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KR19990067270A - 지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법 - Google Patents

지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법 Download PDF

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KR19990067270A
KR19990067270A KR1019980703240A KR19980703240A KR19990067270A KR 19990067270 A KR19990067270 A KR 19990067270A KR 1019980703240 A KR1019980703240 A KR 1019980703240A KR 19980703240 A KR19980703240 A KR 19980703240A KR 19990067270 A KR19990067270 A KR 19990067270A
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토마스 엠. 에이. 보칸
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 지질 조절에 효과적인, 예를 들면, 술팜산, [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐 에스테르와 같은 ACAT 억제제, 및 예를 들면, 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 시약의 조합은 혈장 VLDL 및 LDL 콜레스테롤을 크게 감소시키며 어느 한 쪽 단독으로보다 HDL 콜레스테롤을 증가시켜서 아테롬 발생성 지단백질 특성을 적게 한다. 이 조합은 허혈성 증후군이 발병하거나 또는 발병의 위험이 있는 환자의 치료에서 내생적 혈관 내피 의존 활성을 회복하기 위해서 유용하다.

Description

지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법
전체 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 떨어뜨리는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 투여로 허혈성 증후군이 발병하거나 또는 발병의 위험이 있는 환자의 치료법은 알려져 있다. 이는 혈관 긴장 및 혈류를 조정하는 혈관확장 반응에 제한되지는 않지만, 혈관 내벽의 반점착성 특성, 및 혈소판의 항응고를 포함하는 내생적 혈관 내피 의존 활동을 회복하기 위함이다(국제 공개 번호 WO 95/13063).
아실-보효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 효소를 억제하는 화합물은 효과적인 아테롬성 동맥 경화 억제제라는 동물 모델로부터의 증거가 있다(Curr. Med. Chem.,1994; 1:204-225). 혈장 콜레스테롤의 대부분이 저밀도 지단백질(LDL-C) 및 초저밀도 지단백질(VDLD-C)과 같은 아포리포단백질 B-함유 지단백질 상에서 전달될 때, 인간의 관상 동맥 질환의 발병율이 증가된다는(Circulation, 1990;81:1721-1733) 것은 확증되어 있다. 반대로, 고밀도 지단백질 (HDL-C)에서 전달되는 고농도 콜레스테롤은 관상 동맥 질환에 대하여 방어적이다(Am. J. Med.,1977;62:707-714). 이와 같이, 아테롬 발생성 LDL-C 및 VLDL-C의 농도를 감소시키며 방어적 HDL-C의 농도를 상승시키는 약물은 적은 아테롬 발생성 지단백질 특성을 제시하므로 아테롬성 동맥 경화증 및 그의 합병증에 이로운 영향을 준다. 이러한 이로운 영향은 LDL-C를 감소시키고, HDL-C를 상승시키며 관상 동맥 질환의 발생율을 감소시키는 지질 조절자 겜피브로질에 대한 헬싱키 심장 연구(Helsinki Heart Study)의 인간 실험에서 설명된다(N. Engl. J. Med., 1987;317:1237-1245).
발명의 요약
본 발명자들은 ACAT 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 음식/지방 식이요법으로 투여될 때, 단독으로 어느 한 쪽 보다 아포 B-함유 지단백질에서 더 큰 환원을 나타내며, 혈장 지단백질 특성이 정상화될 수 있음을 제시한다. 이는 조합 치료가 혈장 지단백질 특성이 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키는 것과 관련됨을 의미한다.
본 출원인은 또한 ACAT 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동일한 정도까지 선재하는 아테롬성 장애의 콜레스테릴 에스테르(CE) 강화를 감소시키지만, 아테롬성 장애의 조직학적 특성이 덜 악화됨을 나타낸다. 이는 장애가 심근 경색을 덜 유발하는 경향이 있음을 의미한다.
본 발명의 신규 치료 방법 및 신규 제약 조성물은 아테롬성 동맥 경화증 발병의 위험이 있는 환자 또는, 내피의 정상 확장 역량을 개선하는 것을 포함하는 내생적 혈관 내피 의존 활성을 회복할 ACAT 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제로 진단되는 질병의 환자에 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 혈관확장을 유도하여 혈관 긴장 및 혈류를 조정하는데 사용될 수 있다. 다른 혈관 내피 의존 활성의 향상법은 혈관 내벽의 점착성 특성을 감소시키는 것과 혈소판의 응고를 감소시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 대한 적절한 대상체는 아테롬성 동맥 경화증의 증상을 현재 나타내는 사람 및 고혈압, 비만, 또는 과지질혈증의 사람, 및 흡연자를 포함하는 다양한 급성 국소 빈혈 증상이 발병할 위험에 처해 있는 사람들을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해서 치료될 수 있는 다양한 급성 국소 빈혈 증상은 협심증, 관상 동맥 질환(CAD), 고혈압, 뇌혈관 우발증상, 일과성 허혈성 발작, 만성 폐쇄 폐병, 만성 저산소성 폐병, 폐 고혈압, 신장 고혈압, 만성 신장병, 당뇨병의 미세혈관계 합병증, 및 겸상 적혈구 빈혈증의 혈관 폐쇄 합병증을 포함한다.
신규 방법에서 사용하는 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 리바스타틴으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 또는 심바스타틴이고; 가장 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 항콜레스테롤과잉혈증제로 작용하는 것으로 알려져 있다. 이는 히드록시메틸글루타레이트에서 메발로네이트로의 전환인, 콜레스테롤의 생합성에서 초기 속도-제한 단계를 촉진하는 효소 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 간장 콜레스테롤 생합성을 감소시킨다. 공지된 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴 MEVACOR(등록상표)(로바스타틴), ZOCOR(등록상표)(심바스타틴), PRAVACHOL(등록상표)(프라바스타틴), LESCOL(등록상표)(플루바스타틴), 및 리바스타틴을 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위해 예상되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 투여량은 하루에 약 5 내지 80 mg이며, 단일의 또는 분할된 투여량으로 주어지는 것이 바람직하다.
환자는 HMG-CoA 환원효소 억제제로 치료하는 동안 신중한 지질 저하 식이요법을 하는 것이 바람직하다.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 지질 저하 요법은 아테롬성 동맥 경화 장애 가 현저하게 퇴행될 필요없이 콜레스테롤과잉혈증 및(또는) 관상 동맥 질환 환자의 혈관 작용을 정상화한다. 콜레스테롤과잉혈증 및 아테롬성 동맥 경화증의 존재하에서 상당히 손상된 내피 의존 지연 반응을 설명하는, 관상 미소순환은 통상적으로 에테롬이 없기는 하지만, 지질 저하 요법의 능력을 설명하는 현저한 향상을 나타내어 인간의 외심막 동맥에서 아테롬성 동맥 경화증의 진행을 정지시키고(거나) 퇴행을 촉진하는 것 같다.
아토르바스타틴은 미국 특허 제5,273,995호에 개시되어 있다. 관련 화합물은 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있다.
로바스타틴 및 관련 화합물은 미국 특허 제4,231,938호에; 심바스타틴 및 관련 화합물은 미국 특허 제4,450,171호 및 미국 특허 제4,346,227호에; 프라바스타틴 및 관련 화합물은 미국 특허 제4,346,227호에; 플루바스타틴 및 관련 화합물은 미국 특허 제4,739,073호에; 리바스타틴 및 관련 화합물은 미국 특허 제5,177,080호 및 제5,006,530호에 개시되어 있다.
아실-보효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 효소를 효과적으로 억제하는 화합물은 음식물의 콜레스테롤의 혈류로의 장 흡수 또는 신체 스스로의 조절 작용으로 미리 장으로 배출되는 콜레스테롤의 재흡수를 방해한다. ACAT 억제 화합물은 콜레스테롤과잉혈증 및 아테롬성 동맥 경화증의 치료법을 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들면, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기식에서,
X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서 n은 1 내지 4의 정수이고, R' 및 R"는 각각 개별적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"는 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성함)으로부터 선택되는데,
단, X 및 Y중 적어도 하나는 (CR'R")n이고, 또한 X 및 Y가 둘 다 (CR'R")n이고, R' 및 R"가 수소이고 n이 1일 때, R1및 R2가 아릴이고,
R은 수소, 1 내지 8 개의 탄소 원자 수의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이며;
R1및 R2는 각각 독립적으로
(a) 페닐, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, 알킬이 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 -COO알킬, -(CH2)PNR3R4(여기서, p가 0 내지 1이고, R3및 R4각각은 수소 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터 선택되는 것임)로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 각각 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 페녹시;
(b) 페닐, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, 알킬이 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 분지쇄인 -COO알킬, -(CH2)PNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 1- 또는 2-나프틸;
(c) 아릴알킬;
(d) 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖고 포화되거나 또는 1 내지 3 개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는
(e) 시클로알킬 잔기가 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아다만틸 또는 시클로알킬기
로부터 선택되는데,
단, (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이며, R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고; (ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고, R2는 페닐 또는 나프틸이면, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고; (iii) 다음의 화합물
은 제외한다.
신규 방법에서 사용되는 ACAT 억제제는 모든 유효한 화합물, 특히 상기 화학식 1의 화합물, 특히 술팜산, [[2,4,6-트리스(메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐 에스테르; 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염; N-(2,6-디-이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드; 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸-아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 사용에 예상되는 ACAT 억제제의 투여량은 하루에 약 50 내지 1500 mg이며, 단일의 또는 분할된 투여량으로 주어지는 것이 바람직하다.
특히 유용한 하나의 ACAT 억제제는 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되고, 1994년 4월 13일에 출원된 미국 특허 출원 제08/223,932호에 개시된 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트이다.
다른 ACAT 억제제는 2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐[[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]-술포닐]-카바메이트 1나트륨염이며, 유사한 화합물들은 미국 특허 제5,245,068호에 개시되어 있으며; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르이며, 유사한 화합물들은 미국 특허 제5,420,339호에 개시되어 있으며; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드이며, 유사한 화합물은 미국 특허 제5,336,987호 및 그의 분할 출원인 미국 특허 제5,441,975호에 개시되어 있으며; 미국 특허 제5,015,644호에 개시된 N-[2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐]-N'-[[1,[4-(디메틸아미노)페닐]시클로-펜틸]-메틸]우레아 모노히드로클로라이드 및 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)도세칸아미드이며, 유사한 화합물은 미국 특허 제4,716,175호에 개시되어 있다.
2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]-술파메이트, 아토르바스타틴, 및 두 화합물의 조합의 지질 조절 및 항아테롬성 동맥 경화 작용을 장골-대퇴부 동맥의 콜레스테롤과잉혈증 및 만성 내피 박락의 조합이 질병 발생을 촉진시키는 아테롬성 동맥 경화증의 토끼 모델에서 평가한다.
아테롬성 동맥 경화증의 모델은 15 주의 장애 유도기, 이어서 8 주의 약물 개입기로 이루어진다. 실험 원안의 주안점은 0.5 % 콜레스테롤(C), 3 % 땅콩 오일(PNO), 3 % 코코넛 오일(CNO) 식이 혈장의 9 주 후에, 0 % C, 3 % PNO, 3 % CNO의 규정식을 투약 전에 먹임으로써 콜레스테롤 농도가 정상화되는 것이다. 동물들은 그들의 평균 혈장 총 콜레스테롤 농도에 근거하여 무작위로 추출되고, 0 % C, 3 % PNO, 3 % CNO 규정식 단독으로나 또는 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드 10 mg/kg, 아토르바스타틴 5 mg/kg, 또는 다음 8 주를 위해서 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드 + 아토르바스타틴 10 + 5 mg/kg을 포함하는 0 % C, 3 % PNO, 3 % CNO 규정식이 투여된다.
비처리의 콜레스테롤-공급된 대조군에 관하여, 혈장 총 콜레스테롤 농도는 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트에 의해서 변하지 않지만, 개별적으로, 아토르바스타틴 및 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]]아세틸]술파메이트 + 아토르바스틴으로 43 % 및 67 % 감소된다. 혈장 총 콜레스테롤에서의 변화와 관련하여, 혈장 지단백질 분포의 변화가 두드러진다. 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-술파메이트는 % VLDL-콜레스테롤(VLDL-C)을 감소시키고 % LDL-콜레스테롤(LDL-C)를 증가시키며; 아토르바스타틴은 제한된 효과를 갖고; 조합되어 처리될 때, % VLDL-C 및 % LDL-C는 감소되고, % HDL-콜레스테롤은 증가된다.
결과는 아래 표 1에 요약되어 있다.
총 혈장 콜레스테롤의 백분율로 표시된 지단백질 분포
VLDL LDL HDL
진행 대조군 16 60 24
2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]-술파메이트(10 mg/kg) 5 73 22
아토르바스타틴(5 mg/kg) 14 48 38
2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]-술파메이트 + 아토르바스타틴(10 + 5 mg/kg) 4 35 60
혈관 콜레스테릴 에스테르(CE) 강화의 분석, 복합 아테롬성 동맥 경화 장애의 발생, 흉부 대동맥 아테롬성 동맥 경화증의 전체 범위, 및 장골-대퇴부 장애의 크기 및 조성에 대한 분석 또한 수행되었다. 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-술파메이트는 흉부 대동맥 및 장골-대퇴부 동맥의 CE 강화 및 흉부 대동맥의 장애 범위의 전반적인 한도에 영향을 주지 않는다; 그러나, 장골-대퇴부 동맥안의 복합 섬유성 플라크의 발생은 50 %에서 14 %로 감소한다. 아토르바스타틴은 흉부 장애의 전반적인 한도 및 섬유성 플라크 발생을 변화시키지 않고 양 혈관 지역의 CE 강화를 27 % 내지 41 % 감소시킨다. 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트 + 아토르바스타틴은 흉부 대동맥의 CE 강화 및 흉부 대동맥 장애의 전반적인 한도에 영향을 주지 않는다; 그러나, 장골-대퇴부 CE 함유량은 23 %로 감소되며 섬유성 플라크의 발생은 17 %로 감소된다. 시간 기점 대조군, 즉, 투약 이전에 관련된 데이터와 비교하여 아토르바스타틴 단독 및 그와 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-술파메이트와의 조합은 장골-대퇴부 동맥의 CE 강화를 감소시킨다. 장골-대퇴부 동맥의 생물형태계측 분석은, 아토르바스타틴 및 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-술파메이트의 조합이 장애 크기를 변화시키지 않고 장애의 단핵세포-대식세포 함유량을 상당히 감소시키는 반면, 아토르바스타틴이 장애 크기를 감소시키는 것을 나타낸다. 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-술파메이트 단독으로는 장골-대퇴부 장애 크기 또는 조성물에 영향을 주지 않는다.
그러므로, 음식/지방 식이요법에 투여되는 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드 및 아토르바스타틴의 조합은 어느 한 쪽 단독으로 보다 혈장 아포 B-함유 지단백질의 큰 감소를 초래하며 혈장 지단백질 분포를 정상화한다. 아토르바스타틴은 혈관 구조의 콜레스테릴 에스테르 강화를 둔하게 할 뿐만 아니라 선재하는 아테롬성 동맥 경화 장애의 지질 강화를 감소시킨다. 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-술파메이트 + 아토르바스타틴은 선재하는 아테롬성 동맥 경화 장애의 CE 강화를 아토르바스타틴 단독으로와 같은 정도까지 감소시키지만, 아테롬성 동맥 경화 장애는 그의 조직학적 특성에 관하여 덜 복잡하다.
본 발명 화합물로부터의 제약 조성물을 조제하는데, 불활성이며, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 및 카세제를 포함한다.
고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 또는 정제 붕괴제로서도 또한 작용할 수 있는 1 종 이상의 물질일 수 있다; 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에 있어서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물중에 있는 미세하게 분할된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 모양과 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 활성 성분 약 5 내지 약 70 중량 %를 포함하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 중탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저용해 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 "제제"는 담체인 캡슐화 물질과 활성 화합물의 배합물을 포함하는데, 활성 화합물(다른 담체를 갖거나 갖지 않는)이 담체로 둘러싸여져서 그와 연합되는 캡슐을 제공한다. 마찬가지로, 카세제 또는 경피성 시스템 또한 포함된다.
정제, 분말, 카세제, 및 캡슐은 경구 투여에 적절한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
액체 형태 제제는 경구 투여에 적절한 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 경구 투여를 위한 수용액은 활성 화합물을 물중에 용해시키고 필요에 따라 적절한 풍미제, 착색제, 안정제, 및 증점제를 가함으로써 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 물중에 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 제약 제제 분야에 알려진 다른 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 분산시킴으로써 만들 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 별도량의 제제를 포함하는 포장된 제제 예를 들면, 바이알 또는 앰풀 안의 패킷 정제, 캡슐, 및 분말일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세제, 또는 정제 그 자체일 수 있거나 또는 적당한 수의 이러한 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여 형태는 시간 및 다른 관련 사항과 같은 요소에 정통한 의사의 기술 범주 안이다.

Claims (25)

  1. 치료상 유효량의 아실-CoA 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 포유 동물에서의 지질 농도 조절 방법.
  2. 제약상 허용되는 담체와 함께 치료상 유효량의 아실 CoA 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 포유 동물에서의 지질 농도 조절용 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, ACAT 억제제가
    술팜산, [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)-페닐]아세틸]-2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐 에스테르;
    2,6-비스(1-메틸-에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염;
    N-(2,6-디이소-프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르;
    N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드;
    2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및
    N-[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물이며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]술파메이트, N-(2,6-디이소-프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르, 및 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물이며; HMG-CoA 환원효소 억제제는 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트이며 HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  6. 제약상 허용되는 담체와 함께 치료상 유효량의 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트 및 아토르바스타틴을 포함하는 포유 동물에서의 지질 농도 조절용 제약 조성물.
  7. 치료상 유효량의 1 종 이상의 ACAT 억제 화합물 및 1 종 이상의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 포유 동물에서 혈소판의 응고 작용을 방지하는 것, 혈관 내벽의 점착성 특성을 감소시키는 것, 및 혈관확장을 유도하여 혈관 긴장 및 혈류를 조정하는 것으로부터 선택되는 내생적 혈관 내피 의존 활성의 회복 방법.
  8. 제7항에 있어서, ACAT 억제제가 술팜산, [[2,4,6-트리스(메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐]에스테르; 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르; 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및 N-[2,6-비스(1-메틸-에틸)-페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드로부터 선택되며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  9. 제7항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트이며, HMG-CoA 환원효소 억제제는 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트이고, HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 방법.
  11. 제7항에 있어서, ACAT 억제제의 치료상 유효 투여량은 50 내지 1500 mg/일이며, HMG-CoA 환원효소 억제제의 치료상 유효 투여량은 약 5 내지 약 80 mg/일인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 혈소판의 응고 작용을 방지하는 방법.
  13. 제7항에 있어서, 혈관 내벽의 점착성 특성을 감소시키는 방법.
  14. 제7항에 있어서, 혈관확장을 유도하여 혈관 긴장 및 혈류를 조정하는 방법.
  15. 치료가 필요한 포유 동물에게 치료상 유효량의 1 종 이상의 ACAT 억제 화합물 및 1 종 이상의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여하여 혈소판의 응고 작용을 방지하고 혈관 내벽의 점착성 특성을 감소시키고, 혈관확장을 유도하여, 혈관 긴장 및 혈류를 조정하는 것을 포함하는, 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환(CAD), 고혈압, 뇌혈관 우발증상, 일과성 허혈성 발작, 만성 폐쇄 폐병, 만성 저산소성 폐병, 폐 고혈압, 신장 고혈압, 만성 신장 질환, 당뇨병의 미세혈관계 합병증, 및 겸상 적혈구 빈혈증의 혈관 폐쇄 합병증으로부터 선택되는 내피 기능부전과 관련된 질병의 예방 및(또는) 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 술팜산, [[2,4,6-트리스(메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐 에스테르; 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르; 5-메톡시-3(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일벤조[6]-티오페노-2-카복스아미드 1나트륨염; 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및 N-[2,6-비스(1-메틸-에틸)-페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드를 포함하며; HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트, N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실-에스테르, 및 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드를 포함하며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  18. 치료상 유효량의 아실-CoA 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증을 앓고 있는 포유 동물에서의 아테롬성 동맥 경화 장애를 안정화하고 플라크 파열을 방지하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, ACAT 술팜산, [[2,4,6-트리스(메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐 에스테르; 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실 에스테르; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일벤조[6]-티오페노-2-카복스아미드 1나트륨염; 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드를 투여하는 것을 포함하며; HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  20. 제18항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸]술파메이트, N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실-에스테르, 및 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물이며; HMG-CoA 환원효소 억제제는 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  21. 치료상 유효량의 아실-CoA 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 급사의 위험이 있는 환자의 허혈성 급사 방지 방법.
  22. 제21항에 있어서, ACAT 억제제가 술팜산, [[2,4,6-트리스(메틸에틸)-페닐]아세틸]-, 2,6-비스[(1-메틸에틸)페닐]에스테르; 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐-[[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]술포닐]카바메이트 1나트륨염; N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실-에스테르; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-1H-테트라졸-5-일벤조[6]-티오페노-2-카복스아미드 1나트륨염; 2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-도세칸아미드; 및 N-[2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐]-N'-[[1-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜틸]메틸 우레아 모노히드로클로라이드로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물이며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  23. 제21항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트, N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-페닐-말로남산 도데실-에스테르, 및 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-2-페닐-아세트아미드로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물이며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 1 종 이상의 화합물인 방법.
  24. 제1항에 있어서, ACAT 억제제가 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트이며, HMG-CoA 환원효소 억제제가 리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로부터 선택되는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 2,6-비스(1-메틸에틸)-페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트 및 아토르바스타틴이 투여되는 방법.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
GEP20001898B (en) * 1995-11-02 2000-01-05 Warner Lambert Co Method and Pharmaceutical Composition for Regulating Lipid Concentration with Mam
EP1514543A1 (en) * 1997-08-29 2005-03-16 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
AU1591699A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
EE200100199A (et) * 1998-09-30 2002-06-17 Warner-Lambert Company Kateetrilpõhineva revaskularisatsiooni ennetamisevõi edasilükkamise meetod
CO5140104A1 (es) * 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
WO2001022962A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
KR20020050257A (ko) * 1999-11-05 2002-06-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지
PL362244A1 (en) * 2000-09-01 2004-10-18 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN1479721A (zh) 2000-10-11 2004-03-03 ͨ��ҽ�ƹ�˾ 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物
EP1326822A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Esperion Therapeutics Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
MXPA03003021A (es) 2000-10-11 2003-07-14 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de eter y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados.
CA2425674A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Jean-Louis H. Dasseux Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2003077896A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
WO2003087040A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
PT2404890T (pt) 2003-01-23 2017-10-23 Esperion Therapeutics Inc Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas
JPWO2005020996A1 (ja) 2003-08-29 2007-11-01 興和株式会社 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
WO2005046706A1 (ja) * 2003-11-17 2005-05-26 Toyo Shinyaku Co., Ltd. 松樹皮抽出物を含む脂質代謝改善剤
BR0318685A (pt) 2003-12-24 2006-12-19 Esperion Therapeutics Inc compostos de cetona e composições para controle de colesterol e usos relacionados
US20050234068A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Baldwin Dalton D Composition and method of decreasing renal ischemic damage
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
RU2007115900A (ru) * 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US9597289B2 (en) 2006-04-26 2017-03-21 Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Liquid oral simvastatin compositions
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN102424663B (zh) * 2010-12-03 2013-08-14 天津滨江药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2019-02-28 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
WO2013171100A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Joachim Hans Polyhydroxylated pentacyclic triterpene acids as hmg-coa reductase inhibitors
NZ736344A (en) 2015-03-13 2024-08-30 Esperion Therapeutics Inc Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2020257573A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Esperion Therapeutics, Inc. Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
HUT67341A (en) 1991-07-23 1995-03-28 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof
WO1994009774A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
GEP20001898B (en) * 1995-11-02 2000-01-05 Warner Lambert Co Method and Pharmaceutical Composition for Regulating Lipid Concentration with Mam

Also Published As

Publication number Publication date
NZ512484A (en) 2003-02-28
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
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KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
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NO981961L (no) 1998-05-04
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
AU7253996A (en) 1997-05-22
BG102417A (en) 1999-01-29
IL123902A (en) 2003-01-12
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
CN1217656C (zh) 2005-09-07
IL123902A0 (en) 1998-10-30
NZ319906A (en) 2000-02-28
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
AR004527A1 (es) 1998-12-16
US6124309A (en) 2000-09-26
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
IS4720A (is) 1998-04-17
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US6143755A (en) 2000-11-07
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US6093719A (en) 2000-07-25
GEP20001898B (en) 2000-01-05
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
RO120816B1 (ro) 2006-08-30
CN1679953A (zh) 2005-10-12
NO981961D0 (no) 1998-04-30
EA000514B1 (ru) 1999-10-28
AU720853B2 (en) 2000-06-15

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