JPH11515025A

JPH11515025A - 脂質濃度を調節するための方法および医薬組成物

Info

Publication number: JPH11515025A
Application number: JP9517342A
Authority: JP
Inventors: ボウカン，トマス・エム・エイ
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 1999-12-21
Also published as: CZ127198A3; DE69636783T2; ZA969187B; US6124309A; US6143755A; AU720853B2; SK284142B6; IL123902A; GEP20001898B; ATE348607T1; NO981961D0; PL326365A1; EA199800420A1; IS4720A; KR19990067270A; EA000514B1; HK1016509A1; BG102417A; NZ319906A; KR20040029459A

Abstract

(57)【要約】本発明は、脂質の調節に有効な、ACAT阻害剤、例えばスルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−、2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステルおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチンを組み合わせることである。薬剤を組み合わせた結果、いずれか単独のものよりも、血漿VLDLおよびLDLコレステロールがより多く低減され、HDLコレステロールが増加し、アテローム発生リポタンパク質プロフィールが少ない結果となった。この組み合わせは、内因性の血管の内皮依存活性を回復するために、虚血性症候群の患者またはそれが発現する危険のある患者の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】脂質濃度を調節するための方法および医薬組成物発明の背景虚血性症候群の患者またはそれが発現する危険のある患者に、HMG-CoA還元酵素阻害剤を投与して総コレステロールおよびLDLコレステロールを下げる治療は知られている。これは、内因性の血管内皮−依存活性を回復するために実施し、血管の状態および血液の流れを調節する血管拡張神経の応答、血管壁の抗付着性特性、並びに血小板の凝集防止が含まれるが、これらに限定されるわけではない（International Publication Number WO 95／13063）。酵素、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)を阻害する化合物が、有効な抗アテローム性動脈硬化剤であるということは、動物モデルから明らかである（Curr．Med．Chem.，1994；1：204〜225）。血漿中の多くのコレステロールが、アポリポタンパク質Ｂを含むリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質(LDL-C)および非常に低密度のリポタンパク質（VLDL-C）上に運ばれてきた時に、ヒトにおいて冠状動脈疾患の危険が高まる（Circulatio n，1990；81：1721〜1733）。逆に、高密度リポタンパク質(HDL-C)中で運ばれた高レベルのコレステロールは、冠状動脈疾患に対して保護作用がある(Am．J．Me d.，1977；62：707〜714)。従って、アテローム発生のLDL-CおよびVLDL-Cのレベルを下げ、保護作用のあるHDL-Cのレベルを高める薬剤は、アテローム発生リポタンパク質のプロフィール(profile)を少なくするのでアテローム性動脈硬化症の疾患およびその合併症に有益な効果があると考えられる。この有益な効果は、 Helsinki Heart Study中に、ヒトにおいて、LDL-Cを下げ、HDL-Cを高め、そして冠状動脈疾患の発病率を下げる脂質調節剤ゲンフィブロジル(gemfibrozil)を用いて示されている(N．Eng．J．Med.，1987；317；1237〜12 45)。発明の概要本発明者らは、ここで、ACAT阻害剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤の組み合わせを食物／脂肪の食餌中に投与する時に、それぞれの単独よりも、アポＢ−含有リポタンパク質が、より低減される結果となり、そして血漿のリポタンパク質プロフィールの正常化を行うことができることを示している。これは、組み合わせの治療が、冠状動脈疾患の危険を低下させることに関連した血漿リポタンパク質プロフィールが得られることを意味している。また、本発明者らは、ACAT阻害剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の組み合わせは、予め存在するアテローム性動脈硬化症の病変のコレステリルエステル(CE)の多さ（enrichment）を、HMG-CoA還元酵素阻害剤単独と同じ程度まで下げるが、アテローム性動脈硬化症の病変組織の特性は、あまり複雑にしないということを示している。これは、病変が心筋梗塞を誘発する傾向があまりないということを意味している。発明の詳述本発明および新規な医薬組成物の治療の新規な方法は、アテローム性動脈硬化症の危険のある患者またはその疾患であると診断された患者に、内皮の通常の拡張容量を改善することを含めて、内因性の血管内皮−依存活性を回復すると考えられる、ACAT阻害剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤を用いて投薬することからなる。この方法は、血管の状態および血液の流れを調節するよう血管拡張を誘発することができる。血管の内皮−依存活性における別の改善には、血管壁の付着性を下げることおよび血小板の凝集を低下させることが含まれる。本発明の方法の適切な対象には、現在アテローム性動脈硬化症の症状を示している人、および高血圧、糖尿病または高脂血症の人および喫煙している人を含む、種々の急性の虚血症候群を発現する危険のある人が含まれる。本発明の方法によって治療することがてきる種々の急性の虚血症候群には、狭心症、冠状動脈疾患(CAD)、高血圧、脳血管性障害、一過性虚血性発作、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性低酸素性肺疾患、肺高血圧、腎性高血圧、慢性腎疾患、糖尿病の微小血管合併症および鎌状赤血球貧血の血管閉塞性の合併症が含まれる。新規な方法に使用するためのHMG-CoA還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびリバスタチン、好ましくはアトルバスタチン、ロバスタチンまたはシンバスタチン、最も好ましくはアトルバスタチンから選ぶことができる。 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、抗高コレステロール血症剤として働くことが知られている。これは、コレステロールの生合成の初期の律速段階であるヒドロキシメチルグルタレートのメバロネートへの転化を促進する酵素のHMG-CoA還元酵素を阻害することによって、肝臓でのコレステロールの生合成を低下させる。知られているHMG-CoA還元酵素阻害剤には、アトタチンが含まれる。本発明の使用で考えられているHMG-CoA還元酵素阻害剤の投与量は、約５〜80m g／日で、好ましくは一回または分割投与である。好ましくは、患者は、HMG-CoA還元酵素阻害剤を用いた治療中は、慎重な脂質の低い食事療法下に置かれる。 HMG-CoA還元酵素阻害剤を用いた脂質低下療法は、アテローム性動脈硬化症の病変を著しく緩解することなしに、高コレステロール血症および／または冠状動脈疾患の患者の血管の機能を正常化する。冠状動脈の微小循環は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症疾患の存在下では、内皮依存の応答が遅く、著しく損なわれているが、普通はアテロームがなく、著しい改善を示すことが多く、低脂質治療が、ヒトの心外膜の動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を停止させる、および／または回復を促進する能力を有することを示している。アトルバスタチンは、米国特許第5,273,995号に開示されている。関連化合物は、米国特許第4,681,893号に記載されている。ロバスタチンおよび関連化合物は、米国特許第4,231,938号に開示されており、シンバスタチンおよび関連化合物は米国特許第4,450,171号および同第4,346,2 27号に開示されており、プラバスタチンおよび関連化合物は、米国特許第4,346, 227号に開示されており、そしてフルバスタチンおよび関連化合物は米国特許第4 ,739,073号に開示されており、リバスタチンおよび関連化合物は米国特許第5,17 7,080号および同第5,006,530号に開示されている。酵素、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を有効に阻害する化合物は、食事のコレステロールの血液流れ中への腸管吸収、またはからだ自身の調節作用を通じて以前に腸管中に放出されたコレステロールの再吸収を防ぐ。ACAT阻害化合物は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に準備される。このような化合物には、例えば式Ｉ［式中、ＸおよびＹは、酸素、硫黄および(CR′R″)_n′ （ここで、ｎは１〜４の整数であり、そしてR′およびR″は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、場合により置換されたフェニルであるか、またはR′およびR″は一緒になって、スピロシクロアルキルもしくはカルボニルを形成し、但し、ＸおよびＹのうちの少なくとも一つは、(CR′R″)_nであり、そしてさらにＸおよびＹの両方が(CR′R″)_nであるときは、R′およびR″は水素であり、そしてｎは１であり、 R₁およびR₂はアリールである）から選ばれ、Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはベンジルであり、 R₁およびR₂は、それぞれ独立して、 (ａ) それぞれ未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、アルキルが１〜４個の炭素原子を有して直鎖または分枝である-COOアルキル、-(CH₂)_pNR₃R⁴（ここで、ｐは０または１であり、R₃およびR₄はそれぞれ水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である）から選ばれる、１〜５個の置換基で置換されている、フェニルまたはフェノキシ； (ｂ) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有しており直鎖または分枝のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有しており直鎖または分枝のアルコキシ基、ヒドロキシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、アルキルが１〜４個の炭素原子を有して直鎖または分枝である-COOアルキル、−(CH₂)_pNR₃R₄（ここで、ｐ、R₃およびR₄は上記定義した意味を有する）から選ばれる、１〜３個の置換基で置換されている、１−または２ −ナフチル； (ｃ) アリールアルキル； (ｄ) １〜20個の炭素原子を含み、そして飽和であるか、または１〜３個の二重結合を含む、直鎖または分枝アルキル基； (ｅ) シクロアルキル部分が３〜６個の炭素原子を含むアダマンチルまたはシクロアルキル基；から選ばれるが、但し、 (ｉ) Ｘが(CH₂)_nであり、Ｙが酸素であり、そしてR₁が置換されたフェニルである時は、R₂は置換されたフェニルであり； (ii) Ｙが酸素であり、Ｘが(CH₂)_nであり、R₂がフェニルまたはナフチルである時は、R₁は直鎖または分枝アルキル鎖ではなく；そして (iii) 以下の化合物：を除く］の化合物またはその医薬上許容しうる塩が含まれる。新規な方法に使用するためのACAT阻害剤は、有効な化合物のいずれか、特に上記式Ｉの化合物、特に、スルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−、2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル；2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニルマロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミド；2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6 −トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′−［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩から選ぶことができる。本発明で考えられているACAT阻害剤の投与量は、約50〜1500mg／日であり、好ましくは一回または分割投与である。一つの特に有用なACAT阻害剤は、1994年４月13日出願の米国特許出願第08／22 3,932号(これは、参照により本明細書に組み込まれている)に開示されている、2 ,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートである。別のACAT阻害剤は、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル−［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩であり、類似の化合物は米国特許第5,245,068号に開示されており、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニルマロナミン酸ドデシル−エステルおよび類似の化合物は、米国特許第5,420,339号に開示されており、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ２−フェニルアセトアミドおよび類似の化合物は米国特許第5,366,987号および分割出願特許第5,441,975号に開示されており、Ｎ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′−［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩は、米国特許第5,015,644号に開示されており、そして2,2−ジメチル−Ｎ−（ 2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミドおよび類似の化合物は米国特許第4,716,175号に開示されている。 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、アトルバスタチンおよび両方の化合物の組み合わせによる脂質の改善並びに抗アテローム性動脈硬化作用を、アテローム性動脈硬化症のウサギモデルにおいて、高コレステロール血症と腸骨−大腿動脈の慢性内皮剥脱を組み合わせて病変の進行を促進して評価した。アテローム性動脈硬化症のモデルは、15週間の病変誘発期に続く、８週間の薬剤介入期とからなる。プロトコールの主な特徴は、0.5％コレステロール（Ｃ）、３％ラッカセイ（PNO）、３％ココナッツ（CNO）油の食餌の血漿を９週間与えた後、薬剤を投与する前に、０％Ｃ、３％PNO、３％CNOの食餌を供給することによって、コレステロールのレベルを正常化させることである。動物を、それらの平均の血漿総コレステロールレベルを基準にして、無作為化し、０％Ｃ、３％PN O、３％CNOの食餌を単独、またはＮ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２ −（ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミド10 mg／kg、アトルバスタチン５mg／kg、もしくはＮ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミド＋アトルバスタチン10＋５mg／kgを含めるかして、次の８週間投与する。未治療の、コレステロール飼育された対照に関しては、血漿総コレステロールレベルは、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートによって変化しなかったが、アトルバスタチンおよび2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート＋アトルバスタチンを用いると、それぞれ43％および67％に低減された。血漿総コレステロールにおける変化に関しては、血漿リポタンパク質の配分に顕著な変化があった。2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１− メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートは、％VLDL−コレステロール(VLDL-C)を下げ、％LDL−コレステロール(LDL-C)を高め、アトルバスタチンは限定された効果を有しており、そして組み合わせて治療すると、％VLDL-Cおよび％LDL-Cは低減され、そして％HDL−コレステロールは高められる。結果を以下の表１にまとめた。また、血管のコレステリルエステル（CE）の多さ、複合的なアテローム性動脈硬化症の病変の発病率、胸部大動脈のアテローム性動脈硬化症の総範囲、並びに腸骨−大腿病巣のサイズおよび複雑さの分析を実施した。2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートでは、胸部大動脈および腸骨−大腿の動脈のCEの多さ、並びに胸部大動脈の病変に覆われている総範囲において影響がなかった。しかしながら、腸骨−大腿の動脈内の複合的な繊維質の血小板の発生率が50％から14％に低減された。アトルバスタチンは、胸部病変の総範囲および繊維質血小板の発生率を変えることなく、両方の血管領域のCEの多さを27％〜41％低減した。2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート＋アトルバスタチンは、胸部大動脈のCEの多さおよび胸部大動脈病変の総範囲においては影響がなかったが、しかしながら、腸骨−大腿のCE含量は23％低下し、そして繊維質血小板の発生率は17％に減少した。時間０の対照、すなわち薬剤投与前のデータと比較すると、アトルバスタチン単独および2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートとの組み合わせは、腸骨−大腿の大動脈のCEの多さを著しく低減する。腸骨−大腿大動脈の形態計測分析は、アトルバスタチンは病変のサイズを小さくすることを示しており、一方アトルバスタチンと2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートとの組み合わせは、病変サイズを変えることなく、病変の単核細胞−大食細胞の含量を著しく低減する。2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート単独では腸骨− 大腿の病変サイズまたは組成への影響はなかった。従って、食物／脂肪の食餌中に投与された、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドとアトルバスタチンを組み合わせると、いずれかの単独よりも、血漿中のアポＢ−含有リポタンパク質をより大きく低減し、そして血漿リポタンパク質の配分の正常化が行われるということが明らかである。アトルバスタチンは脈管構造のコレステリルエステルが富むのを鈍らせるだけでなく、前から存在するアテローム性動脈硬化症の病変の脂質の多さを低減させる。2, 6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート＋アトルバスタチンは、前から存在するアテローム性動脈硬化症の病変のCEの多さを、アトルバスタチン単独と同程度に低減するが、組織学の特徴に関してはアテローム性動脈硬化症の病変はさほど複雑さはない。本発明の化合物から、医薬組成物を製造するためには、不活性の医薬上許容しうる担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤には、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤およびカシェ剤が含まれる。また、固体担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用しうる、一つまたはそれを超える物質であることができ、これはカプセル充填用物質であることもできる。粉末剤では、担体は、微細に分割された固体であり、これは微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結着性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに成形する。粉末剤および錠剤には、活性成分が約５重量％〜約70重量％の間で含まれるのが好ましい。適切な担体は、重炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバター等である。「製剤」の用語には、カプセル剤を提供するための担体としてカプセル充填用物質を用いた活性化合物の調合物が含まれるものと考えられ、ここでは活性成分（他の担体と共にまたはなしで）は、担体によって取り囲まれており、このように共同してなる。同様に、カシェ剤またはトランスダーマル系も含まれる。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。液体形態の製剤には、経口投与に適した、溶液、懸濁液またはエマルジョンが含まれる。経口投与のための水性溶液は、活性化合物を水中に溶解し、所望の適切な香味剤、着色剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬処方物の分野で知られている他の懸濁剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。好ましくは、製剤は単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に分割される。単位投薬形態は、別個の量の製剤を含む包装された製剤、例えば包装された錠剤、カプセル剤およびビンまたはアンプル中の粉末剤であることができる。また、単位投薬形態は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤自体であるか、または適切な数のこれらの包装された形態であることができる。投薬形態は、一日の時間および他の適切な考慮事項のような因子をよく知っている熟練した医師にはとっては自明である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/235 Ａ６１Ｋ 31/235 31/35 ６０１ 31/35 ６０１ 31/395 31/395 31/40 31/40 ６０７６０７ 31/44 31/44 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．脂質濃度を調節する治療が必要な哺乳動物において、治療上有効な量のアシル−CoAコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤およびHMG-C oA還元酵素阻害剤を投与することからなる、脂質濃度を調節する方法。２．医薬上許容しうる担体と共に、治療上有効な量のアシル−CoAコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤からなる、哺乳動物において脂質濃度を調節するための医薬組成物。３．ACAT阻害剤が、スルファミン酸、［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］−2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル； 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソ−プロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニル−アセトアミド； 2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′−［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩；から選ばれる一つまたはそれを超える化合物であり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。４．ACAT阻害剤が、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、Ｎ−（2,6−ジイソ−プロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル、およびＮ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニル−アセトアミドから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物であり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。５．ACAT阻害剤が、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートであり、そしてHMG- CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。６．医薬上許容しうる担体と共に、治療上有効な量の2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートおよびアトルバスタチンからなる、哺乳動物において脂質濃度を調節するための医薬組成物。７．血小板の凝集を防ぐこと、血管壁の付着性を減少させること、並びに血管の状態および血液の流れを調節するために血管拡張を誘発させることから選ばれる、内因性の血管内皮−依存活性を回復させる方法であって、前記治療の必要な哺乳動物において、治療上有効な量の、一つまたはそれを超えるACAT阻害化合物および一つまたはそれを超えるHNG-CoA還元酵素阻害剤を投与することからなる方法。８．ACAT阻害剤が、スルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−、2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル；2,6 −ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル −フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；2,2 −ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ −［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］N′−［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩から選ばれ、そしてHM G-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項７に記載の方法。９．ACAT阻害剤が、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートであり、そしてHMG- CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項７に記載の方法。 10．2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、およびアトルバスタチンから選ばれる、請求項７に記載の方法。 11．ACAT阻害剤の治療上有効な投与量が50〜1500mg／日であり、そして HMG-CoA還元酵素阻害剤の治療上有効な投与量が約５〜約80mg／日である、請求項７に記載の方法。 12．血小板の凝集を防ぐ、請求項７に記載の方法。 13．血管壁の付着性を減少させる、請求項７に記載の方法。 14．血管の状態および血液の流れを調節するために血管拡張を誘発させる、請求項７の方法。 15．狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、高血圧、脳血管性障害、一過性虚血性発作、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性低酸素性肺疾患、肺高血圧、腎性高血圧、慢性腎疾患、糖尿病の微小血管合併症および鎌状赤血球貧血の血管閉塞性の合併症から選ばれる、内皮の機能不全に関する疾患を予防および／または治療する方法であって、治療上有効な量の一つまたはそれを超えるACAT阻害化合物および一つまたはそれを超えるHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することからなり、前記治療の必要な哺乳動物において、血小板の凝集を防ぎ、血管壁の付着性を減少させ、そして血管の状態および血液の流れを調節するために血管拡張を誘発するにあたって、哺乳動物に投薬することからなる方法。 16．ACAT阻害剤が、スルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−、2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル；2,6 −ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル −フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾ［６］チオフェノ−２−カルボキシアミド一ナトリウム塩；2,2−ジメチル −Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′−［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ −シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩からなり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項15に記載の方法。 17．2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル、およびＮ −（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドからなり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項15に記載の方法。 18．治療上有効な量のアシル−CoAコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することからなる、アテローム性動脈硬化症の哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症の病変を安定化させ、そして血小板の破壊を予防する方法。 19．ACATスルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル；2,6−ビス（１− メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル） −２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；５−メトキシ−３ −（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンゾ［６］チオフェノ−２−カルボキシアミド一ナトリウム塩；2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′− ［［１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩を投与し、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物であることからなる、請求項18に記載の方法。 20．ACAT阻害剤が2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル、およびＮ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドから選ばれる一つまたはそれを超える化合物であり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項18 に記載の方法。 21．虚血性の急死を予防する方法であって、同様の危険のある患者に、治療上有効な量のアシル−CoAコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤およびHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することからなる方法。 22．ACAT阻害剤が、スルファミン酸、［［2,4,6−トリス（メチルエチル）フェニル］アセチル］−、2,6−ビス［（１−メチルエチル）フェニルエステル；2,6 −ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステル；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ −テトラゾール−５−イルベンゾ［６］チオフェノ−２−カルボキシアミド一ナトリウム塩；2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドセカンアミド；およびＮ−［2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−N′−［［１− ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンチル］メチル尿素一塩酸塩から選ばれる一つまたはそれを超える化合物であり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項21に記載の方法。 23．ACAT阻害剤が、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニル−マロンアミドカルボン酸ドデシルエステルおよびＮ−（2,6−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドから選ばれる一つまたはそれを超える化合物であり、そしてHMG-CoA還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、一つまたはそれを超える化合物である、請求項21 に記載の方法。 24．ACAT阻害剤が、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートであり、そしてHMG-Co A還元酵素阻害剤が、リバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれる、請求項１に記載の方法。 25．化合物2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル［［2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメートおよびアトルバスタチンを投与する、請求項１に記載の方法。