CN103304496A - 一种合成申嗪霉素方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成申嗪霉素(吩嗪-1-羧酸)的方法。该方法是以邻苯二酚、2，3-二氨基甲苯为起始原料，氮气气氛下，脱水，成环反应生成1-甲基-5，10-二氢吩嗪，然后与空气反应氧化成1-甲基吩嗪，进一步与氯气在偶氮二异丁腈催化下发生氯代反应，最后水解得到吩嗪-1-羧酸，即申嗪霉素。本发明解决了以往用生物发酵生产方法效率低，成本相对较高，废水量大等缺点，提供了一种高效、低成本、环境友好的生产申嗪霉素新技术。
Description
技术领域
本发明涉及一种微生物源农药申嗪霉素的合成方法，具体涉及一种吩嗪-1-羧酸的合成方法。在合成吩嗪-1-羧酸时，具体涉及成环，氧化，取代，水解反应。
技术背景
1996年，上海交通大学生命科学技术学院的研究人员着手开展生物农药研究。1997年，上海交通大学从上海郊区甜瓜根际周围的土壤中，分离到一株对多种植物病原菌具有强大广谱抑菌作用的荧光假单胞菌株M18(该菌株已经获得国家发明专利，专利号：ZL 0011985712)。
进一步研究发现，促生拮抗菌M18防治植物病害的主要活性成分是吩嗪-1-羧酸(结构如下图所示)，从促生拮抗菌M18的发酵液中提取吩嗪-1-羧酸，利用活性成分而不是活菌对农作物病害的防治效果相同。
申嗪霉素(M18)是一种高效、低毒、作用机制新颖、与环境相容性好的生物抗菌剂，其能有效控制真菌性根腐和茎腐病。主要用于防治黄瓜和西瓜的枯萎病、甜瓜的蔓枯病、辣椒的根腐病等。多年来，经盆栽和多地小区药效试验，申嗪霉素使用浓度0.001％时，对枯萎性根腐和茎腐病害的防治效果可达80％以上。根据农业部的安排，在海南省、上海市进行了防治西瓜枯萎病的田间药效试验，在海南省、甘肃省进行了防治辣椒枯萎病的田间药效试验，随后又在湖北、四川、江西和广西等地进行试验，均取得了很好的效果，并且药效均明显好于对照的井冈霉素。由此可见申嗪霉素防病效果明显优于国内外同类产品，能有效替代国外进口产品。目前在上海、江苏、江西和湖南等地推广应用500万亩次以上，避免经济损失5亿元。随着申嗪霉素的推广，它的市场会越来越大，需求也越来越大。
但是利用野生型促生拮抗菌株M18，发酵生产申嗪霉素的产量仅为每升200-300毫升，活性成分的生产成本太高，不具备在农业生产中应用的价值。近年来，已运用分子生物学的技术，获得了M18衍生菌株M18G，使其发酵效价提高至每升1500-1700毫克左右。上海交通大学许煜泉课题组提供了利用促生拮抗菌M18衍生菌株M18G和M18R的代谢产物制备杀菌剂的方法，防治上也取得了显著成就。此后该课题组又提供了一种利用工程菌株M18G携带质粒pME6032PHz生产申嗪霉素的方法，使申嗪霉素的产量提高到了5700-6600毫克的水平。
尽管生物合成方法具有绿色环保的合成方法，然而，在研究中发现，生物培养方法需要适宜的环境条件(包括温度、水分、光照、pH等)，生物农药的工业发酵，或者是从生物体直接分离提取，成本相对较高，条件苛刻，不利于产业化发展。因此开发高效、低成本、环境友好的生产申嗪霉素的技术具有重要的经济效益和社会效益。因而，我们对化学合成法合成申嗪霉素进行了研究。
Rewcastle.Gordon W等于1987年报道了吩嗪-1-羧酸的合成方法(J.Med.Chem，1987，30，843-851；Synthetic Communications，1987，17(10)，1171-1179)，他们的合成路线主要是以下两条：
路线一：
路线一中原料2-溴-3-硝基苯甲酸成本昂贵，并且各步反应产率都不高，原料难以回收，产物分离都需要柱层析，不适合工业化生产。
路线二：
路线二中第二步产率较低，条件苛刻，也不适合工业化生产。
J.S.Morley于1952年报道了用邻苯二酚，邻苯二胺在高温熔融下生成5，10-二氢吩嗪，然后高温下与氧气反应氧化成吩嗪的反应(J.Chem.Soc，1952，4008-4014)。Punam Giri等进一步对5，10-二氢吩嗪及其衍生物的合成方法进行了研究，并于2001年申请了美国专利US6242602B1。
本发明用邻苯二酚，2，3-二氨基甲苯，氯气等这些常用原料，成本较低，其合成路线如下式：
本发明第一步，在氮气保护下，邻苯二酚与2，3-二氨基甲苯，熔融状态下反应，此反应不需要溶剂，降低生成成本。并且此反应选择性强，副反应很少，而且未反应的原料会从冷水中析出，干燥后可继续投入下次生成。该反应选择性高，原料易回收，降低了生产成本。
本发明第二步，反应操作简单，只需将1-甲基-5，10-二氢吩嗪置于反应釜，在加热情况下，往反应釜鼓入干燥空气，搅拌数小时，使其充分氧化，得到的固体即是产物1-甲苯吩嗪，转化率很高，无需提纯，即可进入下一步生产。
本发明第三步，只需要将1-甲基吩嗪溶于二氯甲烷，加入很少量的引发剂，加热搅拌，往体系通氯气，反应数小时，冷却，脱溶，即可得1-三氯甲基吩嗪，收率高，且溶剂可以回收使用。
本发明第四步，将1-三氯甲基吩嗪水解即可得到最终产品，收率高，提纯只需要用水重结晶即可。
本发明整个过程，步骤短，操作简单，后处理方便，各步骤产率都很高、污染小，非常有利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的：提供一种吩嗪-1-羧酸的合成方法。
其合成路线如下：
本发明在氮气保护下，向已放置邻苯二酚的反应容器中加入一定量的2，3-二氨基甲苯，充分搅拌使混合均匀，升温至150-250℃使其熔融，并在此条件下搅拌反应25-50h，反应完毕，用60-80℃热水洗涤产物，抽滤得1-甲基-5，10-二氢吩嗪；将1-甲基-5，10-二氢吩嗪放入反应器，并向反应器内通入干燥的空气，加热至220-250℃，反应5-7h，得到1-甲基吩嗪；1-甲基吩嗪进一步与氯气偶氮二异丁腈的催化下于50-100℃下氯化生成1-三氯甲基吩嗪；最后1-三氯甲基吩嗪与水在回流下反应1-5h得到吩嗪-1-羧酸。
上述1-甲基-5，10-二氢吩嗪的合成过程中，邻苯二酚与2，3-二氨基甲苯，需在氮气气氛下进行充分研磨，并且其用量摩尔比为0.8-2.0∶1。
上述的偶氮二异丁腈的摩尔用量是1-甲基吩嗪用量的0.1％-3％。
具体实施方式
下面通过具体的实例对本发明做详细的说明。
实施例1-5是制备1-甲基-5，10-二氢吩嗪。
实施例1：1-甲基-5，10-二氢吩嗪的制备
在氮气气氛的手套箱中，称取邻苯二酚(1.1g，10mmol)，2，3-二氨基甲苯(1.22g，10mmol)，然后倒入研钵，充分研磨混合均匀，将混合物转移至50ml四口烧瓶中，磁力搅拌下，加热升温至210℃，熔融，保温反应35h。冷却至100℃以下，加入热水，搅拌约2h，抽滤。滤饼用80℃水洗涤数次，抽干，得黄绿色固体。石油醚重结晶，得淡黄绿色晶体1.26g。产率64.2％，熔点181-182℃。
实施例2：1-甲基-5，10-二氢吩嗪的制备
在氮气气氛的手套箱中，称取邻苯二酚(1.32g，12mmol)，2，3-二氨基甲苯(1.22g，10mmol)，然后倒入研钵，充分研磨混合均匀，将混合物转移至50ml四口烧瓶中，磁力搅拌下，加热升温至190℃，熔融，保温反应40h。冷却至100℃以下，加入热水，搅拌约2h，抽滤。滤饼用80℃水洗涤数次，抽干，得黄绿色固体。石油醚重结晶，得淡黄绿色晶体1.43g。产率73.1％，熔点181-182℃。
实施例3：1-甲基-5，10-二氢吩嗪的制备
在氮气气氛的手套箱中，称取邻苯二酚(1.1g，10mmol)，2，3-二氨基甲苯(1.46g，12mmol)，然后倒入研钵，充分研磨混合均匀，将混合物转移至50ml四口烧瓶中，磁力搅拌下，加热升温至150℃，熔融，保温反应50h。冷却至100℃以下，加入热水，搅拌约2h，抽滤。滤饼用80℃水洗涤数次，抽干，得黄绿色固体。石油醚重结晶，得淡黄绿色晶体1.31g，产率66.9％，熔点181-182℃。
实施例4：1-甲基-5，10-二氢吩嗪的制备
在氮气气氛的手套箱中，称取邻苯二酚(2.2g，20mmol)，2，3-二氨基甲苯(1.22g，10mmol)，然后倒入研钵，充分研磨混合均匀，将混合物转移至50ml四口烧瓶中，磁力搅拌下，加热升温至250℃，熔融，保温反应25h。冷却至100℃以下，加入热水，搅拌约2h，抽滤。滤饼用80℃水洗涤数次，抽干，得黄绿色固体，得淡黄绿色晶体0.69g。产率35.1％，熔点181-182℃。
实施例5：1-甲基-5，10-二氢吩嗪的制备
在氮气气氛的手套箱中，称取邻苯二酚(11.0g，100mmol)，2，3-二氨基甲苯(12.2g，100mmol)，然后倒入研钵，充分研磨混合均匀，将混合物转移至100ml四口烧瓶中，磁力搅拌下，加热升温至250℃，熔融，保温反应40h。冷却至100℃以下，加入热水，搅拌约2h，抽滤。滤饼用80℃水洗涤数次，抽干，得黄绿色固体。得淡黄绿色晶体14.1g。产率71.9％，熔点181-182℃。
实施例6-8是制备1-甲基吩嗪。
实施例6：制备1-甲基吩嗪。
称取1-甲基-5，10-二氢吩嗪(1.96g，10mmol)，放入四口烧瓶，缓缓向烧瓶内通入干燥的空气，加热至220℃，TLC跟踪，反应7h后，停止反应。得到1-甲基吩嗪1.93g，产率98.7％。乙醇重结晶得黄绿色晶体，熔点116-117℃。
实施例7：制备1-甲基吩嗪。
称取1-甲基-5，10-二氢吩嗪(1.96g，10mmol)，放入四口烧瓶，缓缓向烧瓶内通入干燥的空气，加热至250℃，TLC跟踪，反应5h后，停止反应。得到1-甲基吩嗪1.95g，产率99.2％。乙醇重结晶得黄绿色晶体，熔点116-117℃。
实施例8：制备1-甲基吩嗪。
称取1-甲基-5，10-二氢吩嗪(9.80g，50mmol)，放入四口烧瓶，缓缓向烧瓶内通入干燥的空气，加热至240℃，TLC跟踪，反应6h后，停止反应。得到1-甲基吩嗪9.55g，产率98.5％。乙醇重结晶得黄绿色晶体，熔点116-117℃。
实施例9-13是制备1-甲基吩嗪。
实施例9：1-三氯甲基吩嗪的制备
向50ml烧瓶中加入(1.91g，10mmol)1-甲基吩嗪，加入10ml二氯甲烷，加入偶氮二异丁腈(0.016g，0.1mmol)，往体系通氯气，加热到50℃，TLC跟踪反应，约10h后，停止通氯气，升温至110℃保温30min，尽可能赶出饱和的氯气和氯化氢，冷却，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.74g，收率92.3％。熔点：213-214℃。
实施例10：1-三氯甲基吩嗪的制备
向50ml烧瓶中加入(1.91g，10mmol)1-甲基吩嗪，加入10ml二氯甲烷，加入偶氮二异丁腈(0.016g，0.1mmol)，往体系通氯气，加热到60℃，TLC跟踪反应，约8h后，停止通氯气，升温至110℃保温30min，尽可能赶出饱和的氯气和氯化氢，冷却，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.85g，收率95.9％。熔点：213-214℃。
实施例11：1-三氯甲基吩嗪的制备
向50ml烧瓶中加入(1.91g，10mmol)1-甲基吩嗪，加入10ml二氯甲烷，加入偶氮二异丁腈(0.0016g，0.01mmol)，往体系通氯气，加热到80℃，TLC跟踪反应，约8h后，停止通氯气，升温至110℃保温30min，尽可能赶出饱和的氯气和氯化氢，冷却，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.37g，收率80.1％。熔点：213-214℃。
实施例12：1-三氯甲基吩嗪的制备
向50ml烧瓶中加入(1.91g，10mmol)1-甲基吩嗪，加入10ml二氯甲烷，加入偶氮二异丁腈(0.0032g，0.02mmol)，往体系通氯气，加热到100℃，TLC跟踪反应，约5h后，停止通氯气，升温至110℃保温30min，尽可能赶出饱和的氯气和氯化氢，冷却，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.61g，收率87.9％。熔点：213-214℃。
实施例13：1-三氯甲基吩嗪的制备
向50ml烧瓶中加入(1.91g，10mmol)1-甲基吩嗪，加入10ml二氯甲烷，加入偶氮二异丁腈(0.048g，0.3mmol)，往体系通氯气，加热到100℃，TLC跟踪反应，约5h后，停止通氯气，升温至110℃保温30min，尽可能赶出饱和的氯气和氯化氢，冷却，蒸出溶剂，得黄绿色固体2.95g，收率99.4％。熔点：213-214℃。
实施例14-18是制备吩嗪-1-羧酸。
实施例14：吩嗪-1-羧酸的制备
向50ml烧瓶中加入1-三氯甲基吩嗪(2.97g，10mmol)，用滴液漏斗滴加约20ml水，滴加水会放热，用水浴冷却，在20min滴加完水，保持回流1h，停止加热。冷却，析出黄绿色晶体，抽滤，得产品2.24g，收率93.4％。熔点：240-241℃。
实施例15：吩嗪-1-羧酸的制备
向50ml烧瓶中加入1-三氯甲基吩嗪(2.97g，10mmol)，用滴液漏斗滴加约30ml水，滴加水会放热，用水浴冷却，在30min滴加完水，保持回流2h，停止加热。冷却析出黄绿色晶体，抽滤得产品2.31g，收率96.1％。熔点：240-241℃。
实施例16：吩嗪-1-羧酸的制备
向50ml烧瓶中加入1-三氯甲基吩嗪(2.97g，10mmol)，用滴液漏斗滴加约30ml水，滴加水会放热，用水浴冷却，在30min滴加完水，保持回流3h，停止加热。冷却析出黄绿色晶体，抽滤，得产品2.33g，收率97.2％。熔点：240-241℃。
实施例17：吩嗪-1-羧酸的制备
向50ml烧瓶中加入1-三氯甲基吩嗪(2.97g，10mmol)，用滴液漏斗滴加约50ml水，滴加水会放热，用水浴冷却，在30min滴加完水，保持回流4h，停止加热。冷却，析出黄绿色晶体，抽滤，得产品2.36g，收率98.2％。熔点：240-241℃。
实施例18：吩嗪-1-羧酸的制备
向50ml烧瓶中加入1-三氯甲基吩嗪(2.97g，10mmol)，用滴液漏斗滴加约50ml水，滴加水放热，用水浴冷却，在30min滴加完水，保持回流5h，停止加热。冷却析出黄绿色晶体，抽滤得产品2.37g，收率99.1％。熔点：240-241℃。
虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.一种合成申嗪霉素的方法，其特征为：第一步，在氮气气氛下，向已放置邻苯二酚的反应容器中加入一定量的2，3-二氨基甲苯，充分搅拌，升温至一定温度使其熔融，并在此条件下搅拌反应一定时间，用60-80℃热水洗涤产物，抽滤得中间体1-甲基-5，10-二氢吩嗪；第二步，将1-甲基-5，10-二氢吩嗪放入反应器，并向反应器内通入干燥的空气，加热至220-250℃，反应5-7h，得到1-甲基吩嗪；第三步，1-甲基吩嗪与氯气在一定量的偶氮二异丁腈的催化下于50-100℃下氯化生成1-三氯甲基吩嗪；第四步，1-三氯甲基吩嗪与水在回流下反应1-5h得到吩嗪-1-羧酸。
2.一种权利要求1所述一种合成申嗪霉素的方法，其特征在于：第一步中所述的一定温度为150-250℃；一定时间为25-50h。
3.一种权利要求1所述一种合成申嗪霉素的方法，其特征在于：第一步中，邻苯二酚与2，3-二氨基甲苯的摩尔比为0.8-2.0∶1。
4.一种权利要求1所述一种合成申嗪霉素的方法，其特征在于：第三步中所述的偶氮二异丁腈的摩尔用量是1-甲基吩嗪用量的0.1％-3％。
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