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KR102382039B1 - 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 - Google Patents

티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 Download PDF

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KR102382039B1
KR102382039B1 KR1020217037589A KR20217037589A KR102382039B1 KR 102382039 B1 KR102382039 B1 KR 102382039B1 KR 1020217037589 A KR1020217037589 A KR 1020217037589A KR 20217037589 A KR20217037589 A KR 20217037589A KR 102382039 B1 KR102382039 B1 KR 102382039B1
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팡 순
요우니 짠
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라노바 메디신즈 리미티드 컴파니
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Abstract

본 발명은 일반식(I)을 구비하는 화합물을 개시하였고, 여기서K는 시클로알킬기(Cycloalkane group)
Figure 112021132778050-pat00060
,
Figure 112021132778050-pat00061
, 할로 알킬기(Halogenated alkane group)
Figure 112021132778050-pat00062
, 또는 N-R6라디칼로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 티로신 키나아제 저해제(Tyrosine kinase inhibitor) 및 암 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 개시하였다. 본 발명의 티로신 키나아제 저해제는, C-MET , VEGF, KDR 등 다양한 신호 전달 키나아제의 생물학적 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있으며, 암과 같은 다양한 질병에 대해 양호한 치료 효과를 가지고, 특히, 폐암, 위암, 난소암, 악성 신경교종 등에 대해 현저한 치료 효과를 가지며, 응용 전망이 매우 광범위하다.
Figure 112021132778050-pat00063

Description

티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용{TYROSINE KINASE INHIBITOR AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 포스포트란스페라아제(phosphotransferase)로서, 아데노신 3인산(Adenosine triphosphate) ATP의 감마 인산염을 특정 아미노산 잔기로 이동시켜 단백질의 인산화를 달성하여 생리적 및 생화학적 기능을 달성한다.
단백질 키나아제는 신호 전달에서 중요한 기능을 한다. 비정상 단백질 키나아제는 정상적인 신호 전달을 수행할 수 없고 종양 세포 증식, 세포 사멸, 염증, 심혈관 질환 등 단백질 키나아제와 같은 병리학적 변화를 유발할 수 있다. 단백질 키나아제는 주로 단백질 티로신 키나아제 PTKs 및 수용체 티로신 키나아제 RTKs의 두가지로 분류된다. MET족 단백질 키나아제 중의 ROS1/C-MET는 RTPs의 중요한 하위 계열이고, hHGFR 및 RON으로도 불리며; ROS1/C-MET는 시작 종양 세포의 생장 및 대사에 중요한 역할을 할 수 있고, 다양한 약물에 대한 임상 연구의 표적이다.
따라서 ROS1/C-MET 키나아제 저해제, 특히 소분자 화합물의 티로신 키나아제 저해제는 생물 의학 기술분야에서 시급히 필요하다.
본 발명의 기술적 과제는 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 등 다양한 신호 전달에 참여하는 키나아제의 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있어 암 임상 치료에서 보다 나은 효과를 얻을 수 있는 티로신 키나아제 저해제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결수단에 의해 실현된다.
본 발명의 일 양태에서, 일반식(I)을 구비하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112021132778050-pat00001
상기 식에서,
K는 시클로알킬기(Cycloalkane group)
Figure 112021132778050-pat00002
,
Figure 112021132778050-pat00003
, 할로 알킬기(Halogenated alkane group),
Figure 112021132778050-pat00004
, 또는 N-R6 라디칼로부터 선택되고; 상기 b, d는 숫자 1, 2, 3 또는 4이며; E, G는 수소, 할로겐(Halogen), 히드록시기(hydroxyl group), 알콕시기(Alkoxy group), 케톤(Ketone), 메르캅토기(Mercapto group), 알킬메르캅토기(Alkyl fluorenyl) 중의 하나이나, E, G가 상이할 경우에는 수소이고; R6은 수소, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 중의 하나이며;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 수소, 할로겐, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시(Cycloalkoxy), 저급 올레핀기(Olefin group), 저급 알킨기(Alkyne group) 중의 하나 또는 복수 개이고;
X 는 C-R, C-(CN), N 중의 하나이며, 상기 R는 수소, 할로겐, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 저급 올레핀기, 저급 알킨기 중의 하나이며;
Y는 O, S, N-R6 중의 하나이거나 비어 있으며, M은 O이거나 비어 있고;
a, c는 각각 숫자 0, 1, 2, 또는 3이며; e는 숫자 1 또는 2이다.
바람직하게, 상기 E 및 G 중 적어도 하나는 할로겐 F이다.
바람직하게, 상기 Y는 O이거나 비어있다.
바람직하게, 상기 일반식(I)화합물은, 하기 구체적 구조의 화합물을 포함한다.
Figure 112021132778050-pat00005
Figure 112021132778050-pat00006
본 발명의 다른 양태에서, 안전 유효량의 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
상기 허용 가능한 담체는 무독성이고, 투여를 보조할 수 있으며, 화합물의 치료 효과에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 담체는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 얻을 수 있는 임의의 고체 부형제, 액체 부형제, 반고체 부형제 또는 에어로졸 조성물 중의 기체 부형제일 수 있다. 고체 약물 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 포도당, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악질, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아릴 글리세릴 에스테르, 염화 나트륨, 무수 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물성, 식물성 또는 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는 합성 오일에서 선택될 수 있고, 바람직한 액체 담체, 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는, 물, 식염수, 포도당 수용액 및 글리콜을 포함한다. 그외, 향미제, 감미료 등과 같은 다른 보조제를 조성물에 첨가하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 투여되며 이의 투여 방식은 경구 투여, 전신 투여 (예를 들어, 피부 투과, 비강 흡입 또는 좌약) 또는 비경구 투여(예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하)일 수 있다. 바람직한 투여 방식은 경구 투여이며, 질병의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 실제 투여량(즉, 활성 성분)은 치료될 질병의 중증도, 치료되는 대상체의 나이 및 상대적 건강 정도, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로, 형태 및 기타 요인등과 같은 다수의 요인에 의존한다.
본 발명의 약물 조성물의 다양한 제형은 약학 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하나 또는 다양한 담체와 혼합된 후 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 제제, 에어로졸 등의 원하는 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 상기 화합물을 포함하는 티로신 키나아제 저해제를 제공한다.
상기 티로신 키나아제는 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 키나아제를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 암 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 제공한다.
티로신 키나아제는 현재 효과가 가장 현저한 항종양 약물 표적이고, 본 발명의 화합물은 현저한 티로신 키나아제 억제 활성을 갖고 있으며, 실험을 통해 이러한 화합물들이 다양한 암세포 증식에 억제 작용을 가지고 있는 것이 증명되었으므로, 본 발명의 화합물은 다양한 암 치료에 적용된다. 특히 폐암, 위암, 난소암, 대장암, 악성 신경교종에 대한 치료 효과가 더 좋다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 염증 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 제공한다.
본 발명의 화합물은 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 등과 같은 다양한 신호 전달 키나아제와 모두 양호한 생물학적 활성 작용을 가지고, 다양한 신호 전달 경로와 관련되므로, 암, 염증, 림프 부종, 당뇨병과 같은 다양한 질병에 대해 치료 효과를 갖는다.
본 발명의 티로신 키나아제 저해제는, C-MET , VEGF, KDR 등 다양한 신호 전달 키나아제의 생물학적 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있으며, 암과 같은 다양한 질병에 대해 양호한 치료 효과를 가지고, 특히 폐암, 위암, 난소암, 악성 신경교종 등에 대해 현저한 치료 효과를 가지며, 응용 전망이 매우 광범위하다.
이하 도면 및 구체적인 실시형태를 결부하여 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예10의 인간 폐암 세포 HCC78의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예10의 인간 악성 신경교종 세포 U87MG의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예10의 인간 위암 세포 MKN-45의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예10의 인간 폐선암 세포 HCC78의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예10의 인간 난소암 세포 SK-OV-3의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예10의 인간 대장암 세포 HCT116의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예10의 인간 폐선암 세포 A549의 증식 억제 피팅 그래프이다.
실시예1 티로신 키나아제 저해제 화합물24 의 합성
Figure 112021132778050-pat00007
여기서, 화합물A는
Figure 112021132778050-pat00008
이고,
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1.3 g, 7 mmol의 화합물19를 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 화합물19는 트랜스-1,2-사이클로프로판디카복실산 다이에틸에스터(trans-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester)이며, 다음 상기 용액에 1 N의 1 mol/L수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 실온 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며; 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 77 % 수율의 황색 오일상 물질20을 얻고, 화합물20은 트랜스-1, 2-사이클로프로판다이카복실산 모노에틸 에스터(Trans-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid monoethyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00009
단계 2, 1 g, 6 mmol의 화합물20을 30 mL의 디메틸 포름아미드DMF에 용해시키고, 다음 상기 용액에 4.6 g, 12 mmol폴리펩티드 축합 시약HATU 및 3 mL트리에틸아민(Triethylamine)을 첨가하여 실온에서, 0.5 h 교반한 후, 0.6 g, 6 mmol의 모르폴린(Morpholine)을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 77 % 수율의 무색 액체 화합물21을 얻고, 화합물21은(1s,2s)-2-모르폴-4-카르보닐)시클로프로판에틸 에스테르((1s,2s)-2-morpholine-4-carbonyl)cyclopropaneethyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00010
단계 3, 1 g, 4 mmol의 화합물21을 30 mL THF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 1 N의 1 mol/L 리튬 알루미늄 하이드라이드LAH 용액을 첨가하며 실온에서 2 h 교반하고; 다음 균일하게 교반한 반응액을 황산마그네슘10수화물(Sodium sulfate decahydrate)으로 퀀칭시켜 여과하고, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.5 g, 66 % 수율의 무색 액체 화합물22을 얻고, 화합물22는 (1s,2s)-2-모르폴린메틸)시클로프로필메탄올((1s, 2s)-2-morpholinemethyl)cyclopropylmethanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00011
단계 4, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물22를 30 mL의 디클로로메탄(Dichloromethane)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤(N-methylpyrrole) 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(P-toluenesulfonyl chloride)를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물23을 얻고, 화합물23은 (1s,2s)-2-모르폴린메틸)시클로프로필-p-메틸벤젠술폰산 메틸 에스터((1s, 2s)-2-morpholinemethyl)cyclopropyl-p-methyl benzenesulfonic acid methyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00012
단계 5, 0.1 g, 0.2 mmol의N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물23을 10 mL의 아세토니트릴(Acetonitrile)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘(cesium carbonate)을 첨가하여 하룻밤 교반 환류시키며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8% 수율의 황색 고체 화합물24을 얻고, 화합물24는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(1S, 2S)-2-모르폴린메틸시클로 프로필메톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(1S,2S)-2-morpholinemethylcyclopropylmethoxyquinolin-4-]oxy Phenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00013
실시예2 티로신 키나아제 저해제 화합물5 의 합성
Figure 112021132778050-pat00014
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄-1-온(3-(benzyloxymethyl)cyclobutan-1-one)인 화합물 1 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트(Sodium borohydride acetate) 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 73 % 수율의 무색 액체 화합물2를 얻고, 화합물2는 (3-모르폴린-시클로부틸-1-)메틸벤질 에테르((3-morpholine-cyclobutyl-1-)methylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00015
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물2를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물3을 얻고, 화합물3은 3-모르폴린-시클로부틸메탄올(3-morpholine-cyclobutylmethanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00016
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물3을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.2 g, 35 % 수율의 백색 고체 화합물4를 얻고, 화합물4는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00017
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol화합물4를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.02 g, 16 % 수율의 황색 고체 화합물5를 얻고, 화합물5는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로부틸)메톡시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)methoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00018
실시예3 티로신 키나아제 저해제 화합물10 의 합성
Figure 112021132778050-pat00019
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-벤질옥시시클로부탄-1-온(3-benzyloxycyclobutan-1-one)인 화합물6 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.1 g, 80 % 수율의 무색 액체 화합물7을 얻고, 화합물7은 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00020
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물 7을 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물8을 얻고, 화합물8은 3-모르폴린-시클로부탄올(3-morpholine-cyclobutanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00021
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물8을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤(N-methylpyrrole) 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물9를 얻고, 화합물9는 p-톨루엔술폰산(3-모르폴린-시클로부틸)에스테르(P-toluenesulfonic acid (3-morpholine-cyclobutyl) ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00022
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A를 10 mL의 디옥산(Dioxane)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.02 g, 0.2 mmol의 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)를 첨가하며, 실온 하에서 반시간 교반한 후, 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물9을 첨가하고, 50 ℃의 조건하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물10을 얻고, 화합물10은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로뷰틸)옥시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)oxyquinoline-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00023
실시예4 티로신 키나아제 저해제 화합물38 의 합성
Figure 112021132778050-pat00024
여기서, 화합물B는 하기와 같은 구조식을 가진다.
Figure 112021132778050-pat00025
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-벤질옥시시클로부탄-1-온인 화합물34 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.1 g, 80 % 수율의 무색 액체 화합물35을 얻고, 화합물35는 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00026
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물35를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물36을 얻고, 화합물36은 3-모르폴린-시클로부탄올(3-morpholine-cyclobutanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00027
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물36을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물37을 얻고, 화합물37은 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00028
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로부탄-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclobutane-1,1-dimethylformamide)인 화합물B를 10 mL의 디옥산에 용해시키고, 0.02 g, 0.2 mmol의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하며, 실온하에서 반시간 교반한 후, 0.1 g, 0.3 mmol의 p-톨루엔술폰산(3-모르폴린-시클로부틸)에스테르인 화합물33을 첨가하고, 50 ℃의 조건하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물38을 얻고, 화합물38은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로뷰틸)옥시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로부탄-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)oxyquinoline-4-]oxyphenylcyclobutane-1,1-dimethylformamide)이며. 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00029
실시예5 티로신 키나아제 저해제 화합물15의 합성
Figure 112021132778050-pat00030
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 2 g, 12 mmol의 디메틸2,2-디플루오로말로네이트 (Dimethyl 2,2-difluoromalonate )인 화합물11 및 1 g, 12 mmol의 모르폴린을 30 mL의 DMF에 용해시키고, 100 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.5 g, 57 % 수율의 무색 액체 화합물12를 얻고, 화합물12는 메틸 2,2-디플루오로-3-모르폴린-3-옥소프로피오네이트(Methyl 2,2-difluoro-3-morpholine-3-oxopropionate)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00031
단계 2, 1.5 g, 7 mmol의 화합물12를 30 mL 의 테트라하이드로퓨란THF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 1 mol/L의 28 mL, 28 mmol의 LAH를 첨가하며 실온에서 2 h 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 황산마그네슘10수화물으로 퀀칭시킨후 여과하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.5 g, 41 % 수율의 무색 액체 화합물13을 얻고, 화합물13은 2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-프로판올(2,2-difluoro-3-morpholine-1-propanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00032
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물13을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물14를 얻고, 화합물14는 p-톨루엔술폰산(2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-프로필)에스테르(P-toluene sulfonic acid (2,2-difluoro-3-morpholine-1-) propyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00033
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물14를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물15을 얻고, 화합물15은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-)프로폭시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(2,2-difluoro-3-morpholine-1-)propoxyquinoline-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00034
실시예6 티로신 키나아제 저해제 화합물27의 합성
화합물A는
Figure 112021132778050-pat00035
이고,
Figure 112021132778050-pat00036
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 1 mmol의 N-아미노모르폴린(N-aminomorpholine)인 화합물25 및 0.18 g, 1 mmol의 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물26을 얻고, 화합물26은 N-(2-브로모에틸)모르폴린-4-아민(N-(2-bromoethyl)morpholine-4-amine)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00037
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.06 g, 0.3 mmol의 화합물26을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물27을 얻고, 화합물27은, N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(모르폴린-4-아민)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(morpholin-4-amine)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00038
실시예7 티로신 키나아제 저해제 화합물30 의 합성
Figure 112021132778050-pat00039
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 1 mmol의 4-아미노모르폴린-3-온(4-aminomorpholin-3-one)인 화합물28및 0.18 g, 1 mmol의 1,2-디브로모에탄을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물29를 얻고, 화합물29는 (2-브로모에틸아미노)모르폴린-3-온((2-bromoethylamino)morpholin-3-one)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00040
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A및 0.06 g, 0.3 mmol화합물29를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.012 g, 9 % 수율의 황색 고체 화합물30을 얻고, 화합물30은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-옥소모르폴란아민)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐페닐프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-oxomorpholamine)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropene-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00041
실시예8 티로신 키나아제 저해제 화합물33의 합성
Figure 112021132778050-pat00042
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 0.7 mmol의 3-모르폴린 아제티딘(3-morpholine azetidine)인 화합물31 및 0.12 g, 0.7 mmol의 1,2-디브로모에탄을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물32를 얻고, 화합물32는 브로모에틸아제티디닐 모르폴린(Bromoethylazetidinyl morpholine)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00043
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.06 g, 0.24 mmol의 화합물32를 10 mL아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시킨다. 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.09 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물33을 얻고, 화합물33은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(모르폴린-3-아제티딘 -1-)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(morpholin-3-azetidin-1-yl)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00044
실시예 9 티로신 키나아제 억제 활성의 검출
상기 실시예의 화합물을 C -MET 및 KDR키나아제 억제 활성의 검출 및 스크리닝에 적용하였다.
1．방법
(1) 384웰 플레이트에 4 μL의 조제된 키나아제 완충 용액을 첨가하거나 4 μL의 키나아제 용액(100% 억제 대조군)을 첨가한다. 웰에 2 μL의 화합물을 첨가하거나 2 μL의 화합물을 포함하지 않는 완충액(buffer)(0% inhibition대조군)을 첨가한다. 상기 모든 샘플 또는 대조군은 모두 2 개의 듀플리케이트 웰이 설치된다.
(2) 25 ℃에서 5 min 동안 인큐베이션시킨다.
(3) 웰에 2 μL의 ATP/기질/MgCl2/ MnCl2/SEB/DTT혼합액을 첨가한다.
(4) 1000 rpm에서 1 min동안 원심분리하고, 30 ℃에서 30 min 동안 진탕 인큐베이션시킨다.
(5) 웰에 8 μL의 XL-665/항체의 혼합액을 첨가한다.
(6) 25 ℃에서 1 h동안 인큐베이션시킨다.
(7) PHERAstar FS기기로 665 nm 및 620 nm신호를 판독한다.
(8) 키트 설명서에 따라 데이터를 분석하고 GraphPad Prism5 fit을 사용하여 IC50을 피팅하여 계산했다.
Ratio = 665 nm/620 nm
Figure 112021132778050-pat00045
2. 실험 결과
시험 화합물 및 대조 화합물 각각의 검출 결과를 하기 표 1 및 2에 요약하였고, 여기서 대조 화합물은 기존의 C-MET 키나아제 저해제 포레티닙(Foretinib)(구조식은 하기와 같다)이다. For-Oxide, For-Methyl의 화학 구조식도 다음과 같다.
Figure 112021132778050-pat00046
Figure 112021132778050-pat00047
Foretinib For-Oxide
Figure 112021132778050-pat00048
For-Methyl
Figure 112021132778050-pat00049
Figure 112021132778050-pat00050
표 1 ~ 2의 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 상기 실시예의 화합물은 C-MET, KDR 등 티로신 키나아제에 대한 억제 활성을 가진다.실시예10 종양 세포 증식 억제 시험
1．방법
(1) 세포 배양: 세포 배양 배지로 종양 세포(인간 폐선암 세포HCC78, 인간 악성 신경교종 세포 U87MG, 인간 위암 세포MKN-45, 인간 제대 정맥 내피 세포HUVEC, 인간 폐선암 세포 A549등과 같은)를 배양하고, 배양 조건은 37 ℃, 5 %의 CO2이다.
(2) 세포 분주: 지수 성장 단계의 양호한 상태의 세포를 취하고, 세포를 소화시키기 위한 적절한 양의 트립신을 첨가하며, 원심 분리를 위해 세포를 수집하고, 상등액을 버린다. 세포를 혈청 함유 배지에 재현탁하고 카운트하며 세포 현탁액을 취하고 96 웰 플레이트에서 3000 / 웰, 90 μL / 웰로 분주하였다. 배양 플레이트를 항온의 CO2 인큐베이터로 옮기고 37 ℃, 5 % CO2 및 포화 습도에서 24 시간 동안 배양 하였다.
(3) 피시험 화합물을 첨가: 10 μL / 웰로 72 시간 동안 배양하며, 각 그룹에 3 개의 평행한 웰을 설치한다.
(4) 결과의 측정: 화합물을 72 시간 작용시킨 후, 10 μL / 웰의 CCK8을 첨가하고, 인큐베이터에서 적당한 시간 동안 인큐베이션시키며, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
2．실험 결과
각 시험 화합물의 검출 결과는 하기 표 3 ~ 6 에 요약되었다.
Figure 112021132778050-pat00051
Figure 112021132778050-pat00052
Figure 112021132778050-pat00053
Figure 112021132778050-pat00054
표 3 ~ 6의 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 C-MET, KDR 등 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 인간 폐선암 세포, 인간 위암 세포, 인간 대장암 세포, 인간 난소암 세포, 인간 악성 신경교종 세포 등 다양한 암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 특히 암 치료에 적용된다.전술한 실시예는 본 발명의 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐이고, 그 설명은 구체적이고 상세하나 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 전제 하에서 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 보호범위 내에 있음을 알아야 한다. 그러므로, 본 발명의 특허청구범위는 첨부된 청구항을 기준으로 한다.

Claims (6)

  1. 화학식
    Figure 112021132778050-pat00055
    ,
    Figure 112021132778050-pat00056
    ,
    Figure 112021132778050-pat00057
    ,
    Figure 112021132778050-pat00058
    , 또는

    Figure 112021132778050-pat00059

    을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 안전 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 티로신 키나아제(tyrosine kinase)를 억제하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 티로신 키나아제는 C-MET, VEGFR, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF 및 SRC를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 위암, 난소암, 대장암, 췌장암, 식도선암, 및 악성 신경교종을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 필요로 하는 대상체에서 염증(inflammation)을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 안전 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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