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PT2404890T - Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas - Google Patents

Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas Download PDF

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Publication number
PT2404890T
PT2404890T PT110053030T PT11005303T PT2404890T PT 2404890 T PT2404890 T PT 2404890T PT 110053030 T PT110053030 T PT 110053030T PT 11005303 T PT11005303 T PT 11005303T PT 2404890 T PT2404890 T PT 2404890T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
dimethyl
pharmaceutically acceptable
acid compound
tetramethyl
Prior art date
Application number
PT110053030T
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Dasseux Jean-Louis
Carmen Oniciu Daniela
Original Assignee
Esperion Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32825172&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2404890(T) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Esperion Therapeutics Inc filed Critical Esperion Therapeutics Inc
Publication of PT2404890T publication Critical patent/PT2404890T/pt

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Description

DESCRIÇÃO "Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas"
1. CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos de hidroxilo e a sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e suas misturas; a composições compreendendo um composto de hidroxilo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou suas misturas; e à sua utilização em métodos para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio tal como, mas não limitada a, envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lípidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lípidos na bílis, modulação da proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolípidos na bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndroma metabólica (e.g., Síndroma X), e um distúrbio trombótico, métodos que compreendem a administração de um composto de hidroxilo ou composição da invenção. Os compostos da invenção podem também tratar ou prevenir processos inflamatórios e doenças tais como doença gastrointestinal, síndroma do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite (e.g., artrite reumatoide, osteoartrite), doença autoimune (e.g., lúpus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular, polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite, infeção e artrite, artrite reumatoide juvenil, tendinite, bursite e reumatismo de outros tecidos.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Foi mostrado que obesidade, hiperlipidemia e diabetes desempenham um papel causal em doenças cardiovasculares ateroscleróticas, que são atualmente responsáveis por uma proporção considerável de morbidade na sociedade Ocidental. Adicionalmente, uma doença humana, denominada "Sindroma X" ou "Síndroma Metabólica", manifesta-se por um metabolismo deficiente da glicose (resistência à insulina), pressão sanguínea elevada (hipertensão) e um desequilíbrio de lípidos no sangue (dislipidemia). Ver e.g. Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44:121-131. A evidência relacionando níveis elevados de colesterol no soro com doença cardíaca coronária é esmagadora. 0 colesterol na circulação é transportado por lipoproteínas plasmáticas, que são partículas de composição lipídica e proteica complexa que transportam lípidos no sangue. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a lipoproteína de alta densidade (HDL) são as principais proteínas de transporte de colesterol. Crê-se que a LDL é responsável pela entrega de colesterol a partir do fígado, onde é sintetizado ou obtido a partir de fontes da dieta, aos tecidos extra-hepáticos no corpo. 0 termo "transporte reverso do colesterol" descreve o transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado, onde é catabolizado e eliminado. Crê-se que as partículas de HDL no plasma desempenham um papel importante no processo de transporte reverso, atuando como depuradores de colesterol nos tecidos. A HDL é também responsável pela remoção de lípidos não colesterol, de colesterol oxidado e de outros produtos oxidados da corrente sanguínea. A aterosclerose, por exemplo, é uma doença progressiva lenta caraterizada pela acumulação de colesterol na parede arterial. Evidência convincente suporta a convicção de que os lípidos depositados em lesões ateroscleróticas são derivados principalmente de lipoproteínas plasmáticas contendo apolipoproteína B (apo B), que incluem quilomicra, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de densidade intermédia (IDL) e LDL. A lipoproteína contendo apo B, e em particular LDL, tem-se tornado popularmente conhecida como o "mau" colesterol. Em contraste, os níveis séricos de HDL correlacionam-se inversamente com a doença cardíaca coronária. De facto, níveis séricos elevados de HDL são considerados como um fator de risco negativo. Coloca-se a hipótese de níveis plasmáticos elevados de HDL não apenas serem protetores contra a doença da artéria coronária, mas também de poderem realmente induzir regressão de placa aterosclerótica (e.g., ver Badimon et al., 1992, Circulation 86:(Suppl. III) 86-94; Dansky e Fisher, 1999, Circulation 100:1762-3). Assim, a HDL têm-se tornado popularmente conhecida como o "bom" colesterol. 2.1 Transporte de colesterol O sistema de transporte de gorduras pode ser dividido em dois percursos: um exógeno para colesterol e triglicéridos absorvidos a partir do intestino e um endógeno para colesterol e triglicéridos que entram na corrente sanguínea a partir do figado e de outros tecidos não hepáticos.
No percurso exógeno, as gorduras da dieta são empacotados em partículas de lipoproteína denominadas quilomicra, que entram na corrente sanguínea e entregam os seus triglicéridos ao tecido adiposo para armazenamento e ao músculo para oxidação para fornecer energia. O remanescente do quilomícron, que contém ésteres de colesterilo, é removido da circulação por um recetor específico apenas encontrado nas células do fígado. Este colesterol fica então outra vez disponível para o metabolismo celular ou para recirculação aos tecidos extra-hepáticos como lipoproteínas plasmáticas.
No percurso endógeno, o fígado segrega uma grande partícula de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) para a corrente sanguínea. O núcleo da VLDL consiste essencialmente de triglicéridos sintetizados no fígado, com uma quantidade mais pequena de ésteres de colesterilo quer sintetizados no fígado quer reciclados a partir de quilomicra. As duas proteínas predominantes são apresentadas sobre a superfície de VLDL, apolipoproteína B-100 (apo B-100) e apolipoproteína E (apo E), ainda que estejam presentes outras apolipoproteínas, tais como apolipoproteína CIII (apo CIII) e apolipoproteína CII (apo CII). Quando a VLDL atinge os capilares do tecido adiposo ou do músculo, o seu triglicérido é extraído. Isto resulta na formação de um novo tipo de partícula denominado lipoproteína de densidade intermédia (IDL) ou VLDL remanescente, de tamanho diminuído e enriquecida em ésteres de colesterilo em relação a uma VLDL, mas mantendo as suas duas apoproteínas.
Em seres humanos, cerca de metade das partículas de IDL são removidas da circulação rapidamente, geralmente em duas a seis horas após a sua formação. Isto é porque as partículas de IDL se ligam fortemente a células do fígado, que extraem o colesterol de IDL para produzir nova VLDL e ácidos biliares. A IDL não incorporada pelo fígado é catabolizada pela lipase hepática, uma enzima ligada ao proteoglicano em células do fígado. A Apo E dissocia-se da IDL à medida que esta é transformada em LDL. A Apo B-100 é a única proteína da LDL.
Primeiramente, o fígado incorpora e degrada o colesterol na circulação em ácidos biliares, que são os produtos finais do metabolismo do colesterol. A incorporação de partículas contendo colesterol é mediada por recetores de LDL, que estão presentes em concentrações elevadas nos hepatócitos. 0 recetor de LDL liga-se tanto à apo E como à apo B-100 e é responsável pela ligação e remoção tanto de IDL como de LDL da circulação. Adicionalmente, os recetores remanescentes são responsáveis pela eliminação dos quilomicra e remanescentes de VLDL (i.e., IDL) . No entanto, a afinidade de apo E pelo recetor de LDL é superior é de apo B-100. Como resultado, as partículas de LDL têm um tempo de vida em circulação mais longo do que as partículas de IDL; a LDL circula em média dois dias e meio antes de se ligar aos recetores de LDL no fígado e noutros tecidos. Níveis séricos elevados de LDL, o "mau" colesterol, estão positivamente associados a doença cardíaca coronária. Por exemplo, na aterosclerose, o colesterol derivado de LDL na circulação acumula-se nas paredes das artérias. Esta acumulação forma placas volumosas que inibem o fluxo de sangue eventualmente até se formar um coágulo, obstruindo uma artéria e causando um ataque cardíaco ou um acidente vascular cerebral.
Por último, a quantidade de colesterol intracelular libertado a partir da LDL controla o metabolismo do colesterol celular. A acumulação de colesterol celular derivado de VLDL e LDL controla três processos. Primeiro, reduz a capacidade da célula para produzir o seu próprio colesterol desligando a síntese de HMGCoA-redutase, uma enzima chave no percurso de biossíntese de colesterol. Segundo, o colesterol que chega derivado de LDL promove o armazenamento de colesterol pela ação de colesterol-aciltransferase ("ACAT"), a enzima celular que converte o colesterol em ésteres de colesterilo que são depositados em goticulas de armazenamento. Terceiro, a acumulação de colesterol na célula conduz um mecanismo de retroalimentação que inibe a sintese celular de novos recetores de LDL. Deste modo, as células ajustam o seu complemento de recetores de LDL de modo a trazer colesterol suficiente para satisfazer as suas necessidades metabólicas, sem sobrecarga (para uma revisão, ver Brown & Goldstein, em The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8.a Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1990, Ch. 36, págs. 874-896) .
Niveis elevados de lipoproteinas contendo apo B podem ser aprisionados no espaço subendotelial de uma artéria e sofrem oxidação. A lipoproteína oxidada é reconhecida por recetores depuradores em macrófagos. A ligação de lipoproteína oxidada aos recetores depuradores pode enriquecer os macrófagos com colesterol e ésteres de colesterilo independentemente do recetor de LDL. Os macrófagos podem também produzir ésteres de colesterilo pela ação de ACAT. A LDL pode também ser complexada a uma glicoproteína de peso molecular elevado denominada apolipoproteína (a), também conhecida como apo(a), através de uma ponte de dissulfureto. 0 complexo LDL-apo(a) é conhecido como Lipoproteína(a) ou Lp(a). Níveis elevados de Lp(a) são prejudiciais, tendo sido associados a aterosclerose, doença cardíaca coronária, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, enfarte cerebral e restenose após angioplastia. 2.2 Transporte reverso do colesterol
As células periféricas (não hepáticas) obtêm predominantemente o seu colesterol a partir de uma combinação de síntese local e incorporação de esterol preformado a partir de VLDL e LDL. As células expressando recetores depuradores, tais como macrófagos e células de músculo liso, podem também obter colesterol a partir de lipoproteinas oxidadas contendo apo B. Em contraste, o transporte reverso do colesterol (RCT) é o percurso pelo qual o colesterol de células periféricas pode ser retornado ao fígado para recirculação aos tecidos extra-hepáticos, armazenamento hepático ou excreção para o intestino na bilis. 0 percurso de RCT representa o único meio para eliminar colesterol da maioria dos tecidos extra-hepáticos e é crucial para a manutenção da estrutura e da função da maioria das células no corpo. A enzima no sangue envolvida no percurso de RCT, a lecitina:colesterol-aciltransferase (LCAT), converte o colesterol derivado de células em ésteres de colesterilo, que são sequestrados em HDL destinado a remoção. A LCAT é produzida principalmente no figado e circula no plasma associada à fração de HDL. A proteina de transferência de éster de colesterol (CETP) e outra proteina de transferência de lipidos, a proteina de transferência de fosfolipido (PLTP), contribuem para remodelar adicionalmente a população de HDL na circulação (ver por exemplo Bruce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18:297 330). A PLTP fornece lecitina à HDL, e a CETP pode mover ésteres de colesterilo produzidos por LCAT para outras lipoproteinas, particularmente lipoproteinas contendo apoB, tais como VLDL. Os triglicéridos de HDL podem ser catabolizados pela triglicérido-lipase hepática extracelular, e o colesterol de lipoproteina é removido pelo figado através de vários mecanismos.
Cada partícula de HDL contém pelo menos uma molécula, e usualmente duas a quatro moléculas, de apolipoproteina A I (apo A I) . A Apo A I é sintetizada pelo figado e intestino delgado como prepro-apolipoproteína, que é segregada como uma pro-proteina que é rapidamente clivada para gerar um polipéptido maduro possuindo 243 residuos aminoácido. A Apo A
I consiste essencialmente de um segmento de repetição de 22 aminoácidos, espaçado com residuos prolina que quebram a hélice. A Apo A I forma três tipos de estruturas estáveis com lipidos: pequenos complexos, pobres em lipidos, designados como pre-beta-1 HDL; partículas discoides achatadas, referidas como pre-beta-2 HDL, que contêm apenas lipidos polares (e.g., fosfolipido e colesterol); e partículas esféricas contendo lipidos polares e não polares, referidos como HDL esférica ou madura (HDL3 e HDL2) . A maior parte da HDL na população em circulação contém tanto apo A I como apo A II, uma segunda proteína HDL importante. Esta fração contendo apo Ale apo A II é aqui referida como a fração de HDL AI/AII. Mas a fração de HDL contendo apenas apo A I, aqui referida como a fração de HDL AI, parece ser mais eficaz no RCT. Certos estudos epidemiológicos suportam a hipótese de a geração de HDL AI ser antiarterogénica (Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb. 12:701-707; Decossin et ai., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27:299-307).
Ainda que o mecanismo para transferência de colesterol a partir da superfície celular seja desconhecido, crê-se que o complexo pobre em lípido, pre-beta-1 HDL, é o aceitador preferido para o colesterol transferido a partir do tecido periférico envolvido no RCT. O colesterol transferido de novo para pre-beta-1 HDL a partir da superfície celular aparece rapidamente no pre-beta-2 HDL. A PLTP pode aumentar a velocidade formação de disco (Lagrost et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:19058-19065), mas faltam dados mostrando um papel para a PLTP no RCT. A LCAT reage preferencialmente com HDL discoide e esférica, transferindo o grupo 2-acilo de lecitina ou fosfatidiletanolamina para o resíduo hidroxilo livre de álcoois gordos, particularmente colesterol, para gerar ésteres de colesterilo (retidos no HDL) e lisolecitina. A reação de LCAT requer uma apolipoproteína tal como apo A I ou apo A-IV como ativador. A ApoA-I é um dos cofatores naturais para LCAT. A conversão de colesterol no seu éster sequestrado por HDL previne a reentrada de colesterol na célula, resultando na remoção final de colesterol celular. Os ésteres de colesterilo nas partículas de HDL madura da fração ΑΙ-HDL são removidos pelo fígado e processados na bílis mais eficazmente do que os derivados da fração AI/AII-HDL. Isto pode ser devido, em parte, à ligação mais eficaz de ΑΙ-HDL à membrana de hepatócitos. Foram identificados vários recetores de HDL, o mais bem caracterizado dos quais é o recetor depurador da classe B, tipo I (SR-BI) (Acton et al., 1996, Science 271:518-520). O SR-BI é expresso muito abundantemente em tecidos esteroidogénicos (e.g., os adrenais), e no fígado (Landschulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98:984-995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:33545-33549). Outros recetores de HDL propostos incluem HB1 e HB2 (Hidaka and Fidge, 1992, Biochem J. 15:161 7; Kurata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4:112 7).
Enquanto existe um consenso de que a CETP está envolvida no metabolismo de lípidos derivados de VLDL e LDL, o seu papel no RCT permanece controverso. No entanto, a atividade de CETP ou dos seus aceitadores, VLDL e LDL, desempenha um papel na "remodelação" da população de HDL. Por exemplo, na ausência de CETP, a HDL forma partículas aumentadas que são pobremente removidas da circulação (para revisões sobre o RCT e a HDL, ver Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36:211-228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300:73-85;
Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 17:1053-1059). 2.3 Transporte reverso de outros lipidos A HDL não apenas está envolvida no transporte reverso de colesterol, mas também desempenha um papel no transporte reverso de outros lipidos, i.e., o transporte de lipidos a partir de células, órgãos e tecidos para o fígado para catabolismo e excreção. Estes lipidos incluem esfingomielina, lipidos oxidados e lisofosfatidilcolina. Por exemplo, Robins e Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99:380 384) mostraram que a HDL estimula o transporte de esterol de plantas pelo fígado para as secreções biliares. 2.4 Percurso do recetor ativado por proliferador de peroxissoma
Os proliferadores de peroxissoma são um grupo estruturalmente diverso de compostos que, quando administrados a roedores, induzem aumentos dramáticos no tamanho e número de peroxissomas hepáticos e renais, bem como aumentos concomitantes na capacidade de peroxissomas para metabolizar ácidos gordos, através da expressão aumentada das enzimas requeridas para o ciclo de oxidação β (Lazarow e Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489 530; Vamecq e Draye, 1989, Essays Biochem. 24:1115 225; e Nelali et al., 1988, Cancer Res. 48:5316 5324). Os químicos incluídos neste grupo são a classe de fibrato de fármacos hipolipidémicos, herbicidas e plastificantes de ftalato (Reddy e Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12:1 58). A proliferação de peroxissoma pode também ser induzida por fatores dietéticos ou fisiológicos, tais como um elevado teor de gordura e aclimatização ao frio. A compreensão do mecanismo pelo qual os proliferadores de peroxissoma exercem os seus efeitos pleiotrópicos foi proporcionada pela identificação de um membro da superfamilia de recetores de hormonas nucleares ativado por estes quimicos (Isseman e Green, 1990, Nature 347:645 650). Subsequentemente, foi mostrado que este recetor, denominado recetor oí ativado por proliferador de peroxissoma (PPARa), era ativado por uma variedade de ácidos gordos de cadeia média e longa. O PPARa ativa a transcrição por ligação a elementos da sequência de ADN, denominados elementos de resposta de proliferador de peroxissoma (PPRE), na forma de um heterodimero com o recetor X retinoide (RXR). O RXR é ativado por ácido 9-cis-retinóico (ver Kliewer et al., 1992, Nature 358:771-774; Gearing et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:1440-1444, Keller et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:2160-2164; Heyman et al., 1992, Cell 68:397 406, e Levin et al., 1992, Nature 355:359-361) . Desde a descoberta dos PPARa, têm sido identificadas isoformas adicionais de PPAR, e.g., PPAR/3, PPARy e PPARõ, que têm funções similares e são reguladas de modo similar. Têm sido identificados PPARs nos intensificadores de vários genes de codificação de proteína que regulam o metabolismo de lípidos. Estas proteínas incluem as três enzimas requeridas para oxidação β de ácidos gordos peroxissomais; apolipoproteína A-I; acilo de cadeia média-CoA-desidrogenase, uma enzima chave de oxidação β mitocondrial; e aP2, uma proteína de ligação de lípidos expressa exclusivamente em adipócitos (revista em Keller e Whali, 1993, TEM, 4:291-296; ver também Staels e Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl:S19-23). A natureza dos genes alvo de PPAR acoplados à ativação de PPARs por ácidos gordos e fármacos hipolipidémicos sugere um papel fisiológico para os PPARs em homeostasia de lípidos.
Foi reportado que a pioglitazona, um composto antidiabético da classe da tiazolidinadiona, estimula a expressão de um gene quimérico contendo o intensificador/promotor da proteína de ligação de lípidos aP2 a montante do gene repórter de cloranfenicol-acetiltransferase (Harris e Kletzien, 1994, Mol. Pharmacol. 45:439-445). A análise de deleção conduziu à identificação de uma região de aproximadamente 30 pb responsável pela responsividade de pioglitazona. Num estudo independente, foi mostrado que este fragmento de 30 pb contém uma PPRE (Tontonoz et ai.,1994,
Nucleic Acids Res. 22:5628-5634). Considerados em conjunto, estes estudos sugeriram a possibilidade de as tiazolidinadionas modularem a expressão génica ao nivel transcricional através de interações com um PPAR e reforçam o conceito da inter-relação dos metabolismos de glucose e de lipidos. 2.5 Terapias atuais de gestão do colesterol
Nas duas últimas décadas, mais ou menos, a segregação de compostos colesterolémicos em reguladores de HDL e LDL e o reconhecimento da desejabilidade de diminuir os niveis sanguíneos desta última têm conduzido ao desenvolvimento de vários fármacos. No entanto, muitos destes fármacos possuem efeitos colaterais indesejáveis e/ou estão contraindicados em certos pacientes, particularmente quando administrados em combinação com outros fármacos.
As resinas de ligação de ácido biliar são uma classe de fármacos que interrompem a recirculação de ácidos biliares a partir do intestino para o figado. Exemplos de resinas de ligação de ácidos biliares são a colestiramina (QUESTRAN LIGHT, Bristol-Myers Squibb) e o cloridrato de colestipol (COLESTID, Pharmacia & Upjohn Company). Quando tomadas oralmente, estas resinas carregadas positivamente ligam-se a ácidos biliares carregados negativamente no intestino. Porque as resinas não podem ser absorvidas a partir do intestino, são excretadas, transportando com elas os ácidos biliares. A utilização destas resinas, porém, no máximo apenas diminuem os niveis séricos de colesterol em cerca de 20%. Além disso, a sua utilização está associada a efeitos secundários gastrointestinais, incluindo obstipação e deficiências em certas vitaminas. Além disso, uma vez que as resinas se ligam a fármacos, outras medicações orais têm que ser tomadas pelo menos uma hora antes ou quatro a seis horas subsequentemente à ingestão da resina, complicando os regimes de fármacos de pacientes cardiacos.
As estatinas são inibidores da sintese de colesterol. Por vezes, as estatinas são utilizadas em terapia de combinação com resinas de ligação de ácido biliar. A lovastatina (MEVACOR, Merck & Co., Inc.), um produto natural derivado de uma estirpe de Aspergillus; a pravastatina (PRAVACHOL, Bristol-Myers
Squibb Co.); e a atorvastatina (LIPITOR, Warner Lambert) bloqueiam a sintese de colesterol por inibição da HMGCoA-redutase, a enzima chave envolvida no percurso da biossintese de colesterol. A lovastatina reduz significativamente ο colesterol no soro e os niveis séricos de LDL. No entanto, os niveis de HDL no soro são apenas ligeiramente aumentados após a administração de lovastatina. 0 mecanismo do efeito de redução da LDL pode envolver tanto a redução da concentração de VLDL como a indução da expressão celular de recetor de LDL, conduzindo a produção reduzida e/ou catabolismo aumentado de LDL. Estão associados efeitos secundários, incluindo disfunção hepática e renal, à utilização destes fármacos. 0 ácido nicotinico, também conhecido como niacina, é um complexo de vitamina B solúvel em água utilizado como suplemento dietético e agente anti-hiperlipidémico. A niacina diminui a produção de VLDL e é eficaz na diminuição da LDL. É utilizada em combinação com resinas de ligação de ácido biliar. A niacina pode aumentar a HDL quando administrada em doses terapeuticamente eficazes; no entanto, a sua utilidade está limitada por efeitos secundários graves.
Os fibratos são uma classe de fármacos de diminuição de lipidos utilizada para tratar várias formas de hiperlipidemia, triglicéridos elevados no soro, que podem também estar associadas a hipercolesterolemia. Os fibratos parecem reduzir a fração de VLDL e aumentar modestamente a HDL; no entanto, os efeitos destes fármacos sobre o colesterol no soro são variáveis. Nos Estados Unidos, os fibratos foram aprovados para utilização como fármacos anti-lipidémicos, mas não receberam aprovação como agentes para hipercolesterolemia. Por exemplo, o clofibrato (ATROMID-S, Wyeth-Ayerst Laboratories) é um agente anti-lipidémico que atua para baixar os triglicéridos no soro por redução de fração VLDL. Ainda que o ATROMID-S possa reduzir os niveis de colesterol no soro em certas subpopulações de pacientes, a resposta bioquímica ao fármaco é variável, e nem sempre é possível prever quais os pacientes que obterão resultados favoráveis. 0 ATROMID-S não tem mostrado ser eficaz para prevenção de doença cardíaca coronária. 0 fármaco relacionado quimicamente e farmacologicamente, gemfibrozil (LOPID, Parke-Davis), é um agente de regulação de lipidos que diminui moderadamente os triglicéridos e o colesterol VLDL no soro. 0 LOPID aumenta também o colesterol HDL, particularmente as subtrações HDL2 e HDL3, bem como ambas as frações de HDL AI/AII. No entanto, a resposta de lípidos ao LOPID é heterogénea, especialmente entre diferentes populações de pacientes. Além disso, embora se tenha observado prevenção da doença cardiaca coronária em pacientes do sexo masculino com idades entre os 40 e os 55 anos sem história ou sintomas de doença cardiaca coronária existente, não é clara a extensão possivel da extrapolação destas constatações a outras populações de pacientes (e.g., mulheres, homens mais velhos ou mais novos) . De facto, não se observou qualquer eficácia em pacientes com doença cardiaca coronária estabelecida. À utilização de fibratos estão associados efeitos secundários graves, incluindo toxicidade; malignidades, particularmente malignidade de cancro gastrointestinal; doença da vesicula biliar; e uma incidência aumentada de mortalidade não coronária. Estes fármacos não estão indicados para o tratamento de pacientes com LDL elevada ou HDL baixa como a sua única anomalia em termos de lípidos. A terapia oral de substituição de estrogénio pode ser considerada para hipercolesterolemia moderada em mulheres pós-menopausa. No entanto, os aumentos em HDL podem ser acompanhados de um aumento em triglicéridos. O tratamento de estrogénio está obviamente limitado a uma população de pacientes específicos, mulheres pós-menopausa, e está associado a efeitos secundários graves, incluindo indução de neoplasias malignas; doença da vesícula biliar; doença tromboembólica; adenoma hepático; pressão sanguínea elevada; intolerância à glucose; e hipercalcemia. Ácidos carboxílicos de cadeia longa, particularmente ácidos a,ω-dicarboxílicos de cadeia longa com padrões de substituição distintivos, e seus derivados simples e sais, têm sido divulgados para o tratamento de aterosclerose, obesidade e diabetes (ver, e.g., Bisgaier et al., 1998, J. Lipid Res. 39:17-30, e referências aí citadas; Publicação de Patente Internacional WO 98/30530; Patente dos E.U.A. N.° 4 689 344; Publicação de Patente Internacional WO 99/00116; e Patente dos E.U.A. N.° 5 756 344). No entanto, alguns destes compostos, por exemplo os ácidos a,ω-dicarboxílicos substituídos nos seus carbonos α,a' (Patente dos E.U.A. N.° 3 773 946), embora tendo atividades de diminuição dos triglicéridos no soro e do colesterol no soro, não têm qualquer valor para tratamento de obesidade e hipercolesterolemia (Patente dos E.U.A. N.° 4 689 344) . A Patente dos E.U.A. N.° 4 689 344 divulga ácidos β,β,β',β'-tetra-substituidos-a,ω-alcanodióicos que estão opcionalmente substituídos nas suas posições α,α,α',a', e alega que são úteis para tratamento de obesidade, hiperlipidemia e diabetes. De acordo com esta referência, triglicéridos e colesterol são ambos diminuídos significativamente por compostos tais como ácido 3,3,14,14-tetrametil-hexadecano-1,16-dióico. A Patente dos E.U.A. N.° 4 689 344 revela adicionalmente que os β, β, β' , β'-tetrametil-alcanodióis da Patente dos E.U.A. N.° 3 930 024 também não são úteis para tratamento de hipercolesterolemia ou de obesidade.
Na Patente dos E.U.A. N.° 4 711 896 são divulgados outros compostos. Na Patente dos E.U.A. N.° 5 756 544, são divulgados éteres de dialcano terminados em ácido a,ω-dicarboxilico como tendo atividade na diminuição de certos lipidos no plasma, incluindo Lp(a), triglicéridos, colesterol VLDL e colesterol LDL, em animais, e na elevação de outros, tais como colesterol HDL. É também afirmado que os compostos aumentam a sensibilidade à insulina. Na Patente dos E.U.A. N.° 4 613 593, afirma-se que fosfatos de dolicol, um isolado de poliprenol a partir de figado de suino, são úteis na regeneração de tecido hepático, e no tratamento de hiperuricúria, hiperlipemia, diabetes e doenças hepáticas em geral. A Patente dos E.U.A. N.° 4 287 200 divulga derivados de azolidinadiona com propriedades antidiabéticas, hipolipidémicas e anti-hipertensoras. No entanto, a administração destes compostos a pacientes pode produzir efeitos secundários tais como depressão de medula óssea, e citotoxicidade tanto hepática como cardiaca. Adicionalmente, os compostos divulgados pela Patente dos E.U.A. N.° 4 287 200 estimulam o ganho de peso em pacientes obesos. É óbvio que nenhum dos fármacos de gestão do colesterol disponíveis comercialmente tem uma utilidade geral na regulação dos niveis de lipidos, lipoproteinas, insulina e glucose no sangue. Assim, são claramente necessários compostos que tenham uma ou mais destas utilidades. Adicionalmente, existe uma clara necessidade para desenvolver fármacos mais seguros que sejam eficazes para diminuição do colesterol no soro, aumento dos niveis séricos de HDL, prevenção de doença cardíaca coronária, e/ou tratamento de uma doença existente tal como aterosclerose, obesidade, diabetes e outras doenças que são afetadas pelo metabolismo de lípidos e/ou pelos níveis de lípidos. Existe também uma clara necessidade de desenvolver fármacos que possam ser utilizados com outros regimes de tratamento de alteração de lípidos de um modo sinérgico. Existe ainda uma necessidade adicional de proporcionar agentes terapêuticos úteis cuja solubilidade e equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) possam ser prontamente alterados.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção engloba compostos de hidroxilo úteis no tratamento de vários distúrbios.
Num primeiro aspeto, a invenção proporciona um composto da fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou uma sua mistura, onde: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro na gama de 0 a 5; (b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro na gama de 3 a 7; (c) X é (CH2) z, onde z é 0; (d) cada ocorrência de R1, R2, R11 e R12 é independentemente H, alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , fenilo ou benzilo, onde R1, R2, R11 e R12 não são cada um simultaneamente H; e (e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente OH ou COOH.
Numa concretização do composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com o primeiro aspeto da invenção, m é 0 ou 1. Numa concretização do composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com o primeiro aspeto da invenção, n é 4 ou 5. Numa concretização, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com o primeiro aspeto da invenção é selecionado entre um grupo consistindo de Composto 331, Composto 332, Composto 333, Composto 334, Composto 335,
Composto 336, Composto 337, Composto 338, Composto 339,
Composto 340, Composto 341, Composto 342, Composto 343,
Composto 344, Composto 345, Composto 346, Composto 347,
Composto 348, Composto 367, Composto 368, Composto 369,
Composto 370, Composto 371, Composto 372, Composto 373,
Composto 374, Composto 375, Composto 376, Composto 377,
Composto 378, Composto 379, Composto 380, Composto 381,
Composto 382, Composto 383, Composto 384, Composto 385,
Composto 386, Composto 387, Composto 388, Composto 389,
Composto 390, Composto 391, Composto 392, Composto 393,
Composto 394, Composto 395, Composto 396, Composto 397,
Composto 398, Composto 399, Composto 400, Composto 401,
Composto 402, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, o composto de acordo com o primeiro aspeto da invenção é
Numa concretização, o composto de acordo com o primeiro aspeto da invenção é
Numa concretização, o composto de acordo com o primeiro aspeto da invenção é
Numa concretização, o composto de acordo com o primeiro aspeto da invenção é
Numa concretização, o sal farmaceuticamente aceitável de acordo com o primeiro aspeto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável do
composto
Num segundo aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspeto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, a composição farmacêutica de acordo com o segundo aspeto da invenção compreende o composto
Numa concretização, a composição farmacêutica de acordo com o segundo aspeto da invenção compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto
Num terceiro aspeto, a presente invenção proporciona o composto de acordo com o primeiro aspeto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspeto, para utilização no tratamento ou prevenção de envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lípidos na bilis, obesidade, eliminação de oxiesterol na bilis, pancreatite, pancreatitius, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipidos na bilis, doença renal, septicemia, Sindroma X, distúrbio trombótico, uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de sindroma metabólica, ou uma doença ou distúrbio que é suscetível de ser tratado ou prevenido por aumento dos níveis de HDL, diminuição dos níveis de LDL, modulação da proteína C reativa, melhoria da produção biliar, inibição da síntese de ácidos gordos saponifiçados ou não saponifiçados, ou inibição da síntese de esterol num paciente, preferivelmente para utilização no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular ou para utilização no tratamento ou prevenção de dislipidemia. Numa concretização do terceiro aspeto da invenção, o composto é
preferivelmente para utilização no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular ou para utilização no tratamento ou prevenção de dislipidemia. Numa concretização do terceiro aspeto da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável do composto
preferivelmente para utilização no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular.
Nm quarto aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspeto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável para utilização em combinação com uma estatina.
Um veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um transportador, excipiente, diluente ou uma sua mistura.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis num método para tratamento ou prevenção de envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lípidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lípidos na bílis, modulação da proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolípidos na bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndroma metabólica (e.g., Síndroma X) , e um distúrbio trombótico, compreendendo administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são também úteis num método para inibição da síntese hepática de ácidos gordos e esterol compreendendo administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são também úteis num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é suscetível de ser tratado ou prevenido por aumento dos níveis de HDL, que compreende administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são também úteis num método de tratamento ou prevenção uma doença ou distúrbio que é suscetível de ser tratado ou prevenido por diminuição dos níveis de LDL, que compreende administrar a um tal paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção alteram favoravelmente o metabolismo de lípidos em modelos animais de dislipidemia, pelo menos em parte por melhoria da oxidação de ácidos gordos através do eixo regulador ACC/malonil-CoA/CPT-I. Deste modo os compostos da invenção são também úteis em métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios de sindroma metabólica.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis num método para reduzir o teor de gorduras da carne em animais de pecuária compreendendo administrar aos animais de pecuária necessitados de uma tal redução do teor de gordura uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis num método para reduzir o teor de colesterol de um ovo de galinha compreendendo administrar a uma espécie de galinha uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção pode ser compreendida mais plenamente por referência à descrição detalhada e aos exemplos, que pretendem exemplificar concretizações da invenção.
4. DEFINIÇÕES E ABREVIATURAS
Apo(a): Apolipoproteina(a)
Apo A-I: Apolipoproteina A-I
Apo B: Apolipoproteina B
Apo E: Apolipoproteina E FH: Hipercolesterolemia familiar FCH: Hiperlipidemia combinada familiar GDM: Diabetes mellitus gestacional HDL: Lipoproteina de alta densidade IDL: Lipoproteina de densidade intermédia IDDM: Diabetes mellitus dependente de insulina LDH: Lactato-desidrogenase LDL: Lipoproteina de baixa densidade
Lp(a): Lipoproteina (a) MODY: Diabetes da maturidade nos jovens NIDDM: Diabetes mellitus não dependente de insulina PPAR: Recetor ativado por proliferador de peroxissoma
RXR: Recetor retinoide X VLDL: Lipoproteína de muito baixa densidade
Como aqui utilizada, a expressão "compostos da invenção" significa compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos ou misturas de estereoisómeros dos mesmos. Assim, "composto da invenção" coletivamente significa composto de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos ou misturas de estereoisómeros dos mesmos. Os compostos da invenção são aqui identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Quando um composto é referenciado tanto por uma estrutura química como por um nome químico, e a estrutura química e o nome químico estão em conflito, deve ser dado mais peso à estrutura química.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, por conseguinte, existem como estereoisómeros, tais como isómeros de ligação dupla (i.e., isómeros geométricos), enantiómeros ou diastereómeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui ilustradas, e por conseguinte os compostos da invenção, abrangem todos os enantiómeros e estereoisómeros dos compostos correspondentes, isto é, tanto a forma estereomericamente pura (e.g., geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) como misturas enantioméricas e estereoisoméricas.
Como aqui utilizado, uma composição que compreende "substancialmente" um composto significa que a composição contém mais do que cerca de 80% em peso, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso, e muito preferivelmente mais do que cerca de 97% em peso do composto.
Como aqui utilizado, uma reação que está "substancialmente completa" significa que a mistura reacional contém mais do que cerca de 80% em peso do produto desejado, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso do produto desejado, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso do produto desejado, e muito preferivelmente mars do que cerca de 97% em peso do produto desejado.
Um composto da invenção é considerado oticamente ativo ou enantiomericamente puro (i.e., substancialmente a forma R ou substancialmente a forma S) em relação a um centro quiral quando o composto tem cerca de 90% ee (excesso enantiomérico) ou superior, preferivelmente, igual ou superior a 95% ee em relação a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado estar numa forma enantiomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso enantiomérico superior a cerca de 1% ee, preferivelmente superior a cerca de 5% ee, mais preferivelmente, superior a cerca de 10% ee em relação a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado diastereomericamente puro em relação a múltiplos centros quirais quando o composto é cerca de 90% ed (excesso diastereomérico) ou superior, preferivelmente, igual ou superior a 95% ed em relação a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado estar numa forma enriquecida diastereomericamente quando o composto tem um excesso diastereomérico superior a cerca de 1% ed, preferivelmente superior a cerca de 5% ed, mais preferivelmente, superior a cerca de 10% ed em relação a um centro quiral particular. Como aqui utilizado, uma mistura racémica significa 50% de um enantiómero e cerca de 50% do seu enantiómero correspondente em relação a todos os centros quirais na molécula. Assim, a invenção engloba todos as formas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas e misturas racémicas de compostos de fórmula I.
As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiómeros ou estereoisómeros constituintes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia liquida de alta eficiência de fase quiral, cristalização do composto como um complexo de sal quiral ou cristalização do composto num solvente quiral. Os enantiómeros e diastereómeros podem também ser obtidos a partir de intermediários diastereomericamente ou enantiomericamente puros, reagentes e catalisadores, por métodos bem conhecidos de sintese assimétrica.
Os compostos da invenção são aqui definidos pela sua estrutura química e/ou nome químico. Quando um composto é referenciado tanto por uma estrutura química como por um nome químico, e a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto.
Quando administrados a um paciente, e.g., a um animal para uso veterinário ou para melhoria de animais de pecuária, ou a um humano para utilização clínica, os compostos da invenção são administrados em forma isolada ou como a forma isolada numa composição farmacêutica. Como aqui utilizado, "isolado" significa que os compostos da invenção são separados de outros componentes quer (a) de uma fonte natural, tal como uma planta ou célula, preferivelmente uma cultura bacteriana, quer (b) de uma mistura reacional de química orgânica de síntese. Preferivelmente, os compostos da invenção são purificados por técnicas convencionais. Como aqui utilizado, "purificado" significa que, quando isolado, o isolado contém pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, de um composto da invenção de hidroxi simples, em peso do isolado. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" como aqui utilizada inclui, mas não está limitada a, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da invenção. Compostos que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, incluindo mas não limitados a sais de sulfúrico, cítrico, maleico, acético, oxálico, cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Compostos da invenção que incluem uma porção amino podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, para além dos ácidos mencionados acima. Compostos da invenção que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos destes sais incluem sais de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, litio, zinco, potássio e ferro.
Como aqui utilizado, o termo "hidrato" significa um composto da invenção ou um seu sal, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. 0 termo hidrato inclui solvatos, que são quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente ligadas por forças intermoleculares não covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não tóxicos e/ou aceitáveis para administração a humanos em quantidades vestigiárias.
Como aqui utilizado, o termo "alteração do metabolismo de lípidos" indica uma modificação observável (mensurável) em pelo menos um aspeto do metabolismo de lípidos, incluindo mas não limitado a teor total de lípidos no sangue, colesterol HDL no sangue, colesterol LDL no sangue, colesterol VLDL no sangue, triglicéridos no sangue, Lp(a) no sangue, apo A-I no sangue, apo E no sangue e ácidos gordos não esterifiçados no sangue.
Como aqui utilizado, o termo "alteração do metabolismo da glucose" indica uma modificação observável (mensurável) em pelo menos um aspeto do metabolismo da glucose, incluindo mas não limitado a teor total de glucose no sangue, insulina no sangue, a razão insulina no sangue para glucose no sangue, sensibilidade à insulina, e consumo de oxigénio.
Como aqui utilizado, o termo "grupo alquilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilo (Ci-Cô) , tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2- pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo, e grupos alquilo mais longos, tais como heptilo e octilo. Um grupo alquilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Como aqui utilizado, o termo "grupo alcenilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, não ramificada ou ramificada, possuindo uma ou mais ligações duplas. A ligação dupla de um grupo alcenilo pode estar não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Grupos alcenilo adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alcenilo(C2_C6) , tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Um grupo alcenilo pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
Como aqui utilizado, o termo "grupo alcinilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, não ramificada ou ramificada, possuindo uma ou mais ligações triplas. A ligação tripla de um grupo alcinilo pode estar não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Grupos alcinilo adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alcinilo(C2-C6) , tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo e 4-butil-2-hexinilo. Um grupo alcinilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Como aqui utilizado, o termo "grupo arilo" significa um radical aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogénio. Exemplos de grupos arilo adequados incluem, mas não estão limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo e naftilo, bem como porções carbocíclicas fundidas com benzo tais como 5,6,7,8-tetra-hidronaftilo. Um grupo arilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo arilo é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, aqui referido como "arilo (Cô) " .
Como aqui utilizado, o termo um "grupo heteroarilo" significa um anel aromático monociclico ou policiclico compreendendo átomos de carbono, átomos de hidrogénio e um ou mais heteroátomos, preferivelmente 1 a 3 heteroátomos, selecionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- e (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo e oxazolilo. Um grupo heteroarilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, um grupo heteroarilo é um anel monociclico, onde o anel compreende 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, aqui referido como "heteroarilo (C2-C5) " ·
Como aqui utilizado, o termo "grupo cicloalquilo" significa um anel monociclico ou policiclico saturado compreendendo átomos de carbono e de hidrogénio e não possuindo quaisquer ligações múltiplas carbono-carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos cicloalquilo (C3-C7) , tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, e terpenos ciclicos e biciclicos saturados. Um grupo cicloalquilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo cicloalquilo é um anel monociclico ou biciclico.
Como aqui utilizado, o termo "grupo heterocicloalquilo" significa um anel monociclico ou policiclico compreendendo átomos de carbono e de hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos selecionados entre azoto, oxigénio e enxofre, e não possuindo qualquer insaturação. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino e piranilo. Um grupo heterocicloalquilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquilo é um anel monociclico ou biciclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, onde o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aqui referido como heterocicloalquilo(Ci-Cô) .
Como aqui utilizado, os termos "radical heterociclico" ou "anel heterociclico" significam um grupo heterocicloalquilo ou um grupo heteroarilo.
Como aqui utilizado, o termo "grupo alcoxi" significa um grupo -O-alquilo, onde alquilo é como definido acima. Um grupo alcoxi pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia alquilo de um grupo alquiloxi tem 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, aqui referido como "alcoxi(C1-C6) ".
Como aqui utilizado, o termo "grupo ariloxi" significa um grupo -O-arilo, onde arilo é como definido acima. Um grupo ariloxi pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o anel arilo de um grupo ariloxi é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, aqui referido como "ariloxi(Ce) ".
Como aqui utilizado, o termo "benzilo" significa -CH2-fenilo.
Como aqui utilizado, o termo "fenilo" significa -C6H5. Um grupo fenilo pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados, onde o substituinte substitui um H do grupo fenilo. Como aqui utilizado, "Ph" representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído.
Como aqui utilizado, o termo grupo "hidrocarbilo" significa um grupo monovalente selecionado entre alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) e alcinilo (C2-C8) , opcionalmente substituído um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia de hidrocarboneto de um grupo hidrocarbilo tem 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, aqui referido como "hidrocarbilo(C1-C6) " ·
Como aqui utilizado, um "grupo carbonilo" é um grupo divalente da fórmula C(0).
Como aqui utilizado, o termo grupo "alcoxicarbonilo" significa um grupo monovalente da fórmula -C(0)-alcoxi. Preferivelmente, a cadeia hidrocarboneto de um grupo alcoxicarbonilo tem 1 a 8 átomos de carbono de comprimento, aqui referido como um grupo "alcoxicarbonilo inferior".
Como aqui utilizado, um grupo "carbamoilo" significa o radical -C(0)N(R')2, onde R' é escolhido entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo e arilo.
Como aqui utilizado, "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Por conseguinte, o significado dos termos "halo" e "Hal" abrange fluoro, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, um "substituinte adequado" significa um grupo que não anula a utilidade de síntese ou utilidade farmacêutica dos compostos da invenção ou os intermediários úteis para a sua preparação. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a: alquilo (Ci-Cs) ; alcenilo (Ci-Cs) ; alcinilo (Ci-Cs) ; arilo (Ce) ; heteroarilo (C2-C5) ; cicloalquilo (C3-C7) ; alcoxi (Ci-Cs) ; ariloxi (Ce) ; -CN; -OH; oxo; halo, -CO2H; -NH2; -NH (alquilo (Ci-Cs) ) ; -N (alquilo (Ci-Ce) ) 2; -NH (arilo (C6) ) ; -N (arilo (C6) ) 2; -CHO; -C0 (alquilo (Ci-Ce) ) ; -C0 (arilo (C6) ) ; -CO2 (alquilo (Ci-Cs) ) ; e -CO2 (arilo (Ce) ) . Um perito na especialidade pode escolher facilmente um substituinte adequado com base na estabilidade e atividade farmacológica e de síntese do composto da invenção.
Como aqui utilizada, uma composição que está "substancialmente isenta" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, e muito preferivelmente menos do que 3% em peso do composto.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção são úteis em aplicações médicas para tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças ou perturbações incluindo, mas não limitadas a, doença cardiovascular, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; um distúrbio do metabolismo da glucose; Doença de Alzheimer; Doença de Parkinson, nefropatia diabética, retinopatia diabética, resistência à insulina, distúrbios de sindroma metabólica (e.g., Sindroma X); um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma; septicemia; um distúrbio trombótico; obesidade; pancreatite; hipertensão; doença renal; cancro; inflamação; doenças musculares inflamatórias, tais como polimialgia reumática, polimiosite e fibrosite; impotência; doença gastrintestinal; sindroma do intestino irritável; doença inflamatória do intestino; distúrbios inflamatórios, tais como asma, vasculite, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Kawasaki, granulomatose de Wegener, (RA) , lúpus eritematoso sistémico (SLE), esclerose múltipla (MS) e hepatite crónica autoimune; artrite, tal como artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil e osteoartrite; osteoporose, reumatismo de tecido mole, tal como tendinite; bursite; doença autoimune, tal como lúpus eritematoso sistémico; escleroderma; espondilite anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus não dependente de insulina; doença ovariana policistica; hiperlipidemias, tais como hipercolesterolemia familiar (FH), hiperlipidemia combinada familiar (FCH); deficiências em lipoproteina-lipase, tais como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia e hipercolesterolemia; anomalias de lipoproteina associadas à diabetes; anomalias de lipoproteina associadas à obesidade; e anomalias de lipoproteina associadas à Doença de Alzheimer. Os compostos e composições da invenção são úteis para tratamento ou prevenção de níveis elevados de triglicéridos no sangue, níveis elevados de colesterol de lipoproteina de baixa densidade, níveis elevados de apolipoproteína B, níveis elevados de colesterol de lipoproteina Lp(a), níveis elevados de colesterol de lipoproteina de muito baixa densidade, níveis elevados de fibrinogénio, níveis elevados de insulina, níveis elevados de glucose, e níveis baixos de colesterol de lipoproteina de alta densidade. Os compostos e composições da invenção têm também utilidade para tratamento de NIDDM sem aumentar o ganho de peso. Os compostos da invenção podem também ser utilizados para reduzir o teor de gordura da carne em animais de pecuária e reduzir o teor de colesterol dos ovos. A invenção proporciona novos compostos particularmente úteis para tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e condições, que incluem, mas não estão limitadas a, envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteina C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bilis, pancreatite, pancreatitius, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipidos na bilis, doença renal, septicemia, Sindroma X e um distúrbio trombótico. A invenção engloba compostos de fórmula I:
I
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou sua mistura, onde: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro na gama de 0 a 5; (b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro na gama de 3 a 7; (c) X é (CH2) z, onde z é 0; (d) cada ocorrência de R1, R2, R11 e R12 é independentemente H, alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , fenilo ou benzilo, onde R1, R2, R11 e R12 não são cada um simultaneamente H; e (e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente OH ou COOH.
Compostos preferidos de fórmula I são aqueles onde m é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles onde m é 1.
Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles onde n é 4.
Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles onde n é 5. A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção. Composições farmacêuticas particulares compreendem adicionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável, que pode compreender um transportador, excipiente, diluente ou uma sua mistura.
Os compostos da presente invenção são úteis num método para tratamento ou prevenção do envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lípidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolípidos na bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndroma metabólica (e.g., Síndroma X) e um distúrbio trombótico, compreendendo administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção.
Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção são úteis num método para reduzir o teor de gordura da carne em animais de pecuária compreendendo administrar aos animais de pecuária necessitados de uma tal redução do teor de gordura uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica.
Os compostos da presente invenção são úteis num método para reduzir o teor de colesterol de um ovo de galinha compreendendo administrar a uma espécie de galinha uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção.
Os compostos da invenção são particularmente úteis quando incorporados numa composição farmacêutica compreendendo um transportador, excipiente, diluente ou uma sua mistura. Contudo, um composto da invenção não necessita de ser administrado com excipientes ou diluentes e pode ser entregue numa cápsula de gelatina ou num dispositivo de entrega de fármaco.
Em certas concretizações da invenção, um composto da invenção é administrado em combinação com outro agente terapêutico. 0 outro agente terapêutico proporciona valor aditivo ou sinérgico em relação à administração de um composto da invenção sozinho. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, uma lovastatina; uma tiazolidinadiona ou fibrato; uma resina de ligação a ácidos biliares; uma niacina; um fármaco anti-obesidade; uma hormona; uma tirofostina; um fármaco à base de sulf onilureia; uma biguanida; um inibidor de α-glucosidase; um agonista de apolipoproteina A-I; apolipoproteína E; um fármaco cardiovascular; um fármaco de elevação de HDL; um intensificador de HDL; ou um regulador de apolipoproteina A-I, apolipoproteina A-IV e/ou genes de apolipoproteina.
Exemplos ilustrativos de compostos da invenção incluem aqueles que se mostram, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos:
1,7,13-tri-hidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano
Composto 331
Ácido 7,13-di-hidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanóico
Composto 332
Ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-hidroxi-tridecanodióico
Composto 333
1,6,ll-tri-hidroxi-2,2,10,10-tetrametil-undecano
Composto 334
Ácido 6, ll-di-hidroxi-2,2,10,10-tetrametil-undecanóico
Composto 335
Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidroxi-undecanodióico
Composto 336
1,8,15-tri-hidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano
Composto 337
Ácido 8,15-di-hidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanóico
Composto 338
Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidroxi-pentadecanodióico
Composto 339
1,8,15-tri-hidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecano
Composto 340
Ácido 8,15-di-hidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil- pentadecanóico Composto 341
Ácido 2,14-dimetil-8-hidroxi-2,14-difenil-pentadecanodióico
Composto 342
1,7,13-tri-hidroxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecano
Composto 343
Ácido 7,13-di-hidroxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecanóico
Composto 344
Ácido 2,12-dimetil-7-hidroxi-2,12-difenil-tridecanodióico
Composto 345
1,6,ll-tri-hidroxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecano
Composto 346
Ácido 6,ll-di-hidroxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecanóico
Composto 347
Ácido 2,10-dimetil-6-hidroxi-2,10-difenil-undecanodióico
Composto 348
1,8,15-tri-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano
Composto 367
Ácido 8,15-di-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanóico
Composto 368
Ácido 8-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanodióico
Composto 369
1,7,13-tri-hidroxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecano
Composto 370
Ácido 7,13-di-hidroxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecanóico
Composto 371
Ácido 3,3,11,ll-tetrametil-7-hidroxi-tridecanodióico
Composto 372
1,9,17-tri-hidroxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano
Composto 373
Ácido 9,17-di-hidroxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecanóico
Composto 374
Ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-hidroxi-heptadecanodióico
Composto 375
1,9,17-tri-hidroxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecano
Composto 376
Ácido 9,17-di-hidroxi-3,15-dimetil-3,15-difenil- heptadecanóico Composto 377
Ácido 3,15-dimetil-9-hidroxi-3,15-difenil-heptadecanodióico
Composto 378
1,8,15-tri-hidroxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecano
Composto 379
Ácido 8,15-di-hidroxi-3,13-dimetil-3,13-difenil- pentadecanóico Composto 380
Ácido 3,13-dimetil-8-hidroxi-3,13-difenil-pentadecanodióico
Composto 381
1,7,13-tri-hidroxi-3,ll-dimetil-3,11-difenil-tridecano
Composto 382
Ácido 7,13-di-hidroxi-3,ll-dimetil-3,ll-difenil-tridecandico
Composto 383
Ácido 3,ll-dimetil-7-hidroxi-3,11-difenil-tridecanodióico
Composto 384
1,9,17-tri-hidroxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecano
Composto 385
Ácido 9,17-di-hidroxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecanóico
Composto 386
Ácido 4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-hidroxi-l,17- dicarboxílico Composto 387
1,8,15-tri-hidroxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecano
Composto 388
Ácido 8,15-di-hidroxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecanóico
Composto 389
Ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-hidroxi-pentadecanodióico
Composto 390
1,10,19-tri-hidroxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecano
Composto 391
Ácido 10,19-di-hidroxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecanóico
Composto 392
Ácido 4,4,16,16-tetrametil-10-hidroxi-nonadecanodióico
Composto 393
1,10,19-tri-hidroxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecano
Composto 394
Ácido 10,19-di-hidroxi-4,16-dimetil-4,16-difenil- nonadecanóico Composto 395
Ácido 4,16-dimetil-10-hidroxi-4,16-difenil-nonadecanodióico
Composto 396
1,9,17-tri-hidroxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecano
Composto 397
Ácido 9,17-di-hidroxi-4,14-dimetil-4,14-difenil- heptadecano ico Composto 398
Ácido 4,14-dimetil-4,14-difenil-9-hidroxi-heptadecanodióico
Composto 399
1,8,15-tri-hidroxi-4,12-dimetil-4,12-difenil-pentadecano
Composto 400
Ácido 8,15-di-hidroxi-4,12-dimetil-4,12-difenil- pentadecandico Composto 401
Ácido 4,12-dimetil-8-hidroxi-4,12-difenil-pentadecanodióico
Composto 402 5.1 Síntese dos compostos da invenção
Os compostos da invenção podem ser obtidos através da metodologia de sintese ilustrada nos Esquemas 1-7. Materiais de partida úteis para preparação dos compostos da invenção e seus intermediários, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de materiais disponíveis comercialmente utilizando métodos de síntese e reagentes conhecidos.
Esquema 1: Síntese de compostos de fórmula X
0 Esquema 1 ilustra a síntese de dióis mono-protegidos da fórmula X, onde n é um número inteiro na gama de 0 a 4 e R1 e R2 são como aqui definidos, e E é um grupo rejeitável como aqui definido. 0 Esquema 1 apresenta primeiro a síntese de dióis mono-protegidos X, onde n é 0, onde ésteres 4 são sucessivamente feitos reagir com um primeiro reagente organometálico ((R1)p-M) depois com um segundo reagente organometálico ((R2)p-M) proporcionando hidroxis 5 e álcoois 6, respetivamente. M é um grupo de metal e p é o valor de valência do metal (e.g., a valência de Li é 1 e a de Zn é 2) . Metais adequados incluem, mas não estão limitados a, Zn, Na, Li e -Mg-Hal, onde Hal é um halogeneto selecionado entre iodo, bromo ou cloro. Preferivelmente, M é -Mg-Hal, caso em que os reagentes organometálicos, (R1)p-Mg-Hal e (R2) P-Mg-Hal, são conhecidos na especialidade como reagentes de Grignard. O ésteres 4 estão disponíveis comercialmente (e.g., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos de síntese bem conhecidos, por exemplo, através esterificação do ácido 5-halovalérico apropriado (disponível comercialmente, e.g., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). ^)Ρ-Μ e (R2)p-M estão disponíveis comercialmente (e.g., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos (ver e.g., Kharasch et al., Grignard Reactions of Non-Metallic Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, págs. 138-528 (1954) e Hartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: New York, págs. 159-306 e págs. 162-175 (1989)). A reação de um primeiro reagente organometálico ((R^p-M) e depois de um segundo reagente organometálico ((R2)p-M) com ésteres 4 pode ser realizada utilizando os procedimentos gerais referenciados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, págs. 920-929 e Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. 1, págs. 621-693; Wiley: New York, (1966).
Por exemplo, pode-se utilizar o procedimento de síntese descrito em Comins et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22:1085. Como exemplo, a reação pode ser realizada pode adição de uma solução orgânica de (R1)p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalentes) a uma solução agitada arrefecida (cerca de 0°C a cerca de -80°C) compreendendo ésteres 4, sob uma atmosfera inerte (e.g., azoto) para dar uma mistura reacional compreendendo cetonas 5. Preferivelmente, o (R1)p-M é adicionado a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reacional permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura reacional. 0 progresso da reação pode ser seguido utilizando um método analitico apropriado, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia liquida de alta eficiência. A seguir, adiciona-se uma solução orgânica de (R2)p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente) à mistura reacional compreendendo cetonas 5 do mesmo modo utilizado para adicionar (R1)p-M. Após a reação proporcionando álcoois 6 estar substancialmente completa, pode-se extinguir a mistura reacional e o produto pode ser isolado por processamento. Solventes adequados para obtenção de álcoois 6 incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, dietiléter, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (e.g., pentano, hexano e heptano), e suas misturas. Preferivelmente, o solvente orgânico é dietiléter ou tetra-hidrofurano. A seguir, os álcoois 6 são convertidos em dióis mono-protegidos X, onde n é 0, utilizando a sintese de éter de Williamson bem conhecida. Isto envolve fazer reagir os álcoois 6 com -O-PG, onde -PG é um grupo protetor de hidroxi. Para uma discussão geral da sintese de éter de Williamson, ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, págs. 386-387, e para uma lista de procedimentos e reagentes úteis na sintese de éter de Williamson, ver, por exemplo, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989, págs. 446-448.
Como aqui utilizado, o termo "grupo protetor de hidroxi" significa um grupo que é ligado reversivelmente a uma porção hidroxi que torna a porção hidroxi não reativa durante reações subsequentes e que pode ser clivado seletivamente para regenerar a porção hidroxi, uma vez o seu propósito protetor ter sido exercido. Exemplos de grupos protetores de hidroxi são encontrados em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17-237 (1999). Preferivelmente, o grupo protetor de hidroxi é estável num meio reacional básico, mas pode ser clivado por ácido. Exemplos de grupos protetores de hidroxi adequados estáveis em base e lábeis em ácido, adequados para utilização com a invenção, incluem, mas não estão limitados a, éteres, tais como metilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, 1-etoxietilo, 1-metil- 1-metoxietilo, t-butilo, alilo, benzilo, o-nitrobenzilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, 9- (9-fenil-10-oxo)antranilo, trimetilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, e tri-isopropilsililo; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Preferem-se os éteres, particularmente éteres de cadeia linear, tais como metiléter, metoximetiléter, metiltiometiléter, metoxietoximetiléter, bis(2-cloroetoxi)metiléter. Preferivelmente -PG é metoximetilo (CH3OCH2-) . A reação de álcoois 6 com -O-PG sob as condições da síntese de éter de Williamson envolve a adição de uma base a uma solução orgânica agitada compreendendo HO-PG (e.g., metoximetanol), mantida a uma temperatura constante dentro da gama de cerca de 0°C a cerca de 80°C, preferivelmente aproximadamente à temperatura ambiente. Preferivelmente, a base é adicionada a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reacional permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura reacional. A base pode ser adicionada como uma solução orgânica ou em forma não diluída. Preferivelmente, a base terá uma força de base suficiente para desprotonar um protão, onde o protão tem um pKa superior a cerca de 15, preferivelmente superior a cerca de 20. Como é bem conhecido na especialidade, o pKa é uma medida da acidez de um ácido H-A, de acordo com a equação pKa = -log Ka, onde Ka é a constante de equilíbrio para a transferência de protão. A acidez de um ácido H-A é proporcional à estabilidade da sua base conjugada -A. Para tabelas onde se listam valores de pKa para vários ácidos orgânicos e uma discussão sobre a medição do pKa, ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, págs. 248-272.
Bases adequadas incluem, mas não estão limitados a, bases de alquil-metal tais como metil-lítio, n-butil-lítio, terc-butil-lítio, sec-butil-lítio, fenil-lítio, fenil-sódio e fenil-potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperidida de lítio, di-isopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildi-silazida de sódio e hexametildi-silazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. A base preferida é di-isopropilamida de lítio. Solventes adequados para a reação de álcoois 6 com -OPG incluem, mas não estão limitados a, dimetilsulfóxido, diclorometano, éteres e suas misturas, preferivelmente tetra-hidrofurano. Após adição da base, a mistura reacional pode ser ajustada a uma gama de temperatura de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente e podem-se adicionar os álcoois 6, preferivelmente a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reacional permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura reacional. Os álcoois 6 podem ser diluidos num solvente orgânico ou adicionados na sua forma não diluida. Agita-se a mistura reacional resultante até a reação estar substancialmente completa conforme determinado utilizando um método analitico apropriado, preferivelmente por cromatografia gasosa, e depois os dióis mono-protegidos X podem ser isolados por processamento e purificação. A seguir, o Esquema 1 esquematiza um método útil para sintese de dióis mono-protegidos X, onde n é 1. Primeiramente, fazem-se reagir compostos 7, onde E é um grupo rejeitável adequado, com compostos 8, onde R1 e R2 são como definidos acima e R8 é H, alquilo (C1-C6) ou arilo (Ce) , proporcionando compostos 9. Grupos rejeitáveis adequados são bem conhecidos na especialidade, por exemplo, mas não limitados a halogenetos, tais como cloreto, brometo e iodeto; aril- ou alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi substituído (e.g., tosiloxi ou mesiloxi); alquilsulfoniloxi substituído (e.g., haloalquilsulfoniloxi); ariloxi (Ce) ou ariloxi (Ce) substituído; e grupos aciloxi. Compostos 7 estão disponíveis comercialmente (e.g., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos tais como halogenação ou sulfonação de butanodiol. Compostos 8 estão também disponíveis comercialmente (e.g., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou por métodos bem conhecidos, tais como os listados em Larock Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, págs. 1754-1755 e 1765. Uma revisão sobre a alquilação de ésteres de tipo 8 é apresentada por J. Mulzer em Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, págs. 148-151 e procedimentos de sintese exemplificativos para fazer reagir compostos 7 com compostos 8 estão descritos na Patente dos Estados Unidos N.° 5 648 387, coluna 6 e em Ackerly, et al., J. Med. Chem. 1995, págs. 1608. A reação requer a presença de uma base adequada. Preferivelmente, uma base adequada terá um pKa superior a cerca de 25, mais preferivelmente superior a cerca de 30. Bases adequadas incluem, mas não estão limitados a, bases de alquil-metal tais como metil-lítio, n-butil-litio, terc-butil-lítio, sec-butil-litio, fenil-litio, fenil-sódio e fenil-potássio; bases de amida de metal tais como amida de litio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperidida de litio, di-isopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclo-hexilamida de litio, hexametildi-silazida de sódio e hexametildi-silazida de litio; bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Preferem-se bases de amida de metal, tais como di-isopropilamida de litio. Preferivelmente, para fazer reagir compostos 7 com compostos 8, adiciona-se uma solução de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes de uma base adequada a uma solução agitada compreendendo ésteres 8 e um solvente orgânico adequado, sob uma atmosfera inerte, a solução mantida a uma temperatura constante dentro da gama de cerca de -95°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -78°C a cerca de -20°C. Preferivelmente, a base é diluida num solvente orgânico adequado antes da adição. Preferivelmente, a base é adicionada a uma velocidade de cerca de 1,5 moles por hora. Solventes orgânicos adequados para a reação de compostos 7 com os compostos 8 incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, dietiléter, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (e.g., pentano, hexano e heptano), e suas misturas. Após adição da base, deixa-se a mistura agitar durante cerca de 1 a cerca de 2 horas, e adiciona-se um composto 7, preferivelmente dissolvido num solvente orgânico adequado, preferivelmente a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reacional permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura reacional. Após adição de compostos 7, a temperatura da mistura reacional pode ser ajustada a uma gama de temperatura de cerca de -20 °C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente a cerca da temperatura ambiente, e deixa-se a mistura reacional agitar até a reação estar substancialmente completa conforme determinado utilizando um método analítico apropriado, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta eficiência. Depois extingue-se a mistura reacional e os compostos 9, onde n é 1, podem ser isolados por processamento. 0 compostos 10 são depois sintetizados fazendo reagir compostos 9 com -0-PG de acordo com o protocolo descrito acima para fazer reagir álcoois 6 com -O-PG. A seguir, compostos 10 podem ser convertidos em dióis mono-protegidos X, onde n é 1, por redução do grupo éster de compostos 10 num grupo álcool com um agente de redução adequado. Está disponível uma ampla variedade de reagentes para redução destes ésteres em álcoois, e.g., ver M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 págs. 212-217.
Preferivelmente, a redução é efetuada com um agente de redução do tipo hidreto, por exemplo, alumino-hidreto de lítio, boro-hidreto de lítio, trietil-boro-hidreto de lítio, hidreto de di-isobutilalumínio, trimetoxialumino-hidreto de lítio ou bis(2-metoxi)alumino-hidreto de sódio. Para procedimentos exemplificativos para redução de ésteres em álcoois, ver Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; e Moffet et al., 1963, Org. Synth., Collect. 834(4), alumino-hidreto de lítio; Brown et al., 1965, J. Am. Chem. Soc. 87:5614, trimetoxialumino-hidreto de lítio; Cerny et al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34:1025, bis(2-metoxi)alumino-hidreto de sódio; Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71:245, boro-hidreto de lítio; e Brown et al., 1980, J. Org. Chem. 45:1, trietil-boro-hidreto de lítio.
Preferivelmente, a redução é conduzida por adição de uma solução orgânica de compostos 10 a uma mistura agitada compreendendo um agente de redução, preferivelmente alumino-hidreto de lítio, e um solvente orgânico. Durante a adição, a mistura reacional é mantida a uma temperatura constante dentro da gama de cerca de -20°C a cerca de 80°C, preferivelmente aproximadamente à temperatura ambiente. Solventes orgânicos adequados para fazer reagir 9 com -OPG incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, dietiléter, tetra-hidrofurano ou suas misturas, preferivelmente tetra-hidrofurano. Após a adição, agita-se a mistura reacional a uma temperatura constante dentro da gama desde cerca da temperatura ambiente a cerca de 60°C, até a reação estar substancialmente completa conforme determinado utilizando um método analítico apropriado, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta eficiência. Depois a mistura reacional pode ser extinta e os dióis mono-protegidos X, onde n é 1, podem ser isolados por processamento e purificação. 0 Esquema 1 ilustra a seguir uma sequência de síntese em três passos para homologação de dióis mono-protegidos X compreendendo: (a) halogenação (conversão de -CH2OH em -CH2-Hal); (b) carbonilação (substituição de -Hal por -CHO); e (c) redução (conversão de -CHO em -CH2OH) , onde a sequência reacional de (a), (b) e (c) aumenta o valor de n em 1. No passo (a) halo-álcoois 11 protegidos, onde Hal é um halogeneto selecionado entre o grupo de cloro, bromo ou iodo, preferivelmente iodo, podem ser preparados por halogenação de dióis mono-protegidos X, utilizando métodos bem conhecidos (para uma discussão de vários métodos para conversão de álcoois em halogenetos ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, págs. 431-433) .
Por exemplo, iodo-álcoois 11 protegidos podem ser sintetizados a partir de dióis mono-protegidos X por tratamento com Ph3/l2/imidazole (Garegg et al., 1980, J.C.S Perkin I 2866); fosforocloridito de 1,2-difenileno/l2 (Corey et al., 1967, J. Org. Chem. 82:4160); ou preferivelmente com Me3SiCl/NaI (Olah et al., 1979, J. Org. Chem. 44:8,1247). 0 passo (b), carbonilação de halogenetos de alquilo, tais como halo-álcoois protegidos 11, é revisto em Olah et al., 1987, Chem. Rev. 87:4, 671; e March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, págs. 483-484.
Os halo-álcoois protegidos 11 podem ser carbonilados com Li (BF3.Et20) /HCONMe2 utilizando o procedimento descrito em Maddaford et al., 1993, J. Org. Chem. 58:4132; Becker et al., 1982, J. Org. Chem. 3297; ou Myers et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114:9369 ou, alternativamente, com um organometálico/A/-formilmorfolina utilizando o procedimento descrito em Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49:3856 ou Vogtle et al., 1987, J. Org. Chem. 52:5560.
Prefere-se o método descrito em Olah et ai., 1984, J. Org. Chem. 49:3856. 0 passo de redução (c) , útil para sintetizar dióis mono-protegidos X a partir de aldeídos 12, pode ser levado a cabo por métodos bem conhecidos na especialidade para redução de aldeídos nos álcoois correspondentes (para uma discussão ver M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 pp 137-139), por exemplo, por hidrogenação catalítica (ver e.g., Carothers, 1949, J. Am. Chem. Soc. 46:1675) ou, preferivelmente, fazendo reagir aldeídos 12 com um agente de redução de hidretos, tal como alumino-hidreto de lítio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio (ver e.g., os procedimentos descritos em Chaikin et ai., 1949, J. Am. Chem. Soc. 71:3245; Nystrom et ai., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; e Nystrom et ai., 1949, J. Am. Chem. 71:3245). Prefere-se a redução com alumino-hidreto de lítio.
Esquema 2: Sintese de compostos de fórmula 12a, que correspondem a compostos W(1) (2)-Zm-OH, onde W(1)(2) é CÇR1) (R2)-Y
0 Esguema 2 apresenta o método para a síntese de álcoois protegidos 12a onde Y, R1, R2, Z e m são definidos como acima. Os álcoois 12a correspondem a compostos da fórmula W(1)(2)-zm-OPG, onde W(1) (2) é C(R1)(R2)-Y. Álcoois protegidos 16, onde Y compreende um grupo -C(0)0H, podem ser sintetizados por oxidação de dióis mono-protegidos X com um agente adequado para oxidação de um álcool primário num ácido carboxílico (para uma discussão ver M. Hudlicky,
Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, págs. 127-130) .
Agentes oxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, dicromato de piridinio (Corey et ai., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4:625); permanganato de sódio monoidrato (Menger et ai., 1981, Tetrahedron Lett. 22:1655); e permanganato de potássio (Sam et ai., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94:4024). O reagente oxidante preferido é o dicromato de piridinio. Num procedimento de sintese alternativo, álcoois protegidos 16, onde Y compreende um grupo -C(0)0H, podem ser sintetizados por tratamento de halo-álcoois protegidos 15, onde X é iodo, com CO ou CO2, como descrito em Bailey et ai., 1990, J. Org. Chem. 55:5404 e Yanagisawa et ai., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116:6130. Álcoois protegidos 16, onde Y compreende -C(0)0R5, onde R5 é como definido acima, podem ser sintetizados por oxidação de dióis mono-protegidos X na presença de R5OH (ver geralmente, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplificativo para uma tal oxidação é descrito em Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (HOC1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH) ; Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N) ; e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:5087 (Br2) .
Preferivelmente, álcoois protegidos 16, onde Y compreende um grupo -C(0)0R5 são sintetizados a partir do ácido carboxilico correspondente (i.e., 16, onde Y compreende -C(O)OH) por esterificação com R5OH (e.g., ver March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 393-394).
Noutra sintese alternativa, álcoois protegidos 16, onde Y compreende -C(0)0R5, podem ser preparados a partir de halo-álcoois protegidos 14 por carbonilação com complexos de metal de transição (ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 484- 486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32:36, 4733); e Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985). Álcoois protegidos 16, onde Y compreende -0C(0)R5, onde R5 é como definido acima, podem ser preparados por acilação de dióis mono-protegidos X com um equivalente de carboxilato tal como um halogeneto de acilo (i.e., R5C(0)-Hal, onde Hal é iodo, bromo ou cloro, ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. Ill, Wiley, NY, págs. 142, 144, 167 e 187 (1955)) ou um anidrido (i.e., R3C (0)-0-(0)CR5, ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392-393 e Org. Synth. Coll. Vol. Ill, Wiley, NY, págs. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 e 833 (1955).
Preferivelmente, a reação é conduzida por adição de uma base a uma solução compreendendo dióis mono-protegidos X, um equivalente de carboxilato e um solvente orgânico, solução que é preferivelmente mantida a uma temperatura constante dentro da gama de 0°C a cerca da temperatura ambiente. Solventes adequados para fazer reagir dióis mono-protegidos X com um equivalente de carboxilato incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, tolueno e éter, preferivelmente diclorometano. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou uma amina tal como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, as aminas são preferidas. 0 progresso da reação pode ser seguido utilizando uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta eficiência e, quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado por processamento e purificado se desejado.
Como ilustrado adicionalmente no Esquema 2, álcoois protegidos 16 podem ser desprotegidos proporcionando álcoois 12a. 0 método de desproteção depende da identidade do grupo protetor de álcool, ver e.g., os procedimentos listados em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17-237 (1999), particularmente ver páginas 48-49.
Um perito na especialidade será capaz de escolher prontamente o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool é protegido como uma função éter (e.g., metoximetiléter), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido aquoso ou alcoólico. Reagentes de desproteção adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfónico em metanol, p-toluenossulfonato de piridínio em etanol, Amberlyst H-15 em metanol, ácido bórico em etilenoglicol-monoetiléter, ácido acético numa mistura água-tetra-hidrofurano, o ácido clorídrico aquoso é preferido. Exemplos de tais procedimentos são descritos, respetivamente, em Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44:1438; Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42:3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393; Bongini et al., 1979, Synthesis 618; e Hoyer et al., 1986, Synthesis 655; Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100:1942. F.gqiKama λ: Sintese de compostos de fórmula 14
0 Esquema 3 apresenta a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 14. Compostos 14, onde n é um número inteiro na gama de 1 a 5, podem ser preparados a partir de compostos 11 utilizando a estratégia de síntese geral ilustrada e adaptando os protocolos de síntese a partir dos discutidos para o Esquema 1. A seguir, o Esquema 3 apresenta a estratégia geral para a síntese de compostos 14 onde n é 0. Primeiramente, ésteres 27, onde R8 é como definido acima, são sintetizados por oxidação de dióis mono-protegidos X na presença de R80H (ver em geral,
March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplificativo para uma tal oxidação é descrito em Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (H0C1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Left. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N) ; e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:5087 (Br2) .
Os compostos 28 são convertidos em compostos 14 onde n é 0 por adaptação dos procedimentos de síntese ilustrados no Esquema 1.
Esquema 4; Conversão de álcoois 18 em halogenetos 18e
O Esquema 4 ilustra a síntese de halogenetos 18e. Os halogenetos 18 podem ser sintetizados por uma variedade de métodos. Um método envolve conversão do álcool num grupo rejeitável tal como um éster sulfónico, tal como, por exemplo, tosilato, brosilato, mesilato ou nosilato. Este intermediário é depois tratado com uma fonte de X-, onde X- é I“, Br~ ou Cl', num solvente tal como THF ou éter. Um método geral para converter álcoois de vinilo e fenilo em tióis envolve inicialmente a conversão do álcool num grupo rejeitável (e.g., um tosilato) e depois tratamento com um nucleófilo de halogeneto.
Esquema 5: Sintese de compostos 38
0 Esquema 5 ilustra a dissubstituição cx de um éster contendo uma porção hidroxilo terminal protegida. Compostos que contêm grupos atratores de eletrões fortes são facilmente convertidos nos enolatos correspondentes. Estes iões enolato podem atacar prontamente um eletrófilo resultando em substituição alfa. Para uma revisão ver Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Ed.; Cambridge University Press: Cambridge, 1986, págs. 1-26.
Procedimentos típicos estão descritos em Juaristi et al., J. Org. Chem., 56, 1623 (1991) e Julia et al., Tetrahedron, 41, 3717 (1985). A reação é bem sucedida para alquilo primário e secundário, alilo e benzilo. Prefere-se a utilização de solventes apróticos polares, e.g., dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Podem-se também utilizar catalisadores de transferência de fase. Ver Tundo et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 2159. A conversão num ácido carboxílico com um carbono adicional é conseguida por tratamento de um halogeneto de acilo com diazometano para gerar uma diazocetona intermediária que, na presença de água e de óxido de prata, se rearranja através de um intermediário ceteno num ácido carboxílico com um átomo de carbono 37. Se a reação é efetuada num álcool em vez de água recupera-se um éster. Ver Vogel's Textbook of Practical Chemistry, Longman: London, 1978, págs. 483; Meier et al.
Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1975, 14, 32-43.
Alternativamente, o ácido carboxilico pode ser esterificado por técnicas conhecidas. A reação pode ser repetida para gerar grupos metileno adjacentes ao ácido carboxilico.
Esquema 6: Síntese de compostos de fórmula 42a que correspondem a compostos W(1) (2)-(CH2) 4-OH, onde w(1)(2) é
CjR1) (R2) (CH2)nY
0 Esquema 6 ilustra a metodologia para a sintese de álcoois protegidos 42a onde Y, R1, R2, Z e m são definidos como acima. Álcoois protegidos 42a correspondem a compostos da fórmula Wd) (2)-zm-OPG, onde W<2> é C(R1)(R2)-Y. Álcoois protegidos 42, onde Y compreende um grupo -C(0)0H, podem ser sintetizados por oxidação de dióis mono-protegidos 39 com um agente adequado para oxidar um álcool primário num ácido carboxilico (M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, págs. 127-130). Agentes oxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, dicromato de piridinio (Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4:625); permanganato de sódio monoidrato (Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22:1655); e permanganato de potássio (Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94:4024). 0 reagente oxidante preferido é o dicromato de piridínio. Num procedimento de síntese alternativo, álcoois protegidos 42, onde Y compreende um grupo -C(0)0H, podem ser sintetizados por tratamento de halo-álcoois protegidos 40, onde X é iodo, com CO ou CO2, como descrito em Bailey et ai., 1990, J. Org. Chem. 55:5404 e Yanagisawa et ai., 1994, J. Am. Chem, Soc. 116:6130. Álcoois protegidos 42, onde Y compreende -C(0)0R5, onde R5 é como definido acima, podem ser sintetizados por oxidação de dióis mono-protegidos 39 na presença de R5OH (ver geralmente, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1196). Urn procedimento exemplificativo para uma tal oxidação é descrito em Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (HOC1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N) ; e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 2_9:5087 (Br2) .
Preferivelmente, álcoois protegidos 42, onde Y compreende um grupo -C(0)0R5, são sintetizados a partir do ácido carboxílico correspondente (i.e., 42, onde Y compreende -C(O)OH) por esterificação com R5OH (e.g., ver March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., Wiley, New York, 1992, p. 393-394). Noutra síntese alternativa, álcoois protegidos 42, onde Y compreende -C(0)0R5, podem ser preparados a partir de halo-álcoois protegidos 40 por carbonilação com complexos de metal de transição (ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., Wiley, New York, 1992, p. 484-486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32:36, 4733); e Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985). Álcoois protegidos 42, onde Y compreende -0C(0)R5, onde R5 é como definido acima, podem ser preparados por acilação de dióis mono-protegidos 39 com um equivalente de carboxilato tal como um halogeneto de acilo (i.e., R5C(0)-Hal, onde Hal é iodo, bromo ou cloro, ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., Wiley, New York, 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. Ill, Wiley, NY, págs. 142,144, 167 e 187 (1955)) ou um anidrido (i.e., R5C(0)-0-(0)CR5, ver e.g., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanism, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392-393 e Org. Synth. Coll. Vol. Ill, Wiley, NY, págs. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 e 833 (1955)). Preferivelmente, a reação é conduzida por adição de uma base a uma solução compreendendo dióis mono-protegidos 39, um equivalente de carboxilato e um solvente orgânico, solução que é preferivelmente mantida a uma temperatura constante dentro da gama de 0°C a cerca da temperatura ambiente. Solventes adequados para fazer reagir dióis mono-protegidos 39 com um equivalente de carboxilato incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, tolueno e éter, preferivelmente diclorometano. Bases adequadas incluem, mas não estão limitados a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou uma amina tal como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina. 0 progresso da reação pode ser seguido utilizando uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia liquida de alta eficiência e, quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado por processamento e purificado se desejado.
Como ilustrado adicionalmente no Esquema 6, álcoois protegidos 42 podem ser desprotegidos proporcionando álcoois 42a. 0 método de desproteção depende da identidade do grupo protetor de álcool, ver e.g., os procedimentos listados em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17-237 (1999), particularmente ver páginas 48-49.
Um perito na especialidade será capaz de escolher prontamente o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool é protegido como uma função éter (e.g., metoximetiléter), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido aquoso ou alcoólico. Reagentes de desproteção adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfónico em metanol, p-toluenossulfonato de piridinio em etanol, Amberlyst H-15 em metanol, ácido bórico em etilenoglicol-monoetiléter, ácido acético numa mistura de água-tetra-hidrofurano, o ácido clorídrico aquoso é preferido. Exemplos destes procedimentos são descritos, respetivamente, em Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44:1438; Miyashita et ai., 1977, J. Org. Chem. 42:3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393; Bongini et al., 1979, Synthesis 618; Hoyer et al., 1986, Synthesis 655; Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100:1942.
Esquema 7: Sintese de compostos de fórmula II
O Esquema 7 ilustra a sintese de álcool II. O álcool 47 é inicialmente convertido num halogéneo 48. Ver Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989, págs. 360-362. O halogeneto 48 é depois convertido num ácido carboxílico 49 com conversão subsequente num halogeneto de acilo 50. Ver Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989, págs. 850-851, 855-856, 859-860, 977, 980 e 985. 0 halogeneto de acilo 50 é depois acoplado ao halogeneto para proporcionar composto II'. Ver Rappoport, The Chemistry of the Functional Groups, Supp. D, pt. 2; Wiley: New York, 1983; House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed. Benjamin: New York, 1972, págs. 691-694, 734-765. Finalmente, compostos II' são reduzidos utilizando métodos conhecidos das pessoas competentes na especialidade para proporcionar o álcool II. Ver Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989.
Num procedimento tipico, a cetona II' é dissolvida num solvente orgânico tal como, mas não limitado a, tolueno, xileno, dietiléter, t-butilmetiléter, diglima, metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, preferivelmente dietiléter, e é depois tratada com um agente redutor tal como, mas não limitado a, alumino-hidreto de lítio, boro-hidreto sódio, boro-hidreto de lítio, preferivelmente boro-hidreto sódio. Quando a reação está completa, como determinado por um método analítico tal como HPLC, cromatografia gasosa, cromatografia de camada fina ou RMN, a mistura é submetida a processamento. 0 composto assim obtido pode ser purificado por vários métodos de purificação conhecidos no ramo, tais como cromatografia ou recristalização. É prontamente reconhecido que o composto de álcool II pode existir como enantiómeros. A separação dos estereoisómeros (i.e., enantiómeros) pode ser conseguida por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, conversão num sal quiral e cristalização, cromatografia quiral ou HPLC quiral. 5.2 Utilizações terapêuticas de compostos ou composições da invenção
As concretizações seguintes estão limitadas em âmbito ao que é reivindicado nas reivindicações. De acordo com a invenção, um composto da invenção ou uma composição da invenção, compreendendo um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável, é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, com ou em risco de envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lípidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolípidos na bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndroma metabólica (e.g., Síndroma X), um distúrbio trombótico, doença gastrintestinal, síndroma do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite (e.g., artrite reumatoide, osteoartrite), doença autoimune (e.g., lúpus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infeção e artrite, artrite reumatoide juvenil, tendinite, bursite e reumatismo de outros tecidos.
Numa concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhoria de uma doença ou distúrbio, ou de pelo menos um seu sintoma discernivel. Noutra concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se à inibição da progressão de uma doença ou distúrbio, quer fisicamente, e.g., estabilização de um sintoma discernivel, fisiologicamente, e.g., estabilização de um parâmetro fisico, ou ambos.
Em certas concretizações, os compostos da invenção ou as composições da invenção são administradas a um paciente, preferivelmente um humano, como uma medida preventiva contra estas doenças. Como aqui utilizado, "prevenção" ou "prevenir" refere-se a uma redução do risco de adquirir uma dada doença ou distúrbio. Num modo preferido da concretização, as composições da presente invenção são administradas como uma medida preventiva a um paciente, preferivelmente um humano possuindo uma predisposição genética para envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lipidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteina C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bilis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipidos na bilis, doença renal, septicemia, distúrbios de sindroma metabólica (e.g., Sindroma X), um distúrbio trombótico, processos inflamatórios e doenças tais como doença gastrintestinal, sindroma do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite (e.g., artrite reumatoide, osteoartrite), doença autoimune (e.g., lúpus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infeção e artrite, artrite reumatoide juvenil, tendinite, bursite e reumatismo de outros tecidos. Exemplos destas predisposições genéticas incluem mas não estão limitadas ao alelo G4 de apolipoproteina E, que aumenta a probabilidade de Doença de Alzheimer; uma perda de função ou mutação nula no região de codificação ou promotor do gene de lipoproteina-lipase (e.g., mutações nas regiões de codificação resultando nas substituições D9N e N291S; para uma revisão de mutações genéticas no gene de lipoproteina-lipase que aumentam o risco de doenças cardiovasculares, dislipidemias e dislipoproteinemias, ver Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176); e hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar.
Noutro modo preferido da concretização, os compostos da invenção ou composições da invenção são administradas como uma medida preventiva a um paciente possuindo uma predisposição não genética para envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lipidos, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteina C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bilis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipidos na bilis, doença renal, septicemia, distúrbios de sindroma metabólica (e.g., Sindroma X), um distúrbio trombótico, processos inflamatórios e doenças tais como doença gastrintestinal, sindroma do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite (e.g., artrite reumatoide, osteoartrite), doença autoimune (e.g., lúpus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infeção e artrite, artrite reumatoide juvenil, tendinite, bursite e reumatismo de outros tecidos. Exemplos de tais predisposições não genéticas incluem mas não estão limitadas uma cirurgia de bypass cardiaco e angioplastia coronária transluminal percutânea, que frequentemente conduz a restenose, uma forma acelerada aterosclerose; diabetes em mulheres, que conduz frequentemente a doença ovariana policística; e doença cardiovascular, que conduz frequentemente a impotência. Por conseguinte, as composições da invenção podem ser utilizadas para a prevenção de uma doença ou distúrbio e tratamento concorrente de outras (e.g., prevenção de doença ovariana policistica enquanto se trata a diabetes; prevenção da impotência enquanto se trata uma doença cardiovascular). 5.2.1 Tratamento de doenças cardiovasculares São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizado, o termo "doenças cardiovasculares" refere-se a doenças do coração e sistema circulatório. Estas doenças estão frequentemente associadas a dislipoproteinemias e/ou dislipidemias. Doenças cardiovasculares que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não estão limitadas a arteriosclerose; aterosclerose; acidente vascular cerebral; isquemia; disfunções do endotélio, em particular aquelas disfunções que afetam a elasticidade dos vasos sanguíneos; doença vascular periférica; doença cardíaca coronária; enfarte do miocárdio; enfarte cerebral e restenose. 5.2.2 Tratamento de dislipidemias São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de uma dislipidemia compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, o termo "dislipidemias" refere-se a distúrbios que conduzem ou se manifestam por níveis aberrantes de lípidos em circulação. Na medida em que os níveis de lípidos no sanque são demasiado elevados, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Níveis normais de lípidos são reportados em tratados médicos conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, níveis sanguíneos recomendados de LDL, HDL, triglicéridos livres e outros parâmetros relativos ao metabolismo de lípidos podem ser encontrados no sítio web da American Heart Association e no da National Colesterol Education Program of the National Heart, Lung and Blood Institute (http://www.americanheart.org/colesterol/ about_level.html e http://www.nhlbi.nih.gov/health/ public/heart/chol/hbc_what.html, respetivamente). Presentemente, o nivel recomendado de colesterol HDL no sangue é superior a 35 mg/dL; o nivel recomendado de colesterol LDL no sangue é inferior a 130 mg/dL; a proporção recomendada de colesterol LDL:HDL no sangue é inferior a 5:1, idealmente 3,5:1; e o nivel recomendado de triglicéridos livres no sangue é inferior a 200 mg/dL.
Dislipidemias gue as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não estão limitadas a hiperlipidemia e niveis sanguineos baixos de colesterol de lipoproteina de alta densidade (HDL). Em certas concretizações, a hiperlipidemia para prevenção ou tratamento pelos compostos da presente invenção é hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia combinada familiar; niveis ou atividade de lipoproteína-lipase reduzida ou deficiente, incluindo reduções ou deficiências resultantes de mutações de lipoproteina-lipase; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; níveis sanguíneos elevados de corpos de ureia (e.g. ácido /3-OH butírico) ; níveis sanguíneos elevados de colesterol Lp(a); níveis sanguíneos elevados de colesterol de lipoproteina de baixa densidade (LDL); níveis sanguíneos elevados de colesterol de lipoproteina de muito baixa densidade (VLDL) e níveis sanguíneos elevados de ácidos gordos não esterifiçados. São aqui adicionalmente descritos compostos para utilização em métodos para alteração do metabolismo de lípidos num paciente, e.g., redução de LDL no sangue de um paciente, redução dos triglicéridos livres no sangue de um paciente, aumento da razão de HDL para LDL no sangue de um paciente, e inibição da síntese de ácidos gordos saponifiçados e/ou não saponifiçados, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção numa quantidade eficaz para alterar o metabolismo de lípidos. 5.2.3 Tratamento de dislipoproteinemias São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de uma dislipoproteinemia compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, o termo "dislipoproteinemias" refere-se a distúrbios que conduzem a ou são manifestados por niveis aberrantes de lipoproteinas na circulação. Na medida em que os niveis de lipoproteinas no sangue são demasiado elevados, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os niveis normais. Inversamente, Na medida em que os niveis de lipoproteinas no sangue são demasiado baixos, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os niveis normais. Os niveis normais de lipoproteinas são reportados em tratados médicos conhecidos dos peritos na especialidade.
Dislipoproteinemias que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não estão limitadas a niveis sanguineos elevados de LDL; niveis sanguineos elevados de apolipoproteína B (apo B); niveis sanguineos elevados de Lp(a); niveis sanguineos elevados de apo(a); niveis sanguineos elevados de VLDL; niveis sanguineos baixos de HDL; niveis ou atividade de lipoproteina-lipase reduzidos ou deficientes, incluindo reduções ou deficiências resultantes de mutações de lipoproteina-lipase; hipoalfalipoproteinemia; anomalias de lipoproteina associadas a diabetes; anomalias de lipoproteina associadas a obesidade; anomalias de lipoproteina associadas a Doença de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar. São aqui ainda descritos compostos para utilização em métodos para redução de niveis de apo C-II no sangue de um paciente; redução de niveis de apo C-III no sangue de um paciente; elevação dos niveis de proteínas associadas a HDL, incluindo mas não limitados a apo A-I, apo A-II, apo A-IV e apo E no sangue de um paciente; elevação dos níveis de apo E no sangue de um paciente, e promoção da depuração de triglicéridos a partir do sangue de um paciente, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção numa quantidade eficaz para conseguir a referida redução, elevação ou promoção, respetivamente. 5.2.4 Tratamento de distúrbios do metabolismo de glucose São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do metabolismo de glucose, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizado, o termo "distúrbios do metabolismo de glucose" refere-se a distúrbios que conduzem a ou são manifestados por armazenamento e/ou utilização aberrante de glucose. Na medida em que os sintomas do metabolismo de glucose (i.e., insulina no sangue, glucose no sangue) são demasiado elevados, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar níveis normais. Inversamente, quando os sintomas do metabolismo de glucose são demasiado baixos, as composições da invenção são administrados a um paciente para restaurar níveis normais. índices normais do metabolismo de glucose são reportados em tratados médicos conhecidos dos peritos na especialidade.
Distúrbios do metabolismo de glucose que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não estão limitados a tolerância à glucose afetada; resistência à insulina; resistência à insulina relacionada com cancro da mama, cólon ou próstata; diabetes, incluindo mas não limitados a diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM), diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), diabetes mellitus gestacional (GDM) e Diabetes da maturidade nos jovens (MODY); pancreatite; hipertensão; doença ovariana policística; e níveis elevados de insulina e/ou glucose no sangue. São aqui ainda descritos compostos para utilização em métodos para alteração do metabolismo de glucose num paciente, por exemplo para aumentar a sensibilidade à insulina e/ou o consumo de oxigénio de um paciente, os referidos métodos compreendendo a administração ao paciente de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção numa quantidade eficaz para alterar o metabolismo de glucose.
5.2.5 Tratamento de distúrbios associados a PPAR São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado a PPAR, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de distúrbios associados a PPAR" engloba tratamento ou prevenção de artrite reumatoide; esclerose múltipla; psoriase; doenças inflamatórias do intestino; cancro da mama, cólon ou próstata; niveis baixos de HDL no sangue; niveis baixos de apo E sangue, linfa e/ou fluido cerebrospinal; niveis baixos de apo A-I no sangue, linfa e/ou fluido cerebrospinal; niveis elevados de VLDL no sangue; niveis elevados de LDL no sangue; niveis elevados de triglicéridos no sangue; niveis elevados de apo B no sangue; niveis elevados de apo C-III no sangue e razão reduzida de lipase hepática pós-heparina para atividade de lipoproteina-lipase. A HDL pode estar elevada na linfa e/ou no fluido cerebral. 5.2.6 Tratamento de doenças renais São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença renal, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Doenças renais que podem ser tratadas pelos compostos da presente invenção incluem doenças glomerulares (incluindo mas não limitados a glomerulonefrite aguda e crónica, glomerulonefrite rapidamente progressiva, sindroma nefrótica, glomerulonefrite proliferativa focal, lesões glomerulares associadas a doença sistémica, tais como lúpus eritematoso sistémico, sindrome de Goodpasture, mieloma múltiplo, diabetes, neoplasia, anemia falciforme e doenças inflamatórias crónicas), doenças tubulares (incluindo mas não limitados a necrose tubular aguda e insuficiência renal aguda, doença policistica renal, rim esponjoso medular, doença cística medular, diabetes nefrogénica e acidose tubular renal), doenças túbulo-intersticiais (incluindo mas não limitadas a pielonefrite, nefrite túbulo-intersticial induzida por fármacos e toxinas, nefropatia hipercalcémica e nefropatia hipocalémica), insuficiência renal aguda e rapidamente progressiva, insuficiência renal crónica, nefrolitiase ou tumores (incluindo mas não limitados a carcinoma de células renais e nefroblastoma). Numa concretização muito preferida, doenças renais que são tratadas pelos compostos da presente invenção são doenças vasculares, incluindo mas não limitadas a hipertensão, nefrosclerose, anemia hemolitica microangiopática, doença renal ateroembólica, necrose cortical difusa e enfartes renais. 5.2.7 Tratamento de cancro São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de cancro, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Tipos de cancro que podem ser tratados utilizando um composto da invenção incluem mas não estão limitados aos listados na Tabela A.
TABELA A
0 cancro, incluindo, mas não limitado a, um tumor, metástase ou doença ou distúrbio caraterizado por crescimento celular descontrolado, pode ser tratado ou prevenido por administração de um composto da invenção. 5.2.8 Tratamento de outras doenças São aqui descritos compostos para utilização em métodos para o tratamento ou prevenção de Doença de Alzheimer, Sindroma X, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, inflamação e impotência, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de Doença de Alzheimer" engloba tratamento ou prevenção de anomalias de lipoproteina associadas a Doença de Alzheimer.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de Síndroma X ou síndroma metabólica" engloba tratamento ou prevenção de um seu sintoma, incluindo mas não limitado a tolerância afetada à glucose, hipertensão e dislipidemia/dislipoproteinemia.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de septicemia" engloba tratamento ou prevenção de choque séptico.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de distúrbios trombóticos" engloba tratamento ou prevenção de níveis sanguíneos elevados de fibrinogénio e promoção de fibrinólise.
Para além do tratamento ou prevenção de obesidade, as composições da invenção podem ser administradas a um indivíduo para promover uma redução de peso do indivíduo.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de nefropatia diabética" engloba tratamento ou prevenção de uma doença renal que se desenvolve como resultado de diabetes mellitus (DM). A diabetes mellitus é um distúrbio em que o corpo é incapaz de metabolizar adequadamente hidratos de carbono (e.g., amidos, açúcares, celulose nos alimentos). A doença é caraterizada por quantidades excessivas de açúcar no sangue (hiperglicemia) e urina; produção e/ou utilização inadequada de insulina; e por sede, fome e perda de peso. Assim, os compostos da invenção podem também ser utilizados para tratar ou prevenir diabetes mellitus.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de retinopatia diabética" engloba tratamento ou prevenção de complicações de diabetes que conduzem a ou causam cegueira. A retinopatia diabética ocorre quando a diabetes danifica os pequenos vasos sanguíneos no interior da retina, o tecido sensível à luz na parte de trás do olho.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de impotência" inclui tratamento ou prevenção da disfunção eréctil, que engloba a incapacidade repetida de ter ou manter uma ereção firme o suficiente para a relação sexual. A palavra "impotência" pode também ser utilizada para descrever outros problemas que interferem com a relação sexual e com a reprodução, tais como falta de desejo sexual e problemas com a ejaculação ou com o orgasmo. 0 termo "tratamento ou prevenção de impotência" inclui, mas não está limitado a, impotência que surge como resultado de danos em nervos, artérias, músculos lisos e tecidos fibrosos, ou como resultado de doenças, tais como, mas não limitadas a diabetes, doença renal, alcoolismo crónico, esclerose múltipla, aterosclerose, doença vascular e doença neurológica.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de hipertensão" engloba tratamento ou prevenção do fluxo sanguíneo através dos vasos a uma pressão superior à normal, o que pressiona o coração; danifica as artérias; e aumenta o risco de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e problemas renais. 0 termo hipertensão inclui, mas não está limitado a, doença cardiovascular, hipertensão essencial, hiperpiesia, hiperpieses, hipertensão maligna, hipertensão secundária ou hipertensão de bata branca.
Como aqui utilizado, "tratamento ou prevenção de inflamação" engloba tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias incluindo, mas não limitadas a, distúrbios inflamatórios crónicos das articulações incluindo artrite, e.g., artrite reumatoide e osteoartrite; síndroma de dificuldade respiratória, doenças inflamatórias do intestino tais como ileíte, colite ulcerosa e doença de Crohn; distúrbios inflamatórios do pulmão tais como asma e doença obstrutiva crónica das vias aéreas, distúrbios inflamatórios do olho tais como distrofia corneai, tracoma, oncocercose, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; distúrbios inflamatórios da gengiva, e.g., periodontite e gengivite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim incluindo glomerulonefrite e nefrose; distúrbios inflamatórios da pele incluindo acne, esclerodermatite, psoríase, eczema, fotoenvelhecimento e rugas; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo neurodegeneração relacionada com a SIDA, acidente vascular cerebral, trauma neurológico, Doença de Alzheimer, encefalomielite e encefalite virai ou autoimune; doenças autoimunes incluindo vasculite de imunocomplexos, lúpus sistémico e eritematoso; lúpus eritematoso sistémico (SLE); e doenças inflamatórias do coração tais como cardiomiopatia. 5.3 Terapia de combinação
Em certas concretizações da presente invenção, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. 0 composto da invenção e o agente terapêutico podem atuar aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergicamente. Numa concretização preferida, um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção é administrado concorrentemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição que o composto da invenção ou uma composição diferente. Noutra concretização, um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção é administrado(a) antes ou subsequentemente à administração de outro agente terapêutico. Como muitos dos distúrbios para os quais os compostos e composições da invenção são úteis para tratamento são distúrbios crónicos, numa concretização a terapia de combinação envolve alternar entre a administração de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção e uma composição compreendendo outro agente terapêutico, e.g., para minimizar a toxicidade associada a um fármaco particular. A duração de administração de cada fármaco ou agente terapêutico pode ser, e.g., um mês, três meses, seis meses ou um ano. Em certas concretizações, quando uma composição da invenção é administrada concorrentemente com outro agente terapêutico que potencialmente produz efeitos secundários adversos incluindo mas não limitados a toxicidade, o agente terapêutico pode ser administrado vantajosamente com uma dose que se situa abaixo do limiar para o qual é induzido o efeito secundário adverso.
As presentes composições podem ser administradas em conjunto com uma estatina. Estatinas para utilização em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não estão limitadas a atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina e cerivastatina.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um agonista de PPAR, por exemplo uma tiazolidinadiona ou um fibrato. Tiazolidinadionas para utilização em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não estão limitadas a 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY 120,744, englitazona, AD 5075, darglitazona e rosiglitazona. Fibratos para utilização em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não estão limitadas a gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato ou ciprofibrato. Como mencionado anteriormente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fibrato ou tiazolidinadiona tem frequentemente efeitos secundários tóxicos. Por conseguinte, numa concretização preferida da presente invenção, quando uma composição da invenção é administrada em combinação com um agonista de PPAR, a dosagem do agonista de PPAR está abaixo da que é acompanhada de efeitos secundários tóxicos.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com uma resina de ligação de ácido biliar. Resinas de ligação de ácido biliar para utilização em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não estão limitadas a colestiramina e cloridrato de colestipol. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com niacina ou ácido nicotinico. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um agonista de RXR. Agonistas de RXR para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitados a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis-retinóico, ácido 2 — (1 — (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-ciclopropil)-piridina-5-carboxilico ou ácido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-2-carbonil)-benzóico. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um fármaco anti-obesidade. Fármacos anti-obesidade para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitados a agonistas de recetor β-adrenérgico, preferivelmente agonistas de recetor β-3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropiona, fluoxetina e fentermina. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com uma hormona. Hormonas para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitadas a hormona da tiroide, estrogénio e insulina. Insulinas preferidas incluem mas não estão limitadas a insulina injetável, insulina transdérmica, insulina inalada, ou qualquer sua combinação. Como alternativa à insulina, pode-se utilizar um derivado, secretagogo, sensibilizador ou mimético de insulina. Secretagogos de insulina para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitados a forscolina, dibutiril-cAMP ou isobutilmetilxantina (IBMX).
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 ("PDE5") para tratar ou prevenir distúrbios tais como, mas não limitados a, impotência. Numa concretização particular, a combinação é uma combinação sinérgica de uma composição da invenção e de um inibidor de PDE5.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com uma tirofostina ou um seu análogo. Tirofostinas para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitadas a tirofostina 51.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com fármacos baseados em sulfonilureia. Fármacos baseados em sulfonilureia para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, glisoxepide, gliburida, aceto-hexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida e tolciclamida. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com uma biguanida. Biguanidas para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitadas a metformina, fenformina e buformina.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um inibidor de α-glucosidase. Inibidores de a-glucosidase para utilização em combinação com os compostos da invenção incluem mas não estão limitadas a acarbose e miglitol.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com um agonista de apo A-I. Numa concretização, o agonista de apo A-I é a forma Milano de apo A-I (apo A-IM) .
Num modo preferido da concretização, a apo A-IM para administração em conjunto com os compostos da invenção é produzido pelo método da Patente dos E.U.A. N.° 5 721 114 de Abrahamsen. Numa concretização mais preferida, o agonista de apo A-I é um agonista de péptido. Num modo preferido da concretização, o agonista de péptido de apo A-I para administração em conjunto com os compostos da invenção é um péptido da Patente dos E.U.A. N.° 6 004 925 ou 6 037 323 de Dasseux.
As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com apolipoproteina E (apo E). Num modo preferido da concretização, a apoE para administração em conjunto com os compostos da invenção é produzida pelo método da Patente dos E.U.A. N.° 5 834 596 de Ageland.
Ainda noutras concretizações, as presentes composições podem ser administradas em conjunto com um fármaco de elevação do HDL; um intensificador de HDL; ou um regulador dos genes de apolipoproteina A-I, apolipoproteina A-IV e/ou apolipoproteina.
Numa concretização, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Agentes antieméticos adeguados incluem, mas não estão limitados a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, cloropromazina, trimetobenzamida, ondansetrom, granissetrom, hidroxizina, acetil-leucina monoetanolamina, alizaprida, azassetrom, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolassetrom, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina e tropissetrom.
Noutra concretização, o outro agente terapêutico pode ser um fator estimulante de colónias hematopoiético. Fatores estimulantes de colónias hematopoiéticos adequados incluem, mas não estão limitados a, filgrastim, sargramostim, molgramostim e eritropoietina alfa.
Ainda noutra concretização, o outro agente terapêutico pode ser um agente analgésico opioide ou não opioide. Agentes analgésicos opioides adequados incluem, mas não estão limitados a, morfina, heroina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, eto-heptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, levorfanol, dextrometorfano, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona e propoxifeno. Agentes analgésicos não opioides adequados incluem, mas não estão limitados a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, cetorolac, meclofenamato, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, piroxicam e sulindac. 5.3.1 Terapia de combinação de doenças cardiovasculares
As presentes composições podem ser administradas em conjunto com um fármaco cardiovascular conhecido. Fármacos cardiovasculares para utilização em combinação com os compostos da invenção para prevenir ou tratar doenças cardiovasculares incluem mas não estão limitadas a fármacos anti-adrenérgicos periféricos, fármacos anti-hipertensores atuando centralmente (e.g., metildopa, metildopa.HC1), vasodilatadores anti-hipertensores diretos (e.g., diazóxido, hidralazina.HC1), fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina, vasodilatadores periféricos, fentolamina, fármacos anti-angina, glicósidos cardíacos, inodilatadores (e.g., amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodan, sulmazole), fármacos anti-disrítmicos, bloqueadores da entrada de cálcio, ranitina, bosentan e rezulina. 5.3.2 Terapia de combinação do cancro São aqui descritos compostos para utilização em métodos para tratamento do cancro, compreendendo administrar a um animal necessitado do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e outro agente terapêutico que é um agente anticancro. Agentes anticancro adequados incluem mas não estão limitados aos listados na Tabela B.
TABELA B
Numa concretização específica, uma composição da invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou é administrada concorrentemente com terapia de radiação. Noutra concretização especifica, administra-se quimioterapia ou terapia de radiação antes ou subsequentemente à administração da presente composição, preferivelmente pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (e.g., até três meses), subsequentemente à administração de uma composição da invenção.
Noutras concretizações, são aqui descritos compostos para utilização em métodos para tratamento ou prevenção do cancro, compreendendo administrar a um animal necessitado do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um agente quimioterapêutico. Numa concretização o agente quimioterapêutico é aquele com o qual se verificou que o tratamento do cancro não é refratário. Noutra concretização, o agente quimioterapêutico é aquele com o qual se verificou que o tratamento do cancro é refratário. Os compostos da invenção podem ser administrados a um animal que também foi submetido a cirurgia como tratamento para o cancro.
Numa concretização, o método adicional de tratamento é terapia de radiação.
Numa concretização específica, o composto da invenção é administrado concorrentemente com o agente quimioterapêutico ou com terapia de radiação. Noutra concretização específica, o agente quimioterapêutico ou terapia de radiação é administrado(a) antes ou subsequentemente à administração de um composto da invenção, preferivelmente pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (e.g., até três meses), antes ou subsequentemente à administração de um composto da invenção.
Um agente quimioterapêutico pode ser administrado durante uma série de sessões; pode-se administrar qualquer um ou uma combinação dos agentes quimioterapêuticos listados na Tabela B. No que se refere à radiação, pode-se utilizar qualquer protocolo de terapia de radiação dependendo do tipo de cancro a ser tratado. Por exemplo, mas não como limitação, pode-se administrar radiação de raios X; em particular, pode-se utilizar megavoltagem de alta energia (radiação superior a uma energia de 1 MeV) para tumores profundos, e pode-se utilizar feixe de eletrões e radiação de raios X de ortovoltagem para cancros de pele. Podem-se também administrar radioisótopos emissores de raios gama, tais como isótopos radioativos de rádio, cobalto e outros elementos.
Adicionalmente, são aqui descritos compostos para utilização em métodos de tratamento de cancro com um composto da invenção como uma alternativa à quimioterapia ou terapia de radiação onde a quimioterapia ou a terapia de radiação têm provado ser ou podem mostrar ser demasiado tóxicas, e.g., resultando em efeitos secundários inaceitáveis ou insuportáveis, para o sujeito que está a ser tratado. 0 animal que está a ser tratado pode ser tratado, opcionalmente, com outro tratamento de cancro tal como cirurgia, terapia de radiação ou quimioterapia, dependendo de qual o tratamento que se verifica ser aceitável ou suportável.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados de um modo in vitro ou ex vivo, tal como para o tratamento de certos cancros, incluindo, mas não limitados a leucemias e linfomas, um tal tratamento envolvendo transplantes de células estaminais autólogas. Isto pode envolver um processo em múltiplos passos no qual as células estaminais hematopoiéticas autólogas do animal são colhidas e expurgadas de todas as células de cancro, a população de células de medula óssea que permanece no paciente é depois erradicada através da administração de uma dose elevada de um composto da invenção, com ou sem terapia de radiação de dose elevada associada, e o enxerto de células estaminais é de novo perfundido para o animal. São depois proporcionados cuidados de suporte enquanto a função da medula óssea é restaurada e o animal recupera. 5.4 Utilizações cirúrgicas
As doenças cardiovasculares tais como aterosclerose requerem muitas vezes procedimentos cirúrgicos tais como angioplastia. A angioplastia é muitas vezes acompanhada pela colocação de uma estrutura de reforço metálica em forma de tubo conhecida como "stent" no interior da artéria coronária danificada. Para condições mais graves, pode ser necessária cirurgia de coração aberto tal como cirurgia de bypass coronário. Estes procedimentos cirúrgicos implicam a utilização de dispositivos cirúrgicos e/ou implantes invasivos, e estão associados a um risco elevado de restenose e trombose. Por conseguinte, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados como revestimentos sobre dispositivos cirúrgicos (e.g., cateteres) e implantes (e.g., stents) para reduzir o risco de restenose e trombose associado a procedimentos invasivos utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. 5.5 Utilizações veterinárias e pecuárias A composição da invenção pode ser administrada a um animal não humano para uma utilização veterinária para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio aqui divulgados.
Numa concretização especifica, o animal não humano é um é um animal de estimação doméstico. Noutra concretização especifica, o animal não humano é um animal de pecuária. Numa concretização preferida, o animal não humano é um mamífero, muito preferivelmente uma vaca, cavalo, ovelha, porco, gato, cão, ratinho, rato, coelho ou cobaia. Noutra concretização preferida, o animal não humano é uma espécie de aviário, muito preferivelmente uma galinha, peru, pato, ganso ou codorniz.
Para além das utilizações veterinárias, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados para reduzir o teor de gordura de animais de pecuária para produzir carnes mais magras. Alternativamente, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados para reduzir o teor de colesterol de ovos por administração dos compostos a uma galinha, codorniz ou pata poedeiras. Para utilizações em animais não humanos, os compostos e composições da invenção podem ser administradas através da alimentação dos animais ou oralmente como uma composição através de sonda oral. 5.6 Administração terapêutica/profilática e composições
Devido à atividade dos compostos e composições da invenção, estes são úteis em medicina veterinária e humana. Como descrito acima, os compostos e composições da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de envelhecimento,
Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipidos na bilis, modulação da proteina C reativa, obesidade, eliminação de oxiesterol na bilis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipidos na bilis, doença renal, septicemia, distúrbios de sindroma metabólica (e.g., Sindroma X), um distúrbio trombótico, melhoria da produção biliar, melhoria do transporte reverso de lipidos, processos inflamatórios e doenças tais como doença gastrintestinal, sindroma do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite (e.g., artrite reumatoide, osteoartrite), doença autoimune (e.g., lúpus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infeção e artrite, artrite reumatoide juvenil, tendinite, bursite e reumatismo de outros tecidos. São aqui descritos compostos para utilização em métodos de tratamento e profilaxia por administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição compreendendo um composto da invenção. 0 paciente é um animal, incluindo, mas não limitado a, um animal tal como uma vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, ratinho, rato, coelho, cobaia, etc., e é mais preferivelmente um mamífero, e muito preferivelmente um humano.
Os compostos e composições da invenção, são preferivelmente administrados oralmente. Os compostos e composições da invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por perfusão intravenosa ou injeção bólus, por absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (e.g., mucosa oral, retal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistémica ou local. São conhecidos vários sistemas de entrega, e.g., encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser utilizados para administrar um composto da invenção. Em certas concretizações, administra-se a um paciente mais do que um composto da invenção. Métodos de administração incluem mas não estão limitados a administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retalmente, por inalação, ou topicamente, particularmente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração preferido é deixado à discrição do médico assistente, e dependerá em parte do local da condição médica. Em muitos casos, a administração resultará na libertação dos compostos da invenção na corrente sanguínea.
Em concretizações específicas, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da invenção localmente à área necessitada de tratamento. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e não como limitação, por perfusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, e.g., em conjunto com um penso de ferida após cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, o referido implante sendo um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas, ou fibras. Numa concretização, a administração pode ser por injeção direta no local (ou local anterior) de um tecido de placa aterosclerótica.
Em certas concretizações, por exemplo, para o tratamento de Doença de Alzheimer, pode ser desejável introduzir um ou mais compostos da invenção no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal e epidural A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.
Pode-se também utilizar administração pulmonar, e.g., por utilização de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de formação de aerossol, ou através de perfusão num fluorocarboneto ou num tensioativo pulmonar sintético. Em certas concretizações, os compostos da invenção podem ser formulados como um supositório, com ligantes e veículos tradicionais tais como triglicéridos.
Noutra concretização, os compostos e composições da invenção podem ser entregues numa vesicula, em particular um lipossoma (ver Langer, 1990, Science 249:1527 1533; Treat et ai., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, págs. 353 365 (1989); Lopez Berestein, ibid., págs. 317 327; ver em geral ibid.).
Ainda noutra concretização, os compostos e composições da invenção podem ser entregues num sistema de libertação controlada. Numa concretização, pode-se utilizar uma bomba (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). Noutra concretização, podem-se utilizar materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974) ; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; ver também Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). Ainda noutra concretização, pode-se colocar um sistema de libertação controlada na proximidade da área alvo a ser tratada, e.g., o figado, requerendo assim apenas uma fração da dose sistémica (ver, e.g., Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 138 (1984)). Podem-se utilizar outros sistemas de libertação controlada discutidos na revisão por Langer, 1990, Science 249:1527 1533.
As presentes composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, opcionalmente mais do que um composto da invenção, preferivelmente em forma purificada, em conjunto com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável de modo a proporcionar a forma para administração apropriada ao paciente.
Numa concretização específica, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou de um governo estadual ou listado na U.S. Pharmacopeia ou noutra farmacopeia reconhecida em geral para utilização em animais, e mais particularmente em humanos. 0 termo "veiculo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou transportador com o qual um composto da invenção é administrado. Estes veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e outros. Os veículos farmacêuticos podem ser solução salina, goma-arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia, e outros. Adicionalmente, podem-se utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Quando administrados a um paciente, os compostos e composições da invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. A água é um veículo preferido quando o composto da invenção é administrado intravenosamente. Como veículos líquidos podem-se também utilizar soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados incluem também excipientes tais como amido, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e outros. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes molhantes ou emulsionantes, ou agentes de tamponamento do pH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, peletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para utilização. Numa concretização, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver e.g., Patente dos E.U.A. N.° 5 698 155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Numa concretização preferida, os compostos e composições da invenção são formulados de acordo com procedimentos de rotina numa composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Tipicamente, compostos e composições da invenção para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotónico estéril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. Composições para administração intravenosa podem incluir adicionalmente um anestésico local tal como lignocaina para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos quer separadamente quer misturados em conjunto numa forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou um concentrado isento de água num recipiente vedado hermeticamente tal como uma ampola ou saqueta indicando a quantidade de agente ativo. Quando o composto da invenção se destina a ser administrado por perfusão intravenosa, pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de perfusão contendo água ou solução salina estéreis de grau farmacêutico. Quando o composto da invenção é administrado por injeção, pode ser fornecida uma ampola de água ou solução salina estéreis para injeção de modo a que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Compostos e composições da invenção para entrega oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. Compostos e composições da invenção para entrega oral podem também ser formulados em alimentos e misturas de alimentos. Composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes edulcorantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para proporcionar uma preparação farmaceuticamente palatável. Para além disso, quando na forma de comprimido ou pilula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no tratamento gastrointestinal proporcionando desse modo uma ação controlada durante um período de tempo alargado. Membranas permeáveis seletivamente envolvendo um composto de condução osmoticamente ativo são também adequadas para compostos composições da invenção administrados oralmente. Nestas últimas plataformas, fluido a partir do ambiente circundante da cápsula e impregnado pelo composto de condução, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de entrega podem proporcionar um perfil de entrega de ordem essencialmente zero em oposição aos perfis com picos de formulações de libertação imediata. Pode-se também utilizar um material retardador tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir veiculos padrão tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Estes veiculos são preferivelmente de grau farmacêutico. A quantidade de um composto da invenção que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular aqui divulgada dependerá da natureza distúrbio ou condição, e pode ser determinada por técnicas clinicas padrão. Adicionalmente, podem-se utilizar opcionalmente ensaios in vitro ou in vivo para ajudar a identificar intervalos de dosagem ótimos. A dose exata a utilizar nas composições dependerá também da via de administração, e da gravidade da doença ou distúrbio, e deverá ser decidida de acordo com o julgamento do médico assistente e as circunstâncias de cada paciente. No entanto, intervalos de dosagem adequados para administração oral são geralmente cerca de 0,001 miligrama a 2000 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corporal. Em concretizações preferidas especificas da invenção a dose oral é 0,01 miligrama a 1000 miligramas por quilograma de peso corporal, mais preferivelmente 0,1 miligrama a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais preferivelmente 0,5 miligrama a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e ainda mais preferivelmente 1 miligrama a 10 miligramas por quilograma de peso corporal. Numa concretização muito preferida, a dose oral é 5 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corporal. As quantidades de dosagem aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se for administrado mais do que um composto da invenção, as dosagens preferidas correspondem à quantidade total dos compostos da invenção administrados. As composições orais contêm preferivelmente 10% a 95% em peso de ingrediente ativo.
Intervalos de dosagem adequados para administração intravenosa (i.v.) são 0,01 miligrama a 1000 miligramas por quilograma de peso corporal, 0,1 miligrama a 350 miligramas por quilograma de peso corporal, e 1 miligrama a 100 miligramas por quilograma de peso corporal. Intervalos de dosagem adequados para administração intranasal são geralmente cerca de 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Os supositórios contêm geralmente 0,01 miligrama a 50 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corporal e compreendem ingrediente ativo no intervalo de 0,5% a 10% em peso. Dosagens recomendadas para administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica ou administração por inalação estão no intervalo de 0,001 miligrama a 200 miligramas por quilograma de peso corporal. Doses adequadas dos compostos da invenção para administração tópica estão no intervalo de 0,001 miligrama a 1 miligrama, dependendo da área à qual o composto é administrado. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas a partir de sistemas de teste in vitro ou em modelos animal. Estes modelos e sistemas animais são bem conhecidos na especialidade. A invenção proporciona também embalagens ou kits farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais compostos da invenção. Associado a estes recipientes pode estar opcionalmente um aviso na forma prescrita por uma agência governamental reguladoras do fabrico, utilização ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, aviso que reflete a aprovação da agência reguladora do fabrico, utilização ou venda para administração a humanos. Numa certa concretização, o kit contém mais do que um composto da invenção. Noutra concretização, o kit compreende um composto da invenção e outro composto de mediação de lipidos, incluindo mas não limitados a uma estatina, uma tiazolidinadiona ou um fibrato.
Os compostos da invenção são preferivelmente ensaiados in vitro e in vivo, quanto à atividade terapêutica ou profilática desejada, antes da utilização em humanos. Por exemplo, podem-se utilizar ensaios in vitro para determinar se a administração de um composto especifico da invenção ou uma combinação de compostos da invenção é preferido para diminuir a síntese de ácidos gordos. Pode também ser demonstrado que os compostos e composições da invenção são eficazes e seguros utilizando sistemas de modelos animais.
Outros métodos serão conhecidos do técnico especialista e estão dentro do âmbito da invenção.
Os exemplos seguintes são fornecidos a titulo de ilustração.
6. EXEMPLOS DE SÍNTESE 6.1 2,2,12,12-Tetrametiltridecane-l,7,13-triol
Sob atmosfera de azoto, a uma suspensão de boro-hidreto de litio (2,65 g, 122 mmol) em diclorometano (60 mL) adicionou-se metanol (4,0 g, 125 mmol) gota a gota à temperatura ambiente durante 30 min. Agueceu-se a mistura reacional ao refluxo e introduziu-se éster de dietilo de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanedióico (10,0 g, 27 mmol). Continuou-se o aquecimento à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e hidrolisou-se com solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com ácido clorídrico 2 N (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica (hexanos/acetato de etilo = 40:60) para dar o produto puro (5,8 g, 74%) como um sólido branco. P.f.: 72-74°C. RMN-1!! (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 3,58 (m largo, 1H) , 3,30 (s, 4H) , 1, 80-1, 64 (m, 3H) , 1,56-1,15 (m, 16H) , 0,86 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 71,87, 71,72, 38,71, 37,46, 35,11, 26,66, 24,18, 24,05, 23,97. HRMS (LSIMS, gly): Calcd. para Ci7H3703 (MH+): 289,2743, encontrado 289,2756. HPLC: 90,6% de pureza. 6.2 Éster de dietilo de ácido 7-hidroxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico
Dissolveu-se éster de dietilo de ácido 7-oxo-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico (9,2 g, 25 mmol) em metanol (200 mL) e arrefeceu-se a solução num banho de água-gelo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,95 g, 25 mmol). Após 2 h, adicionou-se outra porção de boro-hidreto de sódio (0,95 g, 25 mmol) e continuou-se a agitação durante 2 h. Hidrolisou-se a mistura reacional com água (200 mL). Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (3 x 150 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para dar o produto (8,5 g, 92%) como um óleo. ΗΜΝ-3Η (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 4,11 (q, 4 H, J = 7,0 Hz), 3, 60-3,50 (m, 1H) , 1, 66-1,32 (m, 11H) , 1,24 (pseudo-t, 12H, J = 7,0 Hz), 1,15 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 178,0,
71,7, 60, 1, 42,1, 40, 6, 37,3, 26, 0, 25, 1, 24, 9, 14,2. HRMS (LSIMS, nba) : Calcd. para C21H41O3 (MH+) : 373,2954, encontrado 373,2936. HPLC: 88,90% de pureza. 6.3 Ácido 7-hidroxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico A uma solução homogénea de hidróxido de potássio (3,45 g, 61 mmol) em água (3,3 mL) e etanol (11,1 mL) adicionou-se éster de dietilo de ácido 7-hidroxi-2,2,12,12-tetrametil- tridecanodióico (8,2 g, 22 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 h. Concentrou-se a mistura in vacuo e extraiu-se o residuo com dietiléter (3 x 50 mL) . Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado (6 mL) até pH 1. Extraiu-se o produto com dietiléter (3 x 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia de coluna (sílica, diclorometano/metanol = 90:10) para dar o produto puro (6,6 g, 95%) como um óleo incolor. RMN-ϊΗ (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 8,10 (largo, 3H), 3,58 (largo, 1H), 1,62-1,22 (m, 16H), 1,18 (s, 12H). RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 184,3, 71,8, 42,1, 40,5, 36, 9, 25, 9, 25, 0, 24, 9. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C17H33O5 (MH+) : 317,2328; encontrado 317,2330. HPLC: 90,4% de pureza. 6.4 Éster de etilo de ácido 7-bromo-2,2-dimetil-heptanóico
Sob atmosfera de árgon e arrefecimento com um banho de gelo, fez-se gotejar lentamente uma solução de di- isopropilamida de lítio em THF (1,7 L, 2,0 M, 3,4 mol) numa solução de 1,5-dibromopentano (950 g, 4,0 mol) e isobutirato de etilo (396 g, 3,4 mol) em THF (5 L) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de +5°C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 h e extinguiu-se pela adição lenta de solução saturada de cloreto de amónio (3 L). Dividiu- se a solução resultante em três porções de 4 L. Diluiu-se cada porção com solução saturada de cloreto de amónio (5 L) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 2 L) . Lavou-se cada porção de 4 L de acetato de etilo com solução saturada de cloreto de sódio (2 L) , ácido clorídrico 1 N (2 L), solução saturada de cloreto de sódio (2 L) , solução saturada de bicarbonato de sódio (2 L) e solução saturada de cloreto de sódio (2 L) .
Combinaram-se as três fases separadas de acetato de etilo numa única porção de 12 L, secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se in vacuo para dar o material em bruto (1,7 L) que foi purificado por destilação de vácuo. Obtiveram-se duas frações: a primeira com ebulição a 88-104°C/0,6 torr (184,2 g), a segunda a 105-120°C/1,4 torr (409,6 g) para um rendimento total de 60%. RMN-3H (300 MHz, CDC13/TMS) : δ (ppm): 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,39 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,85 (m, 2H) , 1,56-1,35 (m, 4H) , 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,31-1,19 (m, 2H) , 1,16 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 177, 9, 60,2, 42,1, 40,5, 33, 8, 32, 6, 28, 6, 25,2, 24,2, 14,3. HRMS (EI, pos) : Calcd. para CnH22Br02 (MH+) : 265, 0803, encontrado 265, 0810. 6.5 7-Bromo-2,2-dimetil-heptan-l-ol
Sob atmosfera de Ar, a uma suspensão solução agitada de LÍBH4 (5,55 g, 95%, 0,24 mol) em diclorometano (80 mL) adicionou-se gota a gota metanol (9,8 mL, 0,24 mol), mantendo um refluxo suave enquanto se formava hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura durante 30 min a 45°C. A esta solução adicionou-se gota a gota uma solução de éster de etilo de ácido 7-bromo- 2.2- dimetil-heptanóico (43 g, 0,15 mol) em diclorometano (120 mL) a uma velocidade tal de modo a manter um refluxo suave. Aqueceu-se a mistura reacional ao refluxo durante 20 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e hidrolisou-se cuidadosamente com ácido clorídrico 6 N (30 mL) e solução saturada de cloreto de amónio (360 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 100 mL) e secou-se sobre MgSCb anidro. Evaporou-se a mistura reacional para dar 7-bromo- 2.2- dimetil-heptan-l-ol (36,2 g, 88%) em bruto como um óleo viscoso incolor. RMN-1H (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 3,41 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,30 (s largo, 2H) , 1, 90-1,84 (m, 3H) , 1,42-1,22 (m, 6), 0,86 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 71, 9, 38, 6, 35, 1, 34,1, 32, 9, 29,2, 24,0, 23,2. HRMS (LSIMS, nba) : Calcd. para CgHisBr (MH+-H2O 205, 0592, encontrado 205,0563. 6.6 2-(7-Bromo-2,2-dimetil-heptiloxi)-tetra-hidropirano A uma solução de 7-bromo-2,2-dimetil-heptan-l-ol (36,0 g, 133,0 mmol) em diclorometano (60 mL) adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (0,28 g, 1,3 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (18,54 g, 213 mmol) a 5-10°C sob arrefecimento com um banho de água-gelo. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer até á temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a solução reacional através de alumina neutra (200 g) , que foi enxaguada com diclorometano (500 mL). A concentração do solvente deu o produto em bruto como um óleo castanho, que foi submetido a cromatografia de coluna em silica gel (240 g) utilizando hexanos/acetato de etilo (50:1) como eluente para dar 2-(7-bromo-2,2-dimetil-heptiloxi)-tetra-hidropirano como um óleo incolor (23,0 g, 48%). RMN-1!! (300 MHz, CDCls/TMS) : δ (ppm): 4,54 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 3,84 (m, 1H) , 3,51-3,39 (m, 4H) , 2,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 1,89-1,80 (m, 3H) , 1,70-1,40 (m, 7H) , 1,29-1,22 (m, 4H) , 0,89 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCls/TMS) : δ (ppm): 99, 3, 76, 6, 62, 1, 39, 3, 34,3, 34,2, 33, 0, 30,8, 29,2, 25,7, 24,7, 23,2, 19,6. HRMS (LSIMS, nba): Calcd. para Ci4H27BrC>2: 307,1272, encontrado 307,1245. 6.7 8-QXO-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-l,15-diol
Sob atmosfera de azoto, a uma solução de 2-(7-bromo-2,2-dimetil-heptiloxi)-tetra-hidropirano (26,0 g, 39,4 mmol), iodeto de tetra-n-butilamónio (3,0 g, 8,1 mmol) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo (7,80 g, 39,4 mmol) em DMSO anidro (200 mL) adicionou-se hidreto de sódio (3,80 g, 20,5 mmol, dispersão em óleo mineral a 60%) em porções a 5-10°C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 h e extinguiu-se com gelo-água (400 mL). Extraiu-se o produto com dietiléter (3 x 100 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (2 x 200 mL) , secou-se sobre MgSCq, e concentrou-se in vacuo para se obter o 2-[8-isociano-2,2,14,14-tetrametil-15-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-8-(tolueno-4-sulfonil)-pentadecoloxi]-tetra-hidropirano em bruto (28,2 g) como um óleo cor-de-laranja, que foi utilizado sem purificação.
Agitou-se uma solução deste produto em bruto (28,0 g) e ácido sulfúrico a 48% (46 g, a partir de 12 mL de ácido sulfúrico concentrado e 24 mL de água) em metanol (115 mL) durante 80 min à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com gelo-água (120 mL). Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de Na2CC>3 (2 x 150 mL) e solução saturada de NaCl (150 mL). Secou-se a solução orgânica sobre MgSCh e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (silica gel, hexanos/acetato de etilo = 2:1) para dar 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-l,15-diol (9,97 g, 80% em dois passos) como um óleo incolor. RMN-3H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 3,30 (s, 4H), 2,39 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 2,07 (s largo, 2H) , 1, 60-1,55 (m, 4H) , 1,28-1,17 (m, 12H) , 0,85 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 212,0, 72,0, 43, 0, 38, 6, 35,2, 30,3, 24, 0, 23, 8. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C19H39O3 (MH+): 315,2899, encontrado 315,2886. HPLC: 94,7% de pureza. 6.8 2,2,14,14-Tetrametilpentadecano-l,8,15-triol
Sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-l,15-diol (0,9 g, 2,5 mmol) em isopropanol (10 mL) gota a gota a uma suspensão agitada de boro-hidreto sódio (0,1 g, 2,7 mmol) em isopropanol (10 mL) à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por cromatografia de camada fina (silica, hexanos/acetato de etilo = 1:1). Adicionou-se mais boro- hidreto de sódio após cada hora (0,36 g, 10 mmol, seis vezes). Agitou-se a mistura reacional durante 20 h adicionais, hidrolisou-se com água (10 mL), acidificou-se com ácido clorídrico 1 N (25 mL) até pH 1, e extraiu-se com diclorometano (4 x 15 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio (15 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se in vacuo para fornecer o produto em bruto (1,0 g) como um sólido branco em óleo, que foi purificado por cromatografia de coluna (silica; hexanos, depois hexanos/acetato de etilo = 2:1 a 1:2) para dar o produto puro (0,35 g, 43%) como bonitos cristais brancos. P.f.: 71- 75 °C. RMN-3H (300 MHz, CD3COCD3/CD3OD/TMS) : δ (ppm): 4,32-4,03 (m, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,22 (s, 4H), 1,63-1,20 (m, 20H), 0,83 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CD3COCD3/CD3OD/TMS) : δ (ppm): 72,0, 71,7, 39,8, 38,4, 35,8, 31,8, 26,7, 24,8, 24,6. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C19H41O3 (MH+) : 317,3056, encontrado 317,3026. HPLC: 97,1% de pureza. 6.9 Éster de dietilo de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanodiói co
Sob atmosfera de Ar, a uma solução de éster de etilo de ácido 7-bromo-2,2-dimetil-heptanóico (26,50 g, 100 mmol), iodeto de tetra-n-butilamónio (3,69 g, 10 mmol) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo (9,80 g, 50 mmol) em DMSO anidro (300 mL) adicionou-se hidreto de sódio (4,80 g, 20,5 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a 5-10°C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 h e extinguiu-se com gelo-água (300 mL). Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 100 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (200 mL), solução semi-saturada de NaCl (2 x 200 mL), e solução saturada de NaCl (200 mL) , secou-se sobre MgSCM, e concentrou-se in vacuo para se obter o éster de dietilo de ácido 8-isociano-2,2,14,14-tetrametil-8-(tolueno-4-sulfonil)-pentadecanodióico em bruto (36,8 g) como um óleo cor-de-laranja, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. A uma solução deste produto em bruto (36,8 g) em diclorometano (450 mL) adicionou-se ácido clorídrico concentrado (110 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Diluiu-se a solução com água (400 mL) e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (200 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NaHC03 (2 x 150 mL) e solução saturada de NaCl (150 mL). Secou-se a solução orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Submeteu-se o residuo a cromatografia de coluna (silica gel, hexanos/acetato de etilo = 11:1) para dar éster de dietilo de ácido 2,2,14,14- tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico (12,20 g, 66% em dois passos) como um óleo incolor. ίΙΜΝ^Η (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 4,11 (q, 4H, J = 6,9 Hz), 2,37 (t, 4H, J = 7,5 Hz), 1,58-1,47 (m, 8H) , 1,35-1,10 (m, 8H) , 1,24 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,15 (s, 12H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) : δ (ppm): 211,6, 178,3, 60,5, 43, 1, 42,5, 40, 9, 30, 1, 25,5, 25, 1, 24,1, 14,7. HRMS (LSIMS, nba) : Calcd. para C23H43O5 (MH+) : 399, 3110, encontrado 399,3129. 6.10 Ácido 8-OXO-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico
Adicionou-se uma solução de KOH (25 g) em água (50 mL) a uma solução de éster de dietilo de ácido de 2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico (10,69 g, 155 mmol) em etanol (400 mL) , depois aqueceu-se ao refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, evaporou-se a solução até um volume de aproximadamente 50 mL e diluiu-se com água (800 mL) . Removeram-se as impurezas orgânicas por extração com diclorometano (2 x 200 mL) . Acidificou-se a fase aquosa até pH 2 com ácido clorídrico concentrado (50 mL) e extraiu-se com metil-terc-butiléter (MTBE 3 x 200 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto (9,51 g) como um óleo. A cristalização a partir de hexanos/MTBE (50 mL: 25 mL) proporcionou ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecano dióico (6,92 g, 79%) como cristais brancos cerosos. P.f.: 83-84 °C. RM^H (300 MHz, CDCls/TMS): δ (ppm): 12,03 (s, 2H) , 2,37 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 1,52-1,34 (m, 8H), 1,28 -1,10 (m, 8H) , 1,06 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCls/TMS) : δ (ppm): 210,5, 178, 8, 41,7, 41,2, 29, 1, 25, 0, 24,4, 23, 1. H RMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C19H35O5 (MH+) : 343,2484, encontrado 343,2485. 6.11 Ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico
Sob atmosfera de azoto, adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,06 g, 1,6 mmol) a uma solução agitada de ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico (1,18 g, 3,4 mmol) em metanol (50 mL) a 0°C. O progresso da reação foi monitorizado por cromatografia de camada fina (sílica; hexanos/acetato de etilo = 50 : 50). Após 1 h adicionou-se mais boro-hidreto de sódio (0,48 g, 13 mmol) . Após 8 h, hidrolisou-se a mistura reacional com água (50 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado (3 mL) até pH 1. Diluiu-se a solução com água (50 mL) e extraiu-se com diclorometano (4 x 25 mL). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 30 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, concentrou-se in vacuo, e secou-se em vácuo elevado para dar ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico (0,7 g, 60%)como um óleo muito viscoso. RMN-1H (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 7,42 (s largo, 3H), 3,59 (s largo, 1H), 1,65-1,00 (m, 2 0H) , 1,18 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 184,5, 71,8, 42,1, 40,5, 37,0, 29, 8, 25,2, 25, 1, 24, 9, 24,8. HRMS (FAB): Calcd. para C19H37O5 (H+) : 345, 2635, encontrado 345,2646. HPLC: 83,8% de pureza. 6.12 Éster de etilo de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico
Sob atmosfera de azoto, a uma solução de 6-bromo-2,2-dimetil-hexanoato de etilo (Ackerley, N. J. Med. Chem. 1995, 38, 1608-1628) (36,60 g, 140 mmol), iodeto de tetra-n-butilamónio (4,23 g, 11 mmol) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo (27,56 g, 140 mmol) em DMSO anidro (500 mL) adicionou-se hidreto de sódio (5,80 g, 146 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a 5-10°C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 h. Extinguiu-se cuidadosamente a solução arrefecida pela adição de gelo-água (1000 mL) . Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 150 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (200 mL) e solução saturada de NaCl (2 x 200 mL) , secou-se sobre MgSC>4, e concentrou-se in vacuo para obter a mistura de produto em bruto (40,9 g) como um óleo cor-de-laranja. Submeteu-se o produto em bruto (10,22 g) a cromatografia de coluna em silica gel por eluição com hexanos/acetato de etilo (10:1) para dar éster de etilo de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico (2,05 g, 15%) como um óleo amarelo-claro e éster de dietilo de ácido 7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-7-(tolueno-4-sulfonil)-tridecanodióico (1,60 g, 8%) como um óleo incolor, em conjunto com uma mistura de ambos (2,50 g, éster de etilo de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico/éster de dietilo de ácido 7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-7-(tolueno-4-sulfonil)-tridecanodióico = 90:10). RMN-iH (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 7,86 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,48 (dd, 1H, J = 7,2, 3,6 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,49 (s, 3H) , 2,21-2,16 (m, 1H), 1, 90-1,78 (m, 1H) , 1,56-1,50 (m, 4H), 1,25 (t, 5H, J = 7.2 Hz), 1,16 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 177,8, 165,0, 146,7, 131,3, 130,3, 130,2, 72,9, 60,5, 42,2, 40,2, 28,3, 25,8, 25,3, 25,2, 24,2, 21,9, 14,4. HRMS (LSIMS, nba) : Calcd. para C19H28NO4S (MH+) : 366, 1739, encontrado 366,1746. 6.13 12-hidroxi-2,2,11,ll-tetrametil-7-oxo-dodecanoato de etilo
Sob atmosfera de azoto, a uma solução de éster de etilo de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil) -heptanóico (1,72 g, 4,71 mmol), iodeto de tetra-n-butilamónio (0,17 g, 0,47 mmol) e 2-(5-bromo-2,2-dimetilpentil)-tetra-hidropirano (1,45 g, 4,95 mmol) em DMSO anidro (20 mL) adicionou-se hidreto de sódio (0,20 g, 4,75 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a 5-10°C. Agitou-se a mistura reacional durante 20 h à temperatura ambiente, e extinguiu-se cuidadosamente a solução arrefecida pela adição de gelo-água (1000 mL). Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 15 mL). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (40 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (2 ' 20 mL) , secou-se sobre MgSCg, e concentrou-se in vacuo para obter o intermediário em bruto (3,50 g) como um óleo castanho. Dissolveu-se este intermediário em ácido sulfúrico aquoso a 48% (6 mL) e metanol (12 mL), agitou-se 100 min à temperatura ambiente, e diluiu-se com água (50 mL) . Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 15 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (100 mL) e solução saturada de NaCl (100 mL), secou-se sobre MgSCd, e concentrou-se in vacuo para obter 12-hidroxi-2,2, 11,ll-tetrametil-7-oxo-dodecanoato de etilo em bruto (2,70 g) como um óleo amarelo. Submeteu-se o produto em bruto (2,5 g) a cromatograf ia de coluna em silica gel por eluição com hexanos/acetato de etilo (4:1, e depois 3:1) para dar o produto puro (0,82 g, 55%) como um óleo amarelo-claro. RMN-1H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 4,14-4,03 (m, 2H) , 3,31 (s largo, 2H), 2,42 (s largo, 1H), 2,39 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 6H) , 1,24-1,18 (m, 7H) , 1,14 (s, 6H) , 0,86 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 211,7, 178, 0, 71,2, 60,3, 43,2, 42,7, 42,1, 40,4, 37, 9, 35, 1, 25,2, 24, 6, 24,2, 24,1, 18,0, 14,3. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C18H35O4 (MH+) : 315,2535, encontrado 315,2541. 6.14 Éster de 1-etilo de ácido 2,2,11,ll-tetrametil-7-oxo-dodecanodióico
Agitou-se uma mistura de 12-hidroxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanoato de etilo (3,26 g, 10 mmol) e dicromato de piridinio (14,0 g, 36 mmol) em DMF (45 mL) à temperatura ambiente durante 46 h. Diluiu-se a solução com ácido sulfúrico aquoso a 48% (30 mL) e água (300 mL). Extraiu-se o produto com acetato de etilo (5 x 100 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NaCl (5 x 100 mL) , secou-se sobre MgSCh, e concentrou-se para dar o produto em bruto (3,19 g) como um óleo verde. Submeteu-se o produto em bruto (3,1 g) a cromatografia de coluna em silica gel por eluição com hexanos/acetato de etilo (3:1, depois 2:1) para dar éster de 1-etilo de ácido 2,2,11,ll-tetrametil-7-oxo-dodecanodióico (2,69 g, 82%) como um óleo amarelo-claro. RMN-1H (300 MHz, CDCls/TMS): δ (ppm): 11,30 (s largo, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,39 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 1,56-1, 48 (m, 8H) , 1,24 (t, 5H, J = 7,2 Hz), 1,20 (s, 6H) , 1,15 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 210,9, 184,4, 178,1, 60,4, 43,1, 42,7,
42.2, 40,5, 39,8, 25,3, 25,0, 24,7, 24,3, 19,3, 14,4. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C18H33O5 (MH+) : 329,2328, encontrado 329,2330. 6.15 Ácido 2,2,11,ll-tetrametil-6-oxo-dodecanodióico
Aqueceu-se uma solução de éster de 1-etilo de ácido 2,2,11, ll-tetrametil-7-oxo-dodecanodióico (2,5 g, 7,2 mmol) e hidróxido de potássio (1,8 g, 27,3 mmol) em água (3 mL) e etanol (8 mL) ao refluxo durante 4 h. Evaporou-se o etanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água (10 mL) . Extraiu-se a solução com dietiléter (50 mL) e depois acidificou-se com ácido clorídrico 6 N até pH 1. Extraiu-se o produto com dietiléter (4 x 40 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NaCl (2 x 100 mL), secou-se sobre MgSCh, e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto (2,17 g) como um sólido branco. Recristalizou-se o produto em bruto (2,05 g) a partir de dietiléter/hexanos (30 mL/10 mL) para obter ácido 2,2,11,ll-tetrametil-6-oxo- dodecanodióico (1,94 g, 88%) como agulhas brancas. P.f.: 72-73 °C. RMN-1H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ ppm): 11,67 (s largo, 2H) , 2,41 (m, 4H), 1, 60-1,52 (m, 8H), 1,29-1,24 (m, 2H) , 1,20 (s, 6H) , 1,18 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 211,2, 185, 1, 184, 9, 43, 9, 42,7, 42,2, 40,3, 39, 8, 25, 1, 25, 0, 24,7, 24.2, 19,3. HRMS (LSIMS, gly): Calcd. para C16H29O5 (MH+) : 301,2015, encontrado 301,2023. HPLC: 95,8% de pureza. 6.16 Ácido 2,2,11,ll-tetrametil-6-hidroxi-dodecanodióico A uma solução de ácido 2,2,11,ll-tetrametil-6-oxo-dodecanodióico (0,51 g, 1,5 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,60 g, 15,5 mmol) em porções a 0°C. Agitou-se a mistura durante 20 h, evaporou-se o metanol, e dissolveu-se cuidadosamente o resíduo em ácido clorídrico 2 N (20 mL). Extraiu-se a solução com diclorometano (4 x 15 mL) e acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 6 N até pH 1. Extraiu-se o produto com dietiléter (4 x 40 mL). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se para dar o produto em bruto (0,52 g) como um sólido branco. Submeteu-se o produto em bruto (0,51 g) a cromatografia de coluna em sílica gel por eluição com hexanos/acetato de etilo (2:1) para dar ácido 2,2,11,11-tetrametil-6-hidroxi-dodecanodióico puro (0,42 g, 91%) como um óleo incolor. RMI^H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 9,07 (s largo, 3H) , 3,53 (m, 1H) , 1,47-1,44 (m, 4H) , 1,35 (m, 6H) , 1,23-1,22 (m, 4H) , 1,11 (s, 6H) , 1,10 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 184,4, 184,3, 71, 9, 42,2, 40, 6, 40,5, 37,6, 37,1, 26,1, 25,1, 21,2. HRMS (LSIMS, gly): Calcd. para C16H31O5 (MH+) : 303,2171, encontrado 303,2157. HPLC: 86,3% de pureza . 6.17 2,2,13,13-Tetrametiltetradecano-l,7,14-triol
Sob atmosfera de Ar, a uma suspensão agitada de boro-hidreto de lítio (0,30 g, 95%, 13 mmol) em diclorometano (80 mL) adicionou-se gota a gota metanol (0,42 g, 13 mmol), mantendo um refluxo suave enquanto se formava hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura durante 10 min a 45°C e adicionou-se uma solução de éster de 1-etilo de ácido 2,2,13,13-tetrametil-7-oxo-tetradecanodióico (1,57 g, 4,36 mol) em diclorometano (10 mL) gota a gota a uma velocidade tal de modo a manter um refluxo suave. Aqueceu-se a mistura reacional ao refluxo durante 24 h, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e hidrolisou-se cuidadosamente com ácido clorídrico 2 N (50 mL) e solução saturada de cloreto de amónio (120 mL). Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (4 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (100 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a mistura reacional para dar o produto em bruto como um óleo amarelo (1,28 g). A purificação por cromatografia de coluna em silica gel por eluição com hexanos/acetato de etilo (4:1, depois 3:1) seguida por recristalização a partir de diclorometano 2,2,13,13-tetrametiltetradecano-l, 7, 14-triol puro (0,86 g, 65%) como agulhas brancas. P.f.: 79-80°C. RMIST-^ (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 3,57 (s largo, 1H) , 3,29 (s, 4H), 2,17 (s largo, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,33-1,24 (m, 12H), 0,85 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 71,8, 71,7, 71,5, 38,7, 37,5, 37,3, 35, 1, 30,7, 26, 6, 25,7, 24,2, 24,0, 23, 9, 23, 8. HRMS (LSIMS, gly) : Calcd. para C18H39O3 (MH+) : 303,2899, encontrado 303,2897. HPLC: 97% de pureza. 6.18 8-Bromo-2,2-dimetiloctanoato de etilo
Sob atmosfera de N2, adicionou-se uma solução de LDA (2,0 M em heptano/tetra-hidrofurano/etilbenzeno, 2,94 L, 5,9 mol) gota a gota a uma solução agitada de isobutirato de etilo (720 g, 6,2 mol) em THF anidro (4,7 L) a -45°C. Após 1 h, adicionou-se 1, 6-dibromo-hexano (2400 g, 9,8 mol) gota a gota, seguindo-se a adição de DMPU (320 mL) . Agitou-se a mistura reacional durante 1 h e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução saturada de NH4CI (3 L) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 6 L). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (4,5 L) , HC1 aquoso 1 M (6 L), solução saturada de NaHCCb (6 L) e salmoura (4,5 L) . Secou-se a solução sobre MgSCh e concentrou-se in vacuo. Destilou-se o resíduo sob vácuo elevado para fornecer 8-bromo-2,2-dimetiloctanoato de etilo (856 g, 52%) como um óleo amarelado claro. P.Eb. 95-100°C/0,2 mm. RMN-!H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 4,13 (q, J= 7,1, 2H) , 3,39 (t, J= 6,9, 2H) , 1, 92-1,75 (m, 2H) , 1,58-1,25 (m, 8H) , 1,25 (t, J= 7,1, 3H) , 1,12 (s, 6H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3 = 77,52 ppm) : δ (ppm): 177, 62, 60,01, 42,08, 40,50, 33, 63, 32, 68, 29, 13, 27, 93, 25, 00, 24, 66, 14,22. HRMS (LSIMS, nba) : Calcd. para Ci2H24BrC>2 (MH+) : 279, 0960, encontrado 279, 0957. 6.19 Éster de dietilo de ácido 9-isociano-2,2,16,15-tetrametil-9-(tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico A uma solução de 8-bromo-2,2-dimetiloctanoato de etilo (35,0 g, 125,4 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (4,6 g, 12,5 mmol) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo (TosMIC, 12,2 g, 62,7 mmol) em DMSO anidro (450 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 6,3 g, 158 mmol) sob arrefecimento com um banho de gelo-água e sob atmosfera de N2. Agitou-se a mistura reacional durante 23 h à temperatura ambiente, depois hidrolisou-se cuidadosamente com gelo-água (500 mL) e extraiu-se com MTBE (3 χ 200 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas com água (300 mL) e salmoura (150 mL), secou-se sobre MgSCM, e concentrou-se in vacuo para dar éster de dietilo de ácido 9-isociano-2,2,16,16-tetrametil-9-(tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico (37,0 g, 100%). RMN-3H (300 MHz, CDCls/TMS) : δ (ppm): 7,88 (d, J = 7, 9 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 4,10 (q, J= 7,5 Hz, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2,05-1,75 (m, 3H) , 1, 65-1,20 (m, 21H) , 1,15 (t, J= 7,5 Hz, 6H) , 1,10 (s, 12H) . 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 177,89, 163, 75, 146.23, 131,35, 130,28, 129,82, 81,79, 60,17, 42,09, 40,57, 33, 09, 29, 68, 25, 17, 24,78, 23, 66, 14,31. HRMS (LSIMS, gly) :
Calcd. para C37H54NO6S (MH+) : 592,3672, encontrado 592,3667. 6.20 Éster de dietilo de ácido 2,2,16,16-tetrametil-9-oxoheptadecanodióico A uma solução de éster de dietilo de ácido 9-isociano-2,2,16,16-tetrametil-9- (tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico (12,0 g, 20,3 mmol) em diclorometano (200 mL) adicionou-se HC1 concentrado (47 mL) . Agitou-se a mistura reacional durante 80 min à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água (200 mL) , separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 70 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NaHCCç (3 χ 40 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a solução sobre MgSC>4, e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto (7,52 g). A purificação por cromatografia de coluna (silica gel, acetato de etilo/hexanos = 1:9) deu éster de dietilo de ácido 2,2,16,16-tetrametil-9-oxo-heptadecanodióico (3,5 g, 40%) como um óleo incolor. RMN-3H (300 MHz, CDCls/TMS) : δ (ppm): 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 4H) , 2,41 (t, J= 7,0 Hz, 4H) , 1, 66-1, 35 (m, 20H) , 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 6H) , 1,17 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCls/TMS): δ (ppm): 211.24, 177,89, 60,01, 42, 69, 42,07, 40, 64, 29, 86, 29, 07, 25,13, 24,73, 23,74, 14,24. HRMS (LSIMS, gly): Calcd. para C25H47O5 (MH+) : 427,3423, encontrado 427,3430. 6.21 2,2,16,16-Tetrametil-heptadecano-l,9,17-triol
Sob atmosfera de N2, adicionou-se metil-terc-butiléter (MTBE, 80 mL) a alumino-hidreto de litio (0,67 g, 17,60 mmol) e agitou-se a suspensão sob arrefecimento com um banho de gelo-água (0°C). Adicionou-se gota a gota uma solução de éster de dietilo de ácido 2,2,16,16-tetrametil-9-oxo-heptadecanodióico (3,0 g, 7,04 mmol) em MTBE (20 mL), seguindo-se mais MTBE (40 mL) . Após 2 h a 0°C, extinguiu-se cuidadosamente a mistura reacional pela adição de acetato de etilo (8 mL, 80 mmol) e deixou-se aquecer à temperatura ambiente de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo-água e hidrolisou-se cuidadosamente pela adição de gelo esmagado (15 g) e água (15 mL) . Ajustou-se o pH a 1 por adição de ácido sulfúrico 2 N (28 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 min. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com MTBE (40 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água desionizada (50 mL), solução saturada de NaHCCb (40 mL) , salmoura (40 mL) , secou-se sobre MgSCh, concentrou-se in vacuo e secou-se em alto vácuo para dar um produto em bruto (2,65 g). Purificou-se o produto em bruto por recristalização a partir de CH2CI2 quente (20 mL) , que foi arrefecido até à temperatura ambiente e depois mantido a -5°C. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com CH2CI2 arrefecido em gelo (20 mL) e secaram-se em vácuo elevado. Repetiu-se este processo para fornecer 2,2,16,16-tetrametil-heptadecano-1,9,17-triol (1,59 g, 65%) como um sólido branco. P.f.: 75- 77 °C. RMN-!H (300 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 3,57 (m, 1H), 3,30 (s, 4H) , 1,72 (largo, 2H), 1,50-1,16 (m, 25H), 0,85 (s, 12H) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3/TMS) : δ (ppm): 72,49, 38,79, 37, 61, 35,21, 30,70, 29,85, 25,78, 24,06, 23,92. HRMS (LSIMS, gly): Calcd. para C21H45O3 (MH+) : 345,3369, encontrado 345, 3364. HPLC: 95% puro.
7. ENSAIOS BIOLÓGICOS 7.1 Efeitos de compostos ilustrativos da invenção sobre os níveis de colesterol não HDL, colesterol HDL, triglicéridos, indicadores de controlo qlicémico e controlo de peso corporal em ratos Zucker fêmeas obesas
Num número de diferentes experiências, compostos ilustrativos da invenção são administrados diariamente numa dose de até 100 mg/kg a ratos Zucker fêmeas obesos alimentados a ração durante catorze dias pela manhã através de sonda oral em 1,5% de carboximetilcelulose/0,2% de Tween 20 ou 20% de etanol/80% de polietilenoglicol (veiculos de dosagem). Pesam-se os animais diariamente. Permite-se aos animais o acesso livre a ração de roedor e a água ao longo do estudo exceto nos dias da colheita de amostras de sangue onde o alimento é restringido durante seis horas antes da colheita de amostras de sangue. A glucose no sangue é determinada após as 6 horas de jejum à tarde sem anestesia a partir da veia caudal. O soro é também preparado a partir de amostras de sangue de pré-tratamento obtidas subsequentemente a partir do plexo venoso orbital (com anestesia de O2/CO2) e subsequentemente à décima quarta dose no sacrifício a partir do coração após anestesia de O2/CO2. Ensaiam-se os soros quanto aos perfis de colesterol de lipoproteína, triglicéridos, colesterol total, colesterol não HDL, colesterol HDL, a razão de colesterol HDL para colesterol não HDL, insulina, ácidos gordos não esterifiçados, e ácido beta-hidroxi-butírico. Determina-se também o ganho de peso corporal em percentagem e a razão entre o peso de fígado e o peso corporal. Estes valores são apresentados como valores absolutos ou como uma alteração percentual dos valores de pré-tratamento na Tabela 1 para os compostos A-I.
Composto A
Composto B
Composto C
Composto D
Composto E
Composto F
Composto G
Composto H
Composto I 7.2 Efeitos de compostos ilustrativos da invenção na síntese de lípidos in vitro em hepatócitos isolados
Testaram-se os compostos quanto à inibição da síntese de lípidos em culturas primárias de hepatócitos de rato. Ratos Sprague-Dawley machos foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio (80 mg/kg). Isolaram-se os hepatócitos de rato essencialmente como descrito pelo método de Seglen (Seglen, P. O. Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis. J. Toxicol. Environ. Health 1979, 5, 551-560). Suspenderam-se os hepatócitos em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco contendo D-glucose 25 mM, HEPES 14 mM, L-glutamina 5 mM, leucina 5 mM, alanina 5 mM, lactato 10 mM, piruvato 1 mM, 0,2 % de albumina de soro de bovino, aminoácidos não essenciais 17,4 mM, 20% de soro fetal de bovino, insulina 100 nM e 20 yg/mL de gentamicina) e plaquearam-se com uma densidade de 1,5 x 105 células/cm2 sobre placas de 96 poços revestidas a colagénio. Quatro horas após plaqueamento, substituiu-se o meio pelo mesmo meio sem soro. Cultivaram-se as células de um dia para o outro para permitir a formação de culturas em monocamada. Avaliaram-se inicialmente as condições de incubação para síntese de lípidos para assegurar a linearidade da incorporação de [1-14C]-acetato em lípidos de hepatócito durante até 4 horas. Avaliou-se a atividade inibidora da síntese de lípidos de hepatócito durante as incubações na presença de 0,25 yCi de [ 1-14C]-acetato/poço (a atividade radio-específica final no ensaio é 1 Ci/mol) e de 0, 1, 3, 10, 30, 100 ou 300 μΜ de compostos durante 4 horas. No final do período de incubação de 4 horas, rejeitou-se o meio e lavaram-se as células duas vezes com solução salina tamponada com fosfato arrefecida em gelo e armazenaram-se congeladas antes da análise. Para determina a síntese de lípidos totais, adicionaram-se 170 μΐ de MicroScint-E® e 50 μΐ de água a cada poço para extrair e repartir os produtos solúveis de lípido para a fase orgânica superior contendo o cintilante. Avaliou-se a radioatividade de lípido por espectroscopia de cintilação num Packard TopCount NXT. Utilizaram-se as velocidades da síntese de lípidos para determinar os valores de CI50 dos compostos que são apresentados na Tabela 2.
Tabela 1. Exemplos de efeitos do tratamento diário oral de ratos Zucker fêmea obesos com compostos A-I da invenção durante catorze dias
Tabela 2: Efeito de compostos ilustrativos A-I na síntese de lípidos em hepatócitos primários de rato.
7.3 Efeitos do composto B da invenção sobre os níveis de colesterol VLDL,_colesterol LDL,_colesterol HDL, triglicéridos, indicadores de controlo glicémico, peso corporal e ácidos biliares em hamsters sírios fêmeas
Hamsters sírios fêmeas de dez semanas de idade foram aclimatados durante 21 dias a um ciclo de luz reduzido e escuridão (10 horas de luz/14 horas de escuridão). Durante a aclimatação e o período de intervenção do fármaco permitiu-se aos animais o livre acesso a ração de roedor (Purina 5001) e a água exceto durante um período de 6 horas antes da colheita de amostras de sangue. Após o período de aclimatação de 21 dias administrou-se ESP 55015 diariamente durante três semanas, entre as 8-10 AM, numa dose de 100 mg/kg por sonda oral num veículo de dosagem consistindo de 20% de etanol/80% de polietilenoglicol 200 [v/v] . Anteriormente a e na tarde
após as 13.a e 21.a doses colheram-se amostras de sangue, ente as 2 pm e as 4 pm, com administração de anestesia de O2/CO2 e sangria a partir do plexo venoso orbital. Todas as amostras de soro forma processadas para separação do soro. As amostras de soro forma subsequentemente ensaiadas quanto a colesterol total, perfis de lipoproteína de colesterol total (colesterol HDL, colesterol LDL e colesterol VLDL), a razão de HDL colesterol, colesterol LDL e colesterol VLDL, a razão de colesterol HDL para colesterol não HDL (LDL C, VLDL C) e triglicéridos (Tabela 3) . Determinaram-se também o ganho de peso corporal em percentagem e a razão entre o peso de fígado e o peso corporal.
Tabela 3: Efeito do composto B em hamsters alimentados a ração após 3 semanas de dosagem

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula I:
    I ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou uma sua mistura, onde: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro na gama de 0 a 5; (b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro na gama de 3 a 7; (c) X é (CH2) z, onde z é 0; (d) cada ocorrência de R1, R2, R11 e R12 é independentemente H, alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , fenilo ou benzilo, onde R1, R2, R11 e R12 não são cada um simultaneamente H; e (e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente OH ou COOH.
  2. 2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, onde m é 0.
  3. 3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, onde m é 1.
  4. 4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, onde n é 4.
  5. 5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, onde n é 5.
  6. 6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, onde o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é selecionado de entre um grupo consistindo de:
    1,7,13-tri-hidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano Composto 331
    Ácido 7,13-di-hidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanóico Composto 332
    Ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-hidroxi-tridecanodióico Composto 333
    1,6,ll-tri-hidroxi-2,2,10,10-tetrameti1-undecano Composto 334
    Ácido 6,ll-di-hidroxi-2,2,10,10-tetrametil-undecanóico Composto 335
    Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidroxi-undecanodióico Composto 336
    1,8,15-tri-hidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano Composto 337
    Ácido 8,15-di-hidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanóico Composto 338
    Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidroxi-pentadecanodióico Composto 339
    1, 8, 15-tri-hidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecano Composto 340
    Ácido 8,15-di-hidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil- pentadecanóico Composto 341
    Ácido 2,14-dimetil-8-hidroxi-2,14-difenil-pentadecanodióico Composto 342
    1,7,13-tri-hidroxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecano Composto 343
    Ácido 7,13-di-hidroxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecanóico Composto 344
    Ácido 2,12-dimetil-7-hidroxi-2,12-difenil-tridecanodióico Composto 345
    1,6,ll-tri-hidroxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecano Composto 346
    Ácido 6,ll-di-hidroxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecanóico Composto 347
    Ácido 2,10-dimetil-6-hidroxi-2,10-difenil-undecanodióico Composto 348
    1,8,15-tri-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano Composto 367
    Ácido 8,15-di-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanóico Composto 368
    Ácido 8-hidroxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanodióico Composto 369
    1,7,13-tri-hidroxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecano Composto 370
    Ácido 7,13-di-hidroxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecanóico Composto 371
    Ácido 3,3,11,ll-tetrametil-7-hidroxi-tridecanodióico Composto 372
    1,9,17-tri-hidroxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano Composto 373
    Ácido 9,17-di-hidroxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecanóico Composto 374
    Ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-hidroxi-heptadecanodióico Composto 375
    1,9,17-tri-hidroxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecano Composto 376
    Ácido 9,17-di-hidroxi-3,15-dimetil-3,15-difenil- heptadecanóico Composto 377
    Ácido 3,15-dimetil-9-hidroxi-3,15-difenil-heptadecanodióico Composto 378
    1,8,15-tri-hidroxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecano Composto 379
    Ácido 8,15-di-hidroxi-3,13-dimetil-3,13-difenil- pentadecandico Composto 380
    Ácido 3,13-dimetil-8-hidroxi-3,13-difenil-pentadecanodióico Composto 381
    1,7,13-tri-hidroxi-3,ll-dimetil-3,11-difenil-tridecano Composto 382
    Ácido 7,13-di-hidroxi-3,ll-dimetil-3,11-difenil-tridecanóico Composto 383
    Ácido 3,ll-dimetil-7-hidroxi-3,11-difenil-tridecanodióico Composto 384
    1,9,17-tri-hidroxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecano Composto 385
    Ácido 9,17-di-hidroxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecanóico Composto 386
    Ácido 4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-hidroxi-l, 17- dicarboxilico Composto 387
    1,8,15-tri-hidroxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecano Composto 388
    Ácido 8,15-di-hidroxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecanóico Composto 389
    Ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-hidroxi-pentadecanodióico Composto 390
    1,10,19-tri-hidroxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecano Composto 391
    Ácido 10,19-di-hidroxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecanóico Composto 392
    Ácido 4,4,16,16-tetrametil-10-hidroxi-nonadecanodióico Composto 393
    1,10,19-tri-hidroxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecano Composto 394
    Ácido 10,19-di-hidroxi-4,16-dimetil-4,16-difenil- nonadecandico Composto 395
    Ácido 4,16-dimetil-10-hidroxi-4,16-difenil-nonadecanodióico Composto 396
    1,9,17-tri-hidroxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecano Composto 397
    Ácido 9,17-di-hidroxi-4,14-dimetil-4,14-difenil- heptadecanóico Composto 398
    Ácido 4,14-dimetil-4,14-difenil-9-hidroxi-heptadecanodióico Composto 399
    1,8,15-tri-hidroxi-4,12-dimetil-4,12-difenil-pentadecano Composto 400
    Ácido 8,15-di-hidroxi-4,12-dimetil-4,12-difenil- pentadecanóico Composto 401
    Ácido 4,12-dimetil-8-hidroxi-4,12-difenil-pentadecanodióico Composto 402 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, que é:
  8. 8. Composto da reivindicação 1, que é:
  9. 9. Composto da reivindicação 1, que é:
  10. 10. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica da reivindicação 10 para utilização no tratamento ou prevenção de envelhecimento, Doença de Alzheimer, cancro, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo da glucose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lípidos na bílis, obesidade, eliminação de oxiesterol na bílis, pancreatite, pancreatitius, doença de Parkinson, um distúrbio associado a recetor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolípidos na bílis, doença renal, septicemia, Síndroma X, distúrbio trombótico, uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de síndroma metabólica, ou uma doença ou distúrbio que sejam suscetíveis de ser tratados ou prevenidos por aumento dos níveis de HDL, diminuição dos níveis de LDL, modulação da proteína C reativa, melhoria da produção biliar, inibição da síntese de ácidos gordos saponifiçados ou não saponifiçados, ou inibição da síntese de esterol num paciente.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável para utilização em combinação com uma estatina.
  13. 13. Composto da reivindicação 1, que é:
  14. 14. Sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1, que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
  15. 15. Composição farmacêutica da reivindicação 10, compreendendo o composto:
  16. 16. Composição farmacêutica da reivindicação 10, compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
  17. 17. Composto ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 11, onde o composto é:
  18. 18. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 17 no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular.
  19. 19. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 17 no tratamento ou prevenção de dislipidemia.
  20. 20. Sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 11, onde o sal farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
  21. 21. Sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 20 no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular.
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