기 내에 전달하기 위해 27 게이지 바늘이 사용될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터의 하나 또는 그 이상의 실시예들을 이용하여, 약 1.0 내지 약 2.0초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.3 내지 약 2.0초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.5초 내에, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 1.3초 내에 1.0 ml의 수용액을 조직 내에 전달하기 위해 27 게이지 바늘이 사용될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터의 하나 또는 그 이상의 실시예들을 이용하여, 약 1.0 내지 약 5.0초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 2.5 내지 약 5.0초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 4.3초 내에, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 4.0초 내에, 물 안에 10% w/w 폴리에틸렌 글리콜 20,000에 상응하는 점성을 가진 1.0 ml의 점성액을 공기 내에 전달하기 위해 27 게이지 바늘이 사용될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터의 하나 또는 그 이상의 실시예들을 이용하여, 약 10 내지 약 15초 사이의 시간 동안, 몇몇 실시예들에서는, 약 12 내지 약 15초 사이의 시간 동안, 그리고, 몇몇 실시예들에서는, 약 14초 내에, 물 안에 20% w/w 폴리에틸렌 글리콜 20,000에 상응하는 점성을 가진 1.0 ml의 점성액을 공기 내에 전달하기 위해 27 게이지 바늘이 사용될 수 있다.
동점성에 대한 cgs 물리 단위는 포아즈(P)인데, 이 포아즈는 ASTM 표준에서 센티포아즈(cP)로 더 일반적으로 사용된다. 통상, 20 ℃에서의 수용액이 대략 1 cP의 점성을 가진다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터들은 1.0 cP 또는 1.0 cP에 가까운 점성을 가진 수용액에 대해서 27 게이지 바늘을 통해 0.5 ml/초의 유속, 또는 주입 속도를 구현하도록 형성될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 인젝터들은 1.0 cP 또는 1.0 cP에 가까운 점성을 가진 수용액에 대해서 27 게이지 바늘을 통해 피부 내로 0.5 ml/초의 유속, 또는 주입 속도를 구현하도록 형성될 수 있다.
미국 특허번호 6,391,003호는, 26 및 27 게이지 바늘을 사용하여, 유리 카트리지 내에 있는 의약에 성공적으로 제공될 수 있는 압력의 실험 결과를 기술하고 있다. 표 2는, 특히, 유리, 사전충진식 주사기를 사용할 때, 바늘-보조식 젯 인젝터와 함께 사용될 수 있는 서로 다른 피크 압력을 보여주는 대표적인 주입을 예시한다:
바늘-보조식 젯 인젝터에 의해 전달될 수 있는 대표적인 주입
1 cc를 주입하기 위한 압력 및 시간(초)
압력 26 게이지 바늘 27 게이지 바늘
150 psi 2.1 4.2
200 psi 1.9 3.9
240 psi 1.7 3.3
375 psi 1.4 3.1
대안의 실시예들은 이보다 더 높거나 낮은 주입 압력을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 바늘-없는 인젝터는 바늘 없이 피부를 천공하기 위해 더 높은 압력을 사용할 수 있으며, 오토-인젝터는 수동식 주사기 주입을 시연하기(simulate) 위해 일반적으로 더 낮은 압력을 사용할 것이다.
II . 그 외의 다른 인젝터 ( Other Injectors )
하나 또는 그 이상의 대안의 실시예들에서, 본 발명은 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 포함하는 사전결정된 용량의 의약을 분사하기 위한 오토-인젝터에 관한 것으로서, 상기 오토-인젝터는 보다 인체공학적으로 구성되도록, 바람직하게는, 난형(oval) 또는 타원형의 형태를 가진 하우징을 포함한다. 이러한 대안의 실시예들에서, 미국 특허번호 7,449,012호 및 7,794,432호가 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다. 난형의 형태는, 사용자 지시사항을 인쇄하기 위해 보다 넓은 표면적을 제공하면서도, 오토-인젝터가 테이블 또는 평평한 표면으로부터 굴러 떨어지는 것을 방지한다. 하우징 내에 카트리지 용기가 배열된다. 카트리지 용기 내에 카트리지가 수용된다. 카트리지는 내부에 하나 이상의 개구를 가지며 의약을 함유한다. 의약은 플런저에 의해 후방 방향으로 함유된다(rearwardly confined). 카트리지는 내부를 통해 의약을 분사하기 위해 바늘 조립체를 포함한다. 카트리지는 카트리지 용기 내에서 저장된 위치로부터 작동 위치로 전진되는데, 상기 작동 위치에서, 의약 용량이 투여될 수 있도록 바늘이 카트리지 용기로부터 연장된다. 작동 조립체 또는 파워팩(power pack)이 저장된 에너지원을 제공하여, 카트리지 내에서 플런저를 구동시켜 바늘 조립체를 통해 의약을 사용자 내에 분사하고 작동 시에 바늘이 접근될 수 있게 하도록 릴리스될 수 있다.
대안의 실시예의 오토-인젝터의 또 다른 형태는 하우징 내에 수용된 바늘 커버를 제공하는 것이다. 바늘 커버는 오토-인젝터를 사용한 후에 바늘이 우발적으로 노출되는 것으로부터 사용자를 현저하게 보호한다. 이론적으로, 바늘 커버의 작동은 고장이 나지 않는데(fail safe) 그 이유는 바늘이 사용자를 천공한 후 까지는 커버가 전개되지(deploy) 않을 것이기 때문이다. 작동 동안, 카트리지의 바늘은 바늘 커버 내의 개구를 통해 연장되어 의약 용량이 분사될 수 있게 한다. 오토-인젝터를 사용한 후에, 바늘 커버는 고정된 위치에 유지되어 커버가 철회되어 바늘을 노출시키는 것을 방지한다. 대안의 실시예의 또 다른 형태에 따르면, 바늘 커버는 오토-인젝터가 작동되기 전에 고정된 철회 위치를 가지며, 따라서, 사용 전에, 장치가 컴팩트한 형상을 유지한다. 대안의 실시예의 또 다른 형태에 따르면, 오토-인젝터와 관련된 작동 힘(actuation force)은 바늘 커버에 제공되지 않는다.
대안의 실시예의 또 다른 형태에 따르면, 오토-인젝터는 바늘 커버를 제1 고정된 위치에 유지하는 제1 고정 조립체(locking assembly)를 가진다. 제1 고정 조립체는 카트리지 용기 위에 위치될 수 있다. 제1 고정 조립체는 카트리지 용기 또는 바늘 커버에 피벗회전 가능하게 연결된 하나 이상의 고정 치형부(locking tooth)를 포함할 수 있다. 각각의 고정 치형부는 바늘 커버와 릴리스 가능하게 결합되며 카트리지 용기 또는 바늘 커버의 표면과 접촉하도록 배열되고 구성된 고정 표면(locking surface)을 포함한다. 각각의 고정 치형부는 커버 또는 용기에 연결된 개별 구성요소로서 형성될 수도 있다. 고정 치형부가 바늘 커버 또는 카트리지와 일체형으로 형성될 수도 있다. 고정 치형부의 스프링 힘은 고정 표면을 편향시켜 바늘 커버와 접촉하게 한다. 스프링 힘은 고정 치형부의 스프링 부분에 의해 제공될 수 있다. 또한, 스프링 힘은 고정 표면을 편향시켜 바늘 커버와 접촉하게 하는 개별 스프링 조립체에 의해 제공될 수 있다. 각각의 고정 치형부는 카트리지 용기에 피벗회전 가능하게 연결되는 것이 바람직하다. 각각의 고정 치형부는 카트리지 용기 내에서 카트리지의 움직임(movement)에 대응하여 피벗회전한다. 또한, 고정 치형부는 파워팩 또는 콜릿(collet)의 움직임에 대응하여 피벗회전할 수도 있다. 통상, 고정 표면은 고정 치형부가 카트리지의 움직임에 대응하여 피벗회전할 때 바늘 커버와 접촉한 상태로부터 떨어져 피벗회전한다(pivots out of contact). 스프링 힘 및 고정 치형부에 의해 카트리지에 제공되는 힘은 조절되며, 카트리지 내의 막이 너무 일찍 파열되어 의약이 너무 일찍 투여되는 것을 방지하기 위해 주입 작동 동안 카트리지의 움직임을 거의 방해하지 않거나 또는 최소한으로 방해한다.
대안의 실시예의 한 형태에서, 바늘 커버는, 커버가 하우징으로부터 외부 방향으로 편향되어 제1 고정 조립체가 릴리스된 후에 노출된 바늘을 가리도록, 스프링 편향된다(spring biased). 대안의 실시예의 또 다른 형태에 따르면, 오토-인젝터는 바늘 커버를 제2 고정된 위치에 유지하는 제2 고정 조립체를 가진다. 제2 고정 조립체는 카트리지 용기, 외측 본체(outer body) 또는 커버 부재 위에 위치될 수 있다. 제2 고정 조립체는 하나 이상의 고정 암 또는 바람직하게는 카트리지 용기에 연결된 윙을 포함할 수 있다. 각각의 고정 암은, 바늘 커버가 제1 고정된 위치로부터 제2 고정된 위치로 이동할 때, 고정 암이 카트리지 용기에 대해 일시적으로 압축될 수 있도록 카트리지 용기로부터 거리가 떨어져 있다. 각각의 고정 암은 바늘 커버가 고정된 연장 위치에 있을 때 바늘 커버와 결합하기 위한 고정 표면을 가진다. 각각의 고정 암은 두꺼운 스트럿 부분과 얇은 스트럿 부분을 가지는데, 상기 두꺼운 스트럿 부분이 외부 방향으로 굽어지고 얇은 스트럿 부분이 내부 부분으로 굽어진다. 이러한 구성은 카트리지 용기에 제공되는 응력을 줄이도록 고정 암을 정상적인 비-수축 상태에 유지시킨다. 또한, 이에 따라 커버 부재가 부드럽게 전개될(smooth deployment) 수 있게 한다. 게다가, 이러한 배열로 인해, 두꺼운 스트럿 부분은 휘어져서(buckle) 안정적인 상태로 될 것이다. 이에 따라, 더 강력한 고정력이 생성되어 커버 부재가 후방 방향으로 철회된 위치로 이동되는 것이 방지된다. 얇은 스트럿 부분이 내부 방향으로 굽어지는 성질로 인해, 두꺼운 부분은 조절 가능하게 휘어져서 안정적인 상태가 될 수 있다. 또한, 두꺼운 스트럿 부분의 외부 방향으로 굽어진 형태는 연장된 위치에서 커버 부재가 고장 없이 고정되도록 제공된다. 얇은 스트럿 부분이 파열된 경우, 두꺼운 스트럿 부분은 커버 부재와 계속하여 결합되어 연장된 고정된 위치에 유지되게 할 것이다.
대안의 실시예의 카트리지 용기는 카트리지 용기로부터 외부 방향으로 연장되는 하나 이상의 레지를 추가로 포함할 수도 있다. 각각의 레지는 바늘 커버가 연장된 위치에 있을 때 카트리지 용기에 대한 바늘 커버의 이동을 제한하기 위해 바늘 커버 내에 있는 개구의 에지와 결합되도록 구성되고 배열된다. 레지가 카트리지 용기 위에서 개구의 에지와 결합될 때, 바늘 커버가 외부 방향으로 이동하는 것이 제한된다. 제2 고정 조립체는 바늘 커버가 내부 방향으로 이동하는 것을 제한한다. 바늘 커버와 카트리지 용기는 내부에 형성된 개구들을 포함한다. 개구들이 오토-인젝터의 작동 전에 나란하게 정렬될 때, 사용자는 개구와 하우징을 통해 카트리지의 내용물을 볼 수 있다. 하우징은 투명하거나 불투명할 수 있다. 불투명할 때, 하우징은 의약을 주입하는 것이 적절한지 아닌지 여부를 결정하기 위해 의약의 색상이 체크될 수 있도록 카트리지 용기와 바늘 커버 내의 개구와 나란하게 정렬될 수 있다. 의약이 변색된(discolored) 경우, 사용자는 의약을 투여하면 안 된다는 것을 알게 될 것이다. 오토-인젝터의 작동 후에 개구가 나란하게 정렬되지 않을 때에는, 사용자는 오토-인젝터가 사용되었는지를 사용자에게 알려주는 시각적 표시를 제공하는 개구를 통해 더 이상 카트리지의 내용물을 볼 수 없다.
대안의 실시예의 또 다른 형태는, 개방 단부에 근접한 하우징 내에 장착된 작동 조립체 또는 파워팩의 구성 및 배열상태에 관한 것이다. 릴리스 핀이 제자리에 있을 때 오토-인젝터가 우발적으로 작동되는 것을 방지하기 위하여 릴리스 핀(release pin) 또는 안전 핀(safe pin)이 작동 조립체에 탈착 가능하게 결부된다. 오토-인젝터가 작동되는 것을 방지하기 위해 작동 조립체 내에 있는 개구 안에 릴리스 핀 핀 위의 스템 또는 핀이 수용된다. 파워팩 내에 있는 상기 개구는 약물을 투여하기 전에 개구가 사용자에게 덜 보여질 수 있도록 하우징의 개방 단부로부터 거리가 떨어져 있다. 이러한 배열상태는, 사용자가 오토-인젝터의 단부가 사용자의 주입 표면에 대해 부정확하게 위치되지 않도록 제공된다. 파워팩은 오목하게 형성되거나(recessed) 또는 하우징의 단부로부터 거리가 떨어져 위치되는데, 이에 따라 사용자에게 파워팩이 압축되어도 오토-인젝터를 작동시키지 않을 것이라는 것을 알려준다. 파워팩이 오목하게 형성됨으로써, 사용자가 외측 본체 위에 있는 지시사항을 볼 때, 사용자가 릴리스 핀 홀을 의약이 투여되기 위해 바늘이 통과하는 개구와 혼동하지 않도록, 릴리스 핀 홀이 파워팩 내에 숨겨진다. 릴리스 핀은 릴리스 핀으로부터 연장되는 하나 이상의 탭을 포함한다. 탭은 릴리스 핀이 우발적으로 제거되는 것을 방지하기 위하여 작동 조립체 내에 형성된 상호보완적인 리세스(complimentary recess) 내에 압축 끼워맞춤된다(compression fit). 또한, 상기 탭들은 제거되도록 하기 위해 릴리스 핀이 끌어 당겨져야 한다는 사실을 사용자가 쉽게 인식하도록 릴리스 핀의 회전을 방지한다.
대안의 실시예의 작동 조립체는 릴리스 핀과 결합하도록 구성된 외측 본체를 포함한다. 상기 외측 본체는 하우징에 연결될 수 있도록 구성된다. 내측 본체(inner body)가 외측 본체에 작동 가능하게 결합된다(operatively coupled). 내측 본체 위의 하나 이상의 리텐션 탭(retention tab)이 내측 본체를 외측 본체에 고정시킨다. 내측 본체는 외측 본체에 대한 움직임을 제한할 수 있다. 콜릿이 내측 본체에 작동 가능하게 결합된다. 에너지원이 내측 본체와 콜릿에 작동 가능하게 결합된다. 통상적인 콜릿과 다르게, 본 발명에서의 콜릿은 단일 피스로 몰딩된다. 카트리지 내에 있는 플런저와 콜릿 사이에는 어떠한 스페이서(spacer) 또는 그 외의 다른 구성요소들도 제공되지 않는다. 이러한 배열상태로 인해, 대안의 실시예의 구성이 단순화된다. 크기가 상이하게 형성된 콜릿이 작동 조립체 내에 형성되고 장착될 수 있으며, 크기가 상이하게 형성된 카트리지가 사용되거나 혹은 크기가 상이하게 형성된 의약 용량이 투여되어야 할 때에는 오직 콜릿 만이 변경될 필요가 있다.
III . 의약 조성( Medicament Composition )
특정 실시예들에서, 본 발명의 의약은 임의의 약물, 가령, 단독으로 사용될 수 있거나 혹은 본 명세서에 포함된 장치 및/또는 그 외의 다른 실시예들과 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시예에서, 약물은 테스토스테론이다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 테스토스테론 제형은 하나 이상의 방부제, 및, 특히, 약학-적합성 방부제, 그리고, 더 구체적으로는, 하나 또는 그 이상의 근육내, 표피내, 그리고 피하 투여에 적합한 방부제를 포함한다. 적합한 방부제는, 살균제(antimicrobial agent), 할로겐화 알콜(halogenated alcohol), 파라벤(paraben), 및 페닐수은 염(phenylmercuric salt)을 포함하지만, 이들에만 제한되는 것은 아니다. 방부제의 비-제한적인 예들은 페놀(phenol), 메타 크레졸(meta-cresol), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 메틸 파라벤(methyl paraben), 프로필 파라벤(propyl paraben), 부틸 파라벤(butyl paraben), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 티메로살(thimerosal), 페닐수은 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐수은 보레이트(phenylmercuric borate), 및 페닐수은 니트레이트(phenylmercuric nitrate)를 포함한다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 테스토스테론 제형은 방부제를 포함하지 않거나 또는 방부제, 특히, 위에 기술된 방부제가 없다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 방부제-없는 테스토스테론 제형은 테스토스테론 에난테이트를 포함한다. 한 실시예에서, 방부제-없는 테스토스테론 제형은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량(unit dose)이다. 한 실시예에서, 방부제-없는 테스토스테론 제형은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 2개 이상의 단위 용량의 배수(multiple)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 침전물(예컨대, 테스토스테론 에난테이트 또는 테스토스테론 시피오네이트 침전물)이 없거나 또는 실질적으로 없다.
한 실시예에서, 테스토스테론 제형(예컨대, 방부제-없는)은 하나 이상의 점성 담체(viscous carrier)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 테스토스테론 제형(예컨대, 방부제-없는)은 오일 내의 테스토스테론을 포함한다. 한 실시예에서, 테스토스테론 제형(예컨대, 방부제-없는)은 참기름 내의 테스토스테론을 포함한다.
한 실시예에서, 본 명세서 내에 포함된 테스토스테론은, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 390 mg, 약 395 mg, 약 400 mg의 의약 또는 위에 기술한 용량으로부터 결정할 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 75 mg 내지 약 150 mg 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg)로부터 선택된 양이다. 또 다른 실시예에서, 테스토스테론은 약 5 mg보다 더 큰 양으로 제공된다.
당업자에게 잘 이해될 수 있는 것과 같이, 본 명세서에 포함된 테스토스테론의 양은, 그 외의 다른 것들 중에서, 투여량, 원하는 테스토스테론 농도 등을 위해 사용되는 장치 및/또는 투여 방법에 따라, 적절한 부피의 유체(예컨대, 적절한 담체 또는 오일) 내에 함유될 수 있다. 한 실시예에서, 내부에 함유되고 의약 챔버(22)로부터 주입된 의약의 양은 약 0.02 mL 내지 약 4 mL 사이일 수 있으며, 몇몇 실시예들에서는 약 3 mL 미만일 수 있다. 그 외의 다른 실시예들에서, 내부에 함유되고 의약 챔버(22)로부터 주입된 의약의 양은, 약 0.02 mL, 약 0.04 mL, 약 0.06 mL, 약 0.08 mL, 약 1.00 mL, 약 1.02 mL, 약 1.04 mL, 약 1.06 mL, 약 1.08 mL, 약 2.00 mL, 약 2.02 mL, 약 2.04 mL, 약 2.06 mL, 약 2.08 mL, 약 3.00 mL, 약 3.02 mL, 약 3.04 mL, 약 3.06 mL, 약 3.08 mL, 약 4.00 mL, 약 4.02 mL, 약 4.04 mL, 약 4.06 mL, 약 4.08 mL, 약 5.00 mL, 또는 위에 기술한 부피로부터 결정할 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.04 mL 내지 약 5.00 mL 또는 약 1.04 mL 내지 약 3.02 mL)일 수 있다. 또한, 필요한 용량 및 사용되는 특정 의약(들)에 따라, 이보다 더 큰 부피도 선택될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 예컨대, 도 6a를 보면, 원하는 양의 의약을 함유하고 있는 사전충진식 주사기(18)가 인젝터(12)의 나머지 부분들 내에 조립된다. 몇몇 실시예들에서, 사전충진식 주사기(18)는 약 0.02 mL 내지 약 4.00 mL의 의약-함유 유체를 함유한다. 몇몇 실시예들에서, 사전충진식 주사기(18)는 약 0.02 mL, 약 0.04 mL, 약 0.06 mL, 약 0.08 mL, 약 1.00 mL, 약 1.02 mL, 약 1.04 mL, 약 1.06 mL, 약 1.08 mL, 약 2.00 mL, 약 2.02 mL, 약 2.04 mL, 약 2.06 mL, 약 2.08 mL, 약 3.00 mL, 약 3.02 mL, 약 3.04 mL, 약 3.06 mL, 약 3.08 mL, 약 4.00 mL, 약 4.02 mL, 약 4.04 mL, 약 4.06 mL, 약 4.08 mL, 약 5.00 mL, 또는 위에 기술한 부피로부터 결정할 수 있는 임의의 범위(예를 들어, 약 0.04 mL 내지 약 5.00 mL 또는 약 1.04 mL 내지 약 3.02 mL)의 하나 또는 그 이상의 의약을 함유한다.
한 실시예에서, 에스테르 형태의 테스토스테론이 사용된다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 테스토스테론 제형은 테스토스테론 에난테이트 및/또는 테스토스테론 시피오네이트를 포함하는데, 본 명세서에서는 이들은 전체적으로 "테스토스테론"으로 지칭된다. 테스토스테론 일부분(moiety)을 포함하는 대안의 화합물, 가령, 테스토스테론의 활성 대사물질도 용어 "테스토스테론"의 범위 내에 있는 것으로 이해하면 된다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 테스토스테론 제형은 미세 게이지 바늘(fine gauge needle)을 통해 투여될 수 있도록 구성되며, 투여 장치 및 투여 방법은 본 명세서에 다른 부분에서 상세하게 기술되거나 및/또는 포함되어 있다. 미세 게이지 바늘의 한 비-제한적인 예는 27 게이지 바늘이다. 하지만, 미세 게이지 바늘의 그 외의 다른 예들도 본 명세서의 다른 부분에 상세하게 기술되어 있다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 테스토스테론 제형은, 본 명세서에 포함된 장치와 조합하여 투여되었을 때, 주사기 본체 또는 바늘을 통해 흐르는 것에 대한 저항을 부드럽게 극복하기에(smoothly overcome) 충분한 힘을 사용하여 한 용량이 투여될 수 있다. 또한, 의약을 주입하기 위한 유속을 결정하고 최적화하는 방법도 본 명세서의 다른 부분에 상세하게 기술된다.
IV . 치료 방법 ( Methods of Treatment )
본 발명은, 부분적으로, 성기능저하증, 불임률 축소, 성욕 결여 또는 발기 부전, 골다공증 및 빈혈증을 치료하기 위한 방법, 장치, 및 조성물을 제공하며, 음경 확대 및 높이 성장을 촉진하기 위한 방법 및 골수(bone marrow) 및 식욕을 촉진하는 방법을 제공한다.
대상물의 혈액류 내의 테스토스테론 농도는 사용되는 특정 제형 및 투여 경로 뿐만 아니라 대상물에 투여되는 조성물 내의 테스토스테론 양에 좌우될 것이다.
한 실시예에서, 대상물을 본 명세서에 포함되는 것과 같은 조성물의 단일 용량(single dose)으로 치료하였다. 한 실시예에서, 대상물을 본 명세서에 포함되는 것과 같은 조성물의 2개 또는 그보다 많은 용량으로 치료하였다. 한 실시예에서, 대상물을 본 명세서에 포함되는 것과 같은 조성물의 다수의 용량으로 치료하였다. 한 실시예에서, 다수의 용량으로 치료한 대상물을 1일 이상 동안 치료하였다. 한 실시예에서, 다수의 용량으로 치료한 대상물을 1주일 이상 동안 치료하였다. 한 실시예에서, 다수의 용량으로 치료한 대상물을 1 달 이상 동안 치료하였다. 몇몇 실시예들에서, 환자에게 매주 또는 격주로 하나 또는 그 이상의 테스토스테론 용량을 주입하였다. 환자의 복부 또는 허벅지에 주입하는 것이 바람직하지만, 이들에만 제한되지는 않는다.
V. 약물동력학 ( Pharmacokinetics )
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된, 대상물에게 투여된 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는 테스토스테론 조성물)을 포함하는 조성물은 약물동력학, 가령, 신체 생물학적 이용도(systemic bioavalilability)를 제공하는데, 이 신체 생물학적 이용도는, 바늘-주사기를 이용하여, 근육내 또는 피하 주사로, 똑같은 용량의 테스토스테론을 대상물에게 투여했을 때, 테스토스테론의 신체 생물학적 이용도를 포함하는 약물동력학과 실질적으로 동일하다(또는 비슷하다). 또 다른 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같이 성기능저하증을 치료하는 방법은, 바늘-보조식 젯 주입 장치로부터 대상물의 피하, 피내, 근육내 조직 내에 주사하는 방법, 약 5 mg 내지 약 400 mg 사이의 용량의 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 포함하는 조성물을 포함하는데, 여기서, 상기 바늘-보조식 젯 주입 장치에 의해 전달된 상기 테스토스테론의 약물동력학 프로파일(pharmacokinetic profile)은 바늘-주사기, 근육내 또는 피하 주사를 통해 동일한 양의 테스토스테론을 상기 대상물에 투여했을 때의 약물동력학 프로파일과 실질적으로 동일하다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 측정된 테스토스테론을 위해 계산되거나 또는 수득된 값들은 총(total) 테스토스테론, 자유(free) 테스토스테론, 생물학적 이용가능성(bio-available) 테스토스테론 또는 혈청 테스토스테론에 참조할 수 있다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 본 발명에 따라 투여된 테스토스테론은, 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사를 통해 동일한 용량의 테스토스테론이 전달되었을 때에 비해, 동일한 시간 주기 동안 Cmax 및 Tmax를 생성함으로써, 호환가능한(comparable), 예컨대, 생물학적으로 동등한(bioequivalence) 약물동력학 프로파일을 구현한다. 한 실시예에서는, 본 명세서에 포함된 본 발명에 따라 투여된 테스토스테론은, 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사를 통해 동일한 용량의 테스토스테론이 전달되었을 때에 비해, 동일한 시간 주기 동안 Cmax 및 Tmax를 생성함으로써 구현된 약물동력학 프로파일보다 더 우수한(superior) 약물동력학 프로파일을 구현한다.
한 실시예에서, 본 명세서에 기술된 방법들에 따라 대상물에 투여된 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는 조성물)을 포함하는 조성물은 향상된 약물동력학, 가령, 피하 크림, 젤 또는 패치 또는 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사 중 하나를 사용하여 동일한 용량의 테스토스테론을 대상물에 투여하였을 때의 테스토스테론의 신체 생물학적 이용도를 제공한다. 한 실시예에서, 본 명세서에 기술된 방법들에 따라 테스토스테론을 투여하는 방법은 본 발명에 포함되고 본 발명의 다른 부분에 기술된 것과 같은 인젝터 장치로부터 대상물의 피하, 피내, 또는 근육내 조직 내에 주입하는 방법, 약 5 mg 내지 약 400 mg 사이 범위의 용량의 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 포함하는 조성물을 포함하는데, 인젝터 장치에 의해 전달된 테스토스테론의 약물동력학 프로파일은 피하 크림, 젤 또는 패치 또는 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사 중 하나를 사용하여 대상물에 투여하였을 때, 동일한 용량의 테스토스테론의 약물동력학 프로파일에 비해 향상된다. 한 실시예에서, 본 발명에 따라 테스토스테론을 투여하는 방법은 본 발명에 포함되고 본 발명의 다른 부분에 기술된 것과 같은 바늘-보조식 젯 주입 장치로부터 대상물의 피하, 피내, 또는 근육내 조직 내에 주입하는 방법, 약 5 mg 내지 약 400 mg 사이 범위의 용량의 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 포함하는 조성물을 포함하는데, 바늘-보조식 젯 주입 장치에 의해 전달된 테스토스테론의 약물동력학 프로파일은 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사를 통해 대상물에 투여하였을 때, 참조 목록에 있는(reference-listed) 약물에 대해 생물학적 등가성(bioequivalent)을 지닌다. 또 다른 실시예에서, 바늘-보조식 젯 주입 장치에 의해 전달된 테스토스테론의 생물학적 등가성을 지닌 약물동력학 프로파일은 바늘-주사기, 근육내, 피내, 또는 피하 주사를 통해 대상물에 투여하였을 때 참조 목록에 있는 약물에 비해 향상된다.
본 발명의 5 mg 내지 400 mg 용량의 한 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 투여되는 테스토스테론의 용량이 증가될 때 테스토스테론 노출도 선형으로 증가되는 것을 제공한다. 한 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 테스토스테론 노출에 있어서의 용량이 비례적으로 증가하는 것을 제공한다(AUC 및/또는 Cmax). 또 다른 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 직각좌표계에서 AUC(ng*h/ml) 값들이 상응하는 용량 값들에 대해 도시될 때 테스토스테론의 용량과 테스토스테론의 AUC(ng*h ml) 사이의 선형 또는 비선형 관계를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 직각좌표계에서 Cmax 값들이 상응하는 용량 값들에 대해 도시될 때 테스토스테론의 용량과 테스토스테론의 Cmax 사이의 선형 또는 비선형 관계를 제공한다. 바늘-보조식 젯 인젝터 및 테스토스테론에 관한 약물동력학 정보는 동시계속출원인 가특허출원번호 61/621,298호에서 발결할 수 있으며, 상기 특허출원은 본 명세서에서 전반적으로 참조문헌으로 인용된다.
이에 따라, 본 발명의 한 실시예는 치료할 필요가 있는 대상물에서 성기능저하증을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 바늘-보조식 젯 주입 장치로부터 필요량의 테스토스테론을 환자의 피하 또는 근육내 조직 내에 주입하는 방법, 약 5 mg 내지 약 400 mg 사이 범위의 용량의 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 포함하는 조성물을 포함하는데, 상기 방법은 테스토스테론 노출이 테스토스테론의 용량 강도(또는 레벨)에서의 증가에 비례하여 선형으로 증가되는 약물동력학 프로파일을 제공한다. 한 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 투여된 테스토스테론의 용량 강도(또는 레벨)에서의 증가에 비례하여 선형으로 증가되는 AUC를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 약물동력학 프로파일은 투여된 테스토스테론 용량 레벨에서의 증가에 비례하여 선형으로 증가되는 Cmax를 제공한다.
비교 목적으로, 상업적으로 구매가능한, 안드로겔 1%(NDA 번호 021015), 안드로겔 1.62%(NDA 번호 022309), 테스팀(NDA 번호 021454) 및 액시론(NDA 번호 022504)의 테스토스테론과 관련 의약 가이드 및 패키지 삽입 레벨이 사용될 수 있으며, 위에서 기술한 각각의 패키지 삽입 레벨들은 본 명세서에서 전반적으로 참조문헌으로 인용된다.
A. 테스토스테론의 효과적인 혈장 레벨 ( Effective Plasma Levels of Testosterone)
한 실시예에서, 테스토스테론 투여 방법은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는) 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 시간 주기 동안 치료적으로 효과적인 레벨에 유지된다. 한 실시예에서, Zl 시간 주기는 테스토스테론의 혈장 레벨이 치료적으로 효과적인 레벨에 유지되도록 하는 시간 주기이다.
또 다른 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여 투여 후 약 1 달에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 치료적으로 효과적인 레벨에 유지한다. 이러한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 2 분, 혹은 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 또는 투여 후 약 12 시간, 혹은, 투여 후 최대 약 1 달까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 치료적으로 효과적인 레벨에 유지한다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여, 투여 후 약 25 일, 투여 후 약 20 일, 투여 후 약 15 일, 투여 후 약 14 일, 투여 후 약 13 일, 투여 후 약 12 일, 투여 후 약 11 일, 투여 후 약 10 일, 투여 후 약 9 일, 투여 후 약 8 일, 투여 후 약 7 일, 투여 후 약 6 일, 투여 후 약 5 일, 투여 후 약 4 일, 투여 후 약 3 일, 투여 후 약 2 일, 투여 후 약 1 일, 또는 투여 후 약 0.5 일에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 치료적으로 효과적인 레벨에 유지한다.
한 실시예에서, 제1 용량은 제1 프로파일을 가지며 그 다음 용량(상기 제1 용량과 동일하거나 또는 상이할 수도 있는)은 상이한 프로파일을 제공한다. 환자의 반응, 용량, 용량 부피, 및 그 다음 용량의 시간에 따라, 환자의 약물동력학 프로파일은 본 발명의 사용을 통해 특정 환자의 요구를 충족시키도록 맞춤구성될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 본 발명은 처방받은 용량 사이클 동안 및/또는 사이클에 걸쳐 (예컨대, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 2 달, 5 달, 1 년, 또는 그 이상 동안 매주 마다의 용량) 테스토스테론의 치료 레벨(therapeutic level)을 유지하도록 사용될 수 있다.
한 실시예에서, 테스토스테론 투여 방법은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는) 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 일정 시간 주기, 즉 "Z1" 시간 주기 동안 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지된다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여 투여 후 약 1 달에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을, 예컨대, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지한다. 또 다른 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 2 분, 혹은 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 또는 투여 후 약 12 시간에서 시작하여, 혹은, 투여 후 최대 약 1 달까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을, 예컨대, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지한다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여, 투여 후 약 25 일, 투여 후 약 20 일, 투여 후 약 15 일, 투여 후 약 14 일, 투여 후 약 13 일, 투여 후 약 12 일, 투여 후 약 11 일, 투여 후 약 10 일, 투여 후 약 9 일, 투여 후 약 8 일, 투여 후 약 7 일, 투여 후 약 6 일, 투여 후 약 5 일, 투여 후 약 4 일, 투여 후 약 3 일, 투여 후 약 2 일, 투여 후 약 1 일에서 종료되거나, 또는 투여 후 약 0.5 일에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 예컨대, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지한다.
한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 350 ng/dl 내지 약 1050 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 450 ng/dl 내지 약 950 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 550 ng/dl 내지 약 850 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 650 ng/dl 내지 약 750 ng/dl, 및 약 675 ng/dl 내지 약 725 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다. 한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl, 약 350 ng/dl, 약 400 ng/dl, 약 450 ng/dl, 약 500 ng/dl, 약 550 ng/dl, 약 600 ng/dl, 약 650 ng/dl, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 및 약 1100 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다. 한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 이상, 약 350 ng/dl 이상, 약 400 ng/dl 이상, 약 450 ng/dl 이상, 약 500 ng/dl 이상, 약 550 ng/dl 이상, 약 600 ng/dl 이상, 약 650 ng/dl 이상, 약 700 ng/dl 이상, 약 750 ng/dl 이상, 약 800 ng/dl 이상, 약 850 ng/dl 이상, 약 900 ng/dl 이상, 약 950 ng/dl 이상, 약 1000 ng/dl 이상, 약 1050 ng/dl 이상, 및 약 1100 ng/dl 이상으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다. 한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 또는 그 미만, 약 350 ng/dl 또는 그 미만, 약 400 ng/dl 또는 그 미만, 약 450 ng/dl 또는 그 미만, 약 500 ng/dl 또는 그 미만, 약 550 ng/dl 또는 그 미만, 약 600 ng/dl 또는 그 미만, 약 650 ng/dl 또는 그 미만, 약 700 ng/dl 또는 그 미만, 약 750 ng/dl 또는 그 미만, 약 800 ng/dl 또는 그 미만, 약 850 ng/dl 또는 그 미만, 약 900 ng/dl 또는 그 미만, 약 950 ng/dl 또는 그 미만, 약 1000 ng/dl 또는 그 미만, 약 1050 ng/dl 또는 그 미만, 및 약 1100 ng/dl 또는 그 미만으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다.
몇몇 실시예들에서, 테스토스테론의 레벨은 도 12에 예시된 것과 같이 유지된다. 한 실시예에서, 도 12에 예시된 것과 같이 유지되는 테스토스테론의 레벨은 포유류 내의 레벨이다. 한 실시예에서, 도 12에 예시된 것과 같이 유지되는 테스토스테론의 레벨은 포유류의 혈청 내의 레벨이다. 한 실시예에서, 포유류는 사람이다.
B. 혈장 테스토스테론을 상승된 레벨 또는 효과적인 레벨 내에 유지 (Maintenance of Plasma Testosterone at Elevated Levels 또는 Within Effective Levels )
또 다른 실시예에서, 본 발명에서는, 필요 시에 포유류 내에 테스토스테론의 상승된 혈장 레벨을 유지하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시예들에서, 이는 연장된 시간 주기 동안 피하 용량으로부터 혈장 레벨을 치료 레벨(예컨대, 약 400 ng/dl, 약 500 ng/dl, 약 600 ng/dl, 약 700 ng/dl, 약 800 ng./ml, 약 900 ng/dl)에 또는 상기 치료 레벨 이상으로 유지하는 것을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 레벨은 동일한 부피 및 농도의 근육내 용량보다 더 긴 시간 주기 동안 유지된다. 한 실시예에서, 상기 방법은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는) 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 시간 주기 동안 최대 약 1800 ng/dl의 상승된 레벨(elevated level)에 유지된다. 한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨이 상승된 레벨에 유지되는 시간 주기는 "Z2" 시간 주기로 지칭된다.
몇몇 실시예들에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 700 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 900 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 1000 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 700 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1700 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1600 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1400 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1300 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1200 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 700 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 600 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 500 ng/dl, 또는 약 300 ng/dl 내지 약 400 ng/dl으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상승된 값에 유지된다.
특정 실시예들에서, 테스토스테론의 혈액 혈장 레벨은, 치료 처방(treatment regimen) 동안, 주로 400 내지 1100 ng/dl 사이, 구체적으로는, 통상 400 내지 900 ng/dl 사이에 유지된다. 특정 실시예들에서, 약 400 내지 약 1000 ng/dl 사이 값에 있는 혈액 혈장 레벨은, 치료 처방 동안 테스토스테론 레벨을 정상-상태(steady state)로 유지하기 위하여, 특히, "치료적으로 효과적인(therapeutically effective)" 것으로 간주된다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여 투여 후 약 1 달에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 상승된 레벨에 유지한다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 2 분, 혹은 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 또는 투여 후 약 12 시간, 혹은, 투여 후 최대 약 1 달까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 상승된 레벨에 유지한다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 조성물은, 본 명세서에 포함된 장치 및 방법에 따라 투여하였을 때, 투여 후 약 1 분에서부터 시작하여, 투여 후 약 25 일, 투여 후 약 20 일, 투여 후 약 15 일, 투여 후 약 14 일, 투여 후 약 13 일, 투여 후 약 12 일, 투여 후 약 11 일, 투여 후 약 10 일, 투여 후 약 9 일, 투여 후 약 8 일, 투여 후 약 7 일, 투여 후 약 6 일, 투여 후 약 5 일, 투여 후 약 4 일, 투여 후 약 3 일, 투여 후 약 2 일, 투여 후 약 1 일, 또는 투여 후 약 0.5 일에서 종료될 때까지, 테스토스테론의 혈장 레벨을 상승된 레벨에 유지한다.
C. 피크 혈장 농도 ( Peak Plasma Concentration )
또 다른 실시예에서, 본 발명에서는, 필요 시에 포유류 내에 테스토스테론의 피크 혈장 레벨을 수득하기 위한 방법이 제공된다. 한 실시예에서, 본 발명에서는, 본 명세서에 포함된 장치와 조성물을 사용하여, 테스토스테론의 피크 혈장 농도를 수득하기 위한 방법이 제공되는데, 그 뒤, 테스토스테론의 혈장 농도는 시간 주기 동안 치료적으로 효과적인 레벨로 감소한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에서는, 본 명세서에 포함된 장치와 조성물을 사용하여, 테스토스테론의 피크 혈장 농도를 수득하기 위한 방법이 제공되는데, 그 뒤, 테스토스테론의 혈장 농도는 시간 주기 동안 상승된 레벨로 감소한다.
몇몇 실시예들에서, 테스토스테론의 피크 레벨은, 약 400 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 500 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 600 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 700 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 800 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 900 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1000 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1100 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1200 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1300 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1400 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1500 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1600 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1700 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1800 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 1900 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 2000 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 2100 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 2200 ng/dl 내지 2400 ng/dl, 또는 약 2300 ng/dl 내지 2400 ng/dl 사이의 범위 내에 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에서는, 본 명세서에 포함된 장치와 조성물을 사용하여, 테스토스테론의 피크 혈장 농도를 수득하기 위한 방법이 제공되는데, 그 뒤, 테스토스테론의 혈장 농도는 시간 주기 동안 피크 값보다는 작은 레벨(lower-than-peak level)로 감소하는데, 상기 피크 값보다는 작은 레벨은, 약 300 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 700 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 900 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 1000 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 700 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1700 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1600 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1400 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1300 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1200 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 700 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 600 ng/dl, 약 300 ng/dl 내지 약 500 ng/dl, 또는 약 300 ng/dl 내지 약 400 ng/dl로부터 선택된다.
한 실시예에서, 본 발명에서는, 본 명세서에 포함된 장치와 조성물을 사용하여, 테스토스테론의 피크 혈장 농도를 수득하기 위한 방법이 제공되는데, 여기서 테스토스테론의 피크 혈장 농도는, 약 48 시간, 약 36 시간, 약 24 시간, 약 18 시간, 약 12 시간, 약 11 시간, 약 10 시간, 약 9 시간, 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 또는 약 0.5 시간 내에 구현된다. 한 실시예에서, 테스토스테론의 피크 혈장 농도는, 48 시간 미만, 36 시간 미만, 24 시간 미만, 18 시간 미만, 12 시간 미만, 11 시간 미만, 10 시간 미만, 9 시간 미만, 8 시간 미만, 7 시간 미만, 6 시간 미만, 5 시간 미만, 4 시간 미만, 3 시간 미만, 2 시간 미만, 1 시간 미만, 또는 0.5 시간 미만 내에 구현된다.
D. 비교 용량이 효과적인 레벨 이하로 감소된 뒤에, 테스토스테론이 효과적인 레벨로 유지 ( Maintenance of Effective Levels of Testosterone After Comparative Dose Decreases Below Effective Levels )
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같은 테스토스테론 조성물을 투여하면, 놀랍게도, 피하 크림, 젤 또는 패치 또는 바늘-주사기 중 하나를 통해 동일한 대상물에 동일한 테스토스테론 용량을 근육내, 피내, 또는 피하 주사로 투여하였을 때보다 더 긴 시간 주기 동안 테스토스테론의 혈장 레벨이 치료적으로 효과적인 레벨에 유지된다는 사실이 밝혀졌다. 한 실시예에서, 주입-후 시간(time post-injection)에서, 본 발명에 포함된 것과 같은 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)은, 동일한 용량의 테스토스테론을 바늘-주사기에 의해 동일한 시간 주기에 걸쳐 피하 크림, 젤 또는 패치 또는 근육주사 중 하나를 통해 동일한 대상물에 투여하였을 때보다 테스토스테론의 혈장 농도를 더 높게 유지한다.
도면들, 특히, 도 12를 보면, 한 실시예에서, 테스토스테론 투여 방법은 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론의 단위 용량을 포함하는 조성물을 피하 주사로 포유류에 투여하는 방법을 포함하는데, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 "Z2" 시간 주기 동안 약 700 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl 사이에 유지되고, 테스토스테론의 혈장 레벨은 "Z3" 시간 주기 동안 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지되며, 이 Z3 시간 주기는 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨이 투여-후 동일한 시간 지점(time point)에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤의 시간이다.
한 실시예에서, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨은, 투여-후 약 1 일, 투여-후 약 2 일, 투여-후 약 3 일, 투여-후 약 4 일, 투여-후 약 5 일, 투여-후 약 6 일, 투여-후 약 7 일, 투여-후 약 8 일, 투여-후 약 9 일, 투여-후 약 10 일, 투여-후 약 11 일, 투여-후 약 12 일, 투여-후 약 13 일, 또는 투여-후 약 14 일에, 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어진다.
한 실시예에서, 도 12를 보면, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z2 시간 주기 동안: 약 700 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl, 약 750 ng/dl 내지 약 1750 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1700 ng/dl, 약 850 ng/dl 내지 약 1650 ng/dl, 약 900 ng/dl 내지 약 1600 ng/dl, 약 950 ng/dl 내지 약 1550 ng/dl, 약 1000 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1050 ng/dl 내지 약 1450 ng/dl, 약 1100 ng/dl 내지 약 1400 ng/dl, 약 1150 ng/dl 내지 약 1350 ng/dl, 및 약 1200 ng/dl 내지 약 1300 ng/dl로부터 선택된 레벨에 또는 이 레벨 사이에 유지된다.
한 실시예에서, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z2 시간 주기 동안, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 약 1100 ng/dl, 약 1150 ng/dl, 약 1200 ng/dl, 약 1250 ng/dl, 약 1300 ng/dl, 약 1350 ng/dl, 약 1400 ng/dl, 약 1450 ng/dl, 약 1500 ng/dl, 약 1550 ng/dl, 약 1600 ng/dl, 약 1650 ng/dl, 약 1700 mg/ml, 약 1750 mg/ml, 및 약 1800 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 레벨에 유지된다.
한 실시예에서, Z2 시간 주기는 1 시간 이상, 2 시간 이상, 3 시간 이상, 4 시간 이상, 5 시간 이상, 6 시간 이상, 12 시간 이상, 18 시간 이상, 24 시간 이상, 36 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상이다.
한 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z3 시간 주기 동안, 동일한 시간 지점에서, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량을 투여한 테스토스테론의 혈장 레벨 이상으로 유지된다. 또 다른 실시예에서, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z3 시간 주기 동안 테스토스테론의 치료 레벨 이상으로 유지된다.
또 다른 실시예에서, 그리고, 도 12를 보면, 투여 후에, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨이 투여-후 동일한 시간 지점에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z3 시간 주기 동안, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 350 ng/dl 내지 약 1050 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 450 ng/dl 내지 약 950 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 550 ng/dl 내지 약 850 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 650 ng/dl 내지 약 750 ng/dl, 약 675 ng/dl 내지 약 725 ng/dl, 및 약 300 ng/dl 이상으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다.
한 실시예에서, 투여 후에, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨이 투여-후 동일한 시간 지점에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z3 시간 주기 동안, 약 300 ng/dl, 약 350 ng/dl, 약 400 ng/dl, 약 450 ng/dl, 약 500 ng/dl, 약 550 ng/dl, 약 600 ng/dl, 약 650 ng/dl, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 및 약 1100 ng/dl으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지된다.
한 실시예에서, Z3 시간 주기는 1 시간 이상, 2 시간 이상, 3 시간 이상, 4 시간 이상, 5 시간 이상, 6 시간 이상, 12 시간 이상, 18 시간 이상, 24 시간 이상, 36 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상이다.
E. 복합 치료법에 걸쳐 효과적인 레벨로 유지 ( Maintenance of Effective Levels Over Multiple Treatments )
복합 치료법(multiple treatment)은 본 명세서에 포함된 조성물, 장치 및 방법들의 조합에 따라 2개 또는 그 이상의 용량의 테스토스테론(예컨대, 방부제-없는)을 투여하는 방법을 포함할 수 있다. 한 실시예에서, Z3 시간 주기에서 테스토스테론의 혈장 레벨은 치료적으로 효과적인 레벨(예컨대, 300 ng/dl에서 또는 그 이상 혹은 약 400 ng/dl에서 또는 그 이상 또는 위에서 기술된 것과 같이 그 외의 다른 가능한 값들에서의 정상 상태)에 유지된다. 한 실시예에서, Z3 시간 주기에서 테스토스테론의 혈장 레벨은 제2 용량이 투여되는 동안(while) 치료적으로 효과적인 레벨에 또는 그 이상의 레벨에 유지된다. 한 실시예에서, Z3 시간 주기에서 테스토스테론의 혈장 레벨은 제2 용량이 투여될 때까지 치료적으로 효과적인 레벨 이상에 유지된다. 한 실시예에서, Z3 시간 주기에서 테스토스테론의 혈장 레벨은 상승된 레벨에 유지된다. 한 실시예에서, Z3 시간 주기에서 테스토스테론의 혈장 레벨은, 제2 용량이 투여될 때까지, 300 ng/dl 내지 700 ng/dl 사이, 300 ng/dl 내지 1100 ng/dl 사이, 300 ng/dl 내지 1800 ng/dl 사이, 700 ng/dl 내지 1100 ng/dl 사이, 700 ng/dl 내지 1800 ng/dl 사이, 또는 1100 ng/dl 내지 1800 ng/dl 사이, 및/또는 약 300 ng/dl 이상의 레벨에 유지되며, 그 후에는, 테스토스테론의 혈액 레벨은 잘 공지된 약물동력학에 따라 다시 상승될 수 있을 것이다.
한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같이 테스토스테론 조성물을 투여하면, 테스토스테론의 혈장 레벨이 시간 주기 동안 테스토스테론의 혈장 치료 레벨 이상으로 유지되지만 대상물에게 독성이 제공될 만큼 높지는 않도록, 주입 바로 후에 촉진 효과(stimulatory effect)가 제공된다. 한 실시예에서, 혈장 테스토스테론의 촉진 레벨(stimulatory level)은 테스토스테론의 혈장 레벨을 측정함으로써 탐지될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 테스토스테론의 촉진 레벨은 혈장 테스토스테론을 위한 대용물(surrogate), 가령, 테스토스테론이 투여된 대상물의 하나 또는 그 이상의 내분비 프로파일(endocrinology profile)의 레벨을 측정함으로써 탐지될 수 있는데, 상기 대용물에는 내분비 프로파일이 포함되지만 그것에만 제한되지 않는다. 한 실시예에서, 내분비 표시(endocrinology marker)는 적혈구 급증(red blood cell proliferation) 및/또는 호르몬 기능을 알려주는 그 외의 다른 표시를 포함하지만 이들에만 제한되지는 않는다.
F. 촉진 효과 ( Stimulatory Effect )
또 다른 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같이 테스토스테론 조성물을 투여하면, 테스토스테론의 혈장 레벨이 시간 주기 동안 테스토스테론의 혈장 치료 레벨 이상으로 유지되지만 대상물에게 독성이 제공될 만큼 높지는 않도록, 주입 바로 후에 촉진 효과가 제공된다. 촉진 효과로부터의 테스토스테론의 혈장 레벨이 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은 본 명세서에 논의된 것과 같이 치료적으로 효과적인 레벨 내에 유지된다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같이 테스토스테론 조성물을 투여하면, 테스토스테론의 혈장 레벨이 시간 주기 동안 테스토스테론의 혈장 치료 레벨 이상으로 유지되지만 대상물에게 독성이 제공될 만큼 높지는 않도록, 주입 바로 후에 최소의 촉진 효과가 제공되며, 그 후, 테스토스테론의 혈장 레벨은 본 명세서에 논의된 것과 같이 치료적으로 효과적인 레벨 내에 유지된다. 한 실시예에서, 본 명세서에 포함된 것과 같이 테스토스테론 조성물을 투여하면, 주입 바로 후에는 촉진 효과가 전혀 없으며, 테스토스테론의 혈장 레벨은 본 명세서에 논의된 것과 같이 치료적으로 효과적인 레벨 내에 유지된다.
한 실시예에서, 본 발명의 방법들에 따라 대상물에게 투여된 테스토스테론은 약물동력학을 제공하는데, 상기 약물동력학은, 가령, 감소된 약물동력학, 가령, 바늘-주사기, 근육내 또는 피하 주사로 동일한 용량의 테스토스테론을 대상물에게 투여하였을 때, 테스토스테론의 신체 생물학적 이용도를 가진다.
실시예( EXAMPLES )
예 1: 점성의 유체 조성물 주입
땅콩 기름 및 10% 벤질 알콜 그리고 테스토스테론계 활성원료(active pharmaceutical ingredient)를 포함하는 제형을 준비하였다. 상기 제형은 1000 cps의 점성을 가졌다. Antares Pharma사가 제작한 MJ -7 바늘-없는 주입 장치를 사용하여 0.5 ml의 제형을 투여하였다. 하기 장치의 연구에서, 땅콩 기름-10% 벤질 알콜 용액의 바늘-없는 주입을 구현하기 위하여 전동식 및 바늘-없는 주사기 오리피스 세팅을 사용하였다.
근육주사를 수행하기 위하여, 100 파운드의 스프링 힘을 가진 스프링으로 구동되고 0.36 mm(0.014 인치) 직경의 오리피스를 가진 바늘-없는 주사기가 구비된 주입 장치를 사용하였다.
피하 주입을 수행하기 위하여, 85 파운드의 스프링 힘을 가진 스프링으로 구동되어 0.28 mm(0.011 인치) 직경의 오리피스를 가진 바늘-없는 주사기가 구비된 주입 장치를 사용하였다.
그 결과는 다음과 같다:
근육 주입
근육 주입 주입 완료 불완료, 또는 축축함, 주입
바늘-없는 주입 장치 40 83% 8 17%
IM 바늘이 있는 바늘-주사기 47 98% 1 2%
피하 주입
피하 주입 주입 완료 불완료, 또는 축축함, 주입
바늘-없는 주입 장치 23 48% 25 52%
SC 바늘이 있는 바늘-주사기 22 46% 26 54%
한 실시예에서, 바늘-없는 주입 장치 대신에 미니-바늘 장치를 사용하였을 때, 바늘 보어는 바늘-없는 장치의 오리피스와 대략적으로 똑같을 것임을 이해해야 한다.
예 2: 다양한 테스토스테론 조성물 및 전달 방법에 대한 Cavg 및 Cmax 비교
Cavg-Cmax의 유용 데이터에 대해 실험 프로토콜 및 참조 값들은 안드로겔 1%(NDA 번호 021015), 안드로겔 1.62%(NDA 번호 022309), 테스팀(NDA 번호 021454) 및 액시론(NDA 번호 022504)의 패키지 삽입 라벨에서 찾을 수 있다.
다양한 농도에서 안드로겔 및 테스팀에 대해 계산된 Cavg 및 Cmax 비교
안드로겔
20.25		 안드로겔
40.5		 안드로겔
60.75		 안드로겔
81		 테스팀
50		 테스팀
100
Cavg 386 474 513 432 365 612
Cmax 562 715 839 649 538 897
Cmax / Cavg 1.455959 1.508439 1.635478 1.502315 1.473973 1.465686
다양한 농도에서 액시론 및 테스토스테론 에난테이트에 대해 계산된 Cavg 및 Cmxa 비교
액시론 60 액시론 90 액시론 120 테스팀 100 테스팀 200
Cavg 506 415 390 1021 924
Cmax 839 664 658 1299 1315
Cmax / Cavg 1.658103 1.6 1.687179 1.272282 1.42316
예 3: 거세된 미니-돼지 내에 주입한 테스토스테론의 약물동력학 연구
이 연구의 목적은 제1일 및 제15일에 거세된 미니-돼지에 주입을 통해 투여하였을 때 테스토스테론의 약물동력학(10 mm 주입 깊이를 가진 Antares QS 오토-인젝터 장치)을 평가하기 위한 것이다.
테스트 시스템은 유카탄 스트레인(Yucatan strain)의 미니-돼지를 포함하였다. 미국, 메인주, 윈드햄에 위치한 싱클레어 리서치 센터로부터 거세된 수컷 미니-돼지를 제공받았다. 미니-돼지는 15 내지 20주 되었으며, 추기 용량 투여시의 목표 무게는 20 내지 25 kg이었다. 이 연구를 위해 동물 모델로서 규정 위원회에 의해 임상전 독성 실험을 위해 비-설치류(non-rodent)가 바람직하기 때문에 야쿠탄 미니-돼지를 선택하였다. 하우징 및 보호는 내셔널 리서치 카운실로부터 실험실 동물의 보호 및 용도에 대한 안내(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 기술되고 USD 동물보호법(9 CFR, 파트 1, 2, 및 3)에 구체화되어 있다. 동물들을 돼지 펜/케이지 내에 개별로 수용하였다.
실험은 다음과 같이 구성되었다:
Figure pct00002
동물에 주입하기 위해 사용된 테스트 물품은: 테스트 물품 1, 사전충진식 주사기 내에 있는 100 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트; 테스트 물품 2, 사전충진식 주사기 내에 있는 200 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트; 테스트 물품 3, 바이알(vial) 내에 있는 100 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트; 및 테스트 물품 4, 바이알 내에 있는 200 mg/ml의 테스토스테론 에난테이트를 포함한다.
제1일에, 사전-장착된 Antares QS 오토-인젝터 장치로 용량 물질(dose material)을 전달하였다(예컨대, 본 명세서에서 참조문헌으로 인용되는 동시계속 특허출원번호 61/763,395호 참조). 제15일에, 바늘-주사기로 용량 물질을 전달하였다. 테스트 부위 1에, 미니-바늘 오토-인젝터를 사용하여 제1일에 어깨 영역(scapular region) 내에 주입을 통해, 테스트 물품 1 및 2를 적절한 동물에 투여하였다. 제1 용량을 투여하기 전에, 그리고, 종종 필요시마다, 후에 테스트 부위를 더 명확하게 볼 수 있도록 하기 위해, 동물의 등 표면적을 소형 동물용 클리퍼를 사용하여 헤어(hair) 없는 상태로 클리핑시켰다(clipped). 피부의 찰과상(abrasion)을 방지하기 위해 클리핑 과정 동안 보호하였다. 주입 부위(대략 2 cm x 2 cm)를 지워지지 않는 마커로 표시하고, 추후 필요할 때마다 표시하였다. 테스트 부위 2에, 27 게이지 x 1 인치 바늘을 가진 주사기를 사용하여 제15일에 ¾ 인치의 적절한 깊이로 뒷다리의 근위 부분(proximal portion) 내에, 테스트 물품 3 및 4를 근육주사를 통해 1 mL만큼 적절한 동물에 투여하였다. 제1 용량을 투여하기 전에, 그리고, 종종 필요시마다, 후에 테스트 부위를 더 명확하게 볼 수 있도록 하기 위해, 동물의 근위 뒷다리(proximal hindlimb)를 소형 동물용 클리퍼를 사용하여 헤어 없는 상태로 클리핑시켰다. 피부의 찰과상을 방지하기 위해 클리핑 과정 동안 보호하였다. 주입 부위(대략 2 cm x 2 cm)를 지워지지 않는 마커로 표시하고, 추후 필요할 때마다 표시하였다. 총 제22일 연구 관찰 및 생물분석 샘플 수거 후에, 동물(가령, 대안의 수컷 돼지)을 상기 연구에서 예비연구 실험 단계에 배정하였다. 제1 용량을 투여하기 전에, 그리고, 종종 필요시마다, 후에 테스트 부위를 더 명확하게 볼 수 있도록 하기 위해, 동물의 등 표면적을 소형 동물용 클리퍼를 사용하여 헤어 없는 상태로 클리핑시켰다. 주입을 통해 0.5 mL의 염료 용량을 나이브(naive) 어깨 영역에 전달하기 위해 QS 오토-인젝터 장치를 사용하였다. 뒷다리의 나이브 근위 부분에, 27 게이지 x 1 인치 바늘-주사기를 사용하여 근육주사를 통해 0.5 mL 의 염료 용량을 주입하였다. 주입 부위(대략 2 cm x 2 cm)를 지워지지 않는 마커로 표시하였다. 용량 투여 후에, 동물(가령, 대안의 동물)을 안락사시켜 검사하였다. 용량 투여의 첫째 일을 스터디 제1일(Study Day 1)로 표시하였다.
노출의 주입가능 경로(injectable route)를 선택하였는데, 그 이유는 이것이 사람 노출의 원하는 경로이기 때문이다. 상기 스터디의 한 부분으로서, 10 mm의 주이 깊이를 검사하였다. 독성동태시험(toxicokinetic) 목적으로, 오토-인젝터 및 바늘-주사기를 통해 근육내 투여 경로를 비교하기 위하여, 100 mg 및 200 mg의 용량 레벨을 결정하였다. 추가적인 검사를 위해, 근육내 경로를 선택하였으며, 이 경로에 따라 거시적 관찰에 따른 피하 투여보다 주입후 물질 손실이 덜 발생하였다. 100 mg 이하의 용량은 필요한 순환 농도(circulating concentration)를 제공하지 못할 수도 있으며, 200 mg 이상의 용량이 필요하지 않을 수도 있다. 용량 레벨 및 매주 용량 처방(dose regimen)은 하기에 제공된 참조문헌인 "Daily Testosterone and Gonadotropin Levels Are Similar in Azoospermic and Nonazoospermic Normal Men Administered Weekly Testosterone: Implications for Male contraceptive Development", Journal of Andrology Vol. 22, 번호 6호, 11월/12일 2001에 따른다.
무작위(randomization) 날 그리고 제1일 내지 제22일로부터 매일(용량 투여한 날 대략 1 내지 4 시간 용량 투여 후에 및 비-투여 날에 매일 마다), 각각의 동물의 주입 부위를 관찰하였다. 홍반(erythema), 부종(edema), 및 그 외의 다른 임의의 추가적인 부작용 발견을 위해, 주입 부위를 특별히 관심을 기울였다.
대정맥(vena cava)의 정맥천자(venipuncture)에 의해 혈액을 수거하였다. 하기 표에 따라 샘플을 수거하였다:
Figure pct00003
X = 수거되어야 하는 샘플;
- = 관련 없음(N/A) (용량 투여 전에 수거된 0 시간 샘플)
목표 부피: 3.0 mL
항응고제: 없음
처리: 혈청으로.
대정맥의 정맥천자에 의해 혈액을 수거하였다. 하기 표에 따라 샘플을 수거하였다: 샘플을 원심분리하기 전에 30 분 이상 동안 실온에서 응고할 수 있게 하였다.
샘플을 1800 x g로 주변 온도에서 원심분리시켰다. 그에 따른 혈청을 분석을 위해 각각 약 0.5 mL의 3 분취량(aliquot)으로 분리시켰다. 한 분취량을 테스토스테론 및 DHT 분석을 위해 지정하였고, 1 분취량은 성호르몬결합 글로불린(Sex Hormone Binding Globulin; SHBG) 분석을 위해 지정하였으며, 나머지 1 분취량은 총 혈청 알부민의 결정을 위해 지정하였다. 혈청 샘플들을 독특하게 라벨을 적은 폴리프로필렌 튜브 내로 전달하여 냉동기 세트 내에서 냉동된 상태로 저장하여 -70℃로 유지시켰다. 분석해야 되는 샘플들을 분석을 위해 드라이아이스 위에서 생물분석 실험실로 오버나잇 수송하였다.
적합성 분석 절차법(validated analytical procedure)을 사용하여 혈청 샘플들 중 한 세트를 전체 테스토스테론의 농도에 대해 분석하였다. 이번에는, 혈청 알부민 및 성호르몬결합 글로불린(SHBG)을 위해 수거된 샘플을 분석하지 않을 것이다. 이번 스터디에서는 DHT로 분석하지 않았다. Charles River Study 20027106 하에서 적합한 방법을 사용하여 LCMS에 의해 테스토스테론 분석을 수행하였다. MDS Sciex로부터의 Analyst를 이용하여 데이터 수거를 수행하였다. Watson Laboratory Information Management System(LIMS) 및 마이크로소프트 엑셀을 사용하여, 산술 평균 및 표준편차, 정확성 및 정밀성을 포함하는 기술통계학(descriptive statistics) 및 회귀분석(regression analysis)을 포함하는 통계분석(statistical analysis)을 수행하였다.
Watson Laboratory Information Management System(LIMS) 및 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 독성동태시험 변수(toxicokinetic parameter)를 추정하였다(estimated). 변수 추정을 위해 투여 방법의 피하 및 근육내 경로와 일치하는(consistent) 비-구획 접근법(non-compartmental approach)을 사용하였다. 개별 및 평균 P 변수들을 기록하고 Cmax, Tmax, 및 AUC0-last에 포함시켰다. 데이터를 허용하였을 때(permitted), 로그-선형 회귀분석에 의해 각각의 농도 대 시간 곡선의 말단 제거 단계(terminal elimination phase)의 경사(slope)를 정하였으며, 그 뒤, 추가적인 변수: 즉, AUC0-inf, 말단 제거 반감기(half-life)도 추정하였다. 그 외에 달리 언급되지 않는 한, 제1일 내지 제15일에서 혈청 내에 있는 (총) 테스토스테론 농도로부터 모든 변수들을 생성시켰다. 각각의 용량 투여 시작 부분에 대한 샘플링 시간(sampling time)을 사용하여 변수를 추정하였다.
도 13-19는, 오토-인젝터 또는 종래의 바늘-주사기 방법에 의해 전달된 다양한 테스토스테론 에난테이트 농도에 대해, 예 3에 기술된 스터디 결과를 부분적으로 예시한다.
스터디 과정 동안에 동물이 하나도 죽지 않았다. 스터디 동안에는, 테스트 물품-관련 임상증상(clinical sign)이 없었다. 스터디 동안에 딱지(scab), 붉은 부위(reddened area), 또는 기계적 상처(mechanical injury)의 산발적 발생(sporadic occurrence)이 보고되었다. 동물이 슬링(sling) 안에 있을 때 용량 투여 과정 동안에 염증이 발생된(irritated) 부위 또는 케이지에 대해 동물의 찰과상(rubbing)과 관련된 주변 사실도 고려하였다. 제15일에 용량 투여 동안 한 동물이 힘들어하는(struggling) 것으로 보고되었지만, 용량 투여에 영향을 끼치는 것으로 보이지는 않았다.
장치 또는 바늘이 제거되고 나면, 각각의 테스트 부위에 주입된 물질 중 소량이 주입 부위로부터 누출되었다. 동물 및 부위에 걸쳐 누출량을 비교하였다. 또한, 주입 후에, 테스트 부위에 걸쳐, 주입 부위에서 붉은 부위가 보고되었다. 스터디 기간 동안에 어떠한 추가적인 표피 변화(dermal change)도 보고되지 않았다.
스터디 동안 몸무게에는 어떠한 테스트 물품-관련 영향도 발생하지 않았다. 스터디 동안 모든 동물들이 시작 몸무게에서 시작하여 무게 증가를 보여주었다. 참기름 내에 염료(dye)를 주입하는 시험의 결과는, 오토-인젝터 장치로부터 투여된 용량을 수용하는 모든 동물에서의 피하 전달의 적합성(verification)이다. 바늘-주사기 투여를 통한 종래 방식으로 투여하면, 근육에 검은 부위(dark area)가 생긴, 피하 주사로 용량이 전달된 1 동물을 제외하고는, 염료의 근육내 전달이 구현된다.
본 명세서에서의 각각의 모든 참조내용들은 전체적으로 참조문헌으로 인용된다. 또한, 미국 특허번호 8,021,335호, 7,776,015호, 및 6,391,003호, 그리고, PCT 특허출원공보 WO 2010/108116호의 전체적이 내용도, 본 명세서에서 참조문헌들로 인용된다.
당업자들이라면, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고도 위에 기술된 대표적인 실시예들의 변형예들이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 대표적인 실시예들에만 제한되는 것이 아니라, 밑의 청구항들에 정의된 것으로 본 발명의 사상과 범위 내에 있는 변형예들을 다루기 위한 것이라고 이해하면 된다. 예를 들어, 대표적인 실시예들의 특별한 특징들은 본 명세서에서 청구하고 있는 발명의 부분일 수 있거나 또는 부분이 아닐 수도 있으며, 본 명세서에 기술된 실시예들의 특징들은 조합될 수도 있다.
본 발명의 상세한 설명 및 도면들 중 몇몇 이상은 본 발명을 명확하게 이해하기 위해 관련이 있는 요소들에 초점을 맞추기 위해 단순화되고 명확성을 위해 생략하였으며, 당업자가 자명하게 이해할 수 있는 그 외의 다른 요소들도 본 발명의 한 부분을 포함할 수도 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 하지만, 이러한 요소들이 종래 기술에 잘 알려져 있기 때문에, 그리고, 이 요소들이 반드시 본 발명을 더 잘 이해할 수 있도록 해주는 것은 아니기 때문에, 본 명세서에서는 상기 요소들에 대한 설명이 제공되지 않는다.
추가로, 본 발명에 따른 방법이 본 명세서에 설명되는 특정 단계 순서들에 좌우되는 것이 아닌 경우에, 상기 특정 단계 순서들은 청구범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다. 본 발명의 방법에 관한 청구항들은 본 명세서에 기술된 순서대로만 본 발명에 다른 방법 단계들을 수행하는 데에만 제한되어서는 안 되며, 당업자라면 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고도 상기 단계들이 변경될 수도 있다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

Claims (50)

  1. - 원위 단부와 근위 단부를 가진 하우징 부재;
    - 테스토스테론을 포함하는 방부제-없는 의약의 일정량을 함유하도록 구성되고 상기 하우징 부재 내에 배열된 챔버;
    - 상기 챔버와 작동 가능하게 결합되고 누출량을 최소화시키기 위해 환자의 피부 밑에 일정 깊이로 주입 부위에 의약을 전달하기에 충분한 길이를 가진 바늘;
    - 상기 챔버 내에서 움직일 수 있는 플런저; 및
    - 약 20 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 일부분 이상 배출하기 위해 플런저에 충분한 힘을 제공할 수 있는 힘 생성 공급원을 포함하는 주입 장치.
  2. 제1항에 있어서, 주입 부위는 피하(subcutaneous)인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  3. 제1항에 있어서, 플런저에 제공되는 힘은 약 15 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 일부분 이상 배출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  4. 제1항에 있어서, 플런저에 제공되는 힘은 약 15 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 모두 배출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  5. 제1항에 있어서, 플런저에 제공되는 힘은 약 10 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 모두 배출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  6. 제1항에 있어서, 바늘 길이는 약 5 mm보다 더 큰 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  7. 제1항에 있어서, 바늘 길이는 약 20 mm 미만인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  8. 제1항에 있어서, 바늘 길이는 약 5 내지 12 mm 사이인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  9. 제1항에 있어서, 바늘 게이지는 27 게이지인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  10. 제1항에 있어서, 바늘 게이지는 25 게이지 내지 30 게이지 사이인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  11. 제1항에 있어서, 바늘은 얇은-벽으로 구성된(thin-walled) 바늘인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  12. 제1항에 있어서, 사용할 때, 실질적으로 누출이 없는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  13. 제1항에 있어서, 사용할 때, 누출이 없는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  14. 제1항에 있어서, 사용할 때, 주입량의 약 95%에서 누출이 없는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  15. 제1항에 있어서, 사용할 때, 누출량은 의약의 총 주입 부피의 약 15% 미만인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  16. 제1항에 있어서, 사용할 때, 누출량은, 의약의 총 주입 부피의 약 0.05% 내지 약 15%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.1% 내지 약 12.5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.2% 내지 약 10%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.3% 내지 약 7.5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.4% 내지 약 5%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.5% 내지 약 3%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.6% 내지 약 2%, 의약의 총 주입 부피의 약 0.7% 내지 약 1%로 구성된 그룹으로부터 선택된 누출량보다 더 크지 않은 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  17. 제1항에 있어서, 사용할 때, 누출량은 주입된 의약의 총 무게의 약 15% 미만인 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  18. 제1항에 있어서, 사용할 때, 누출량은, 주입된 의약의 총 무게의 약 0.1 % 내지 약 15%, 주입된 의약의 총 무게의 약 0.5% 내지 약 12.5%, 주입된 의약의 총 무게의 약 1% 내지 약 10%, 주입된 의약의 총 무게의 약 2% 내지 약 7.5%, 및 주입된 의약의 총 무게의 약 3% 내지 약 5%로 구성된 그룹으로부터 선택된 누출량보다 더 크지 않은 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  19. 제1항에 있어서, 주입 장치는 바늘을 둘러싸고 칼라 공동(collar cavity)을 형성하는 칼라(collar)를 더 포함하며, 상기 칼라는 주변 및 전방의 피부와 접촉하는 표면을 가지는데, 상기 표면은, 환자의 피부가 바늘이 환자를 관통하는 피부 내에서 배압이 주입 부위를 통해 물질이 배출되게 하는 것을 억제하거나 또는 방지하면서, 주입된 물질이 피부 밑에서 퍼질 수 있도록 물질이 주입 부위로 피내 전달을 위해 환자에 관통하도록 바늘을 적절하게 위치시키기 위해 칼라 공동 내로 움직일 수 있도록 하기에 충분히 큰 영역만큼 바늘 및 주입 부위를 둘러싸고, 불연속적이며, 바늘 및 주입 부위로부터 반경 방향으로 거리가 떨어져 있는 것을 특징으로 하는 주입 장치.
  20. - 하우징;
    - 상기 하우징 내에 배열된 카트리지 용기;
    - 상기 카트리지 용기 내에 수용된 카트리지를 포함하며, 상기 카트리지는 테스토스테론을 포함하는 의약을 함유하고 내부에 하나 이상의 개구를 가지며, 의약은 플런저에 의해 후방 방향으로 함유되며(rearwardly confined), 카트리지는 내부를 통해 의약을 분사하기 위해 바늘 조립체를 포함하고, 상기 바늘 조립체는 바늘 및 비-탈착식 보호 바늘 쉬쓰를 포함하며, 상기 바늘은 누출을 최소화하기 위해 환자 피부 밑에 일정 깊이로 의약을 주입 부위로 전달하기에 충분한 길이를 가지고;
    - 바늘을 구동시켜 보호 바늘 쉬쓰를 통해 릴리스될 수 있으며 카트리지 내에서 플런저를 구동시켜 바늘 조립체를 통해 의약을 분사하기 위해 저장된 에너지원을 제공하는 작동 조립체를 포함하고, 상기 저장된 에너지원은 약 20 초 미만으로 의약을 챔버로부터 바늘을 통해 일부분 이상 배출하기에 충분한 힘을 제공하며;
    - 하우징 내에 수용된 바늘 커버를 포함하고, 상기 바늘 커버는 의약 분사 작동 동안 바늘 조립체가 통과할 수 있도록 내부에 형성된 개구를 가지며, 바늘 커버는 오토-인젝터가 작동되기 전에 바늘 커버가 고정된 철회 위치에 있는 제1 고정 위치를 가지고, 바늘 커버는 오토-인젝터가 작동한 후에는 바늘 커버가 고정된 연장 위치에 있는 제2 고정 위치를 가지며;
    - 바늘 커버를 제1 고정 위치에 유지하는 제1 고정 조립체를 포함하고;
    - 바늘 커버를 제2 고정 위치에 유지하는 제 2 고정 조립체를 포함하는 주입 장치.
  21. 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염을 포함하는 방부제-없는 단위 용량(unit dose).
  22. 제21항에 있어서, 단위 용량은 사전충진식 주사기 내에 함유되는 것을 특징으로 하는 방부제-없는 단위 용량.
  23. 제21항에 있어서, 단위 용량은 피하 주사로 투여하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 방부제-없는 단위 용량.
  24. 제21항에 있어서, 단위 용량은 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하는 것을 특징으로 하는 방부제-없는 단위 용량.
  25. 제21항에 있어서, 단위 용량은 테스토스테론 시피오네이트와 참기름을 포함하는 것을 특징으로 하는 방부제-없는 단위 용량.
  26. 제21항에 있어서, 단위 용량은 근본적으로(essentially) 테스토스테론 에난테이트와 참기름으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방부제-없는 단위 용량.
  27. 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하며, 테스토스테론 에난테이트는 약 50 mg/mL의 농도를 가지는 조성물.
  28. 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하며, 테스토스테론 에난테이트는 약 5 mg/mL의 내지 약 400 mg/mL 사이의 농도를 가지는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 테스토스테론 에난테이트는 약 50 mg/mL의 내지 약 250 mg/mL 사이의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 테스토스테론 에난테이트와 참기름을 포함하며, 테스토스테론 에난테이트는 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 225 mg/mL, 및 약 250 mg/mL로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 가지는 조성물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약학 제제(pharmaceutical preparation)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약학-적합성 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에는 테스토스테론 에난테이트 침전물이 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내에 있는 테스토스테론 에난테이트 침전물의 양은 27 게이지 바늘을 가진 주입 장치의 바늘을 차단할(obstruct) 수 있는 양 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는 테스토스테론 투여 방법에 있어서,
    투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z1 시간 주기 동안 약 200 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl 사이에 유지되는 테스토스테론 투여 방법.
  36. 제35항에 있어서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl, 약 350 ng/dl 내지 약 1050 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 450 ng/dl 내지 약 950 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 550 ng/dl 내지 약 850 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 650 ng/dl 내지 약 750 ng/dl, 및 약 675 ng/dl 내지 약 725 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  37. 제36항에 있어서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl, 약 350 ng/dl, 약 400 ng/dl, 약 450 ng/dl, 약 500 ng/dl, 약 550 ng/dl, 약 600 ng/dl, 약 650 ng/dl, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 및 약 1100 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  38. 제36항에 있어서, 테스토스테론의 혈장 레벨은, 약 300 ng/dl 이상, 약 350 ng/dl 이상, 약 400 ng/dl 이상, 약 450 ng/dl 이상, 약 500 ng/dl 이상, 약 550 ng/dl 이상, 약 600 ng/dl 이상, 약 650 ng/dl 이상, 약 700 ng/dl 이상, 약 750 ng/dl 이상, 약 800 ng/dl 이상, 약 850 ng/dl 이상, 약 900 ng/dl 이상, 약 950 ng/dl 이상, 약 1000 ng/dl 이상, 약 1050 ng/dl 이상, 및 약 1100 ng/dl 이상으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  39. 제35항에 있어서, Z1은 6일 이상인 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  40. 제35항에 있어서, Z1은 6.5일 이상인 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  41. 제35항에 있어서, Z1은 7일 이상인 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  42. 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는 테스토스테론 투여 방법에 있어서,
    투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z2 시간 주기 동안 치료적으로 효과적인 레벨에 유지되는 테스토스테론 투여 방법.
  43. 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는, 필요 시에 포유류 내에 테스토스테론의 상승된 혈장 레벨을 유지하는 방법에 있어서,
    투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z2 시간 주기 동안 최대 약 1800 ng/dl의 치료적으로 효과적인 레벨에 유지되는, 테스토스테론의 상승된 혈장 레벨을 유지하는 방법.
  44. 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포유류에 피하 주사로 투여하는 방법을 포함하는 테스토스테론 투여 방법에 있어서,
    투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z2 시간 주기 동안 약 700 ng/dl 내지 약 1800 ng/dl 사이에 유지되고, 또한, 근육내 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨은 투여-후 동일한 시간 지점에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z3 시간 주기 동안 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지되는 테스토스테론 투여 방법.
  45. 제44항에 있어서, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z2 시간 주기 동안, 약 750 ng/dl 내지 약 1750 ng/dl, 약 800 ng/dl 내지 약 1700 ng/dl, 약 850 ng/dl 내지 약 1650 ng/dl, 약 900 ng/dl 내지 약 1600 ng/dl, 약 950 ng/dl 내지 약 1550 ng/dl, 약 1000 ng/dl 내지 약 1500 ng/dl, 약 1050 ng/dl 내지 약 1450 ng/dl, 약 1100 ng/dl 내지 약 1400 ng/dl, 약 1150 ng/dl 내지 약 1350 ng/dl, 및 약 1200 ng/dl 내지 약 1300 ng/dl로부터 선택된 레벨에 또는 이 레벨 사이에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  46. 제44항에 있어서, 투여 후에, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z2 시간 주기 동안, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 약 1100 ng/dl, 약 1150 ng/dl, 약 1200 ng/dl, 약 1250 ng/dl, 약 1300 ng/dl, 약 1350 ng/dl, 약 1400 ng/dl, 약 1450 ng/dl, 약 1500 ng/dl, 약 1550 ng/dl, 약 1600 ng/dl, 약 1650 ng/dl, 약 1700 mg/ml, 약 1750 mg/ml, 및 약 1800 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 레벨에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  47. 제44항에 있어서, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨이 투여-후 동일한 시간 지점에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z3 시간 주기 동안, 약 350 ng/dl 내지 약 1050 ng/dl, 약 400 ng/dl 내지 약 1000 ng/dl, 약 450 ng/dl 내지 약 950 ng/dl, 약 500 ng/dl 내지 약 900 ng/dl, 약 550 ng/dl 내지 약 850 ng/dl, 약 600 ng/dl 내지 약 800 ng/dl, 약 650 ng/dl 내지 약 750 ng/dl, 및 약 675 ng/dl 내지 약 725 ng/dl로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  48. 제44항에 있어서, 근육내 주사로 투여된 동일한 용량의 혈장 레벨이 투여-후 동일한 시간 지점에서 피하 주사로 투여된 용량의 혈장 레벨 이하로 떨어지고 난 뒤, 테스토스테론의 혈장 레벨은, Z3 시간 주기 동안, 약 300 ng/dl, 약 350 ng/dl, 약 400 ng/dl, 약 450 ng/dl, 약 500 ng/dl, 약 550 ng/dl, 약 600 ng/dl, 약 650 ng/dl, 약 700 ng/dl, 약 750 ng/dl, 약 800 ng/dl, 약 850 ng/dl, 약 900 ng/dl, 약 950 ng/dl, 약 1000 ng/dl, 약 1050 ng/dl, 및 약 1100 ng/dl으로 구성된 그룹으로부터 선택된 값에 유지되는 것을 특징으로 하는 테스토스테론 투여 방법.
  49. a) X mg/mL의 농도에서, 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염의 단위 용량을 포함하는 방부제-없는 조성물을 포함하며, 상기 단위 용량이 피하 주사로 대상물에 투여될 때, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z1 시간 주기 동안 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지되고;
    b) 제1항에 따른 주입 장치를 포함하며;
    상기 b)의 주입 장치는 상기 단위 용량 모두 또는 일부분을 투여하기 전에, 상기 a)의 단위 용량을 함유하는 것을 특징으로 하는 치료 패키지(therapeutic package).
  50. a) 약 50 mg/mL의 농도에서, 약학-적합성 담체 내에 있는 테스토스테론 또는 약학-적합성 에스테르 또는 에스테르의 염을 포함하는 방부제-없는 약학 조성물을 포함하며, 약학 조성물의 단위 용량이 피하 주사로 대상물에 투여될 때, 테스토스테론의 혈장 레벨은 Z1 시간 주기 동안 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl 사이에 유지되고;
    b) 제1항에 따른 주입 장치를 포함하며;
    상기 b)의 주입 장치는 약학 조성물의 단위 용량 모두 또는 일부분을 투여하기 전에, 상기 a)의 약학 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 치료 패키지.
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