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KR20230065261A - 자가면역질환 및 암 치료용 저분자 화합물 - Google Patents

자가면역질환 및 암 치료용 저분자 화합물 Download PDF

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KR20230065261A
KR20230065261A KR1020237007850A KR20237007850A KR20230065261A KR 20230065261 A KR20230065261 A KR 20230065261A KR 1020237007850 A KR1020237007850 A KR 1020237007850A KR 20237007850 A KR20237007850 A KR 20237007850A KR 20230065261 A KR20230065261 A KR 20230065261A
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KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
compound
formula
methoxy
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020237007850A
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English (en)
Inventor
디미트리오스 일리오풀로스
데이비드 지. 호
요르단 카라자니디스
피티 응우옌
디미트라 찰키아
Original Assignee
아토스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아토스 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 아토스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 퀴나졸리닐 화합물, 조성물 및 이들의 사용 방법이 개시되어 있다. 화합물은 자가 면역 장애 또는 암 치료에 사용될 수 있다.

Description

자가면역 질환 및 암 치료용 저분자 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2020년 8월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 제 63/062,670 호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본원은 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원은 자가면역 질환 및 암의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 몇 가지 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
관련 기술에 대한 설명
히스톤 번역 후 변형은 염색질의 구조에 영향을 미치는 후생유전학적 메커니즘으로, 유전자 발현 변경을 유도하고 궁극적으로 자가면역 질환 및 암을 비롯한 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 구체적으로, 히스톤의 N-말단 꼬리는 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴틴화 및 수모일화를 포함하는 가역적 공유 결합 변형의 대상이 된다. 이러한 변형은 음전하를 띄는 당 주쇄에 대한 히스톤 친화성을 변경함으로써 기본 DNA에 접근하는 전사 인자의 능력을 조절하여, 복제, 전사 및 염색질 안정성에 영향을 끼친다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물의 제조 방법, 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용된다(예를 들어, 자가면역 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서). 일부 실시양태에서, 자가면역 질환는 궤양성 결장염, 크론(Crohn's)병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악(celiac)병, 이식편대숙주병(GVHD), 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 그레이브스(Graves')병, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 자가면역 간염, 베체트(Behcet's)병, 아토피성 피부염, 캐슬만(Castleman)병, 알러지성 비염, 습진, 드레슬러(Dressler's) 증후군, 호산구성 식도염, 섬유근육통, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 소아 관절염, 가와사키(Kawasaki)병, 무렌(Mooren's) 궤양, 혼합 결합조직 질환, 패리 롬버그(Parry Romberg) 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선성 관절염, 유육종증, 경피증, 미분화 결합조직 질환, 포도막염, 맥관염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암, 위(gastric)암, 위(stomach)암, 식도암, 간암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
일부 실시양태에서, X1은 CH2 또는 공유 결합이다.
일부 실시양태에서, X2는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고, X3은 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 다르게는, X2 및 X3는 이들이 결합된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-10 알킬로부터 선택되거나; 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 -(CH2)o- 또는 공유 결합이고;
o는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6과 같은 정수이고;
X2는 수소이고, X3는 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 다르게는 X2 및 X3는 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
R2 및 R3 각각은 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
R9는 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 구성된 군으로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, X3이
Figure pct00003
(이 때, R6은 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 3 내지 10원 카보사이클릴, 또는 아민으로 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬임)이고, R2 및 R3가 존재하는 경우, 이들은 함께 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클릴을 형성하며; 단, X3이
Figure pct00004
인 경우, R4 는
Figure pct00005
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 Ia의 화합물로 표시된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 "A"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이고;
Xa는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
l은 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
Xb는 CH2, NRb, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 임의적으로 존재하고, "A" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "A" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며; Ra는 아미노, -OH 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rb는 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다. 몇몇 실시양태에서, Xb는 O 또는 SO2이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 6, 11, 14, 15, 19, 24, 26, 28, 66, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 105, 106, 107, 108, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 164, 165, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 또는 전술한 임의의 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물로 추가로 표시된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
상기 식에서,
X3은 고리 "B"로 표시되고;
"B" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
여러 실시양태에서, "B" 고리는 다음 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
이들 중 어느 하나는 "B" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, "B" 고리의 임의적인 치환기는 하나 이상의 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 Ic의 화합물로 표시된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00009
상기 식에서,
m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
Xb는 CH2, NRb, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 임의적으로 존재하고, "C" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "C" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며; Ra는 아미노, N-아미도, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 Id의 화합물로 표시된다:
[화학식 Id]
Figure pct00010
상기 식에서,
고리 "D"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이고;
Xa는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
Xb는 CH2, NRh, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 임의적으로 존재하고, "D" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "D" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며; Ra는 할로겐, 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 2이고 m은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물로 추가로 표시된다:
[화학식 Ie]
Figure pct00011
상기 식에서,
X4는 고리 "E"로 표시되고;
"E" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
여러 실시양태에서, "E" 고리는 다음 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
이들 중 어느 하나는 "E" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, "E" 고리의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물로 추가로 표시된다:
[화학식 If]
Figure pct00013
상기 식에서, 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
여러 실시양태에서, X3은 치환된 6원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴이다. 여러 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 6원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 2 내지 10원 헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X4는 임의적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 여러 실시양태에서, X4는 5원 헤테로아릴이다. 여러 실시양태에서, X4는 -CN이다.
몇몇 실시양태에서, X1은 공유 결합이다. 여러 실시양태에서, X1은 CH2이다.
몇몇 실시양태에서, X2는 수소이다.
여러 실시양태에서, R4는
Figure pct00014
이다.
여러 실시양태에서, R5는 -OMe이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 Ig로 표시된다:
[화학식 Ig]
Figure pct00015
상기 식에서, X3은 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; X4는 -CN 또는 -NR2R3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ih로 추가로 표시된다:
[화학식 Ih]
Figure pct00016
상기 식에서, X5는 산소 또는 설포닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ij로 추가로 표시된다:
[화학식 Ij]
Figure pct00017
상기 식에서, X6은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 구성된 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ik로 추가로 표시된다:
[화학식 Ik]
Figure pct00018
상기 식에서, X8은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 구성된 군으로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00019
, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 치료 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00020
상기 식에서,
X1은 CH2 또는 공유 결합이고;
X2는 수소이고, X3는 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴) 알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 다르게는, X2 및 X3는 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
R2 및 R3 각각은 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
R9는 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 자가면역 질환 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 화합물; 그 화합물, 구조
Figure pct00021
를 갖는 화합물, 또는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00022
상기 식에서,
X7은 CH2 또는 공유 결합이고;
R7은 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6원 카보사이클릴이고;
R8은 사이클로헥실, 메틸로 임의적으로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 플루오로, 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 N, CH 또는 CH2로 구성된 군으로부터 선택되며;
n은 독립적으로 0, 1 및 2에서 선택되는 정수이다.
일부 실시양태는 자가면역 질환을 갖는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 자가면역 질환는 궤양성 결장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 이식편대숙주병(GVHD), 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 간염, 베체트병, 아토피성 피부염, 캐슬만병, 알러지성 비염, 습진, 드레슬러 증후군, 호산구성 식도염, 섬유근육통, 길랭-바레 증후군, 소아 관절염, 가와사키병, 무렌 궤양, 혼합 결합조직 질환, 패리 롬버그 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선성 관절염, 유육종증, 경피증, 미분화 결합조직 질환, 포도막염, 맥관염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 자가면역 질환는 궤양성 대장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 자가면역 질환는 크론병이다. 여러 실시양태에서, 자가면역 질환는 궤양성 결장염이다.
일부 실시양태는 암을 앓는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 결장직장암, 위암, 위암, 식도암, 간암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 선택된 조건에 노출된 지 24시간 후 CaCo-2 세포의 상대적인 경상피 저항성을 보여주는 차트이다.
도 2는 선택된 조건에 노출된 지 24시간 후 CaCo-2 세포의 상대적인 경상피 저항성을 보여주는 차트이다.
도 3은 선택된 조건에 노출된 지 48시간 후 CaCo-2 세포의 상대적인 경상피 저항성을 보여주는 차트이다.
도 4a는 선택된 화합물로 치료한 후 마우스의 체중 변화 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 4b는 선택된 조건에 노출된 후 마우스의 결장 길이를 보여주는 차트이다.
도 5a는 선택된 화합물로 치료한 후 마우스의 체중 변화 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 5b는 선택된 조건에 노출된 후 마우스의 체중 변화 백분율을 보여주는 차트이다.
도 5c는 선택된 조건에 노출된 후 마우스의 결장 길이를 보여주는 차트이다.
도 6은 HT-29 직장결장암 세포의 성장에 대한 4가지 화합물의 억제 효과를 나타내는 4가지 차트를 보여준다.
도 7a는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여한 후 결장 조직 유전자 발현에 대한 정보를 제공한다. TNBS-유도된 결장염을 앓고 화합물 2-치료를 받은 마우스는 염증 반응과 관련된 유전자(>85개 유전자, 명확성을 위해 50개 유전자가 도시됨)의 발현이 상당히 감소된 것으로 나타났다.
도 7b. 반응의 화합물 2(또는 "cpd2") 22-유전자 서명: TNBS-유도된 결장염을 앓고 cpd2-치료를 받은 마우스는 전-염증 및 세포외 매트릭스 신호 전달 경로의 열화와 관련된 유전자의 발현이 현저하게 감소된 것으로 나타났다.
도 7c. 결장 조직 유전자 발현. TNBS-유도된 결장염을 앓고 cpd2-치료를 받은 마우스는 치료되지 않았거나 불응성인 궤양성 결장염 환자의 마커 유전자 발현이 유의하게 감소한 것으로 나타났다[TNFa(종양 괴사 인자 알파)에 대한 마우스/인간 키메라 단일클론 IgG1 항체의 인플릭시맙(Infliximab) 반응에 대한 마커 유전자는 발표된 연구에서 가져왔다].
도 7d 내지 도 7g. 결장 조직 유전자 발현. TNBS-유도된 결장염을 앓고 본원에 개시된 화합물로 치료받은 마우스는 치료받지 않았거나 불응성인 궤양성 결장염 환자의 마커 유전자 발현이 현저하게 감소된 것으로 나타났다[TNFa(종양 괴사 인자 알파)에 대한 마우스/인간 키메라 단일클론 IgG1 항체의 인플릭시맙 반응에 대한 마커 유전자를 발표된 연구에서 가져왔다].
도 7h는 TNBS-유도된 결장염을 앓고 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료된 마우스에 대한 데이터를 제공한다. 치료된 마우스는 전-염증성 사이토카인 TNF의 현저하게 감소된 발현을 보였다.
도 8은 결장 세포주 HCT 유전자 발현 데이터를 제공한다. cpd156으로 처리된 세포는 세포 주기 경로에 관련된 유전자의 발현이 현저히 감소했으며 p53-신호 전달 경로와 관련된 유전자의 발현이 크게 증가하였다.
도 9는 유도된 결장염을 앓는 동물의 마이크로바이옴(microbiome)에 대한 연구 결과를 제공한다. 장내 마이크로바이옴은 주로 4개의 문, 즉 피르미쿠테스(Firmicutes), 박테로이데테스(Bacteroidetes), 프로테오박테리아(Proteobacteria) 및 악티노박테리아(Actinobacteria)를 포함한다. 염증성 장 질환(IBD) 환자의 경우, 장내 마이크로바이옴의 구성이 건강한 개인과 비교하여 달라진다.
도 10은 IL17 발현 수준에 대한 화합물 2, 화합물 400 및 화합물 401의 효과를 제공한다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법, 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 퀴나졸린 코어를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 2-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 환상 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 4-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 아민 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 4-위치에서 환상 치환기(아민에 펜던트되거나 직접 결합됨)를 포함하는 아민을 포함하거나, 또는 아민이 환상 치환기의 일부이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 6-위치에서 메톡시기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 7-위치에서 알콕시기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 7-위치에서 알킨 또는 알콕시기로 2환에 연결된 펜던트 환상 기를 포함한다. 하기 기재내용은 문맥 및 실시예를 제공하지만, 본원 또는 본원에 대한 우선권을 주장하는 임의의 다른 출원에 이어지는 특허청구범위에 의해 포괄되는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 단일 구성 요소 또는 구성 요소 모음은 필수적이거나 또는 필수 불가결하지 않다. 본원의 임의의 실시양태에서 기재 및/또는 예시된 임의의 특징, 구조, 구성요소, 물질, 단계 또는 방법은 본원의 임의의 다른 실시양태에서 기재 및/또는 예시되는 임의의 특징, 구조, 구성요소, 물질, 단계 또는 방법과 함께 또는 대신에 사용될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에는, 달리 명시되지 않는 한 이 부분에서의 정의가 우선한다.
"전구약물"은 생체내에서 모약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 경우에 따라 모약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들 전구약물은 경구 투여로 생체내 이용이 가능할 수 있는 반면, 모화합물은 그렇지 못하다. 전구약물은 또한 모약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는, 제한 없이, 세포막을 통한 전달(수용성이 이동성에 유해함)을 촉진하기 위해 에스터("전구약물")로서 투여되지만 일단 수용성이 유익한 세포 내부에서는 활성 화합물인 카복실산으로 대사에 의해 가수분해되는 화합물이다. 전구약물의 추가적인 예는 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 드러내는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "전구약물 에스터"는 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 임의의 여러 에스터-형성 기의 첨가에 의해 형성된 본원에 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물 에스터 기의 예는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라 (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기를 비롯한 당업계에 공지되어 있는 기타 이러한 기를 포함한다. 전구약물 에스터 기의 다른 예는 예를 들어 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)]; 및 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", E. B. Roche 편집, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)](카복실기를 함유하는 화합물에 대한 전구약물로서 유용한 에스터의 예 제공). 상기 언급된 각각의 참조문헌은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 생물학적 환경에 화합물을 도입할 때 생성되는 활성 종을 포함한다.
"용매화물"은 용매와 본원에 기술된 화합물, 이의 대사산물 또는 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약학적으로 허용되는 용매화물이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약제에 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 많은 경우에, 본원의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환상 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 1987년 9월 11일자로 공개된 WO 87/05297 호[존스턴(Johnston) 등](그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같이 많은 이러한 염이 당업계에 공지되어 있다.
수치를 언급할 때, 용어 "또는 전술한 값을 포함하고/하거나 그에 걸쳐있는 범위"(및 그의 변형)는 전술한 값을 포함하거나 그에 걸쳐 있는 임의의 범위를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 반응의 온도가 "20℃, 30℃, 40℃, 50℃ 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 상기 값에 걸쳐있는 범위"로 표현되는 경우, 여기에는 제공된 특정 온도 또는 20℃ 내지 50℃, 20℃ 내지 40℃, 20℃ 내지 30℃, 30℃ 내지 50℃, 30℃ 내지 40℃, 또는 40℃ 내지 50℃에 걸쳐있는 온도가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(또는 유사한 용어)는 특정 기 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 기는 "a"개 내지 "b"개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1-C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 주기율표 7열의 방사선-안정성 원자 중 임의의 하나, 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 플루오르 및 염소가 바람직하다.
본원에 사용된 "알킬"은 완전히 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에서 나타날 때마다 "1 내지 20"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위의 각 정수를 의미한다; 예를 들어 "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 최대 20개의 탄소 원자로 구성됨을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 발생도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타낸다. 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환되는, 사슬에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3, 및 당업자의 통상적인 기술 및 본원에 제공된 교시 내용의 관점에서 전술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 다른 기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -OR(이 때, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 "C1-9 알콕시"를 가리킨다.
본원에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜"은 하기 화학식을 의미한다:
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상기 식에서, n은 1보다 큰 정수이고, R은 수소 또는 알킬이다.
반복 단위 "n"의 수는 구성원의 수를 참조하여 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어 "2- 내지 5원 폴리에틸렌 글리콜"은 n이 2 내지 5에서 선택되는 정수임을 의미한다. 일부 실시양태에서, R은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 헤테로원자는 유기 화학에서의 평범하고 일반적인 의미로 주어지며, 여기에는 질소(예: 아미노 등), 산소(예: 알콕시, 에터, 하이드록실 등), 황 및 할로겐을 포함하되 이들로 한정되지는 않는 탄소 이외의 원소가 포함된다. 헤테로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로알킬"의 발생을 포함한다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 헤테로알킬은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 추가로 사슬의 주쇄에 하나 이상의 헤테로원자가 있음을 나타낸다.
용어 "방향족"은 공액 파이 전자 시스템을 갖는 고리 또는 고리 시스템을 말하며, 탄소환상 방향족(예: 페닐) 및 헤테로환상 방향족 기(예: 피리딘)를 모두 포함한다. 이 용어는 전체 고리 시스템이 방향족인 경우 일환상 또는 융합-고리 다환상(즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 고리 주쇄에 탄소만을 포함하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 아릴이 고리 시스템인 경우, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 아릴 기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-(이 때, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예컨대 "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등(페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않음)을 가리킨다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 아릴기, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 "C7-14 아르알킬" 등이다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리 주쇄에 하나 이상의 헤테로원자, 즉 탄소 이외의 원소(질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 한정되지는 않음)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 헤테로아릴이 고리 시스템인 경우, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 5 내지 18개의 고리 구성원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯한, 고리 주쇄를 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 발생을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로아릴 기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자, 1 내지 2개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴닐리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 벤조티에닐을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본원에 사용된 "카보사이클릴"은 고리 시스템 주쇄에 탄소 원자만을 포함하는 비-방향족 환상 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 카보사이클릴이 고리 시스템인 경우, 2개 이상의 고리는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카보사이클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 카보사이클릴 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 발생도 포함한다. 카보사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카보사이클릴 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 비시클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이다. 일부 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 완전히 포화된 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다.
본원에 사용된 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 의미하며, 이 때 고리 시스템의 어떤 고리도 방향족이 아니다. 예는 사이클로헥세닐이다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴"은 고리 주쇄에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환상 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리 시스템에서 비-방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 3 내지 20개의 고리 구성원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯한, 고리 주쇄를 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로사이클릴"의 발생을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 중간 크기의 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자, 1 내지 2개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 바람직한 6원 일환상 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원 일환상 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올릴, 1,3-디티올라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 고리의 황은 디옥사이드(예: -S(O)2-)로서 제공될 수 있다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 예는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알키닐"은 알키닐렌기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다.
본원에 사용된 "아실"은 -C(=O)R을 지칭하며, 이 때 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 비제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시" 기는 R이 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-OC(=O)R" 기를 지칭한다.
"C-카복시" 기는 R이 본원에 정의되는 바와 같이 수소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-C(=O)OR" 기를 지칭한다. 비제한적 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 의미한다.
"시아네이토" 기는 "-OCN" 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 의미한다.
"티오시아네이토" 기는 "-SCN" 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 의미한다.
"설피닐" 기는 R이 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-S(=O)R" 기를 의미한다.
"설포닐" 기는 R이 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-SO2R" 또는 "-SO2-" 기를 가리킨다. 설포닐은 헤테로사이클릴 고리에 제공될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 RA 및 RB가 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-SO2NRARB" 기를 나타낸다.
"N-설폰아미도" 기는 RA 및 RB가 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-N(RA)SO2RB" 기를 지칭한다.
"O-카바밀" 기는 RA 및 RB가 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-OC=O)NRARB" 기를 지칭한다.
"N-카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=O)RB" 기를 지칭하며, 여기에서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)NRARB" 기를 지칭하며, 여기에서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=S)RB" 기를 지칭하며, 여기에서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)NRARB" 기를 지칭하며, 여기에서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도" 기는 "-N(RA)C(=O)RB" 기를 지칭하며, 여기에서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노" 기는 RA 및 RB가 각각 독립적으로 본원에 정의되는 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 "-NRARB" 기를 나타낸다.
"아미노알킬" 기는 알킬렌 기를 통해 연결된 아미노 기를 의미한다.
"알콕시알킬" 기는 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같이 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 의미한다.
본원에 사용된 "천연 아미노산 측쇄"는 자연 발생 아미노산의 측쇄 치환기를 의미한다. 자연 발생 아미노산에는 α-탄소에 부착된 치환기가 있다. 자연 발생 아미노산에는 아르기닌, 라이신, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 메티오닌, 트립토판, 알라닌, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 발린, 프롤린 및 글리신이 포함된다.
본원에 사용된 "비-천연 아미노산 측쇄"는 비-천연 발생 아미노산의 측쇄 치환기를 지칭한다. 비-천연 아미노산에는 β-아미노산(β3 및 β2), 호모아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산 및 N-메틸 아미노산이 포함된다. 예시적인 비-천연 아미노산은 "비-천연 아미노산 및 유도체"라는 목록하에 시그마-알드리치(Sigma-Aldridge)에서 입수할 수 있다. 또한, 영(Travis S. Young) 및 슐츠(Peter G. Schultz)의 문헌["Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon," J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044, 전체 내용이 참고로 포함됨]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환된 기는 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 기로 교환된 치환되지 않은 모 기로부터 유도된다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 기가 C1-C6 알킬(-OH 또는 C-카복시로 임의적으로 치환됨), C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴(N-아미도, -OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 아릴(C1-C6) 알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설프하이드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예: -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예: -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, -O-NH2 및 옥소(=O)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 기가 "임의적으로 치환되는" 또는 하나 이상의 "임의적인 치환기"를 포함하는 것으로 기재되는 경우, 그 기는 상기 치환기로 치환될 수 있다.
2개의 치환기는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 스피로이거나 또는 화합물의 나머지 부분과 융합된 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환된 기(들)은 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환된다.
특정 라디칼 명명 규칙이 문맥에 따라 일라디칼 또는 이라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환기가 나머지 분자에 대한 2개의 부착 지점을 필요로 하는 경우, 치환기는 이라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착 지점을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 이라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"과 같이 라디칼이 이라디칼임을 명확하게 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가의 완전히 포화된 직쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 알킬렌 기는
Figure pct00024
, 이어 탄소 원자의 수, 이어 "*"로 표시될 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00025
는 에틸렌을 나타낸다. 알킬렌 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에서 나타날 때마다 "1 내지 30"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 의미한다; 예를 들어 "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 최대 30개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬렌"이라는 용어의 발생도 포함한다). 알킬렌 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬렌기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나 동일한 탄소 상의 두 수소를 모두 C3-6 일환상 사이클로알킬기(예를 들어,
Figure pct00026
)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
2개의 R 기가 "그들이 부착된 원자와 함께" 고리(예: 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 언급될 때, 이는 원자와 2개의 R 기의 집합적 단위가 인용된 고리임을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해질 때 각 R 기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어 구조
Figure pct00027
(이 때, R1 및 R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성함)가 존재하는 경우, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 하위 구조가 다음과 같은 구조를 가짐을 의미한다:
Figure pct00028
상기 식에서, 고리 A는 표시된 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 고리이다.
환상 구조가
Figure pct00029
로 표시될 때, 의미하는 바는 고리의 -H를 -R로 대체하여 R 기가 고리의 어떤 위치에든 부착될 수 있다는 것이다. 예를 들어 고리
Figure pct00030
의 경우, 다음 고리 구조 중 하나를 포함한다:
Figure pct00031
.
상기 식에서,
Figure pct00032
는 구조의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
유사하게, 2개의 "인접한" R 기가 "그들이 부착된 원자와 함께" 고리를 형성한다고 언급될 때, 이는 원자, 중간 결합 및 2개의 R 기의 집합적 단위가 인용된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 하위 구조
Figure pct00033
가 있고, R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성하는 경우, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 하위 구조가 다음과 같은 구조를 가짐을 의미한다:
Figure pct00034
상기 식에서, A는 아릴 고리 또는 묘사된 이중 결합을 포함하는 카보사이클릴이다.
치환기가 이라디칼(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착 지점을 가짐)로 묘사되는 경우마다, 치환기는 달리 나타내지 않는 한 임의의 방향성 구성으로 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어 -AE- 또는
Figure pct00035
로 표시된 치환기는 A가 분자의 가장 오른쪽 부착 지점에 부착된 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 왼쪽 부착 지점에 부착되도록 배향된 치환기를 포함한다.
"작용제" 또는 "시험 작용제"라는 용어는 임의의 성분, 분자, 원소, 화합물, 물질(entity) 또는 이들의 조합을 포함한다. 이는 예를 들어, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 모방체, 작은 유기 분자, 다당류, 폴리뉴클레오타이드 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이는 천연 생성물, 합성 화합물, 화학 화합물 또는 둘 이상의 성분의 조합일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "작용제", "성분" 및 "화합물"이라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "유사체"는 기준 분자와 구조적으로 유사하지만 기준 분자의 특정 치환기를 대체 치환기로 교체함으로써 표적화되고 제어된 방식으로 변형된 분자를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 기준 분자와 비교할 때, 유사체는 동일하거나 유사하거나 개선된 유용성을 나타낼 것으로 당업자에 의해 예상될 것이다. 개선된 특성(예: 표적 분자에 대한 더 높은 결합 친화도)을 갖는 알려진 화합물의 변이체를 식별하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝은 약학 화학에서 잘 알려진 접근 방식이다.
"포유류"라는 용어는 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이는 특히 유인원(simian)[침팬지, 유인원(ape), 원숭이]과 인간을 비롯한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스를 포함하지만 이들로 국한되지는 않으며, 다른 많은 종도 또한 포함한다.
용어 "미생물 감염"은 유기체가 척추동물, 무척추동물, 어류, 식물, 조류 또는 포유류인지의 여부에 관계없이 병원성 미생물에 의한 숙주 유기체의 침해를 의미한다. 여기에는 포유류나 다른 유기체의 신체 내 또는 위에 통상적으로 존재하는 미생물의 과도한 성장이 포함된다. 보다 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 개체군(들)의 존재가 숙주 포유류에 손상을 주는 임의의 상황일 수 있다. 따라서, 과도한 수의 미생물 개체군이 포유류의 신체 내 또는 위에 존재할 때, 또는 미생물 개체군(들)의 존재의 영향이 포유류의 세포 또는 다른 조직을 손상시킬 때, 포유류는 미생물 감염으로 "고통"받는다. 구체적으로, 이 기재 내용은 세균 감염에 적용된다. 바람직한 실시양태의 화합물은 또한 세포 배지 또는 다른 배지, 또는 무생물 표면 또는 물체의 미생물 성장 또는 오염을 처리하는데 유용하며, 특허청구범위에서 명시적으로 그렇게 규정된 경우를 제외하고는 본원에서 바람직한 실시양태를 고등 유기체의 처리로만 제한해서는 안됨에 주목한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 뿐만 아니라, 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌[길맨(Gilman) 등 (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, 전체 내용이 참조로 본원에 포함됨]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 "대상체"(또는 "환자")는 인간 또는 인간이 아닌 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 인간이 아닌 영장류 또는 조류, 예를 들어 닭뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키거나 이러한 증상의 개시 가능성을 감소시키기에 효과적이고 질환 또는 상태의 치유를 포함하는 치료제의 양을 의미한다. "치유"는 질환 또는 상태의 증상이 제거됨을 의미하지만, 완치된 후에도 특정한 장기 또는 영구 효과(예: 광범위한 조직 손상)가 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 상태의 증상을 아직 나타내지 않지만 특정 질환 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 그럴 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 말하며, 이로써 치료는 환자가 질환이나 상태를 발현할 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 치료"는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "중량 백분율"은 성분을 언급할 때 성분을 포함하는 조성물의 중량으로 성분의 중량을 나눈 후 100%를 곱한 것이다. 예를 들어, 성분 A 5g이 성분 B 95g에 첨가될 때 성분 A의 중량 백분율은 5%(예: 5g A/(5g A + 95g B)×100%)이다.
개요
본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이, 히스톤 번역 후 변형은 염색질의 구조에 영향을 미치는 후생유전학적 메커니즘으로, 유전자 발현 변경을 유발하고 궁극적으로 자가면역 질환 및 암을 비롯한 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 구체적으로, 히스톤의 N-말단 꼬리는 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴틴화 및 수모일화를 포함하는 가역적 공유 결합 변형의 대상이 된다. 이러한 변형은 음전하를 띄는 당 주쇄에 대한 히스톤 친화성을 변경함으로써 기본 DNA에 접근하는 전사 인자의 능력을 조절하여, 복제, 전사 및 염색질 안정성에 영향을 끼친다. 따라서, 이러한 히스톤 변형 효소를 표적으로 하는 약물의 식별은 다양한 인간 질환에 대한 새로운 치료제를 제공할 수 있다.
히스톤은 다양한 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMT)에 의해 메틸화될 수 있으며, 메틸화는 히스톤 데메틸라제(HDM)라는 단백질에 의해 제거될 수 있다. 히스톤 꼬리의 메틸화는 히스톤 H3 및 H4의 라이신 또는 아르기닌 잔기에서 발생할 수 있다. 라이신은 모노-, 디- 및 트리-메틸화될 수 있는 반면, 아르기닌은 모노- 또는 디-메틸화만 가능하다. G9A(EHMT2라고도 함)는 일반적으로 전사 유전자 침묵과 관련된 가역적 변형인 히스톤 H3 라이신 9 디메틸화(H3K9me2)를 촉매하는 Su(var)3-9 계열에 속하는 핵 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제이다. 구조적으로, 이는 H3K9me1/2를 인식할 수 있는 안키린 반복부와 효소 활성을 담당하는 촉매 SET 도메인으로 구성된다. G9A는 히스톤 메틸화 외에 종양 억제 유전자 p53을 비롯한 비-히스톤 표적도 갖는다.
G9A는 특히 T 세포 개체군에 영향을 미치는 면역계의 중요한 조절자이다. 구체적으로, T 세포 반응의 G9A-매개 H3K9me2-의존적 조절은 염증성 장 질환, 루푸스, 1형 당뇨병을 포함한 다양한 자가 면역 질환의 발병뿐만 아니라 T 조절 세포를 포함한 T 세포 기능과 관련이 있다. 또한, G9A는 질환-관련 면역 메커니즘의 주요 조절자인 선천성 림프구 세포에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 흥미롭게도 G9A 유전자가 없는 마우스는 알러지성 폐 염증 발생에 내성이 있었다. 종합하면, G9A는 다중 자가면역 질환의 병인에 기여하는 전-염증성 역할을 하므로, G9A의 억제가 치료 효과를 가질 수 있다.
G9A는 다양한 암 유형의 병인에 관여하는 발암성 기능을 갖는 것으로 확인되었다. 구체적으로, G9A 발현 수준은 식도암, 간암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 위암, 췌장암, 결장직장암, 자궁암 및 방광암에서 증가한다. 또한, 높은 G9A 수준은 불량한 예후와도 관련이 있다. 또한, 세포 부착 분자에 대한 G9A 효과와 저산소증 동안 G9A 활성 증가 사이의 상관관계에 관한 강력한 증거가 있으며, 이는 전이의 핵심 인자로서의 G9A의 역할을 뒷받침한다. 종합하면, 이러한 발견은 발암에서의 G9A의 중요성을 보여주고, G9A 활성을 표적으로 하는 것이 여러 암 유형의 치료를 위한 새로운 전략을 구성할 수 있음을 시사한다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 치환된 퀴나졸린 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 질환 상태의 치료에 유용하다. 여러 실시양태에서, 화합물은 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 암 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 G9A를 표적으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 G9A 매개 염증을 치료한다.
화합물
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법, 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 퀴나졸리닐 화합물은 다음 구조 및 번호 지정 규칙으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00036
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 2-위치, 4-위치, 6-위치, 7-위치 또는 전술한 것 중 어느 하나의 조합 중 하나 이상에서 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 2-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 환상 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 4-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 아민 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 환상 치환기(아민에 펜던트되거나 직접 결합됨)를 포함하는 4-위치에 아민을 포함하거나, 또는 아민이 환상 치환기의 일부이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 6-위치에서 메톡시 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 7-위치에서 알콕시기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 알킨 또는 알콕시기를 갖는 2환에 연결된, 7-위치에서 펜던트 환상 기를 포함한다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 2-위치에서 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치의 치환기는 시아노, 알콕시, 티오알킬, 임의적으로 치환되는 알킬, 임의적으로 치환되는 알케닐, 임의적으로 치환되는 알키닐, 임의적으로 치환되는 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 아릴, 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환되는 아미노를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치에서의 치환기는 -CN, -OR1, -SR1, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기는 본원에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, -O-NH2 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 4-위치에서 아민으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 환상 치환기(아민에 펜던트되거나 직접 결합됨)를 포함하는 4-위치의 아민을 포함하거나, 아민이 환상 치환기의 일부이다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치의 치환기는 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 또는 -CN, 임의적으로 치환되는 알킬, 임의적으로 치환되는 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 아릴, 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴로 치환된 아민일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치에서의 치환기는 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 아실, 임의적으로 치환되는 O-카복시, 임의적으로 치환되는 C-카복시, 임의적으로 치환되는 C-아미도, 임의적으로 치환되는 N-아미도, 임의적으로 치환되는 O-카바밀 또는 임의적으로 치환되는 N-카바밀로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아민이다.
여러 실시양태에서, 4-위치 치환기는 본원에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, -O-NH2 및 옥소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 및 옥소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치 치환기가 하나 이상의 추가의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로로 임의적으로 치환되는 C3-C7 카보사이클릴, OH로 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, N-아미도, 아실, -O-NH2 및 옥소로부터 독립적으로 선택된다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 6-위치에서 수소, 할로겐 또는 알콕시로 치환된다. 여러 실시양태에서, 치환기는 플루오로 또는 메톡시이다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 7-위치에서 알콕시 또는 (헤테로사이클릴)알키닐로 치환된다. 여러 실시양태에서, 알콕시는 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬을 포함한다.
여러 실시양태에서, 7-위치는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 7-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6) 알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, -O-NH2 및 옥소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 7-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 및 옥소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 7-위치 치환기가 하나 이상의 추가적인 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬 및 아미노로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 경우, 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 거울상 이성질체 면에서 순수하거나, 거울상 이성질체 면에서 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체 면에서 순수하거나, 부분입체 이성질체 면에서 풍부하거나, 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.
화학식 I의 화합물
몇몇 실시양태는 화학식 I의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00037
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 가변 기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 간결함을 위해, 하나의 화학식에 대해 정의된 변수를 사용하여 다른 화학식에서 동일한 변수를 정의할 수 있다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I에 대한 변수는 화학식 I에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같고/같거나 화학식 I에 제공된 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. R4를 사용하는 한 예시로서, R4가 화학식 Ia에 대해 한 방식으로 정의되는 경우, R4에 대한 특정 정의가 화학식 I에 대해 구체적으로 제공되지 않더라도 동일한 R4 정의가 화학식 I에 사용될 수 있다. 마찬가지로, R4가 화학식 I에 대해 한 방식으로 정의되는 경우, R4에 대한 정의가 화학식 Ia와 관련하여 구체적으로 제공되지 않더라도 동일한 R4 정의가 화학식 Ia(또는 다른 화학식)에 사용될 수 있다.
여러 실시양태에서, X1은 -(CH2)o- 또는 공유 결합이다. 몇몇 실시양태에서, o는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 같은 정수이다. 몇몇 실시양태에서, X1은 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬렌이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, X3은 -CN, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 아미노, 임의적으로 치환되는 설포닐, 임의적으로 치환되는 아실, 임의적으로 치환되는 O-카복시, 임의적으로 치환되는 C-카복시, 임의적으로 치환되는 C-아미도, 임의적으로 치환되는 N-아미도, 임의적으로 치환되는 O-카바밀, 또는 임의적으로 치환되는 N-카바밀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3는 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, X3은 하기 화학식 IX3으로 표시될 수 있다:
[화학식 IX3]
Figure pct00038
상기 식에서,
Xa는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
Xb는 CH2, NH, O, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
존재하는 경우, Ra의 각 경우는 아미노, -OH, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, C-카복시 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
l은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 "A"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 각각의 Ra는 "A" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자(해당되는 경우 Xb 및 Xa에 존재할 수 있는 임의의 -H 원자 포함)를 대체함으로써 "A" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다. "A" 고리의 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "A" 고리의 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기로 임의적으로 치환되는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, n은 0이고 m은 1이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 1이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 2이고 m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 3이고 m은 2이다.
몇몇 실시양태에서, Xb는 O, SO2, -N(Ra), -C(Ra)H, 및 -C(Ra)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 4-위치 치환기(예를 들어, -N(X2)-X1-X3)는 다음 구조 중 하나로 표시된다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
이들 중 임의의 하나는 -N(X2)-X1-X3 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다. 여러 실시양태에서, -N(X2)-X1-X3 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, -N(X2)-X1-X3이 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C3 알콕시, 3 내지 6원 카보사이클릴 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, Ra 및 l은 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
X1, X2, 또는 X3 중 하나 이상이 임의적으로 치환되는 것으로 기재된 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2, 또는 X3 중 하나 이상이 임의적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 임의적인 치환기(들)는 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, -CN 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, X4는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, X4가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R1이 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R2 및/또는 R3이 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, X4는 하기 화학식 (IX4)로 표시된다:
[화학식 IX4]
Figure pct00043
상기 식에서,
Xf는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
c는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이고;
Xg는 CH2, NH, O, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
존재하는 경우, Rf의 각 경우는 아미노, -OH, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, C-카복시 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
d는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 "D"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 각각의 Rf는 "D" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자(해당하는 경우 Xf 및 Xg에 존재할 수 있는 임의의 -H 원자 포함)를 대체함으로써 "D" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다. "D" 고리의 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "D" 고리의 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기로 임의적으로 치환되는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, n은 0이고 m은 1이다. 여러 실시양태에서, n은 1이고 m은 1이다. 여러 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다. 여러 실시양태에서, n은 2이고 m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 3이고 m은 2이다.
몇몇 실시양태에서, Xg는 O, SO2, -N(Rf), -C(Rf)H, 및 -C(Rf)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 2-위치 치환기(예를 들어, X4)는 하기 구조 중 하나로 표시되고/되거나 이들 구조 중 임의의 하나는 X4에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있다:
Figure pct00044
Figure pct00045
상기 식에서, p는 1, 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수이고; q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 정수이고; 변수는 본 문서의 다른 곳에서 제공된 것과 같다.
몇몇 실시양태에서, X4가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, Rf 및 d는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
여러 실시양태에서, R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이다. 여러 실시양태에서, R9는 수소, C1-C3 알킬(예를 들어, 메틸), 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (아릴)알킬 및 임의적으로 치환되는 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴은 3 내지 10개의 고리 구성원(예를 들어, 3 내지 6개의 구성원, 3 내지 7개의 구성원 등)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 아릴은 6 내지 10개의 고리 구성원을 포함한다. 여러 실시양태에서, R9는 (아미노)C1-C6 알킬이다. 여러 실시양태에서, 헤테로사이클릴 고리는 피롤리디닐 고리이다.
여러 실시양태에서, R4는 다음 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00046
상기 식에서,
Xh는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
f는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
g는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이고;
Xi은 CH2, NH, O, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
존재하는 경우 Rg의 각 경우는 아미노, -OH, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, C-카복시 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
h는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
i는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7(상기 값에 걸쳐있는 범위 포함)에서 선택되는 정수이다.
여러 실시양태에서, 고리 "F"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 본원의 다른 곳에서 개시되고 당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 각각의 Rg는 "F" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자(해당되는 경우 Xh 및 Xi에 존재할 수 있는 임의의 -H 원자 포함)를 대체함으로써 "F" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다. "F" 고리의 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "F" 고리의 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기로 임의적으로 치환되는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, i는 1 또는 3이다.
여러 실시양태에서, R4는 각각 하기 구조로 나타낸 바와 같은 3-(피롤리딘-1-일)프로폭실 또는 3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일이다:
Figure pct00047
몇몇 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐 및 -C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, X3이
Figure pct00048
이고, R6이 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 3 내지 10원 카보사이클릴, 또는 아민으로 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬인 경우, R2 및 R3이 존재한다면, 이들은 함께 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클릴을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, X3이 또는
Figure pct00049
인 경우, R4는
Figure pct00050
이다.
여러 실시양태에서, X3은 치환된 6원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴이다. 여러 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 6원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, X3은 치환되지 않은 2 내지 10원 헤테로알킬이다.
여러 실시양태에서, X4는 임의적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 여러 실시양태에서, X4는 5원 헤테로아릴이다. 여러 실시양태에서, X4는 -CN이다.
여러 실시양태에서, X1은 공유 결합이다. 여러 실시양태에서, X1은 CH2이다.
몇몇 실시양태에서, X2는 수소이다.
여러 실시양태에서, R4는
Figure pct00051
이다.
여러 실시양태에서, R5는 -OMe이다.
화학식 I이 n이 2이고, m이 2이고, Ra가 이소프로필인 화학식 IX3을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb는 N이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I이 화학식 IX3(여기에서, n이 2이고, m은 2이고, Xb는 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 경우, Ra 치환기는 이소프로필이 아니다. n이 2이고, m이 2이고, Ra가 이소프로필인 여러 실시양태에서, Xb는 N이 아니다. n이 2이고, m이 2이고, Ra가 이소프로필인 여러 실시양태에서, Xb는 N이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(여기에서, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 경우, Ra 치환기는 C3 알킬이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(여기에서, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 N이고 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb 상의 Ra 치환기는 C3 알킬이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(이 때, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 N이고 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb 상의 Ra 치환기는 메틸이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(여기에서, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 N이고 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb 상의 Ra 치환기는 C3 알킬 또는 C3 카보사이클릴이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(여기에서, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 N이고 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb 상의 Ra 치환기는 C7 (카보사이클릴)알킬이 아니다. 화학식 I이 화학식 IX3(이 때, n은 2이고, m은 2이고, Xb는 N이고 Ra 치환기를 포함함)을 포함하는 몇몇 실시양태에서, Xb 상의 Ra 치환기는 C6 알킬 또는 C6 카보사이클릴이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I은 7원 헤테로사이클릴 기 및/또는 7원 카보사이클릴 기를 갖는 화합물이 결여되어 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I이 6원 헤테로사이클릴기 및/또는 6원 카보사이클릴기를 포함하는 경우, 화학식 I은 7원 헤테로사이클릴기 및/또는 7원 카보사이클릴기가 결여되어 있다. 화학식 I이 6원 헤테로사이클릴 기, 6원 카보사이클릴 기, 7원 헤테로사이클릴 기 및/또는 7원 카보사이클릴 기를 포함하는 몇몇 실시양태에서, 이들 사이클릴 기는 치환될 수 있거나 치환기를 갖지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
일부 실시양태에서, 화학식 I은 하나 이상의 구조(예를 들어, 158, 159, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414 또는 415)를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:
4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드;
4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
3-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
(2S)-N2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-N1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)프로판-1,2-디아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(모폴리노메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(모폴리노메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
1-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(3-이소프로폭시프로필)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)메탄설폰아미드;
N-((아미노옥시)카보닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-사이클로펜틸-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(2R,4r,6S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-N',N',2,6-테트라메틸테트라하이드로-4H-피란-4,4-디아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-((2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)아미노)에탄-1-올;
((2R,5R)-4-(((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-5-메틸모폴린-2-일)메탄올;
4-(2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)사이클로헥산-1-올;
N-벤질-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-페닐-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-1-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
1-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올;
(1S,2S)-2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(디메틸아미노)부탄-1-올;
(R)-N-(사이클로펜트-2-엔-1-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-2-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(1S,2R)-1-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-2-이소프로폭시- N'-메틸에탄-1,1-디아민;
2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)아세토니트릴;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(푸란-2-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피롤-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피롤-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)이속사졸-3-아민;
N-사이클로프로필-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)시아나미드;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)메탄디아민;
(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)카밤산;
메틸 (2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)카바메이트;
((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)메탄올;
((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸 아세테이트;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(((3-메틸아제티딘-3-일)옥시)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-(사이클로프로필아미노)-2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올;
(R)-2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2-올;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-((S)-1-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-이소부틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로필)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-1-사이클로부틸-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-N',N'-디메틸메탄디아민;
(R)-1-사이클로프로필-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)메탄디아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-((이소프로필티오)메틸)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-((2,2-디플루오로-1-메틸사이클로프로필)메틸)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일))프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(3S,4R)-4-(((R)-1-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)아미노)테트라하이드로푸란-3-올;
(R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(3-이소펜틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(1H-인돌-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(5-메틸티아졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(2-메틸티아졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-에틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-아미노-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(메틸아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(디메틸아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-사이클로프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(이소프로필아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-((메톡시메틸)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
4-((2-에톡시-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(이소프로필티오)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((7-(벤질옥시)-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-플루오로-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-플루오로-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(1H-피라졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-인돌-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸티아졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
2-에티닐-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
4-((7-(벤질옥시)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((2-(아제티딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-플루오로-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-플루오로-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((2-(1H-인돌-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
3-((6-메톡시-2-(2-메틸티아졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴;
6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
3-((6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
1-(6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-올;
3-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
N-(1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일)아세트아미드;
1-(2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
1-(6-플루오로-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
2-(1H-인돌-1-일)-6-메톡시-4-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린;
2-(1H-인돌-3-일)-6-메톡시-4-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린;
1-(2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-인돌-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸티아졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(2-메틸티아졸-5-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-에틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2-메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N2-이소프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
2-에톡시-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(이소프로필티오)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)사이클로프로판카복스아미드;
6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)퀴나졸린-4-아민 ;
6-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-인돌-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-5-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(2-메틸티아졸-5-일)-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로펜틸-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-에틸-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N4-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2-메틸-N4-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2,N2-디메틸-N4-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-2-모폴리노-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N2-이소프로필-6-메톡시-N4-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-N4-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-2-모폴리노-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
4-(6-메톡시-4-((피페라진-1-일메틸)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
1-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-올;
1-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(2-(아제티딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
2-(아제티딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
4-((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴;
6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
3-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-올;
4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-이소프로폭시에틸)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(모폴리노메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-이소프로폭시프로필)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(2S)-N2-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-N1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)프로판-1,2-디아민;
N-이소프로필-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(아제티딘-3-일옥시)에틸)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산;
6-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((아미노옥시)카보닐)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
4-(2-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)사이클로헥산-1-올;
(R)-2-((2-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)아미노)에탄-1-올;
((2R,5R)-4-(((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-5-메틸모폴린-2-일)메탄올;
N-사이클로펜틸-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
1-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)아세토니트릴;
N-(3,5-디플루오로페닐)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(1S,2S)-1-(디메틸아미노)-2-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올;
6-메톡시-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-6-메톡시-N-(피페리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-2-이소프로폭시-N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-N'-메틸에탄-1,1-디아민;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(푸란-2-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(1H-피롤-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(1H-피롤-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)이속사졸-3-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)이속사졸-3-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)옥사졸-5-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)티아졸-5-아민;
6-메톡시-N-(1H-피롤-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-사이클로프로필-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)시아나미드;
6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-벤질-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-사이클로프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(디메틸아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노) 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
4-((2-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로펜틸-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(메톡시메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페라진-1-일메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(모폴리노메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-사이클로펜틸-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸푸란-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-2-메틸옥사졸-5-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-2-메틸티아졸-5-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-사이클로프로필-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-사이클로부틸-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
3-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드;
2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드;
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)메탄설폰아미드;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-3-메틸우레아;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민;
7-((5-아미노펜틸)옥시)-N4-(1-(5-아미노펜틸)피페리딘-4-일)-N2-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메톡시퀴나졸린-2,4-디아민;
N2-헥실-6,7-디메톡시-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
2-(4-(사이클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-페닐-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민;
2-(아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
4-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
N-(1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
7-(4-(디메틸아미노)부톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
7-((5-(디메틸아미노)펜틸)옥시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
7-((6-(디메틸아미노)헥실)옥시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
1-(6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(2-(아제티딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-아민;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(6,7-디메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
1-(2-(아제티딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-2-올;
2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드;
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로헥실-7-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로헥실-7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-사이클로헥실-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(메틸아미노)프로폭시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-(디에틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(3-(메틸(프로필)아미노)프로폭시)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-((5-메틸헥실)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-7-(4-메톡시부톡시)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
tert-부틸 (4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)부틸)카바메이트;
7-(4-아미노부톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
5-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)펜탄아미드;
7-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N1-(2-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)-N1,N2,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민;
6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-아민;
2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 및
4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드.
일부 실시양태에서, 화학식 I은 하기 화합물 중 하나 이상을 포함하지 않고/않거나 화학식 I의 화합물은 이 단락에 있는 임의의 하기 화합물의 2-, 4-, 6- 및 7-퀴나졸리닐 치환기의 특정 조합을 갖지 않는다: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드; 2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-7-메톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-아민; 6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-아민; 5'-메톡시-6'-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-아민; N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민; 7-((5-아미노펜틸)옥시)-N4-(1-(5-아미노펜틸)피페리딘-4-일)-N2-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메톡시퀴나졸린-2,4-디아민; 6-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-아민; 6-메톡시-2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-아민; N2-헥실-6,7-디메톡시-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민; 2-(4-(사이클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-페닐-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-2-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민; 2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민; 2-(아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 4-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드; N-(1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; N-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 7-(4-(디메틸아미노)부톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 7-((5-(디메틸아미노)펜틸)옥시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 7-((6-(디메틸아미노)헥실)옥시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-사이클로헥실-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-사이클로헥실-7-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민; 2-사이클로헥실-7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민; N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-사이클로헥실-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(메틸아미노)프로폭시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 7-(3-(디에틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-7-(3-(메틸(프로필)아미노)프로폭시)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-((5-메틸헥실)옥시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-7-(4-메톡시부톡시)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; tert-부틸 (4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)부틸)카바메이트; 7-(4-아미노부톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 5-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)펜탄아미드; 7-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시)퀴나졸린-4-아민; N1-(2-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)-N1,N2,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민; 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-아민; 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민; 4-(4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드. 화학식 I이 이 단락에 제공된 구조의 2-, 4-, 6- 및 7-퀴나졸리닐 치환기의 특정 조합을 갖지 않는 예를 입증하기 위해, 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민이 예시를 위해 사용된다. 예시를 위해, 4-위치 치환기가 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-아민인 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 2-위치의 (4-에틸-1,4-디아제판-1-일), 6-위치의 메톡시, 및/또는 7-위치의 (3-(피페리딘-1-일)프로폭시) 중 하나 이상을 갖지 않을 수 있다. 추가 예시로서, 2-위치 치환기가 (4-에틸-1,4-디아제판-1-일)인 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 4-위치의 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-아민, 6-위치의 메톡시, 및/또는 7-위치의 (3-(피페리딘-1-일)프로폭시) 중 하나 이상을 갖지 않을 수 있다. 다른 예시로서, 6-위치 치환기가 메톡시인 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 4-위치의 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-아민, 2-위치의 (4-에틸-1,4-디아제판-1-일), 및/또는 7-위치의 (3-(피페리딘-1-일)프로폭시) 중 하나 이상을 갖지 않을 수 있다. 마지막으로, 7-위치 치환기가 (3-(피페리딘-1-일)프로폭시)인 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 4-위치의 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-아민, 2-위치의 (4-에틸-1,4-디아제판-1-일), 및/또는 6-위치의 메톡시 중 하나 이상을 갖지 않을 수 있다.
화학식 Ia의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure pct00095
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ia의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ia에 대한 변수는 화학식 Ia에 대해 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Ia의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, "A" 고리의 변수는 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, 고리 "A"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 몇몇 실시양태에서, Xa는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다. 여러 실시양태에서, Xb는 CH2, NRb, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, Ra는 임의적으로 존재하고, "A" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "A" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다.
여러 실시양태에서, Ra는 아미노, -OH 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다.
여러 실시양태에서, Xb는 O 또는 SO2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ia의 구조로 표시된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X3은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00096
화학식 Ib의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ib
Figure pct00097
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ib에 대한 변수는 화학식 Ib에 대해 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같거나, 화학식 Ib의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다.
여러 실시양태에서, X3은 고리 "B"로 표시된다.
여러 실시양태에서, "B" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
여러 실시양태에서, "B" 고리는 다음 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00098
이들 중 어느 하나는 "B" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, "B" 고리의 임의적인 치환기는 하나 이상의 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ib의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X3은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00099
화학식 Ic의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ic
Figure pct00100
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ic에 대한 변수는 화학식 Ic에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Ic의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다.
여러 실시양태에서, m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이다.
몇몇 실시양태에서, n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
여러 실시양태에서, Xb는 CH2, NRb, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, Ra는 임의적으로 존재하고, "C" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "C" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 아미노, N-아미도, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 치환기로부터 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, Rb는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ic의 구조로 표시된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X2-N-X1-X3는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00101
화학식 Id의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Id의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Id
Figure pct00102
몇몇 실시양태에서, 화학식 Id의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Id에 대한 변수는 화학식 Id에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Id의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다.
여러 실시양태에서, 고리 "D"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 몇몇 실시양태에서, Xf는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, b는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, c는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4으로부터 선택되는 정수이다. 여러 실시양태에서, Xg는 CH2, NRh, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, Rf는 임의적으로 존재하고, 각각의 경우는 "D" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "D" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, d는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
여러 실시양태에서, Rf는 할로겐, 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Rh는 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이고 m은 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 2이고 m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Id의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X4는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00103
화학식 Ie의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ie의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ie
Figure pct00104
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ie의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ie에 대한 변수는 화학식 Ie에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 화학식 Ie의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다.
여러 실시양태에서, X4는 고리 "E"로 표시된다. 몇몇 실시양태에서, "E" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
여러 실시양태에서, "E" 고리는 다음 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00105
이들 중 어느 하나는 "E" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, E 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함할 때, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "E" 고리의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 치환기로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ie의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X4는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00106
화학식 If의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 If의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 If
Figure pct00107
여러 실시양태에서, 화학식 If의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 If에 대한 변수는 화학식 If에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나 화학식 If의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, 피롤리디닐 고리는 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 피롤리디닐 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 If의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 R4는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00108
화학식 Ig의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ig의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ig
Figure pct00109
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ig의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ig에 대한 변수는 화학식 Ig에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Ig의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, 피롤리디닐 고리는 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 피롤리디닐 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, X3은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, X3은 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, X4는 -CN 또는 -NR2R3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ig의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 R4는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00110
화학식 Ih의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ih의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ih
Figure pct00111
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ih의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ih에 대한 변수는 화학식 Ih에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Ih에서의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, X5는 산소 또는 설포닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 If의 구조로 표현된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X3은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00112
화학식 Ij의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 (Ij)의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ij
Figure pct00113
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ih의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ih에 대한 변수는 화학식 Ih에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 Ih에서의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다.
여러 실시양태에서, X6은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ij의 구조로 표시된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X2-N-X1-X3는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00114
화학식 Ik의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 Ik의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 Ik
Figure pct00115
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ik의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 Ik에 대한 변수는 화학식 Ik에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나 화학식 Ik의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, X8은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 구조는 화학식 Ik의 구조로 표시된다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 I의 X2-N-X1-X3는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00116
화학식 II의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 II
Figure pct00117
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 II에 대한 변수는 화학식 II에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나, 또는 화학식 II에서의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, r은 0 또는 1과 같은 정수이다. 몇몇 실시양태에서, A는 N, CH, 또는 CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, X3은 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, X3이 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C3 알콕시 및 3 내지 6원 카보사이클릴으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00118
Figure pct00119
화학식 IIa의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00120
몇몇 실시양태에서, 화학식 IIa의 변수는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 화학식 IIa에 대한 변수는 화학식 IIa에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같거나 화학식 IIa의 변수와 공유되는 변수를 갖는 임의의 다른 화학식에 대해 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, X7은 CH2 또는 공유 결합이다. 여러 실시양태에서, R7은 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6원 카보사이클릴이다. 여러 실시양태에서, R8은 사이클로헥실, 메틸로 임의적으로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 플루오로, 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, A는 N, CH, 또는 CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.
추가적인 화합물
여러 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물일 수 있다:
Figure pct00121
몇몇 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 치료 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
치료 방법
몇몇 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 사용하여 대상체를 치료하는 것과 관련된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik, II, IIa의 화합물이다.
여러 실시양태에서, 위장 장애 및/또는 자가면역 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 여러 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체에서 위장 및/또는 자가면역 질환에 대한 지식을 획득하는 것을 포함한다. 여러 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 유효량을 대상체(예를 들어, 위장 및/또는 자가면역 질환을 갖는 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태는 위장 및/또는 자가면역 질환의 치료가 필요한 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 및/또는 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 자가면역 질환는 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 결장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 이식편대숙주병(GVHD), 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 간염, 베체트병, 아토피성 피부염, 캐슬만병, 알러지성 비염, 습진, 드레슬러 증후군, 호산구성 식도염, 섬유근육통, 길랭-바레 증후군, 소아 관절염, 가와사키병, 무렌 궤양, 혼합 결합조직 질환, 패리 롬버그 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선성 관절염, 유육종증, 경피증, 미분화 결합조직 질환, 포도막염, 혈관염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 궤양성 결장염 및 크론병에서 치료 가능성을 갖기 위해서는 치유 유도 및 염증 억제 모두에 효과적인 것이 중요한다. 여러 실시양태에서, 놀랍게도, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 위장관(예를 들어, 소장 또는 대장)에서 치유를 유도하고/하거나 염증을 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 Ccl2, Ccl3, Ccl7, Ccl9, Csf3, Csf3r, Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5, Il1a, Il1b, Il1r2, Il11, Il13ra2, Il6, Mmp3, Osm, Osmr, Ptgs2, Stc1 및/또는 Tnfrsf11b 중 하나 이상을 비롯한, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 결장염 및/또는 크론병에 대한 마커를 감소시킨다.
몇몇 실시양태는 G9a-매개 염증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태는 G9a 단백질을 억제하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태는 전-염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL2, CXCL3, S100A8.9, IL6) 계열(family) 및/또는 메탈로프로테이나제(MMP3, MMP13)의 수준을 감소시킴으로써 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태는 위장 및/또는 자가면역 질환(예를 들어, IBD, 궤양성 결장염, 크론병 등) 및/또는 염증의 치료에 관한 것이다. 여러 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 유효량) 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 T 조절 세포 생성 및/또는 활성을 유도한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 IL17 단백질 수준에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
몇몇 실시양태에서는, TNFα 및/또는 IFNγ에 대한 장 상피 세포의 조합된 노출의 파괴적 효과를 개선 및/또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서는, 장 상피 세포에서 전기 저항의 수준을 감소시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서는, 장에서(예를 들어, 장 상피 세포에서) 사이토카인 유도된 장벽 손상을 역전시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태는 장 건강을 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 장의 마이크로바이옴이 개선된다(예를 들어, 소장 또는 대장을 포함하는 장). 몇몇 실시양태에서는, 유익한 세균의 수준이 증가하고 해로운 세균의 수준이 감소한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물의 투여는 피르미쿠테스 문[예를 들어, 메가스파에라 마실리엔시스(Megasphaera massiliensis) 등]의 감소, 박테로이데테스[예를 들어, 박테로이데스(Bacteroides; B) 카에시무리스(caecimuris), B. 사르토리(sartorii), B. 테타이오타오미크론(thetaiotaomicron), 둔카니엘라 무리스(Duncaniella muris), 박테로이데스 메디테라넨시스(Bacteroides mediterraneensis), 프레보텔라 코프리(Prevotella copri) 등 중 하나 이상]의 증가, 프로테오박테리아(예: 등)의 증가, 및 베루코미크로비아(Verrucomicrobia) 문[예: 아케르만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila) 등]의 증가 중 하나 이상을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물의 투여는 피르미쿠테스 문(예를 들어, 메가스파에라 마실리엔시스 등)의 증가 중 하나 이상을 초래한다. 여러 실시양태에서는, 프로테오박테리아[예를 들어, 수테렐라 와즈워텐시스(Sutterella wadsworthensis) 등]의 증가를 초래하는 화합물이 잠재적 후보인 것으로 예측된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 투여는 항-염증 효과와 관련된 더 많은 양의 세균을 유도한다.
몇몇 실시양태에서는, 약물 후보가 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 결장염 및/또는 크론병의 치료에 효과적일 가능성을 진단하는 방법이 제공된다. 여러 실시양태에서, 방법은 세균의 패널을 시험하고 그 약물 후보의 효능을 예측하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 증가된 유익한 세균의 수준 및/또는 감소된 유해 세균의 수준을 초래하는 약물은 IBD, 궤양성 결장염 및/또는 크론병의 치료를 위한 잠재적 후보인 것으로 예측된다. 몇몇 실시양태에서는, 피르미쿠테스 문(예를 들어, 메가스파에라 마실리엔시스 등)의 감소, 박테로이데테스(예를 들어, 박테로이데스(B) 카에시무리스, B. 사르토리, B. 테타이오타오미크론, 둔카니엘라 무리스, 박테로이데스 메디테라넨시스, 프레보텔라 코프리 등 중 하나 이상)의 증가(예를 들어, 농축), 프로테오박테리아(예컨대, 수테렐라 와즈워텐시스 등)의 증가, 및/또는 베루코미크로비아 문(예: 아케르만시아 무시니필라 등)의 증가 중 하나 이상을 야기하는 화합물이 잠재적인 약물 후보인 것으로 예측된다. 여러 실시양태에서, 피르미쿠테스 문(예를 들어, 메가스파에라 마실리엔시스 등)의 증가를 초래하는 화합물은 잠재적인 후보가 될 것으로 예측된다. 몇몇 실시양태에서, 진단 시험은 키트로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 사용 설명서를 포함한다. 여러 실시양태에서, 키트는 배양 배지를 포함한다.
몇몇 실시양태는 CD4+ T 세포, 호중구, 및/또는 대식세포(및/또는 다른 전염증성 세포)에 의한 고유판의 침윤을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 CD4+ T 세포, 호중구, 및/또는 대식세포에 의한 고유판의 침윤을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 여러 실시양태에서, 염증성 질환은 IBD, 크론병 또는 결장염이다. 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 위장 장애(예를 들어, 크론병, IBD 등)와 관련된 설사, 체중 감소 및 직장 탈출증의 중증도를 감소 및/또는 제거하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서는, 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 상기 개체에서 암의 존재에 대한 지식을 획득하는 것을 포함한다. 여러 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 암은 결장직장(예를 들어, 결장 또는 직장)암, 위암, 위암, 식도암, 간암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 화합물은 p53 신호 전달 경로 유전자(예를 들어, KEGG), HDAC 데아세틸레이트 히스톤 관련 유전자(예를 들어, REAC), TF 인자 유전자(예를 들어, p53 및/또는 p63)를 비롯한, 종양 감소 응답을 유도하는데 활성인 유전자의 활성화 및/또는 상향조절을 야기한다. 여러 실시양태에서, 상기 화합물은 세포 주기 유전자(KEGG), DNA 복제와 관련된 유전자(KEGG), E2F-1 유전자 및/또는 E2F-4 유전자를 비롯한, 증가된 암 성장과 관련된 유전자의 억제 및/또는 하향조절을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의해 연루되고/되거나 하향 조절되는 유전자는 CCNE2, E2F2, CCNA2, BUB1, CDC25C, CDKN2C, CCNB2, ORC1, PLK1, CDC20, TTK, ESPL1, CDK1, BUB1B, CDC45, MAD2L1, E2F1, CCNB1, MCM5, CDC6, PKMYT1, ORC6, MCM6, MCM7, MCM2, MCM4, RBL1, CDC25A, SKP2, MCM3, CDC7, WEE1, PTTG1, CHEK2, DBF4, CHEK1, 및/또는 SMC1A 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의해 연루되고/되거나 하향 조절되는 유전자는 TP53I3, ZMAT3, SERPINE1, CDKN1A, MDM2, PMAIP1, RRM2B, FAS, SERPINB5, SESN2, GADD45A, SESN1, CD82, THBS1, 및/또는 CCND1 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 놀랍게도 및/또는 유익하게 개선된 효능 및/또는 약학적 특성을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 PAMPA 시험을 사용하여 측정되는 바와 같이 예상외로 개선된 투과도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 1×10-8, 2.5×10-8, 5×10-8, 7.5×10-8, 1×10-7, 5×10-7, 1×10-6, 5×10-6, 1×10-5, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 상기 값에 걸쳐있는 범위 이상의 투과도(Pe 단위)를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 대상체에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 반감기는 약 45분, 55분, 60분, 2시간, 3시간, 5시간, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 상기 값에 걸쳐있는 범위와 동일하거나 또는 그 이상이다.
몇몇 실시양태에서, 시토크롬 P450의 억제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물의 경우 치료를 필요로 하는 환자에 대해 낮다.
투여 및 약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 화합물은 치료 유효 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 일반적으로, 1일 투여량은 약 0.25mg/kg 체중 내지 약 120mg/kg 체중 이상, 약 0.5mg/kg 체중 이하 내지 약 70mg/kg 체중, 약 1.0mg/kg 체중 내지 약 50mg/kg 체중, 또는 약 1.5mg/kg 체중 내지 약 10mg/kg 체중일 수 있다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하기 위한 투여량 범위는 약 17mg/일 내지 약 8000mg/일, 약 35mg/일 이하 내지 약 7000mg/일 이상, 약 70mg/일 내지 약 6000mg/일, 약 100mg/일 내지 약 5000mg/일, 또는 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일이다. 투여되는 활성 화합물의 양은 물론 대상체 및 치료되는 질병 상태, 고통의 중증도, 투여 방식 및 일정, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내를 비롯한(이들로 한정되지는 않음), 유사한 효용을 제공하는 약제에 대해 수용되는 임의의 투여 방식을 통하는 것일 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시양태의 주제인 증상을 치료하는데 통상적이다.
전술한 바와 같이 유용한 화합물은 이러한 상태의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 개시된 것과 같은 표준 약학 제형화 기술이 사용되며, 상기 문헌의 내용은 전체가 참조로 포함된다. 따라서, 일부 실시양태는 (a) 안전하고 치료 면에서 유효한 양의 본원에 기술된 화합물(이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 용매화물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
전술한 유용한 선택된 화합물에 더하여, 일부 실시양태는 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 이에 덧붙여, 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌[길맨 등 (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](전체 내용이 참조로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용되는 담체 또는 이의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분; 소듐 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스 등의 셀룰로스 및 그 유도체; 가루로 만든 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 낙화생유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유 등의 식물성 유지; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올류; 알긴산; 트윈스(TWEENS)와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 착향료; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
대상 화합물과 함께 사용되는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여형"은 양호한 의료 관행에 따라 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에게 단일 투여량으로 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여형의 제조는 투여형이 1일 1회 또는 요법 과정당 1회 투여됨을 의미하지 않는다. 이러한 투여형은 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되며, 일정 기간(예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐 주입액으로 투여되거나 연속 주입액으로 투여될 수 있으며, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만 치료 과정 동안 1회보다 많이 제공될 수 있다. 당업자는, 제형이 치료의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않으며, 그러한 결정은 제형보다는 치료 분야의 숙련가에게 맡겨진다는 것을 인식할 것이다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥, 정맥내, 근육내 또는 기타 비경구 투여 경로에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법을 이용하여 제조되는 조성물을 포함함을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제(hydrotropies), 표면-활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 약제-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여량당 투여를 위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본원에 참고로 포함된 하기 참고문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., 9장 및 10장 (Banker & Rhodes, editors, 2002); 리버맨(Lieberman) 등, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 안셀(Ansel), Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동-유도제 및 용융제를 함유하여 압축, 정제 분쇄, 장용성-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있다. 액체 경구 투여형은 비-발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함하며, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 융해제, 착색제 및 향료를 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 디메틸아세트아미드(DMA)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 약 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 상기 언급된 값에 걸쳐있는 범위의 양(중량%)으로 DMA를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 프로필렌 글리콜(PG)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 약 10% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 이에 걸쳐있는 범위의 양(중량%)으로 PG를 포함한다. 여러 실시양태에서, 경구 제형은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 약 15% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 상기 언급된 값에 걸쳐있는 범위의 양(중량%)으로 PEG를 포함한다. 여러 실시양태에서, 경구 제형은 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제형은 약 15% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 전술한 값에 걸쳐있는 범위의 양(중량%)으로 물을 포함한다.
경구 투여용 단위 투여형의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상적인 약학적으로 양립가능한 보조제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 슈크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스 등의 붕해제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석과 같은 윤활제를 포함한다. 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 이산화규소와 같은 유동제를 사용할 수 있다. 외관을 위해 FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료와 같은 감미료 및 향료는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려사항에 의존하며, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 유화액, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 유화액 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리솔베이트 80을 포함하고; 전형적인 방부제는 메틸 파라벤과 벤조산나트륨을 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있어서, 대상 화합물이 원하는 국소 투여 부근의 위장관에서 또는 원하는 적용 범위를 연장하기 위해 다양한 시간에서 방출된다. 이러한 투여형은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의로 다른 약물 활성제(예를 들어, 활성 약제)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 하나 이상의 퀴나졸리닐 화합물을 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 슈크로스, 솔비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 상기 개시된 유동제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 편안함은 가능한 한 최대화되어야 하지만, 때로는 제형화 고려 사항(예: 약물 안정성)으로 인해 최적의 편안함이 적어져야 할 수 있다. 편안함을 극대화할 수 없는 경우, 환자가 액체를 국소 안과용으로 견딜 수 있도록 액체를 제형화해야 한다. 또한, 안과적으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장되거나, 여러 번 사용할 때 오염을 방지하기 위해 방부제를 포함해야 한다.
안과 투여를 위해, 종종 주요 비히클로서 생리 식염수 용액을 사용하여 용액 또는 약제를 제조한다. 안과 용액은 적절한 완충제 시스템으로 편안한 pH를 유지하는 것이 바람직하다. 제형은 또한 종래의 약학적으로 허용되는 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 트윈 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
장성(tonicity) 조절제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용되는 장성 조절제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
생성된 제제가 안과용으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충제에는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함된다. 필요에 따라 산 또는 염기를 사용하여 이러한 제형의 pH를 조정할 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과용으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐이지만, 다른 킬레이트제를 이것 대신 사용하거나 이와 함께 사용할 수도 있다.
국소 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 방부제 및 연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용되는 희석제에 용해되거나 분산될 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위해, NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 포름알데히드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 포웰(Powell) 등의 문헌[Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311] 및 네마(Nema) 등의 문헌[Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](두 문헌 모두 전체가 참조로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항미생물제가 정균 또는 정진균 용액을 획득하기 위해 포함될 수도 있다.
정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 멸균수, 식염수 또는 물중 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구적으로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기술된 화합물과 다른 약제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시양태에서, 조합은 간병인에게 혼합물로 제공될 수 있거나, 또는 간병인이 투여 전에 2개의 약제를 혼합할 수 있거나, 또는 2개의 약제를 개별적으로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물 및 치료할 상태에 따라 달라지며; 적절한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위 내에 있다.
원할 경우, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 바이알에서와 같이 블리스터 팩 같은 금속 또는 플라스틱 호일, 또는 유리, 및 고무 마개를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 안내문이 수반될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 적합한 약학적 담체에서 제형화되고, 제조되고 적절한 용기에 배치되고, 지시된 상태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
제형 중 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 백분율(중량%) 기준으로 전체 제형에 기초하여 약 0.01 내지 99.99중량%의 본 기술의 화합물을 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량% 수준으로 존재한다. 대표적인 약학적 제형은 하기에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구, 복강내(i.p), 정맥내(i.v.) 및 관장제로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 패치, 겔, 크림, 연고, 지속 방출 제형의 형태를 취할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 습윤제, 유화제 및 pH 조절제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 약학 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 정맥내 제형은 담체로서 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 비경구 제형은 유성 주사 현탁액 또는 수성 주사 현탁액으로 제조된 현탁액일 수 있다. 유성 현탁액 주사의 경우, 참기름과 같은 지방유, 또는 합성 지방산, 에틸 올리에이트 같은 에스터, 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함하는 적합한 친유성 용매 또는 비히클이 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 경점막 또는 경피 제형의 경우, 투과될 장벽에 적합한 침투제(예컨대, PEG)가 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 경구 제형은 활성 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 개시내용의 화합물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하고, 임의적으로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제를 수득함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 및 소듐 카복시메틸셀룰로스 같은 셀룰로스 제제이다.
몇몇 실시양태에서는, 본 발명의 화합물이 위 환경에 노출되는 것을 방지하기 위해 장용성 코팅이 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 경구로 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물의 약학 조성물은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의적으로는 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
몇몇 실시양태는 연질 캡슐에 캡슐화된 본원에 기재된 화합물을 포함한다(이 경우에는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 활성 화합물이 용해되거나 현탁될 수 있음). 또한 안정화제가 첨가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 투여될 조성물의 투여량은 치료되는 대상체, 자가면역 질환의 병기, 투여 경로 및 처방하는 임상의의 판단을 포함하는 몇몇 요인에 의존할 것이다.
퀴나졸리닐 화합물 합성 중간체 및 제조 방법
몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물의 제조 방법 및 퀴나졸리닐 화합물을 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 일반적으로 2회 연속 치환 합성(예를 들어, 할로겐 치환 반응)에 의해 제조될 수 있다. 제 1 치환은 하기 반응식에서 제공되며, 이 때 중간체는 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 나타낸 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00122
상기 식에서, Ga는 할로겐(예를 들어, Cl)과 같은 치환가능한 기이고, Gb는 할로겐(예를 들어, Cl)과 같은 치환가능한 기이고, 나머지 변수는 본원의 다른 곳에 제공된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 조건은 아민(예를 들어, HN(X2)X1X3)을 제공하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응(i)은 염기성 조건에서(예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA) 등과 같은 유기 염기의 존재 하에) 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(i)은 NaH의 존재 하에 수행된다. 여러 실시양태에서, 반응(i)은 실온에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(i)은 상승된 온도에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(i)은 약 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃ 이상의 온도 또는 상기 언급된 값을 포함하거나 이에 걸친 범위에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, HN(X2)X1X3는 화학양론적으로 동일한 양 또는 과량(1 내지 5당량)으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 화학양론적으로 동일한 양 또는 과량(1 내지 10당량)으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서는, 극성 용매가 사용된다(예를 들어, DMF, THF, MeOH, EtOH, iPrOH, 2-BuOH 또는 조합).
여러 실시양태에서, 제 2 치환은 하기 반응식으로 제공되며, 이 때 중간체는 하기 화학식 IIIa에 나타낸 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00123
상기 식에서, 변수는 본원의 다른 곳에서 제공된 것과 같다.
몇몇 실시양태에서, 조건은 H-X4를 제공하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응(ii)은 염기성 조건 하에서(예를 들어, DIPEA, TEA 등과 같은 유기 염기의 존재 하에서) 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(ii)은 NaH의 존재 하에 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(ii)은 실온에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(ii)은 상승된 온도에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(i)은 약 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 100℃, 120℃, 140℃ 이상의 온도, 또는 전술한 값을 포함하거나 이에 걸친 범위에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, H-X4는 화학양론적으로 동일한 양 또는 과량(1 내지 20당량)으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 화학양론적으로 동일한 양 또는 과량(1 내지 10당량)으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서는, 극성 용매가 사용된다(예를 들어, DMF, THF, MeOH, EtOH, iPrOH, 2-BuOH 또는 조합). 다르게는, 반응(ii)은 상승된 온도(예를 들어, 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 100℃, 120℃, 140℃, 또는 전술한 값을 포함하거나 이에 걸친 범위)에서 K2CO3 또는 Cs2CO3(2 내지 3당량), BINAP 또는 잔트포스(Xantphos)(0.1 내지 0.4당량), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4(0.1 내지 0.25당량)의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure pct00124
상기 식에서, Gc는 알코올 보호 기(예: OBz 기)이고, 나머지 변수는 본원의 다른 곳에서 제공된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IIId의 구조는 하기 구조이다:
Figure pct00125
몇몇 실시양태에서, 화학식 IIIe의 화합물은 탈보호 조건(예: 수소화 조건)을 이용하여 탈보호되어, (화학식 IIIf에 나타낸 바와 같이) 퀴나졸리닐 고리의 위치 7에서 하이드록실 기를 드러낸다. 몇몇 실시양태에서, 탈보호는 수소 및 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, THF 또는 디옥산)의 존재 하에 금속 촉매(예를 들어, Pd/c)를 사용하여 수행된다. 여러 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 IIIe의 구조는 하기 구조이다:
Figure pct00126
몇몇 실시양태에서는, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 하이드록실 기가 이탈기로 전환된다. 몇몇 실시양태에서, 이탈기(OLg)는 트리플레이트(OTf-), 토실레이트(OTs-), 메실레이트(OMs-) 등이다.
Figure pct00127
상기 식에서, 변수는 본원의 다른 곳에서 제공된 것과 같다(OLg는 OTf, OTs, OMs 등임).
몇몇 실시양태에서, 반응(iv)은 실온에서 N-페닐비스 설폰아미드(예: PhN(Tf)2), 염기(예: K2CO3) 및 용매(예: THF)의 존재 하에 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 이탈기는 H-R4(1 내지 3당량), 금속 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)Cl2(0.1 내지 0.25당량), CuI(1 내지 2당량), Cs2CO3) 및 용매(예: MeCN)의 존재하에 반응(v)에서 제거된다. 다르게는, 이탈기는 보론산, H-R4(1 내지 3당량), 금속 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4(0.1 내지 0.25당량)) 및 CsF2, LiCl 및 CuI, 용매(예: THF)의 존재 하에 반응(v)에서 제거된다. 몇몇 실시양태에서, 반응(v)은 약 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 100℃ 이상의 온도, 또는 전술한 값을 포함하거나 이에 걸치는 범위에서 수행된다.
Figure pct00128
X4가 니트릴인 화합물을 제조하기 위해, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)이 NaCN 및 용매(예를 들어, DMSO)의 존재 하에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응(ii)은 약 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 100℃ 이상 또는 상기 언급된 값을 포함하거나 이에 걸치는 범위에서 수행된다.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 여러 실시양태에서 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIf, 및 IIIg가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 중간체 화합물은 하기 화학식 IIIg이다:
Figure pct00129
상기 식에서, -OLg는 -OTf이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IIIg의 구조는 다음과 같이 표현된다:
Figure pct00130
본원에 개시된 화합물은 하기 기술된 방법에 의해 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 방법을 수정하는 방식은 무엇보다도 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973)]; 및 그린(P.G.M. Green), 워츠(TW Wutts)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있으며, 이들 문헌은 둘 다 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 라록(R. Larock)의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989], 또는 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995]에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 도시 및 기재된 경로는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 특허청구범위를 제한하도록 의도되거나 간주되어서는 안된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고, 본원의 개시에 기초하여 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 이러한 모든 수정 및 대체 경로는 특허청구범위의 영역 내에 있다.
본 기술의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 d(l) 입체이성질체로서, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 기술의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어 당업계에 잘 알려진 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리할 수 있다.
하기 반응의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토랜스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급자로부터 입수가능하다. 다른 물질들은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 표준 참고 문헌에 기술된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 청구된 화합물과 관련된 전구체 및 작용기를 제조하는 방법이 일반적으로 문헌에 기재되어 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이들 반응에서, 그 자체가 당업자에게 공지되어 있지만 더 상세하게 언급되지 않은 변형체를 사용하는 것도 가능하다. 문헌 및 본 개시내용을 제공받은 숙련된 기술자는 임의의 화합물을 제조할 수 있는 능력을 갖추고 있다.
유기 화학 분야의 숙련된 기술자는 추가 지침 없이 쉽게 조작을 수행할 수 있음을 인식한다. 즉, 이러한 조작을 수행하는 것은 숙련된 기술자의 영역 및 관례 내에 있다. 이들은 카보닐 화합물의 상응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 방향족 치환, 에터화, 에스터화 및 비누화 등을 포함한다. 이러한 조작은 문헌[March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry](본원에 그 전문이 참조로 포함됨) 등과 같은 표준 문서에서 논의된다. 본 개시내용의 모든 중간체 화합물은 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다.
숙련된 기술자는, 다른 작용기가 분자에서 차폐되거나 보호되어 임의의 바람직하지 않은 부반응을 피하고/피하거나 반응 수율을 증가시킬 때 특정 반응이 가장 잘 수행됨을 쉽게 인식할 것이다. 종종 숙련된 기술자는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 바람직하지 않은 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되며 또한 당업자의 영역 내에 있다. 이러한 많은 조작의 예는 예를 들어 그린(T. Greene) 및 워츠(P. Wuts)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons(2007)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
본원에 사용된 상표는 예시일 뿐이며 본 개시 시점에 사용된 예시적인 물질을 반영한다. 숙련된 기술자는 로트, 제조 공정 등의 변동이 예상된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 실시예 및 그에 사용된 상표는 비제한적이며 제한하려는 의도가 아니라 단지 숙련된 기술자가 본 개시 내용의 하나 이상의 실시양태를 수행하기 위해 선택할 수 있는 방법의 예시일 뿐이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 설명하기 위한 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 당업자는 본 개시내용이 언급된 목적을 수행하고 목표 및 이점을 수득할 뿐만 아니라 본원에 내재된 목적, 목표 및 이점을 얻기에도 적합하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 특허청구범위의 영역에 의해 정의된 본 개시내용의 원리 내에 포함되는 변경 및 기타 용도를 만들어내게 될 것이다.
일반 절차
하기 약어는 표시된 의미를 갖는다:
ACN = 아세토니트릴
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMP = 데스 마틴 페리오디난
DNs = 디니트로설포닐
ESBL = 확장-스펙트럼 β-락타마제
EtOAc = 에틸 아세테이트
EA = 에틸 아세테이트
FCC = 플래시 컬럼 크로마토그래피
HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeCN = 아세토니트릴
NMR = 핵 자기 공명
PE = 석유 에터
Prep = 예비
Py = 피리딘
Sat. = 포화 수성
TBDMSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TrtCl = 트리틸 클로라이드
Trt = 트리틸
본원에 개시된 화학식(예를 들어, 화학식 I 등)의 여러 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조된다. 모든 반응은 아르곤 분위기에서 수행되었다. 시약 및 용매는 추가 정제 없이 상업적 공급원으로부터 사용되었다. 벌룬 하에서 수소화 반응을 수행하였다. 마이크로웨이브 반응은 CEM 디스커버(Discover) SP 마이크로웨이브 합성기를 사용하여 수행되었다. 시중에서 구할 수 있는 미리 포장된 실리카 겔 컬럼을 사용하여 ELSD 정제 시스템을 갖춘 부치 퓨어플래시(Buchi Pureflash)에서 샘플 정제를 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 자외선(254nm)하에서 가시화된 머크 키제겔(Merck Kiesegel) 60 F254(230 내지 400메쉬) 형광 처리 실을 사용하거나 적절한 과망간산칼륨 또는 닌하이드린 용액으로 염색하여 알루미늄 플레이트에서 수행되었다. 모든 NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) III HD 400MHz NMR 분광계에서 획득하였으며; 화학적 이동은 ppm(δ)으로 보고된다. HPLC/MS는 다음 방법을 통해 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼(50×2.0mm, 3μm 입자 크기)을 사용하는 시마즈 넥세라(Shidmazu Nexera) X2 UHPLC와 결합된 씨엑스(Sciex) 5500 큐트랩(Qtrap) 질량 분석기에서 수행되었다: 구배 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산을 포함하고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 포함함; 0 내지 0.9분 A/B(95:5); 0.9분 내지 2.2분 A/B(5:95)로; 2.2분 내지 4.14분 A/B(5:95); 4.14분 내지 4.20분 A/B(95:5)로; 4.2분 내지 6분 A/B(95:5). 유속은 0.4mL/분이었고, 컬럼 온도는 35℃, 오토샘플러 온도는 4℃로 유지되었다. 이온 스프레이 전압, 건조 기체 온도, 이온 공급원 기체 1 및 이온 공급원 기체 2 설정은 4500V, 500℃, 35V 및 45V였으며, ESI는 전체 스캔을 사용하여 포지티브 모드로 설정되었음. 모든 화합물의 순도는 애질런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) II Lab LC 시리즈 HPLC(1260 Quat pum, 1260 바이알 오토샘플러, ICC 컬럼 오븐, 1260 DAD WR 검출기)에서 분석되었다. 샘플을 페노메넥스 시너지 폴라(Phenomenex Synergi Polar) RP 컬럼(150×4.6mm, 4μm, 80Å)에 주입하였다. 1mL/분의 유속으로 펌핑되는 구배 이동상(A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물, B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴); 0분부터 A/B(99:1); 0분 내지 15분 A/B(1:99)로; 15분 내지 18분 A/B(1:99); 18분 내지 18.1분 A/B(99:1); 18.1분 내지 20분 A/B(99:1). UV 검출기는 35℃의 컬럼 오븐을 갖고 254nm로 설정되었다. 달리 명시되지 않는 한 주입 부피는 10μL였다. 생물학적 분석에서 평가된 모든 화합물의 순도는 ≥90%였으며, 동물 연구의 순도는 ≥95%였다.
pH 용해도
선택한 화합물의 포화 용액을 pH 1, 4, 6.5 및 7.4에서 제조하였다. 선택된 pH 조건은 인간 위장관의 정상적인 생리학적 pH의 극단 내에 있다. 다양한 pH 조건에서의 약물의 용해도 시험은 1mg/mL로 시작하여 각 pH 조건에 과량의 약물을 첨가하여 수행하였으며, 용해되지 않은 물질을 육안으로 관찰하여 포화도를 확인하였다. 포화 용액을 실온에서 24시간 동안 6,000rpm으로 계속 흔든다. 밀리포어(Millipore) 0.22um PVDF 친수성 필터를 통해 포화 용액을 여과하고 HPLC에 적용하여 시험 화합물의 용해도 농도를 평가하였다. 여과된 포화 용액을 보정 표준 곡선 내에서 아세토니트릴:물(50:50)로 희석하였다. 농도 0.25, 0.5, 1.0, 5.0, 10, 25, 50 및 100μg/mL의 7개 기준물을 포함하는 시험 화합물의 보정 곡선을 아세토니트릴:물(50:50)에 제조하였다.
애질런트 1260 인피니티 II Lab LC 시리즈 HPLC(1260 quat 펌프, 1260 바이알 오토샘플러, ICC 컬럼 오븐, 1260 DAD WR 검출기)를 사용하여 여과된 포화 용액에서 화합물을 측정하였다. 페노메넥스 시너지 폴라 RP 컬럼(150×4.6mm, 4μm, 80Å)으로 크로마토그래피 분리를 달성하였다. 1mL/분의 유속으로 펌핑되는 이동상 구배(A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물, B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴); 0분부터 A/B(99:1); 0분 내지 10분 A/B(1:99)까지; 10분 내지 12분 A/B(1:99); 12분 내지 12.1분 A/B(99:1); 12.1분 내지 13분 A/B(99:1). 용리액의 검출은 254nm에서 모니터링하였다. 컬럼 오븐은 35℃로 설정되었다. 달리 명시되지 않는 한 주입 부피는 10μL였다. 데이터 획득 및 피크 통합은 윈도우즈(마이크로소프트)에서 작동하는 오픈랩(OpenLAB) CDS 버전 2.4(애질런트)에서 획득하였다.
제형 안정성
10% 디메틸아세트아미드(DMA), 30% 프로필렌 글리콜, 35% PEG-300, 25% 물(H2O)로 5mg/mL의 시험 화합물을 제형화하였다. 제형 용액은 4℃ 및 25℃에서 보관하였다. 1일, 3일, 5일, 7일, 10일 및 14일의 시점에서 샘플을 회수하였다. 각 시점에서 회수된 샘플은 물리적 안정성 분석을 위한 샘플 준비 전에 물리적 상태(질감 및 색상)를 육안으로 관찰하였다. 화학적 안정성의 경우, 효능 분석을 위해 샘플을 아세토니트릴(ACN)로 1:250 희석시키고, 불순물 프로파일을 위해 100ug/mL 최종 용액으로 희석시켰다. 효능 분석을 위해 샘플을 삼중으로 준비하였다. 그런 다음, 시험 화합물 농도 및 불순물 프로파일을 측정하기 위해 샘플을 HPLC에 주입하였다. 1260 Quat 펌프, 1260 바이알 오토샘플러, ICC 컬럼 오븐 및 1260 DAD WR 검출기를 포함하는 애질런트 1260 인피니티 II Lab LC 시리즈 HPLC 시스템을 사용하였다. 크로마토그래피 분리는 페노메넥스 시너지 폴라 RP 컬럼(150×4.6mm, 4μm, 80Å)으로 달성하였다. 유속은 1mL/분이었고 검출은 254nm로 설정되었다. 주입 부피는 달리 지정되지 않는 한 10uL였다. 이동상은 A, 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 및 B, 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 아세토니트릴로 구성되었다. 효능 분석의 경우, 구배는 0분부터 A/B(99:1); 0 내지 10분 A/B(1:99)로; 10 내지 12분 A/B(1:99); 12분 내지 12.1분 A/B(99:1)로; 12.1분 내지 13분 A/B(99:1)이었다. 불순물 프로파일의 경우, 구배는 0분부터 A/B(99:1); 0분 내지 15분 A/B(1:99)로; 15분 내지 18분 A/B(1:99); 18분 내지 18.1분 A/B(99:1)로; 18.1분 내지 20분 A/B(99:1)였다. 데이터 획득 및 피크 통합은 윈도우즈(마이로소프트)에서 작동하는 오픈랩 CDS 버전 2.4(애질런트 )에서 수득하였다.
마이크로솜 안정성
시험할 간 기질의 각 종(인간, 쥐, 마우스)에서, 1mg/mL 간 기질의 747μL에 0.5mg/mL 시험 제품 모용액 3μL를 추가함으로써 0.5mg/mL DMSO 모용액으로부터 각 시험 제품의 2μg/mL 작업 농도를 준비하였다. 진탕 수조에서 부드럽고 연속적으로 혼합하면서 2.0mL-웰 용량 96-딥웰(Deepwell) 플레이트(96-DWP)에서 37±2℃에서 항온처리를 수행하였다. 샘플은 0, 5, 10, 15, 30 및 60분 시점에서 이중으로 회수하였다. 최종 혼합물에는 1μg/mL의 약물과 0.5mg/mL의 간 기질이 포함되었다. 먼저, 간 기질 중 시험 제품 50μL를 96-DWP에 첨가하고 96-DWP의 혼합물을 37℃ 수조에서 2분 동안 예열하였다. 50μL의 상응하는 2X NADPH 재생 시스템(NRS) 보조인자 용액을 모든 샘플 웰에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였고 300μL의 정지 용액(내부 기준물(I.Std.)로서 10ng/mL 톨부타마이드(Tolbutamide)를 포함하는 아세토니트릴)을 첨가함으로써 중단시켰다. 샘플을 10분 동안 교반한 다음 4500rpm에서 20분 동안 원심분리시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해 25μL의 상청액을 I.Std.가 포함된 아세토니트릴 475μL로 새로운 96-DWP 내로 희석시켰다.
모든 샘플은 시마즈 넥세라 X2 UHPLC와 함께 씨엑스 5500 쿼드러풀 이온 트랩(Qtrap) 질량 분광법을 이용하는 전자분무 이온화(ESI) 액체 크로마토그래프/질량 분광계(LC/MS) 시스템으로 분석하였다. LC-MS/MS 기기는 각각의 질량 대 전하(m/z) 전이 및 MS 매개변수를 기반으로 연구에서 각 시험 화합물을 모니터링하였다. 하기 구배 용출을 이용함으로써 페노메넥스 루나 C18 컬럼(50×2.0mm, 3μm 입자 크기)에서 크로마토그래피 분리를 달성하였다. 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산을 함유하고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유함; 0 내지 1분 A/B(99:1); 1분 내지 4분 A/B(1:99)로; 4분 내지 8분 A/B(1:99); 8분 내지 8.20분 A/B(99:1)로; 8.2분 내지 9분 A/B(99:1). 유속은 0.4 mL/분이었고, 컬럼 온도는 35℃, 오토샘플러 온도는 4℃로 유지되었다. 검출을 위해 전자분무 이온화는 다중 반응 모니터링(MRM)을 이용하여 포지티브 모드에서 작동시켰다.
데이터 획득, 피크 통합 또는 m/z(블랭크가 아닌 피크의 질량 대 전하 비)는 윈도우즈®(마이크로소프트)에서 작동하는 애널리스트(Analyst)® 버전 1.7.1(씨엑스)에 의해 수득하였다. 반감기 계산은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)® 소프트웨어에 의해 생성 및 계산되었다. 시험 화합물의 반감기는 1차 반응 동역학에 기초하여 계산하였다. 반감기를 계산하기 위해 데이터를 선형 회귀로 변환시켰다(y=log(y), 여기에서 "y" 축은 시간 0분에 대해 주어진 시간에서 남아 있는 % 화합물을 나타내고, "x" 축은 시간(분)을 나타낸다).
화합물/API 안정성
저장 수명 시험은 약물 개발 및 유지 관리의 일부이다. 활성 약학 성분(API)은 열, 빛 및 산소의 영향에 민감할 수 있다. API 안정성 시험은 API/약물의 품질이 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경 요인의 영향 하에서 시간에 따라 어떻게 변하는지에 대한 증거를 제공한다. 다음 절차를 이용하여 API 안정성을 시험하였다.
분말 형태의 API는 15mg + 2mg API를 함유하는 25개의 개별 용기로 정확하게 칭량하였고, 샘플을 무작위로 4개의 군으로 나누었다. -20℃, 4℃, 25℃(상대 습도 60%) 또는 40℃(상대 습도 75%) 중 하나에서 각 군을 보관하였다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월의 시점에서 샘플을 회수하였다. 각 시점에서 샘플의 물리적 상태(질감 및 색상)를 육안으로 관찰하여 물리적 안정성 분석을 준비하기 전에 기록하였다. 각 샘플에 대해, 적절한 부피의 DMSO를 첨가하여 4.0mg/mL의 모용액을 생성시킴으로써 원래 용기에서 API를 재구성하였다. 25μL의 4.0mg/ml 샘플 모용액을 975μL의 아세토니트릴로 희석하여 최종 농도 100μg/mL의 API를 만들었다. 효능 및 불순물 프로파일을 결정하기 위해 샘플 용액을 HPLC에 주입하였다. 농도 1.0, 5.0, 10, 25, 50 및 100μg/mL의 7개 기준물을 포함하는 시험 화합물의 보정 곡선을 아세토니트릴에서 준비하였다.
1260 Quat 펌프, 1260 바이알 오토샘플러, ICC 컬럼 오븐 및 1260 DAD WR 검출기를 포함하는 애질런트 1260 인피니티 II Lab LC 시리즈 HPLC 시스템을 사용하였다. 크로마토그래피 분리는 페노메넥스 시너지 폴라 RP 컬럼(150×4.6mm, 4μm, 80Å)으로 달성하였다. 유속은 1mL/분이었고 검출은 254nm로 설정하였다. 주입 부피는 달리 지정되지 않는 한 10uL였다. 이동상은 A, 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 및 B, 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 아세토니트릴로 구성되었다. 효능 분석의 경우, 구배는 0분부터 A/B(99:1); 0분 내지 10분 A/B(1:99)로; 10분 내지 12분 A/B(1:99); 12분 내지 12.1분 A/B(99:1)로; 12.1분 내지 13분 A/B(99:1)이었다. 불순물 프로파일의 경우, 0분부터 A/B(99:1); 0분 내지 15분 A/B(1:99)로; 15분 내지 18분 A/B(1:99); 18분 내지 18.1분 A/B(99:1)로; 18.1분 내지 20분 A/B(99:1)이었다. 데이터 획득 및 피크 통합은 윈도우즈(마이크로소프트)에서 작동하는 오픈랩 CDS 버전 2.4(애질런트)에서 획득하였다. 불순물 프로파일은 검출된 각 피크의 상대 백분율 피크 면적으로 결정되었다.
PAMPA 분석
병렬 인공 막 투과도(PAMPA) 분석은 약물 발견 초기 단계에서 약물의 생체 내 생물학적 막 투과도를 예측하도록 설계된 비-세포 기반 분석이다. 96-웰 코닝 진테스트 예비-코팅(Corning Genetest Pre-coated) PAMPA 플레이트 시스템(카탈로그 번호 353015)을 사용하여 분석을 수행하였다. 코닝 진테스트 예비-코팅 PAMPA 플레이트 시스템은 인지질의 구조화된 삼중층(지질/오일/지질)으로 예비-코팅된 0.45μm PVDF(폴리비닐리덴 플루오라이드) 필터 플레이트 및 일치하는 리시버 마이크로플레이트를 갖는 96-웰 인서트(insert) 시스템으로 디자인되었다.
시험 화합물의 도너(donor) 용액(300μL, PBS/MeOH 90:10 중 20μM)을 도너 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 200μL의 PBS/MeOH 90:10을 억셉터(acceptor) 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 억셉터 플레이트를 도너 플레이트와 결합하고 교반 없이 실온(RT)에서 5시간 동안 항온처리하였다. 각 플레이트에서, 화합물을 삼중으로 시험하였다. 항온처리 종료 시, 초기 도너 용액, 억셉터 및 도너 웰의 약물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 결정하였다. 각 시험 화합물에 대해 0.1 내지 1000nM의 5개 지점 표준 곡선을 작성하였다. 분석 전에 분석 샘플을 ACN/H2O 50:50으로 표준 곡선 농도 이내로 희석시켰다.
모든 샘플은 시마즈 넥세라 X2 UHPLC와 함께 씨엑스 5500 쿼드러풀 이온 트랩(Qtrap) 질량 분석법을 이용하는 전기분무 이온화(ESI) 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS) 시스템으로 분석하였다. LC-MS/MS 기기는 각각의 질량 대 전하(m/z) 전이 및 MS 매개변수를 기반으로 한 연구에서 각 시험 화합물을 모니터링하였다. 페노메넥스 루나 C18 컬럼(50×2.0mm, 3μm 입자 크기)에서 하기 구배 용출을 이용하여 크로마토그래피 분리를 달성하였다: 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산을 함유하고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유함; 0 내지 1분 A/B(99:1); 1분 내지 4분 A/B(1:99)로; 4분 내지 8분 A/B(1:99); 8분 내지 8.20분 A/B(99:1)로; 8.2분 내지 9분 A/B(99:1). 유속은 0.4mL/분이었고 컬럼 온도는 35℃, 오토샘플러 온도는 4℃로 유지되었다. 검출을 위해, 전자분무 이온화는 다중 반응 모니터링(MRM)을 이용하여 포지티브 모드에서 작동하였다.
윈도우즈®(마이크로소프트)와 함께 작동하는 애널리스트® 버전 1.7.1(씨엑스)에 의해 데이터 획득 및 피크 통합을 수득하였다. 표준 곡선 회귀 및 샘플 농도는 애널리스트®에 의해 생성 및 계산되었다. 샘플 용액의 농도는 표준 보정 곡선을 참조하여 내부 기준물에 대한 분석물의 반응에서 측정된 피크 면적비를 기반으로 결정되었다. 모든 샘플 계산은 1/x2 가중의 선형 회귀를 이용하여 계산되었다(여기에서, x는 주어진 보정 표준 수준의 농도임).
시험 화합물의 투과도는 하기 수학식을 사용하여 계산되었다:
투과도(cm/s): Pe = {-ln[1-CA(t)/C평형상태]}/[A*(1/VD+1/VA)*t]
상기 식에서,
A = 필터 면적 = 0.3cm3,
VA = 억셉터 웰 부피(0.2mL),
VD = 도너 웰 부피(0.2mL),
t = 항온처리 시간 = 5시간 = 18000초,
CA(t) = 시간 t에서 억셉터 웰의 화합물 농도(nM),
CD(t) = 시간 t에서 도너 웰의 화합물 농도(nM), 및
C평형상태 = [CD(t)*VD+CA(t)*VA]/(VD+VA)
화합물 모델링
특허청구된 모든 구조는 사용 가능한 소프트웨어 SeeSAR v.10을 사용하여 전산 분자 도킹에 의해 생성되었다. G9a 단백질(3RJW-UNC0638)에 결합된 화합물 UNC-0638의 발표된 결정 구조 데이터는 더 프로테인 데이터 뱅크(The Protein Data Bank)(https://www.rcsb.org/)에서 다운로드되었고, 친화성 결합은 추정되었다. 내장된 기능 "인스피레이터(inspirator)"를 사용하여, 특허청구범위 내에 있는 우수한 친화력을 가진 새로운 화합물을 생성시켰다.
인간 시토크롬 P450 분석에서 시험 화합물의 CYP-직접 억제
많은 약물이 시토크롬 P450 효소를 억제하여 다른 약물의 약동학에서 임상적으로 유의미한 변화를 일으킨다. 시험관 내 시토크롬 P450 억제는 잠재적인 임상 약물 간 상호 작용을 평가하는 데 중요한 정보를 제공할 수 있으며, 우려되는 영역에 대한 생체 내 시험에 초점을 맞추는 데 유용하다. 시토크롬 P450 억제 분석은 6개의 프로브 기질, 즉 10μM 에톡시-레소루핀(CYP1A2), 100μM 로시글리타존(CYP2C8), 50μM 디클로페낙(CYP2C9), 300μM S-메페니토인(CYP2C19), 50μM 덱스트로메토르판(CYP2D6) 및 20μM 미다졸람(CYP3A4)으로 이루어진 작동 칵테일 용액을 제조함으로써 개발되었다. 혼합 용액은 0.286mg/mL의 풀링된 인간 간 마이크로솜 작동 용액 140uL 및 시험 제품, 표준 대조군 억제제 또는 양성 대조군 위약의 작동 용액 20uL로 구성되고, 기질 칵테일 혼합물 작동 용액 20uL를 제조하였다. 혼합 용액을 37±2℃의 부드러운 진탕 수조에서 5분 동안 예열하였다. 20uL의 NRS 작동 용액을 혼합 용액에 첨가함으로써 효소 반응을 개시시켰으며, 37±2℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 반응을 정지시키기 위해, 혼합 용액에 400μL의 저온 정지 용액(내부 기준물(I.Std.)로서 50ng/mL 톨부타미드를 함유하는 아세토니트릴)을 첨가하였다. 시험 제품, 억제제, 기질 및 보조인자는 아래 표 0.1에 나와 있다. 각 시험 화합물에 대해 두 개의 개별 샘플을 준비하였다. 추출된 샘플을 볼텍싱한 다음, 에펜도르프 센트리퓨지(Eppendorf Centrifuge) 5910R을 사용하여 4500rpm에서 7분 동안 원심분리시켰다. LC/MS/MS 분석을 위해 200uL의 상청액을 200uL의 50% 메탄올로 96-DW 플레이트 내로 희석시켰다.
[표 0.1]
시험 화합물, 억제제, 기질 및 보조인자의 최종 농도
Figure pct00131
시마즈 넥세라 X2 UHPLC와 함께 씨엑스 5500 쿼드러풀 이온 트랩(Qtrap) 질량 분석법을 이용하는 전기분무 이온화(ESI) 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS) 시스템으로 모든 샘플을 분석하였다. LC-MS/MS 기기는 각각의 질량-전하(m/z) 전이 및 MS 매개변수를 기반으로 기질의 각 대사산물을 모니터링하였다. 페노메넥스 루나 C18 컬럼(50×2.0mm, 3μm 입자 크기)에서 하기 구배 용출을 이용하여 크로마토그래피 분리를 달성하였다: 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산을 함유하고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유함; 0분 내지 1분 A/B(95:5); 1분 내지 2.4분 A/B(15:85)로; 2.4분 내지 4분 A/B(10:90)로; 4분 내지 4.1분 A/B(95:5)로; 4.1분 내지 6분 A/B(95:5). 유속은 0.4mL/분이었고, 컬럼 온도는 35℃, 오토샘플러 온도는 4℃로 유지되었다. 검출을 위해, 전자분무 이온화는 다중 반응 모니터링(MRM)을 이용하여 포지티브 모드에서 작동하였다.
윈도우즈®(마이크로소프트)와 함께 작동하는 애널리스트® 버전 1.7.1(씨엑스)에 의해 데이터 획득 및 피크 통합을 수득하였다. 농도-반응 플롯을 이용하여 효소 반응에 대한 억제제의 효과를 결정한다. 전형적인 농도-반응 플롯은 로그 억제제 농도(X축)의 함수로서 플로팅된 분율 활성(Y축)을 제공한다. 데이터는 3-매개변수 로지스틱 방정식이라고도 하는 표준 S자형 투여량-반응 방정식을 사용하여 핏팅된다. 최대 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도를 IC50(50% 억제를 나타내는 억제제 농도)이라고 한다. IC50 값은 프리즘 그래프패드 소프트웨어 버전 9를 사용하여 계산된다. 데이터가 곡선에 맞는 경우에만 IC50 값을 수득하였으며, % 억제가 100μM에서 50% 미만인 경우 IC50은 > 100이 된다.
실시예 1: 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 1)의 합성
Figure pct00132
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란(0.94g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 469.1의 LCMS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료 시, 냉각된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(5×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(2ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시(Buchi Pureflash) 크로마토그래피로 정제하여, 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.14g, 60%)(베이지색 고체)를 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.91(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.11(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.42(m, 1H), 4.17(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.95(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.17(m, 4H), 2.61(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.55-2.47(m, 6H), 2.32(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.99(m, 4H), 1.76(m, 4H). MS(ESI): C26H37F2N5O4S에 대한 계산치: 553, 실측치 554 (M+H)+.
실시예 2: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 2)의 합성
Figure pct00133
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란(0.64g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 421.1의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(2ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.12g, 57%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.90(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.96(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.31(m, 1H), 4.17(m, 2H), 4.04(m, 2H), 3.96(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.56(ddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 4.0Hz), 2.61(m, 2H), 2.50(m, 4H), 2.09(m, 3H), 2.04-1.94(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.62(m, 3H). MS(ESI): C26H37F2N5O3에 대한 계산치: 505, 실측치 506 (M+H)+.
실시예 3: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 3)의 합성
Figure pct00134
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민(0.10g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 478.2의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(2ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.11g, 48%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.88(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.96(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.16(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.10(m, 1H), 3.96(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.22(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.98(m, 5H), 1.81(m, 4H), 1.65(m, 2H). MS(ESI): C29H44F2N6O3에 대한 계산치: 562, 실측치 563 (M+H)+.
실시예 4: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 4)의 합성
Figure pct00135
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 2-메톡시에틸아민(0.05g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 394.3의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(2ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.113g, 56%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.55(t, 1H, J = 8.0Hz), 4.16(m, 2H), 3.97(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.77(dd, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.64(t, 2H, J = 4.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.62(t, 2H, J = 8.0Hz)), 2.51(m, 4H), 2.10(p, 2H, J =8.0Hz), 1.97(m, 4H), 1.77(m, 4H). MS(ESI): C24H35F2N5O3에 대한 계산치: 479, 실측치 480 (M+H)+.
실시예 5: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 5)의 합성
Figure pct00136
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민(0.08g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 448.2의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(2ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 추출하고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.09g, 41%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.26(dd, 1H, J = 8.0, 4.0Hz), 4.16(dd, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 3.97(m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.50(dd, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 2.86(m, 2H), 2.61(dd, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 2.50(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.09(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.98(m, 4H), 1.89(m, 3H), 1.75(m, 6H), 1.39(ddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 4.0Hz). MS(ESI): C28H42F2N6O2에 대한 계산치: 532, 실측치 533 (M+H)+.
실시예 6: (R)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 159)의 합성
Figure pct00137
제조: 무수 1:1 DMF/2-부탄올(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.10g, 0.28mmol) 및 (R)-1-boc-3-아미노피페리딘(0.08g, 0.42mmol)의 용액에 DIPEA(0.88mL, 3.36mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC로 반응을 모니터링하였다. 2일 후 완료되면(HPLC/MS = 520), 과량의 피롤리딘(3.43g, 48.25mmol)을 첨가하고 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다.
조질 생성물(LCMS = 555.2)을 디클로로메탄(5mL) 중 40% 트리플루오로메틸 아세트산으로 20시간 동안 가수분해하였다. 그런 다음 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(12g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, (R)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.33g, 48%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.9(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.44(d, 1H, J = 4.0Hz), 4.31(m, 1H), 4.15(dd, 2H, J = 8.0Hz, 4.0Hz), 3.90(s, 3H), 3.61(m, 4H), 3.27(dd, 1H, J = 8.0, 2.0Hz), 2.86(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.60(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49(m, 4H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.92(m, 5H), 1.76(m, 7H), 1.56(m, 1H). MS(ESI): C25H38N6O2에 대한 계산치: 454, 실측치 455 (M+H)+.
실시예 7: 2-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산(화합물 6)의 합성
Figure pct00138
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.10g, 0.28mmol) 및 (4-아미노피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드(0.08g, 0.42mmol)의 용액에 DIPEA(0.29mL, 0.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 478.2의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 침전물 중간체를 여과에 의해 수집하고 이소프로판올로 세척한 후 진공 하에서 건조시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 사용하여 조질 생성물을 이소프로판올(2ml)에 현탁한 다음 밀봉된 튜브를 150℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 차가운 아세토니트릴로 세척한 후 진공 하에서 건조시켜, 2-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산(0.05g, 48%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ(명확한 스펙트럼을 얻기에는 불량한 해상도 문제). MS(ESI): C28H44F2N6O4에 대한 계산치: 562, 실측치 563 (M+H)+.
실시예 8: 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 113)의 합성
Figure pct00139
제조: 무수 1:1 DMF/2-부탄올(7mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.50g, 1.40mmol) 및 4-아미노-1-이소프로필피페리딘(0.30g, 2.11mmol)의 용액에 DIPEA(0.73mL, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.43g, 67%)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.10(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.30(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.21(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 4.0Hz), 3.94(s, 3H), 2.87(m, 2H), 2.76(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.60(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49(m, 4H), 2.37(dt, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.15(m, 2H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.76(m, 4H), 1.56(dq, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 1.05(s, 3H), 1.03(s, 3H). MS(ESI): C24H36ClN5O2에 대한 계산치: 462, 실측치 463 (M+H)+.
실시예 9: 2-(아제티딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 234)의 합성
Figure pct00140
제조: 무수 1:1 DMF/2-부탄올(7mL) 중 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.08g, 0.16mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(0.08g, 0.81mmol)의 용액에 DIPEA(0.22mL, 1.30mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 대기 하에서 2일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(아제티딘-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.03g, 44%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.93(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.94(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.15-4.10(m, 7H), 3.89(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.77(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.6(m, 2H), 2.51(m, 4H), 2.35-2.24(m, 4H), 2.16(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.76(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.06(s, 3H), 1.05(s, 3H). MS(ESI): C27H42N6O2에 대한 계산치: 482, 실측치 483 (M+H)+.
실시예 10: (S)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 158)의 합성
Figure pct00141
제조: 무수 DMF(5mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.25g, 0.70mmol) 및 (S)-1-boc-3-아미노피페리딘(0.21g, 1.05mmol)의 용액에 DIPEA(0.36mL, 2.10mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC로 반응을 모니터링하였다. 2일 후 완료되면(HPLC/MS = 520), 과량의 피롤리딘(3.43g, 48.25mmol)을 첨가하고 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다.
조질 생성물(LCMS = 555.2)을 디클로로메탄(5mL) 중 40% 트리플루오로메틸 아세트산으로 20시간 동안 가수분해하였다. 그런 다음 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(12g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, (S)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.16g, 50%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.9(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.45(d, 1H, J = 4.0Hz), 4.30(m, 1H), 4.15(dd, 2H, J = 8.0Hz, 4.0Hz), 3.89(s, 3H), 3.60(m, 4H), 3.26(dd, 1H, J = 8.0, 2.0Hz), 2.86(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.60(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49(m, 4H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.92(m, 5H), 1.75(m, 7H), 1.56(m, 1H). MS(ESI): C25H38N6O2에 대한 계산치: 454, 실측치 455 (M+H)+.
실시예 11: N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 157)의 합성
Figure pct00142
제조: 무수 아세토니트릴(3mL) 중 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.08g, 0.16밀리몰), 탄산칼륨(0.11g, 0.81mmol) 및 피라졸(0.22g, 3.25mmol)의 용액에. 밀봉된 튜브를 아르곤 대기 하에서 3시간 동안 160℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.07g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.56(dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 7.77(dd, 1H, J = 2.0, 2.0Hz), 7.34(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.42(dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 5.40(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.24(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.92(dd, 2H, J = 12.0, 8.0Hz), 2.78(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.61(dd, 2H, J = 8.0, 8.0Hz), 2.50(m, 4H), 2.37(dt, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.22(m, 2H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.76(m, 4H), 1.61(dq, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 1.07(s, 3H), 1.06(s, 3H). MS(ESI): C27H39N7O2에 대한 계산치: 493, 실측치 494 (M+H)+.
실시예 12: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 156)의 합성
Figure pct00143
제조: 무수 아세토니트릴(3mL) 중 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.08g, 0.16밀리몰), 탄산칼륨(0.11g, 0.81mmol) 및 이미다졸(0.22g, 3.25mmol)의 용액에. 밀봉된 튜브를 아르곤 대기 하에서 3시간 동안 160℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.07g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.61(dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 7.90(dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 7.16(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 6.81(s, 1H), 5.39(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.23(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.19(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.94(m, 2H), 2.79(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.64(dd, 2H, J = 8.0, 4.0Hz), 2.52(m, 4H), 2.37(dt, 2H, J = 8.0, 2.0Hz), 2.21(m, 2H), 2.12(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.78(m, 4H), 1.62(dq, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 1.08(s, 3H), 1.07(s, 3H). MS(ESI): C27H39N7O2에 대한 계산치: 493, 실측치 494 (M+H)+.
실시예 13: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 7)의 합성
Figure pct00144
제조: 무수 THF(3mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 4-아미노피리딘(0.04g, 0.46mmol)의 용액에 과량의 60% 수소화나트륨(0.11, 2.73mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하에서 30분 동안 교반하였다. 이어, 튜브를 밀봉하고 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC 및 414의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 20시간 후 완료 시, 냉각된 반응물을 포화 NH4Cl(2mL)에 이어 포화 NaHCO3(50mL)로 급랭시켰다. 이어서 혼합물을 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하고 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 1:1 THF/2-부탄올(4ml)에 용해시킨 다음 밀봉된 튜브를 110℃로 3일간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.10g, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.51(dd, 1H, J = 4.0, 1.0Hz), 7.60(dd, 1H, J = 8.0, 1.0Hz), 7.20(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.20(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.01(m, 4H), 3.94(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.56(m, 4H), 2.13(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.03(m, 5H), 1.79(m, 4H). MS(ESI): C26H32F2N6O2에 대한 계산치: 498, 실측치 499 (M+H)+.
실시예 14: 4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴(화합물 235)의 합성
Figure pct00145
제조: 무수 디메틸설폭사이드(1.5mL) 중 2-클로로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.10g, 0.22mmol) 및 1,4-디아조비사이클로[2.2.2]옥탄(0.03g, 0.22mmol)의 용액에. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 시안화나트륨(0.01g, 0.23mmol)을 첨가하였다. 밀폐된 튜브를 아르곤 분위기에서 4일 동안 120℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 염수(50mL)로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(12g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴(0.07g, 71%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.25(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.41(m, 1H), 4.20(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.01(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 12.0Hz), 3.14(칠중선, 1H, J = 8.0Hz), 2.74(m, 2H), 2.70-2.62(m, 6H), 2.28-2.10(m, 6H), 1.83(m, 4H), 1.27(s, 3H), 1.25(s, 3H). MS(ESI): C25H36N6O2에 대한 계산치: 452, 실측치 453 (M+H)+.
실시예 15: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 8)의 합성
Figure pct00146
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.15g, 0.42mmol) 및 1-boc-4-아미노피페리딘(0.13g, 0.63mmol)의 용액에 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면(HPLC/MS = 520.2), 과량의 피롤리딘(3.43g, 48.25mmol)을 첨가하고 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다.
조질 물질(HPLC/MS = 605.2)을 디클로로메탄(2.5mL) 중 40% 트리플루오로메틸아세트산으로 20시간 동안 가수분해하였다. 그런 다음 빙욕에서 혼합물을 10N NaOH 수용액 및 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(12g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.10g, 48%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.99(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.16(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.96(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.15(dt, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.77(dd, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 2.63(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.53(m, 4H), 2.12(m, 4H), 1.98(m, 5H), 1.77(m, 5H), 1.47(ddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 4.0Hz). MS(ESI): C26H38F2N6O2에 대한 계산치: 504, 실측치 505 (M+H)+.
실시예 16: 2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 115)의 합성
Figure pct00147
제조: 무수 DMF(12mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(1.50g, 4.21mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.639g, 6.32mmol)의 용액에 DIPEA(2.20mL, 12.63mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 10일 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(80g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(1.08g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.10(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.42(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.46(m, 1H), 4.14(m, 2H), 4.02(dd, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.58(dt, 2H, J = 12.0, 2.0Hz), 2.63(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.51(m, 4H), 2.10(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.62(ddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 4.0Hz). MS(ESI): C21H29ClN4O3에 대한 계산치: 420, 실측치 421 (M+H)+.
실시예 17: 2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 9)의 합성
Figure pct00148
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.20g, 0.56mmol) 및 글리신아미드 하이드로클로라이드(0.93g, 0.84mmol)의 용액에 DIPEA(0.59mL, 3.36mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC로 반응을 모니터링하였고 HP/LCMS는 394.1로 밝혀졌다. 3일 후 완료 시, 냉각된 반응물을 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(4×50mL)로 추출하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DIPEA(1.18mL, 6.72mmol)와 함께 2-부탄올(1ml)에 용해시키고 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.03mL, 12.35mmol)를 첨가한 다음 밀봉된 튜브를 90℃로 4일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄/이소프로판올(8:2) 혼합물로 추출하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드(0.13g, 49%)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 6.89(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.16(s, 1H), 6.06(bs, 1H), 5.54(s, 1H), 4.21(d, 2H, J = 8.0Hz), 4.17(m, 2H), 3.96(m, 4H), 3.89(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.60(m, 4H), 2.13(m, 2H), 1.96(m, 4H), 1.81(m, 4H). MS(ESI): C23H32F2N6O3에 대한 계산치: 478, 실측치 479 (M+H)+.
실시예 18: 2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 174)의 합성
Figure pct00149
제조: 무수 THF(2mL) 중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 0.36mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(0.33g, 3.56mmol)의 용액에 DIPEA(1.55mL, 8.91mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 7일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 추출하고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.04g, 27%)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.94(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.98(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.34(m, 1H), 4.18-4.10(m, 6H), 4.01(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.54(dt, 2H, J = 12.0, 0.2Hz), 2.62(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.52(m, 4H), 2.29(m, 2H), 2.16-2.02(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.59(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): C24H35N5O3에 대한 계산치: 441, 실측치 442 (M+H)+.
실시예 19: 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 164)의 합성
Figure pct00150
제조: 무수 THF(2mL) 중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 0.36mmol) 및 피롤리딘(0.20g, 3.56mmol)의 용액에 DIPEA(0.09mL, 0.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 89%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.21(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.56(d, 1H, J 8.0Hz), 4.34(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.01(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.65(m, 4H), 3.54(dt, 2H, J = 12.0, 0.2Hz), 2.72(m, 2H), 2.65(m, 4H), 2.12(m, 4H), 1.96(m, 4H), 1.82(m, 4H), 1.68(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): C25H37N5O3에 대한 계산치: 455, 실측치 456 (M+H)+.
실시예 20: 6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 195)의 합성
Figure pct00151
제조: 무수 THF(2mL)중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 0.36mmol) 및 모폴린(0.10g, 1.78mmol)의 용액에 DIPEA(0.09mL, 0.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.16g, 96%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.90(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.99(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.32(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.77(s, 4H), 3.55(dt, 2H, J = 8.0, 2.0Hz), 2.66(m, 2H), 2.56(m, 4H), 2.11(m, 4H), 1.79(m, 4H), 1.62(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): 계산. C25H37N5O4에 대한 계산치: 471, 실측치 472 (M+H)+.
실시예 21: 6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 236)의 합성
Figure pct00152
제조: 무수 THF(1.5mL) 중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.10g, 0.24mmol) 및 1-메틸피페라진(0.07g, 1.19mmol)의 용액에 DIPEA(0.09mL, 0.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.11g, 97%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.94(d, 1H, J = 4.0Hz), 4.32(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.03(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.83(m, 4H), 3.56(dt, 2H, J = 12.0, 2.0Hz), 2.63(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.53(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.05(m, 4H), 1.77(m, 4H), 1.61(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): C26H40N6O3에 대한 계산치: 484, 실측치 485 (M+H)+.
실시예 22: 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 237)의 합성
Figure pct00153
제조: 무수 THF(1.5mL) 중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.10g, 0.24mmol) 및 1-메틸호모피페라진(0.07g, 1.19mmol)의 용액에 DIPEA(0.09mL, 0.53mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.12g, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.88(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.91(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.29(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.95(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.85(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.55(dt, J = 12.0, 4.0Hz), 2.68(t, 2H, J = 4.0Hz), 2.62(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.51(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.15-2.05(m, 4H), 1.99(m, 2), 1.77 (m, 4H), 1.61(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): C27H42N6O3에 대한 계산치: 498, 실측치 499 (M+H)+.
실시예 24: 4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드(화합물 196)의 합성
Figure pct00154
제조: 무수 THF(3mL) 중 7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 0.36mmol) 및 티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.24g, 1.78mmol)의 용액에 DIPEA(0.12mL, 0.71mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 10일 동안 90℃로 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.11g, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.92(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.48(bs, 1H), 4.36(m, 4H), 4.27(m, 1H), 4.17(m, 2H), 4.04(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.54(m, 3H), 3.26(m, 3H), 3.05(m, 5H), 2.45(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.06(m, 3H), 1.70(ddd, 2H, J = 8.0, 8.0, 4.0Hz). MS(ESI): C25H37N5O5S에 대한 계산치: 519, 실측치 520 (M+H)+.
실시예 25: 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 111)의 합성
Figure pct00155
제조: 무수 3:1 DMF/이소프로판올(20mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(2.03g, 5.69mmol) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란(1.27g, 8.54mmol)의 용액에 DIPEA(1.98mL, 11.39mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 6일 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카(15g)에 건식 로딩하고, 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(80g)에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.93g, 72%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.07(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.27(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.65(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.29(m, 3H), 3.16(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.70(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.62(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.37(m, 4H), 2.19(m, 1H), 2.14(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.99(m, 1H), 1.81(m, 4H). MS(ESI): C21H29ClN4O4S에 대한 계산치: 469(M)+, 실측치 471(M+2H)+.
실시예 26: 4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 80)의 합성
Figure pct00156
제조: 무수 THF(2mL) 중 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.15g, 0.32mmol) 및 피롤리딘(0.11g, 1.60mmol)의 용액에 DIPEA(0.08mL, 0.48mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 5일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.15g, 89%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.92(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.08(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.44(m, 1H), 4.14(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.90(s, 3H), 3.59(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.61(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.53(m, 2H), 2.51(m, 4H), 2.28(m, 2H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.95(m, 4H), 1.76(m, 4H). MS(ESI): C25H37N5O4S에 대한 계산치: 503, 실측치 504 (M+H)+.
실시예 27: 4-((6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 102)의 합성
Figure pct00157
제조: 무수 THF(2mL) 중 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.15g, 0.32mmol) 및 모폴린(0.14g, 1.60mmol)의 용액에 DIPEA(0.08mL, 0.48mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 5일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.13g, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.90(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.15(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.43(m, 1H), 4.16(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.91(s. 3H), 3.77(bs, 8H), 3.16(dd, 4H, J = 8.0, 4.0Hz), 2.66(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.56(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.12(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.79(m, 4H). MS(ESI): C25H37N5O5S에 대한 계산치: 519, 실측치 520 (M+H)+.
실시예 28: 4-((6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 109)의 합성
Figure pct00158
제조: 무수 THF(2mL) 중 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.10g, 0.21mmol) 및 1-메틸피페라진(0.11g, 1.07mmol)의 용액에 DIPEA(0.06mL, 0.32mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 5일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.09g, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.90(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.07(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.43(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.91(s, 3H), 3.82(m, 4H), 3.16(m, 4H), 2.63(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.33(s, 3H), 2.27(m, 3H), 2.10(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.94(bs, 1H), 1.77(m, 4H). MS(ESI): C26H40N6O4S에 대한 계산치: 532, 실측치 533 (M+H)+.
실시예 29: 4-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드(화합물 103)의 합성
Figure pct00159
제조: 무수 THF(2mL) 중 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.15g, 0.32mmol) 및 티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.22g, 1.60mmol)의 용액에 DIPEA(0.11mL, 0.64mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 12일 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 침전 생성물을 여과하여 수득한 후 차가운 THF로 세척하여, 4-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.09g, 81%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3/DMSO-d 혼합물): δ 6.88(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.12(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.38(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.93(m, 2H), 3.90(s, 1H), 3.84(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.16(m, 3H), 2.67(m, 2H), 2.60(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.55(m, 2H) 2.48(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.08(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.98(m, 4H), 1.76(m, 4H). MS(ESI): C25H37N5O6S2에 대한 계산치: 567, 실측치 568 (M+H)+.
실시예 30: 4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 110)의 합성
Figure pct00160
제조: 무수 THF(2mL) 중 4-((2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.10g, 0.21mmol) 및 1-메틸호모피페라진(0.12g, 1.07mmol)의 용액에 DIPEA(0.05mL, 0.32mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 5일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×25mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-디아제판)-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.12g, 99%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.02(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.38(m, 1H), 4.16(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.94(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.84(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.16(m, 4H), 2.69(m, 2H), 2.63(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.59-2.45(m, 8H), 2.36(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.10(p, 2H, J = 8.0Hz), 1.99(m, 3H), 1.77(m, 4H). MS(ESI): C27H42N6O4S에 대한 계산치: 546, 실측치 547 (M+H)+.
실시예 31: 4-((7-(벤질옥시)-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 133)의 합성
Figure pct00161
제조: 무수 DMF(15mL) 중 시판중인 7-(벤질옥시)-2,4-디클로로-6-메톡시퀴나졸린(2.00g, 5.97mmol) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란(1.34g, 8.95mmol)의 용액에 DIPEA(2.60mL, 14.92mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 6일 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 현탁시키고 최소량의 메탄올 중에서 초음파처리한 후 침전물을 여과에 의해 수집하여, 4-((7-(벤질옥시)-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(2.67g, 100%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 8.07(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.65(s, 1H), 7.48(d, 2H, J = 4.0Hz), 7.41(dd, 2H, J = 4.0, 4.0Hz), 7.36(d, 1H, J = 4.0Hz), 7.18(s, 1H), 4.53(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.45(td, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.12(d, 2H, J = 8.0Hz), 2.25-2.10(m, 4H). MS(ESI): C21H22ClN3O4S에 대한 계산치: 447, 실측치 448 (M+H)+.
실시예 32: 4-((7-(벤질옥시)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 134)
Figure pct00162
제조: 무수 2-부탄올(20mL) 중 4-((7-(벤질옥시)-2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.30g, 2.90mmol) 및 DIPEA(0.44mL, 2.53mmol)의 현탁액에 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(2.29g, 14.51mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 교반하고 아르곤 분위기 하에서 90℃로 가열하였다. 5일 후 완료 시, 냉각된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를 현탁시키고 최소량의 디클로로메탄에서 초음파 처리한 후 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하여, 4-((7-(벤질옥시)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.35g, 87%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 7.52(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.51(s, 1H), 7.52(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.40(m, 2H), 7.34(m, 1H), 6.87(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.48(m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.43(td, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.14(d, 2H, J = 12.0Hz), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.95(m, 4H). MS(ESI): C26H30F2N4O4S에 대한 계산치: 532, 실측치 533 (M+H)+.
실시예 33: 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 238)
Figure pct00163
제조: 무수 에탄올(120mL) 중 4-((7-(벤질옥시)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.10g, 2.90mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에서 20분 동안 폭기시킨 다음 10% 팔라듐/탄소(0.22g, 0.21mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 바늘을 통해 15분 동안 용액 내로 수소 기체를 폭기시켰다. 반응물을 교반하고 주말 동안 수소 벌룬 아래에 두었다. 완료 후, 혼합물을 THF(300mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축시켜 고체로 만들었다. 조질 고체를 현탁시키고 최소량의 메탄올에서 초음파 처리한 후 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하여, 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.35g, 87%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 9.77(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.47(m, 1H), 3.87(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.41(td, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.14(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.94(m, 4H). MS(ESI): C19H24F2N4O4S에 대한 계산치: 442, 실측치 443 (M+H)+.
실시예 34: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (화합물 i-1)
Figure pct00164
제조: 아르곤 분위기 하에서 무수 THF(20mL) 중 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(0.45g, 1.02mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(0.28g, 2.05mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드(0.48g, 1.33mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(5×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카(5g)에 고체 로딩시키고 95:5 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(80g)에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.56g, 95%)를 흰색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 7.88(d, 1H, J = 12.0Hz), 7.83(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.53(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.92(m, 4H), 3.45(td, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.16(d, 2H, J = 12.0Hz), 2.27(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(m, 4H). MS(ESI): C20H23F2N4O6S2에 대한 계산치: 574, 실측치 574 (M)+.
실시예 35: 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(화합물 248)
Figure pct00165
제조: 1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘 하이드로클로라이드(355mg, 2.44mmol), 탄산세슘(1.36g, 4.18mmol) 및 무수 아세토니트릴(5mL)이 채워진 압력 용기를 아르곤 분위기에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(200mg, 0.35mmol) 및 요오드화구리(I)(7.96mg, 0.042mmol)를 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(24.43mg, 0.035mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 폭기시키고 밀봉된 용기를 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시, 냉각된 반응 혼합물을, 아세토니트릴로 철저히 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 농축시키고 실리카(3.5g)에 건식 로딩시켰다. 그런 다음 95:5 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(40g)에서 이를 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1.35g, 87%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 7.76(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.51(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.51(m, 1H), 3.90(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.44(td, 2H, J = 12.0, 4.0Hz), 3.15(d, 2H, J = 12.0Hz), 2.60(m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96(m, 4H), 1.73(m, 4H). MS(ESI): C26H33F2N5O3S에 대한 계산치: 533, 실측치 534 (M+H)+.
실시예 36: 2-클로로-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 114)
Figure pct00166
제조: 무수 DMF(15mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(2.00g, 5.61mmol) 및 3-옥세탄아민(0.62g, 8.42mmol)의 용액에 DIPEA(2.93mL, 16.84mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 3일 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 95:5 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(80g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(1.37g, 62%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3-d): δ 7.10(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.25(d, 1H, J = 8.0Hz), 5.38(m, 1H), 5.10(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.65(t, 2H, J = 4.0Hz), 4.14(t, 2H, J = 4.0Hz), 3.95(s, 3H), 2.61(dd, 2H, J = 8.0Hz), 2.50(m, 4H), 2.08(m, 2H), 1.76(m, 4H). MS(ESI): C19H25ClN4O3에 대한 계산치: 392, 실측치 393 (M+H)+.
실시예 37: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 11)
Figure pct00167
제조: 무수 THF(8mL) 중 2-클로로-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.51mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘(0.31g, 2.55mmol)의 용액에 DIPEA(0.33g, 2.55mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 8일 동안 아르곤 분위기에서 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(40g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(옥세탄-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.30g, 42%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.91(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.96(bs, 1H), 5.24(m, 1H), 5.02(t, 2H, J = 8.0Hz), 4.72(t, 2H, J = 4.0Hz), 4.15(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.94(m, 4H), 3.92(s, 3H), 2.86(m, 2H), 2.81(m, 4H), 2.23(m, 2H), 1.97(m, 4H), 1.90(m, 4H). MS(ESI): C24H33F2N5O에 대한 계산치: 477, 실측치 478 (M+H)+.
실시예 38: 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 130)
Figure pct00168
제조: 무수 THF(5mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.25g, 0.70mmol) 및 4-아미노피리딘(0.07g, 0.77mmol)의 용액에 과량의 60% 수소화나트륨(0.04, 0.91mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 튜브를 밀봉하고 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용하는 TLC 및 414의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 20시간 후 완료 시, 냉각된 반응물을 포화 NH4Cl(2mL)에 이어 포화 NaHCO3(50mL)로 급랭시켰다. 이어서 혼합물을 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하고 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 무수 아세토니트릴(5ml)에 용해시킨 다음 K2CO3(0.48g, 1.76mmol) 및 이미다졸(0.96g, 14.04mmol)을 첨가하고 밀봉된 튜브를 160℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 9:1 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아를 사용하는 실리카 겔 카트리지(40g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(피리딘-4-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.05g, 16%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d): δ 10.04(s, 1H), 8.60(dd, 2H, J = 4.0, 1.0Hz), 8.54(s, 1H), 7.92(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.23(t, 2H, J = 8.0Hz), 3.99(s. 3H), 2.59(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.47(m, 4H), 1.99 (p, 2H, J = 8.0Hz), 1.71(m, 4H). MS(ESI): C24H27F2N7O2에 대한 계산치: 445, 실측치 446 (M+H)+.
실시예 39: 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 131)
Figure pct00169
제조: 무수 DMF(2mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol) 및 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란(0.09g, 0.93mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.23g, 1.68mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 421.1의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 완료 시, 냉각된 반응물을 염수로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 탄산칼륨(0.23g, 1.68mmol) 및 이미다졸(0.46g, 6.74mmol)이 첨가된 아세토니트릴(3.5ml)에 용해시킨 다음 밀봉된 튜브를 160℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 53%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.56(t, 1H, J = 1.2Hz), 8.02(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.92(t, 1H, J = 1.2Hz), 7.68(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.07(t, 1H, J = 1.2Hz), 4.48(m, 1H), 4.16(t, 2H, J = 6.8Hz), 3.95(dd, 2H, J = 10.8, 3.2Hz), 3.91(s, 3H), 3.54(tt, 2H, J = 12.0, 2.0Hz), 2.53(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.44(m, 4H), 1.96(m, 4H), 1.68(m, 6H). MS(ESI): C24H32N6O3에 대한 계산치: 452, 실측치 453 (M+H)+.
실시예 40: (R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 12)
Figure pct00170
제조: 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.25g, 0.70mmol) 및 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(0.145g, 0.11mmol)의 용액에 DIPEA(0.37mL, 2.11mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 421.2의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.73mL, 4.21mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.44g, 2.81mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 2-부탄올(6ml)에 용해시킨 다음 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, (R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.47(s, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.2Hz), 6.75(s, 1H), 4.20(m, 1H), 4.07(t, 2H, J = 6.4Hz), 3.99(dd, 1H, J = 10.4, 4.0Hz), 3.87(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.80(1H, 3.82 하에서 부분적으로 마스킹), 3.35(1H, 물 피크 하에서 부분적으로 마스킹), 3.17(t, 1H, J = 10.0Hz), 2.52(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.43(m, 4H), 2.05-1.85(m, 7H), 1.76-1.64(m, 7H). MS(ESI): C26H37F2N5O3에 대한 계산치: 505, 실측치 506 (M+H)+.
실시예 41: (S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민(화합물 13) 및 (S)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란 -3-일)퀴나졸린-2,4-디아민(화합물 132)
Figure pct00171
제조: 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.25g, 0.70mmol) 및 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(0.145g, 0.11mmol)의 용액에 DIPEA(0.37mL, 2.11mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 아르곤 분위기에서 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄을 사용한 TLC 및 421.2의 HPLC/MS로 반응을 모니터링하였다. 3일 후 완료되면 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. DIPEA(0.73mL, 4.21mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.44g, 2.81mmol)를 첨가하면서 조질 생성물을 DMF(6ml)에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 8:2 CH2Cl2:MeOH w/2% 7N 암모니아(8:2)를 사용하는 실리카 겔 카트리지(24g) 상에서 잔류물을 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2개의 생성물을 얻었다. 회백색 고체로서의 (S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-4-아민(0.09g, 25%) 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.47(s, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.2Hz), 6.75(s, 1H), 4.20(m, 1H), 4.07(t, 2H, J = 6.4Hz), 3.99(dd, 1H, J = 10.4, 4.0Hz), 3.87(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.80(1H, 3.82 하에서 부분적으로 마스킹), 3.35(1H, 물 피크 하에서 부분적으로 마스킹), 3.17(t, 1H, J = 10.0Hz), 2.52(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.43(m, 4H), 2.05-1.85(m, 7H), 1.76-1.64(m, 7H). MS(ESI): C26H37F2N5O3에 대한 계산치: 505, 실측치 506 (M+H)+.
연한 회백색 고체로서의 (S)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민(0.12g, 40%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.43(s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 7.2Hz), 6.70(s, 1H), 4.22(m, 1H), 4.06(t, 2H, J = 6.4Hz), 4.01(dd, 1H, J = 12.0, 4.4Hz), 3.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.30(1H, 물 하에서 부분적으로 마스킹), 3.17(t, 1H, J = 10.0Hz), 3.09(s, 6H), 2.23(t, 2H, J = 7.2Hz), 2.44(m, 4H), 2.04(d, 1H, J = 10.8Hz), 1.91(m, 2H), 1.76-1.64(m, 7H). MS(ESI): C23H35N5O3에 대한 계산치: 429, 실측치 430 (M+H)+.
본원에 개시된 나머지 화합물은 선행 화합물에 대해 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
실시예 42: 화합물의 시험
본 실험에서는 화합물 400과 비교하여 화합물 1 및 2(실시예 1 및 2에서 제조됨)가 CaCo-2 세포의 경상피 저항성(TEER)에 미치는 영향을 평가하였다.
Figure pct00172
장 상피 장벽은 여러 만성 염증 및 자가면역 질환의 병태생리학에서 중심적인 역할을 한다. 장 상피 세포는 면역 세포와 상호 작용하고 점막 세균 및 항원 침입으로부터 내부 공동을 보호하는 물리적 장벽을 제공한다. IBD 중 장 염증은 이 장벽의 파괴와 관련이 있으며 TNFα와 같은 사이토카인이 중요한 역할을 한다. 여기에서는, CaCo-2 장 상피 세포를 TNFα 및 IFNγ(각각 20ng/ml 및 200ng/ml)에 노출시켜 상피 장벽 파괴를 유도한 다음 이들을 화합물 1 및 화합물 2로 처리하였다. 처리 24시간 후 화합물 1 및 화합물 2는 둘 다 CaCo-2 장 상피 세포의 TNFα 및 IFNγ에 대한 조합 노출의 파괴 효과를 경감시켰다(도 1, p<0.01). 두 화합물 모두 비히클 CaCo-2 세포 수준과 유사한 전기 저항 수준으로 효과를 역전시켰다. 도 2는 화합물 400 대 화합물 1 및 화합물 2 사이의 반응의 차이를 도시하고, 2개의 상이한 실험에서 관찰이 이루어졌다는 사실을 설명하기 위해 각각의 대조군도 나타낸다. 화합물 400과 대조적으로, 화합물 1 및 화합물 2는 둘 다 그들의 대조군과 비교하여 사이토카인 유도된 장벽 손상을 재미있게 역전시켰다(도 2).
다음으로, CaCo-2 장 상피 세포를 TNFα 및 IFNγ(각각 10ng/ml 및 100ng/ml)에 노출시켜 상피 장벽 파괴를 유도한 다음, 선택된 화합물(1μM, 도 3)로 처리하고, 0시간에서 미처리 기준선 측정치 및 접종되지 않은(세포가 없음) 기준선 웰 저항성과 비교하여 상피 장벽 저항성을 측정하였다. 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 7(실시예 13에 제공된 바와 같음)은 처리 48시간 후 처리되지 않은 세포의 상피 장벽 저항성 수준으로 되돌려진 상피 장벽 저항성 수준을 회복시켰다. 대조적으로, 화합물 401은 대조군과 비교하여 장벽 손상을 복구하지 못하였다(도 3). 흥미롭게도, 화합물 400은 장 투과도를 증가시켜 잠재적으로 질병 상태를 악화시킬 수 있다.
실시예 43: 생체내 시험
결장염의 결과에 대한 선택된 화합물의 효과를 결정하기 위해 C57BL/6 마우스에게 화합물 400 및 화합물 1(50mg/kg)을 매일 경구 투여하였는데, 이는 이들 동물의 체중 변화에 어떠한 영향도 일으키지 않는 것으로 MTD 연구에 의해 결정되었다. 화합물 투여 24시간 후 덱스트란 소듐 설페이트(DSS)를 물에 첨가하고 매일 체중을 측정하였다. 결과는 화합물 1이 체중 증가를 초래한 반면, 화합물 400은 DSS-유도 체중 감소를 증가시키지 못했다는 것을 입증하였다(도 4a). 또한, DSS 유도 후 12일째에 마우스를 희생시켰을 때, 비히클 처리된 대조군 및 화합물 400 처리된 마우스와 비교하면 화합물 400이 투약된 마우스가 아닌 화합물 1이 투약된 마우스에서만 결장 길이가 증가하였다(도 4b; 대조군에 대해 p<0.01).
실시예 44: 생체내 시험 - 체중 감소
상기 기술된 바와 같이 DSS 결장염이 있는 마우스(n=8/군)에 경구 위관영양법을 통해 화합물 1 및 화합물 2를 매일 투여하였다. 화합물 1 및 화합물 2 모두 11일 이후에 결장염 유발 체중 감소에 대해 상당한 보호를 나타냈다(도 5a). 또한, 두 화합물 모두 연구 12일째에 측정된 바와 같이 비히클 처리된 대조군 마우스와 비교하여 결장염-유발 체중 감소(도 5b, p<0.05) 및 결장 길이 단축(도 5c, p<0.01)을 유의하게 예방하였다.
실시예 45: HT-29 직장결장암 세포 시험
화합물 1 내지 4의 항암 특성을 결정하기 위해, HT-29 직장결장암 세포를 96웰 플레이트에 웰당 100㎕[맥코이(McCoy's) 5a+10% FBS]중 1,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 동일한 부피의 2X 리얼타임-글로(RealTime-Glo)™ 시약[2μl의 MT 셀 바이어빌러티 서브스트레이트(Cell Viability Substrate) 1,000× 및 2μl의 나노룩(NanoLuc)® 효소 1,000×, 배지 1ml당, 프로메가(Promega)]을 각 웰에 첨가하고 세포를 37℃에서 배양하였다. 72시간에 발광을 평가하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 1, 2, 3 및 4는 모두 HT-29 직장결장암 세포의 성장을 억제함으로써 강력한 항암 활성을 보였다.
실시예 46: 제형 준비 및 시험
모든 제형화는 FDA 승인 부형제 및 USP 등급 품질과 같은 고순도 물질로 수행하였다. 시험 제품의 제형 안정성은 분석 부분에 설명된 HPLC 순도 방법을 사용하여 수행한다. 이 제형을 본원에 기재된 화합물의 경구 투여에 사용할 수 있다; 10% 디메틸아세트아미드(DMA), 30% 프로필렌 글리콜(PG), 35% 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300), 25% 증류수, 시험 제품의 용해를 완료하는데 필요한 만큼 부드럽게 가온, 초음파 처리 또는 볼텍싱하면서 시술자의 첨가 순서에 따라 평균 14mg/mL 농도까지. 이러한 부형제의 안전성 적용 및 LD50[DMA(래트, 경구) = 4.93g/kg, PG(마우스, 경구) = 22g/kg, PEG300(래트, 경구) = 27.5g/kg]은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 잘 기재되어 있다. 밀리그램 규모의 실제 시험 제품을 제조하기 전에 아래 표에 표시된 바와 같이 7일 동안 육안 안정성으로 모든 화합물을 마이크로그램 규모로 시험한다. 이들 화합물은 용해도 연구 부분에 기재된 바와 같이 더 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖기 때문에, 최대 7mg/mL 농도를 허용하는 pH 6.5의 100% 포스페이트 완충 용액으로 정맥 내 전달을 수행한다. 제형화된 시험 제품을 4℃에서 보관할 수 있다. 투여하기 전에, 균질한 용액을 만들기 위해 약 1분 동안 가온하고 볼텍싱시켜야 한다. 필요한 경우, 0.2μM 주사기 필터를 통해 여과하여 깨끗한 멸균 상태를 유지한다. 화합물 402의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00173
[표 46.1]
25℃에서 선택된 화합물의 제형.
Figure pct00174
실시예 47: 용해도 시험
용해도는 다양한 pH 조건 하에서 수용액에 용해되는 약물의 능력이다. 일정한 온도와 압력에서 포화 용액을 얻기 위해 용액으로 통과하는 물질의 양으로 정의된다. 이 연구의 목적은 다양한 pH 조건에서 선택된 화합물의 용해도를 결정하고 전-임상 연구를 위한 약물 제형 공정을 지원하기 위해 경구 용액이 실현 가능한지 또는 현탁액이 더 나은지 결정하는 것이었다. 선택된 pH 조건은 pH 1, pH 4, pH 6.5 및 pH 7.4와 같이 인간 위장관의 정상적인 생리적 pH의 극단 내에 있었다.
표 47.1은 이들 실험의 결과를 보여준다. 선택된 4가지 시험 화합물 모두의 용해도는 pH 의존적이었다. 화합물 1 및 2의 용해도는 pH 7.4에서 화합물 201의 용해도보다 40배 더 높았다. 이는 경구용 용액이 화합물 1과 2에 적합할 수 있다고 결정하였다.
[표 47.1]
용해도 - 선택된 화합물의 pH 프로파일
Figure pct00175
실시예 48: 안정성 시험
투여 제형의 물리적 및 화학적 안정성은 다양한 온도에서 저장시 잠재적인 불순물의 조사로 이어진다. 안정성 결과는 제형의 적절한 보관 조건 및 유효 기간을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 약물 제형 개발, 비임상 및 임상 연구, 특히 진행 중인 효능 연구에 중요한 정보를 제공할 수 있다. 이들 실험에서 투여 제형은 10% 디메틸아세트아미드(DMA), 30% 프로필렌 글리콜, 35% PEG-300, 25% 물(H2O)과 함께 5mg/mL 시험 화합물 1을 함유하였다. 투여 제형을 4℃ 및 25℃에서 보관하였다. 샘플을 다음 시점에서 회수하였다: 1일 및 3일. 투여 제형을 희석하고 역상 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 효능 및 불순물 프로파일에 대해 분석하였다. 불순물 프로파일은 검출된 각 피크의 상대 백분율 피크 면적으로 기재되었다.
두 온도 모두에서 3일 이내에 물리적 안정성의 차이가 관찰되지 않았다(표 48.1). 표 48.2 및 표 48.3에 나타낸 바와 같이, 시간 0과 비교하여 4℃에서 3일 후 약물 효능의 변화는 2% 미만이었고 25℃에서는 10%였다. 25℃에서 3일의 상대적으로 더 높은 효능은 입자 침강 또는 불균질 용액에 기인할 수 있다. 모든 샘플은 전체 순도에서 0.16% 미만의 변화를 보였다. 안정성 전반에 걸쳐 주요 분해 또는 불순물 피크에서 유의미한 증가가 관찰되지 않았다. 따라서, 투여 전에 용액을 초음파 처리하고 가열할 것이 권장된다.
[표 48.1]
투여 제형에서 화합물 1의 물리적 안정성
Figure pct00176
[표 48.2]
투여 제형에서 화합물 1의 효능 안정성
Figure pct00177
[표 48.3]
투여 제형에서 화합물 1의 불순물 프로파일
Figure pct00178
실시예 49: 투과도 시험
화합물의 투과도는 지질/오일/지질 3층 인공막으로 코팅된 다공성 필터를 통한 수동 확산의 생체내 모델로서 PAMPA(parallel artificial membrane permeation assay)로 평가하였다. PAMPA 실험은 약물 화합물의 경구 흡수 가능성을 스크리닝하여 성능 저하 물질을 제거하고 발견 화합물의 구조 변형을 제거함으로써 생체 내 확산 특성을 개선하기 위해 초기 약물 발견 단계에서 수행된다. 시험 화합물은 양성 대조군인 디클로페낙(Diclofenac)(높은 투과성이 공개됨)과 병행하여 시험하였다. 시험 화합물의 도너 용액(300μL, PBS/MeOH 90:10 중 20μM)을 도너 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 200μL의 PBS/MeOH 90:10을 억셉터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 억셉터 플레이트를 도너 플레이트와 결합하고 교반 없이 실온(RT)에서 5시간 동안 항온처리하였다. 각 플레이트에서 화합물을 세 번 시험하였다. 항온처리 종료 시, 초기 도너 용액, 억셉터 및 도너 웰의 약물 농도를 LC/MS/MS를 사용하여 결정하였다. 시험 화합물의 투과도는 상기 일반 절차에 설명된 공식에 기초하여 계산하였다. PAMPA 투과도 분류 기준은 3가지 부류, 즉 높은(Pe ≥ 1.5×10-6cm/s), 중간(5.5×10-8 < Pe < 1.5×10-6cm/s) 및 낮은(Pe < 5.5×10-8cm/s) 투과도로 분류되었다.
전반적으로, 시험 화합물은 일반적으로 낮은 투과도를 나타내어 낮은 경구 흡수 가능성을 나타낸다. 예상외로, 화합물 2 및 4는 매우 높은 투과도를 나타내어 다른 시험된 화합물에 비해 높은 경구 흡수 가능성을 나타내었다. 화합물 403 및 404의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00179
[표 49.1]
PAMPA 투과도
Figure pct00180
[표 49.2]
Figure pct00181
몇몇 화합물은 낮은 경구 흡수 가능성을 나타내는 낮은 투과도를 나타내었다. 예상외로, 화합물 2 및 4는 화합물 400 내지 405보다 상당히 더 높은 투과도를 나타내어 높은 경구 흡수 가능성을 나타냈다.
실시예 50: 인간, 래트 및 마우스 간 마이크로솜에서의 시험관내 반감기 결정
다양한 간 종에서의 시간 경과에 따른 배양 실험에서 대사 안정성의 비교는 간 대사에서 종-관련 차이로 인한 약물의 약동학적 특성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 이러한 실험의 결과는 종종 시험관내 대사 산물 프로파일링 평가 및 인간 프로파일에 대한 대사 안정성과 관련된 유사성에 기반한 독성 연구를 위한 관련 종 선택과 같은 추가적인 용도에 도움이 된다. 이러한 실험을 위해 NADPH 재생 시스템(NRS)을 포함하는 간 마이크로솜의 각 종(인간 및 래트)의 효소 반응 용액에서 양성 대조군인 다사티납(Dasatinab)과 병행하여 시험 화합물을 시험하였다. 최종 혼합물에는 1μg/mL의 약물과 0.5mg/mL의 간 기질이 포함되어 있었다. 배양은 96-딥 웰 플레이트에서 진탕 수조에서 부드럽고 연속적으로 혼합하면서 37±2℃에서 수행하였다. 시험 화합물의 안정성은 빠르고 구체적이며 민감한 LC/MS/MS 분석을 사용하여 모니터링한다. 표 50.1은 선택된 화합물의 마이크로솜 안정성 프로파일을 나타낸다.
[표 50.1]
Figure pct00182
표 50.1에 나타낸 바와 같이, 대사에서 종의 차이가 관찰되었다. 시험관내 대사 안정성에 기초하여, 선택된 모든 시험 화합물의 반감기는 래트 종에서 화합물 401, 237 및 248을 제외하고 상기 언급된 종의 임의의 생체내 시스템에서 60분 이상일 것으로 예상된다. 래트 종에서 화합물 401, 237 및 248을 제외한 화합물의 래트 마이크로솜에서의 낮은 대사 안정성은 PK 프로파일링을 위해 래트에 투여했을 때 높은 청소율 및 감소된 반감기를 나타낸다.
실시예 51: 인간 시토크롬 P450에서 G9a 억제제의 CYP-직접 억제
약물의 시토크롬 P450 억제는 약동학적 약물-약물 상호작용을 결정하는 핵심 인자이다. 이 연구의 목적은 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4를 포함한 6가지 주요 인간 시토크롬 P450 효소에 대한 G9a 억제제의 억제 가능성을 평가하는 것이었다. 기질 칵테일을 사용하고 특정 대사산물 형성 속도를 분석하여 억제를 결정하였다. 시토크롬 P450 억제 검정은 6개의 프로브 기질인 에톡시-레조루핀(ethoxy-resorufin)(CYP1A2), 로시글리타존(rosiglitazone)(CYP2C8), 디클로페낙(diclofenac)(CYP2C9), S-메페니토인(S-mephenytoin)(CYP2C19), 덱스트로메토르판(dextromethorphan)(CYP2D6) 및 미다졸람(midazolam)(CYP3A4)으로 구성된 칵테일을 사용하여 개발되었다. 37±2℃의 진탕 수조에서 NADPH 재생 시스템(NRS)이 있는 인간 간 마이크로솜에서 칵테일을 배양하였다. 특정 대사산물의 형성을 LC/MS/MS로 모니터링하였다. 시험 화합물을 칵테일-간 마이크로솜 혼합물에 다양한 농도로 첨가하고, 특정 대사산물 형성 속도를 분석함으로써 시토크롬 P450 활성에 미치는 영향을 결정하였다. 억제 퍼센트를 계산하고 농도를 참조하여 플로팅하고, 그래프패드 프리즘® 소프트웨어에 의해 로그(억제제) 대 가변 기울기 최소 제곱법으로 정규화한 반응을 사용하여 데이터를 피팅함으로써 억제에 대한 IC50 값을 도출하였다. IC50 값은 데이터가 곡선에 피팅되는 경우에만 얻었고, % 억제가 100μM에서 50% 미만인 경우 IC50은 > 100μM이 된다. 억제 검정의 신뢰성은 상이한 P450 효소에 대한 공지 억제제의 억제를 확인함으로써 확립되었다. IC50은 위험 가능성이 높음(IC50 < 1μM), 중간(1 < IC50 < 10μM) 및 낮음(IC50 > 10μM)의 세 가지 등급으로 분류된다.
시험된 화합물의 대부분은 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4의 6가지 CYP450 동위효소 모두를 억제하지 않는 것으로 나타났다(IC50이 10uM 이상임). G9a 억제제는 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 약물과 임상적으로 중요한 약동학적 상호작용을 일으킬 가능성이 없다.
[표 8a]
선택된 화합물의 시험관내 IC50 계산
Figure pct00183
[표 8b]
Figure pct00184
실시예 52: DSS 결장염에 대한 선택된 화합물의 효과
C57BL/6 마우스(20 내지 22g)를 임의로 먹이고 4개의 상이한 군(n=8/군)으로 할당하였다. 72시간의 순응 기간 후, 시험 군은 매일 비히클 중 25mg/kg의 시험 화합물 PO(위관영양법)를 받았다. 대조군은 비히클만 받았다. 24시간 후, 마우스의 체중을 측정하고 음용수에 DSS를 첨가하였다. 그런 다음, 마우스를 시험 화합물로 처리하고 매일 체중을 측정하고 DSS 물을 5일 동안 72시간마다 보충하였는데, 이 시점에서 일반 음용수로 교체하였다. 12일째에 마우스를 희생시키고 임상 점수를 평가하였다. 장 조직 및 혈액도 수집하였다. 조직은 급속 냉동시켰고, RNA 및 단백질 단리를 위해 -80℃에 보관하거나 또는 향후 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액에 위치시켰다. 혈액을 5Krpm에서 5분 동안 회전시키고 혈청을 수집하여 다중 사이토카인 분석을 위해 -20℃에 보관하였다.
[표 52.1]
DSS 결장염에 대한 선택된 화합물의 효과
Figure pct00185
이들 실험으로부터의 결과(표 52.1)는 화합물 400 및 401의 경우 관찰된 효과가 없는 것과 비교하여 DSS 결장염의 영향의 완화에 대한 화합물 1, 2 및 5의 새로운 효과를 입증한다. 흥미롭게도, 화합물 2는 전반적인 효능, 임상 점수(체중, 출혈, 설사, 직장 탈출증 포함) 및 결장 길이의 모든 다양한 측정 가능 항목에 대해 매우 강력한 효과를 가졌다. 이는 효과가 없었던 400 및 401을 포함한 다른 모든 화합물과 비교된다.
실시예 53: TNBS 결장염에 대한 선택된 화합물의 효과
C57BL/6 마우스(20 내지 22g)를 임의로 먹이고 4개의 상이한 군(n=8/군)으로 할당하였다. 72시간의 순응 기간 후, 시험 군은 매일 비히클 중 25mg/kg의 시험 화합물 PO(위관영양법)를 받았다. 대조군은 비히클만 받았다. 24시간 후, 마우스의 체중을 측정하고 5cm의 폴리에틸렌(1/4인치) 튜빙을 사용하여 TNBS를 결장내 주사하였다. 그런 다음, 마우스를 시험 화합물로 처리하고 4일 동안 매일 체중을 측정하였다. 4일째에 마우스를 희생시키고 임상 점수를 평가하였다. 장 조직 및 혈액도 수집하였다. 조직을 급속 냉동시켰고, RNA 및 단백질 단리를 위해 -80℃에 보관하거나 또는 향후 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액에 배치시켰다. 혈액은 5Krpm에서 5분 동안 회전시키고 혈청을 수집한 후, 다중 사이토카인 분석을 위해 -20℃에 보관하였다.
TNBS 결장염에서 화합물 2의 데이터는 이 화합물이 장에서 결장염 관련 손상의 강력한 억제제이고 질병 관련 부작용으로부터 마우스를 보호한다는 DSS 결장염 모델로부터의 관찰을 보강한다. 이 추가 결장염 모델의 데이터는 또한 비히클 처리된 대조군과 비교하여 화합물 2를 받은 마우스의 조직학적 점수에서의 긍정적인 결과에 의해 강력하게 뒷받침된다.
[표 53.1]
TNBS 결장염에 대한 선택된 화합물의 효과
Figure pct00186
실시예 54: HTC-116 및 HT-29 세포 생존능 검정(암 세포주 생존력에 대한 화합물의 효과)
세포 생존능 검정을 위한 플레이팅 밀도를 결정하기 위해, 각 세포주에 대해 세포를 계수하고 96웰 플레이트에서 웰당 각각의 성장 배지 100㎕당 최종 밀도 2.5, 5, 10 및 20,000으로 희석하였다. 프로메가 리얼-타임-글로(Promega Real-Time-Glo) 세포 생존능 키트를 사용하여, 각 세포주가 배양 72시간 후 성장 곡선의 선형 부분 내에 있도록 세포 플레이팅을 위한 최적 농도를 결정하였다. 시험 화합물 IC50의 결정을 위해, 상이한 암 세포주를 각 세포주에 대해 미리 결정된 최적 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 그런 다음, 6점 곡선을 생성시키기 위해 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고 배양 24, 48 및 72시간 후 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존능 키트를 사용하여 세포 밀도를 측정하였다. 시험 화합물의 72시간 IC50은 AAT 바이오퀘스트(Bioquest) IC50 계산기를 사용하여 계산하였다.
[표 54.1]
HCT-116 데이터.
Figure pct00187
[표 54.2]
HT-29 데이터.
Figure pct00188
결장암 세포 생존력에 대한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 효과 데이터는 몇몇 개시된 화합물이 72시간의 처리 후 화합물 400, 402 및 403과 비교하여 암 세포 성장 억제 능력을 상당히 증가시킴을 입증한다. 이러한 관찰은 이들 화합물이 결장암을 비롯한 암의 미래 치료를 위한 더 강력한 약리학적 억제제임을 시사한다.
[표 54.3]
5637 세포주 데이터.
Figure pct00189
[표 54.4]
J82 세포주 데이터.
Figure pct00190
방광암 세포 생존력에 대한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 효과 데이터는 몇몇 화합물이 72시간 처리 후 화합물 400 및 401과 비교하여 암 세포 성장 억제 능력을 상당히 증가시킴을 입증한다. 이러한 관찰은 이들 화합물이 방광암을 비롯한 암의 향후 치료를 위한 더 강력한 약리학적 억제제임을 시사한다.
[표 54.5]
A-498 세포주 데이터.
Figure pct00191
신장암 세포 생존력에 대한 본원에 개시된 화합물의 효과 데이터는 본 발명의 몇몇 화합물이 72시간의 처리 후 화합물 400 및 401과 비교하여 암 세포 성장 억제 능력을 상당히 증가시킴을 입증한다. 이러한 관찰은 이들 화합물이 향후 신장암 치료를 위한 더 강력한 약리학적 억제제임을 시사한다.
실시예 55: 마우스에서 TNBS-유도된 결장염의 유전자 발현에 대한 화합물 2 효과의 평가
방법: TNBS 결장염: C57BL/6 마우스(20 내지 22g)를 임의로 먹이고 4개의 상이한 군(n=8/군)으로 할당하였다. 72시간의 순응 기간 후, 시험 군은 매일 비히클 중 25mg/kg의 시험 화합물 PO(위관영양법)를 받았다. 대조군은 비히클만 받았다. 24시간 후, 마우스의 체중을 측정하고 5cm의 폴리에틸렌(1/4인치) 튜빙을 사용하여 TNBS를 결장내 주사하였다. 그런 다음, 마우스를 시험 화합물로 처리하고 4일 동안 매일 체중을 측정하였다. 4일째에 마우스를 희생시키고 임상 점수를 평가하였다. 장 조직 및 혈액도 수집하였다. 조직을 급속 냉동시켰고, RNA 및 단백질 단리를 위해 -80℃에 보관하거나 또는 향후 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액에 배치시켰다. 혈액을 5K rpm에서 5분 동안 회전시키고 혈청을 수집한 후, 다중 사이토카인 분석을 위해 -20℃에 보관하였다.
RNA 시퀀싱: 아토스 쎄라퓨틱스(Athos Therapeutics)에서 마우스 결장 조직으로부터 RNA를 추출하였고, 시퀀싱 및 부분적 생물정보학 분석을 위해 자이모 리써치(Zymo Research) 또는 UCLA의 게노믹스 앤드 바이오인포매틱스(Genomics & Bioinformatics) 기술 센터로 보냈다.
RNA-Seq용 라이브러리는 KAPA 스트랜디드(Stranded) mRNA-Seq 키트(Kit)로 준비하였다. 작업 흐름은 mRNA 농축 및 단편화, 무작위 프라이밍을 사용한 제 1 가닥 cDNA 합성, 및 cDNA:RNA 하이브리드를 이중-가닥 cDNA(dscDNA)로 변환시키는 제 2 가닥 합성으로 구성되고, dUTP를 제 2 cDNA 가닥에 통합시킨다. cDNA 생성에 이어 평활 말단, A-테일링, 어댑터 결찰 및 PCR 증폭을 생성하기 위한 말단 수리가 이어진다. 하나의 레인에서 샘플을 다중화하기 위해 서로 다른 어댑터를 사용하였다. 시퀀싱은 PE 2x150 실행을 위해 NovaSeq6000(SP)에서 수행하였다. 데이터 품질 검사는 일루미나(Illumina) SAV에서 수행하였다. 데이터 역다중화는 일루미나 Bcl2fastq v 2.19.1.403 소프트웨어로 수행하였다. STAR 2.27a[1]에 의해 판독치를 매핑하였고, 유전자당 판독 계수는 앙상블(Ensembl) Musmusculus.GRCm38.97 GTF 파일을 사용하여 정량화하였다. 파텍 플로우(Partek Flow)(파텍® 플로우® 소프트웨어, v7.0 Copyright ⓒ. 2019 파텍 인코포레이티드, 미국 미주리주 세인트 루이스)에서, 판독 계수는 CPM +1.0E-4로 정규화시켰다.
유전자 차등 발현 분석 및 다운스트림 유전자 농축 분석을 아토스 쎄라퓨틱스에서 수행하였다. DESeq2 R 패키지를 차등 발현 분석에 사용하였다. DESeq2 FDR 컷오프: 0.05, DESeq2 Log2FC 컷오프: 1(FC 컷오프: 2). Enrichr(https://maayanlab.cloud/Enrichr/enrich) 및 gprofiler(https://biit.cs.ut.ee/gprofiler/gost) 플랫폼을 사용하여 유전자 농축 분석을 수행하였다.
결과: 화합물 2는 전-염증성 유전자 서명의 강력한 억제제이다.
햅텐화제 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)의 투여는 결장 단백질을 숙주 면역 시스템에 대해 면역원성으로 만들어 마우스 종에서 결장염을 유발하는 점막 면역 반응을 개시한다. TNBS 투여 C57BL/10 마우스는 주로 Th1-매개 면역 반응에 의해 유발되고 CD4+ T 세포, 호중구 및 대식세포가 있는 고유판의 침윤뿐만 아니라 심한 설사, 체중 감소 및 직장 탈출증을 특징으로 하는 경벽성 결장염을 유발한다. 이러한 특성 중 일부가 크론병의 특징과 유사하기 때문에, TNBS 결장염은 사이토카인 분비 패턴, 경구 내성 메커니즘 및 잠재적 면역 요법의 효과를 비롯하여 이 질병과 관련된 면역학적 측면의 연구에 널리 사용되었다. 이제, 사이토카인 반응이 IBD의 기저에 있는 염증 기전을 제어하는 핵심 요소라는 것이 잘 확립되었다. 실제로, 특히 인터페론-g(IFN-γ) 합성이 이 질병에서 관찰되는 염증의 원인이 될 수 있는 크론병의 특징적 특징이라는 것이 초기에 주목되었다. 따라서, TNBS 결장염의 염증이 IFN-γ 수치 상승과 관련이 있다는 것은 매우 중요하였다.
놀랍게도 도 7a에 나타낸 바와 같이, TNBS-유도된 결장염 및 화합물 2-처리된 마우스는 처리되지 않은 마우스와 비교할 때 염증 반응과 관련된 많은 유전자에 대한 현저하게 감소된 발현 수준을 나타내었다. 화합물 2가 하나 또는 둘이 아닌 여러 핵심 전-염증성 유전자의 발현을 차단하는 능력을 가지고 있다는 사실은 면역 반응을 억제하는 어떠한 효과도 가지고 있지 않은 화합물 400 또는 화합물 401 또는 심지어 TNFA, IL1B, IL6 등과 같은 단일 염증 인자를 표적으로 하는 다른 약물과 관련된 IBD 및 기타 염증성 질환에서 치료 가능성을 가질 수 있는 독특한 능력을 시사한다. 도 7a는 결장 조직 유전자 발현에 대한 정보를 제공한다. TNBS-유도된 결장염을 갖고 화합물 2-처리된 마우스는 염증 반응(gprofiler 유전자 농축 분석, enriched Gene Ontology term: Biological Process: Inflammatory Response, p-조정됨=3.6E-32)에 관련된 유전자(> 85 유전자, 명확성을 위해 50개 유전자를 도시함)의 상당히 감소된 발현을 보여주었다.
화합물 2 반응의 22-유전자 서명
전-염증성 사이토카인(CXCL2, CXCL3, S100A8.9, IL6) 계열 및 메탈로프로테이나제(MMP3, MMP13)는 IBD 및 기타 염증성 질환의 발병에 필수적인 역할을 한다. 놀랍게도, 도 7b에 도시된 바와 같이, 화합물 2로 처리된 마우스는 이들 신호전달 경로에 관련된 유전자의 현저하게 감소된 발현을 나타내었다. 또한, IBD의 전형적인 특징은 만성 염증으로 인한 조직 손상 및 장 구조의 변경이다. 대부분의 조직 파괴는 단백질 분해 효소를 필요로 하는 아연 계열인 염증성 백혈구-유래 및 활성화된 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)에 의해 매개된다. 특히, 도 2에 도시된 바와 같이, TNBS-유도된 결장염을 갖고 화합물 2-처리된 마우스는 세포외 기질의 분해와 관련된 유전자의 상당히 감소된 발현을 나타내었다. 종합하면 화합물 2는 염증 및 점막 치유 과정과 관련된 22개 유전자 서명을 조절한다. 도 7b는 화합물 2 반응의 22-유전자 서명을 나타낸다: TNBS-유도된 결장염을 갖고 화합물 2-처리된 마우스는 전-염증 및 세포외 매트릭스 신호 경로의 분해와 관련된 유전자의 현저하게 감소된 발현을 나타내었다.
화합물 2는 항-TNFA 약제에 대한 내성과 관련된 유전자 서명을 역전시킨다.
임상 시험에서 종양 괴사 인자 α(TNFα)에 대한 마우스/인간 키메라 단클론성 IgG1 항체인 인플릭시맙이 난치성 궤양성 결장염 환자의 치료에 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 그러나, 치료받은 환자의 약 40%는 인플릭시맙에 반응하지 않는다. 최근 연구에서는 궤양성 결장염 환자의 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하는 점막 유전자 서명을 확인하였다. 인플릭시맙에 대한 응답자는 수많은 유전자에서 감소된 유전자 발현을 보였다. 놀랍게도, 도 7c 및 7d 내지 7h 및 표 55.1에 도시된 바와 같이, TNBS-유도된 결장염을 갖고 화합물 2-처리된 마우스는 이들 인플릭시맙 마커 유전자 중 몇 가지에 대해 상당히 감소된 발현을 나타내었다.
도 7c는 결장 조직 유전자 발현 데이터를 제공한다. TNBS-유발 결장염을 갖고 화합물 2 치료를 받은 마우스는 미치료 또는 불응성 궤양성 결장염 환자에 대한 마커 유전자의 발현이 상당히 감소한 것으로 나타났다[인플릭시맙 응답에 대한 마커 유전자, 종양 괴사 인자 알파(TNFα)에 대한 마우스/인간 키메라 단클론성 IgG1 항체는 연구로부터 발췌하였다: 아리지스(Arijs) 등 2009 Gut 58:1612-1619. doi: 10.1136/gut.2009.178665].
도 7d 내지 도 7g는 결장 조직 유전자 발현에 대한 데이터를 제공한다. TNBS-유발 결장염을 갖고 화합물 2 치료를 받은 마우스는 미치료 또는 불응성 궤양성 결장염 환자에 대한 마커 유전자의 발현이 상당히 감소한 것으로 나타났다[인플릭시맙 응답에 대한 마커 유전자, 종양 괴사 인자 알파(TNFα)에 대한 마우스/인간 키메라 단클론성 IgG1 항체는 연구로부터 발췌하였다: 아리지스 등 2009 Gut 58:1612-1619. doi: 10.1136/gut.2009.178665].
아래 표 55.1은 결장 조직 유전자 발현을 보여준다. TNBS-유발 결장염을 갖고 화합물 2 치료를 받은 마우스는 미치료 또는 불응성 궤양성 결장염 환자에 대한 마커 유전자의 발현이 상당히 감소한 것으로 나타났다[인플릭시맙 응답에 대한 마커 유전자, 종양 괴사 인자 알파(TNFα)에 대한 마우스/인간 키메라 단클론성 IgG1 항체는 연구로부터 발췌하였다: 아리지스 등 2009 Gut 58:1612-1619. doi: 10.1136/gut.2009.178665].
[표 55.1]
Figure pct00192
전-염증성 Th-1 사이토카인인 종양 괴사 인자(TNF)는 IBD 환자에서 국소 및 전신적으로 만성적으로 상승한다. 현재 난치성 IBD를 치료하는 가장 효과적인 치료법 중 하나는 TNF 기능을 억제하는 것이다. TNF 전사체에서 3' 조절 요소가 결실된 마우스는 TNF 생산이 증가하고 지속되어 CD-유사 염증 및 면역 프로파일을 초래한다. 유사하게, TNF는 다양한 IBD 마우스 모델 및 결장염 관련 결장암 모두에서 병원성인 것으로 나타났다. 또한, TNF 유전자가 제거된 TNBS 처리된 마우스(Tnf -/- 마우스)는 유사하게 처리된 야생형(WT) 마우스보다 결장 염증이 덜 심각한 것으로 나타났다. 놀랍게도, 도 7h에 도시된 바와 같이, TNBS-유도된 결장염을 갖고 화합물 2-처리된 마우스는 TNF의 발현이 상당히 감소된 것으로 나타났다.
전반적으로, TNBS-유도된 결장염에서 화합물 2를 사용한 유전자 발현 데이터는 이 화합물이 장에서 염증 및 결장염-관련 손상의 강력한 억제제이고 조직 치유를 촉진한다는 것을 보여준다.
실시예 56: 결장암 세포주 HT-29의 유전자 발현에 대한 화합물 156 효과의 평가
방법: 화합물 156으로 처리되거나 처리되지 않은 HTC 결장암 세포로부터 RNA를 추출하고 시퀀싱을 위해 UCLA의 게노믹스 앤드 바이오인포매틱스 기술 센터로 보냈다.
라이브러리 구축 및 시퀀싱 방법: TruSeq 스트랜디드 mRNA 라이브러리 Prep 키트로 RNA-Seq용 라이브러리를 준비하였다. 작업 흐름은 mRNA 농축 및 단편화로 구성된다. 역전사 효소 및 무작위 프라이머를 사용하여, 절단된 RNA 단편을 제 1 가닥 cDNA로 복사한다. 가닥 특이성은 dTTP를 dUTP로 교체한 다음 DNA 폴리머라제 I 및 RNase H를 사용하여 제 2 가닥 cDNA 합성을 수행함으로써 이루어진다. cDNA 생성은 A-테일링, 어댑터 결찰 및 PCR 증폭으로 이어진다. 하나의 레인에서 샘플을 다중화하기 위해 서로 다른 어댑터를 사용하였다. 시퀀싱은 PE 2x50 실행을 위해 일루미나 NovaSeq 6000에서 수행하였다. 데이터 품질 검사는 일루미나 SAV에서 수행하였다. 역다중화는 일루미나 Bcl2fastq v2.19.1.403 소프트웨어로 수행하였다.
생물정보학 방법: 판독치는 STAR 2.27a에 의해 인간 GRCh38 게놈에 매핑하였고 유전자당 판독 계수는 앙상블 휴먼 GRCh38.98 GTF 파일을 사용하여 정량화시켰다. 유전자 차등 발현 분석 및 다운스트림 유전자 농축 분석은 아토스 쎄라퓨틱스에서 수행하였다. DESeq2 R 패키지를 차등 발현 분석에 사용하였다. DESeq2 FDR 컷오프: 0.05, DESeq2 Log2FC 컷오프: 1(FC 컷오프: 2). 유전자 농축 분석은 Enrichr(https://maayanlab.cloud/Enrichr/enrich) 및 gprofiler(https://biit.cs.ut.ee/gprofiler/gost) 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
결과: p53 단백질은 많은 종양 유형에서 종양 억제인자로 작용한다. 이는 생리적 상황과 세포 유형에 따라 성장 정지 또는 세포 사멸을 유도한다. 이는 이 과정에 필요한 일련의 유전자를 제어하여 세포 분열을 부정적으로 조절함으로써 세포 주기 조절에 관여한다. 이는 p53-조절 유전자의 전사 활성제이다. 이로써, 세포 주기 정지, 세포 노화 또는 세포 사멸의 세 가지 주요 결과가 발생한다.
세포 주기 진행은 재현 가능한 일련의 사건을 통해 달성된다. 사이클린-의존성 키나제(CDK)는 세포 주기 단계를 통해 세포의 진행을 조절하는 주요 조절 효소이다. CDK의 다운스트림 표적에는 전사 인자 E2F가 포함된다. 정상적인 세포 분열을 위해서는 세포 주기의 특정 지점에서 CDK의 정확한 활성화 및 비활성화가 필요하다.
놀랍게도, 화합물 156으로 처리된 결장암 세포는 p53-신호전달 및 세포 주기 경로에 관련된 유전자의 상당한 농축을 보였다(표 56.1). 도 8에 나타낸 바와 같이, p-53 관련 유전자는 상향 조절된 반면 주기와 관련된 유전자는 하향 조절되었다. 또한, p53에 의해 활성화되는 여러 유전자는 상향 조절된 반면(>80, 데이터는 표시되지 않음), 전사 인자 E2F-1 및 E2F-4에 의해 조절되는 유전자는 하향 조절되었다(>500 유전자, 데이터는 표시되지 않음).
이들 결과는 화합물 156이 암 세포 성장 억제에 대해 상당한 능력을 나타냄을 보여준다.
[표 56.1]
유전자 농축 분석. gprofiler 유전자 농축 분석
Figure pct00193
도 8. 결장 세포주 HCT 유전자 발현. 화합물 156으로 처리된 세포는 세포 주기 경로에 관련된 유전자의 발현이 현저히 감소했으며 p53-신호 전달 경로와 관련된 유전자의 발현이 크게 증가하였다.
표 56.2 및 56.3의 유전자는 화합물 156을 포함하여 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의해 하향 조절된다:
[표 56.2]
화합물 156으로 처리한 후 결장 세포주 HCT에서 감소된 발현을 보인 세포 주기 경로에 관련된 유전자 목록.
Figure pct00194
[표 56.3(1)]
화합물 156으로 처리한 후 결장 세포주 HCT에서 감소된 발현을 보인 세포 주기 경로에 관련된 유전자 목록.
Figure pct00195
[표 56.3(2)]
화합물 156으로 처리한 후 결장 세포주 HCT에서 증가된 발현을 보인 p53 경로에 관련된 유전자 목록.
Figure pct00196
실시예 57: 마우스에서 DSS-유도 결장염의 마이크로바이옴에 대한 화합물 1 및 화합물 2 효과의 평가
방법
DSS-유도 결장염: C57BL/6 마우스(20 내지 22g)를 임의로 먹이고 4개의 상이한 군(n=8/군)으로 할당하였다. 72시간의 순응 기간 후, 시험 군은 매일 비히클 중 25 mg/kg의 시험 화합물 PO(위관영양법)를 받았다. 대조군은 비히클만 받았다. 24시간 후, 마우스의 체중을 측정하고 음용수에 DSS를 첨가하였다. 그런 다음, 마우스를 시험 화합물(화합물 1 또는 화합물 2)로 처리하고 매일 체중을 측정하고 DSS 물을 5일 동안 72시간마다 보충하였는데, 이 시점에서 일반 음용수로 교체하였다. 12일째에 마우스를 희생시키고 임상 점수를 평가하였다. 장 조직과 혈액도 채취하였다. 조직을 급속 냉동시켰고, RNA 및 단백질 단리를 위해 -80℃에 보관하거나 또는 향후 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액에 배치시켰다. 혈액을 5K rpm에서 5분 동안 회전시키고 혈청을 수집한 후, 다중 사이토카인 분석을 위해 -20℃에 보관하였다.
샷건 메타게노믹 시퀀싱(Shotgun Metagenomic Sequencing): 마우스 결장 조직 샘플(화합물 1 또는 화합물 2로 처리되고, 처리되지 않음)을 처리하고 자이모바이오믹스(ZymoBIOMICS)® 샷건 메타게노믹 시퀀싱 서비스[자이모 리써치(Zymo Research), 캘리포니아주 얼바인]로 분석하였다. 자이모바이오믹스®-96 맥비드(MagBead) DNA 키트(자이모 리써치, 캘리포니아주 얼바인)를 사용하여 DNA 추출을 수행하였다.
라이브러리 준비: 게놈 DNA 샘플을 샷건 메타게노믹 시퀀싱으로 프로파일링하였다. 시퀀싱 라이브러리는 넥스테라(Nextera)® 어댑터(일루미나, 캘리포니아주 샌디에고)와 함께 내부 이중-인덱스 8bp 바코드를 사용하는 제조업체의 프로토콜에 따라 최대 100ng DNA 입력이 포함된 넥스테라® DNA 플렉스 라이브러리 프레프 키트(Flex Library Prep Kit)(일루미나, 캘리포니아주 샌디에고)로 준비하였다. 모든 라이브러리는 테이프스테이션(TapeStation)®[애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies), 캘리포니아주 산타 클라라]으로 정량화한 다음, 동일한 풍부도로 풀링하였다. 최종 풀은 qPCR을 사용하여 정량화하였다.
시퀀싱: 최종 라이브러리는 NovaSeq®(일루미나, 캘리포니아주 샌디에고) 플랫폼에서 시퀀싱하였다. 자이모바이오믹스® 바이크로비알 커뮤니티(Microbial Community) DNA 표준(자이모 리써치, 캘리포니아주 얼바인)을 각 표적 라이브러리 준비에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군(즉, 블랭크 추출 대조군, 블랭크 라이브러리 준비 대조군)을 포함하여 습식-실험실 공정에 의해 수행되는 바이오버든(bioburden) 수준을 평가하였다.
생물정보학 분석: 트리모매틱(Trimmomatic)-0.33[볼거(Bolger) 2014]을 사용하여 미처리 시퀀스 판독치를 트리밍하여 낮은 품질의 분획 및 어댑터를 제거하였고(창 크기가 6bp이고 품질 컷오프가 20인 슬라이딩 윈도우에 의한 품질 트리밍), 크기가 70bp 미만인 판독치를 제거하였다. 다이아몬드 서열 정렬기(DIAMOND sequence aligner)[부흐핑크(Buchfink) 2015]를 이용하여 항균제 내성 및 병독성 인자 유전자 동정을 수행하였다. 세균, 바이러스, 진균, 마우스 및 인간 게놈 데이터세트를 사용하여 원심분리기[킴(Kim) 등, 2016]로 미생물 구성을 프로파일링하였다. 원심분리기 출력에서 균주-수준 풍부도 정보를 추출하고, a) 알파- 및 베타-다양성 분석을 수행하기 위해, b) QIIME[카포라소(Caporaso) 2012]를 사용하여 미생물 구성 막대 그래프를 생성시키기 위해, c) 계층적 클러스터링[브레이-커티스(Bray-Curtis) 비유사성을 기반으로 함]을 사용하여 분류군의 풍부도 히트맵을 생성하기 위해, 및 d) 기본 설정(p > 0.05 및 LDA 효과 크기 > 2)으로 LEfSe[세가타(Segata) 2011]를 사용한 바이오마커 발견을 위해 추가로 분석하였다.
결과
도 9는 연구 결과를 제공한다. 장내 마이크로바이옴은 영양, 면역 발달, 대사 및 병원체에 대한 방어와 같은 숙주 항상성의 여러 측면에서 근본적인 역할을 한다. 대부분의 장내 세균은 4개의 문, 즉 피르미쿠테스, 박테로이데테스, 프로테오박테리아 및 악티노박테리아에 속한다[얀드히알라(Jandhyala) 2015]. IBD 환자에서 장내 마이크로바이옴의 구성이 건강한 개인에 비해 심각하게 변경된다는 것은 잘 알려져 있다.
화합물 1 및 화합물 2는 DSS-유도된 결장염 마우스의 미생물 조성에 대한 그들의 효과에 대해 평가되었다. 도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 1 또는 화합물 2로 처리된 DSS-유도 결장염 마우스는 피르미쿠테스 문(화합물 1)의 현저한 감소 및 박테로이데테스 문(화합물 1 및 화합물 2), 프로테오박테리아 문(화합물 2) 및 베루코미크로비아(Verrucomicrobia) 문(화합물 1)의 증가를 나타내었다[복수회의 만-휘트니(Mann-Whitney) 시험, p<0.05].
가장 다양하고 잠재적인 미생물 바이오마커 종을 결정하기 위해 LeFSe 분석을 수행하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 1로 처리된 마우스는 4개의 박테로이데테스[박테로이데스(B) 카에시무리스, B. 사르토리, B. 테타이오타오미크론 및 둔카니엘라 무리스] 및 1개의 베루코미크로비아(아케르만시아 무시니필라) 종에서 농축을 나타냈다. 놀랍게도 그 중 하나인 B. 테타이오타오미크론은 건강한 인간 마이크로바이옴의 박테로이데스 속에 널리 퍼져 있는 종일 뿐만 아니라 항염증 특성을 가지고 있으며 점막 장벽 기능을 증가시키고 병원균 침입을 제한할 수 있다[후퍼(Hooper) 2004; 워조섹(Wrzosek) 2013; 델리(Delly) 2004]. B. 테타이오타오미크론을 사용한 치료는 마우스와 래트 모두에서 DSS 및 IL10KO 결장염 모델에서 보호 효과를 유도하는 것으로 나타났다[델데이(Delday) 2019]. 또한, 베루코미크로비아 농축 종 아케르만시아 무시니필라는 UC 환자에서 감소한 것으로 나타났다[베이여(Bajer) 2017]. 화합물 2로 처리된 마우스는 2종의 박테로이데테스[박테로이데스 메디테라넨시스(Bacteroides mediterraneensis) 및 프레보텔라 코프리(Prevotella copri), 1종의 피르미쿠테스[메가스파에라 마실리엔시스(Megasphaera massiliensis)] 및 1종의 프로테오박테리아[수테렐라 와즈워텐시스(Sutterella wadsworthensis)] 종에서 농축을 나타냈다. 흥미롭게도, U373 아교모세포종 성상세포종 세포에서 전-염증성 IL-6 분비를 감소시키는 능력에 대해 스크리닝된 50개의 장내 세균 균주 패널에서 메가스파에라 마실리엔시스는 시험관 내에서 IL-6 분비를 감소시키는 가장 강력한 능력을 가졌다[아흐메드(Ahmed) 2019]. 또한 수테렐라 와즈워텐시스가 이전에 UC 환자에서 발견되었지만 실험 데이터는 S. 와즈워텐시스와 UC 병인 또는 다른 유형의 IBD 사이의 연관성을 확인하지 못하였다[무코파드야(Mukhopadhya) 2011].
Figure pct00197
전반적으로, 이들 데이터는 유도된 결장염 상태에서 화합물 1 및 화합물 2를 사용한 치료가 장내 마이크로바이옴 구성을 유의하게 변경하고 이를 유바이오시스로 이동시켰음을 보여주었다.
실시예 58: CD4+ T 세포의 CD25+ FoxP3+ T 조절 세포로의 특이적 분화를 유도하는 화합물의 평가
미성숙 인간 CD4 T 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 2mM 글루타민, 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신 및 25mM 헤페스(Hepes)가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 인간 CD4 T 세포를 저분자 화합물(500nM)과 함께 항-CD3 및 항-CD28(100ng/ml)로 5일 동안 처리하였다. FoxP3 및 CD4 양성 세포를 염색하고 BD LSRII 유세포 분석기에서 이미지화하였다. 게이트 영역은 CD4highFoxP3high 면역 세포 집단의 백분율을 나타낸다. 또한, ELISA 분석(R&D 시스템, 카탈로그 번호 D1700)을 사용하여, 동일한 저분자 화합물이 인간 CD4 T 세포의 IL17 단백질 수준에 미치는 영향에 대해 평가하였다.
[표 58.1]
Figure pct00198
화합물 102, 화합물 400 및 화합물 401은 궤양성 결장염, 크론병, 제1형 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스 및 이식편대숙주병(GVHD)을 비롯한 자가면역 질환에 대한 항염증 활성 및 치료 가능성을 갖는 FoxP3+ Treg로의 미성숙 인간 CD4 T 세포의 분화를 유도하는 효과에 대해 평가되었다. 미처리 상태에서는, 총 CD4+ 집단의 3.2%가 Treg였다(기준선). 화합물 401은 Treg 세포 집단을 증가시키는 데 큰 영향을 미치지 않았고, 화합물 400은 Treg 수를 1.46배 증가시키는 데 작은 영향을 미쳤다. 예기치 않게, 화합물 2는 실질적으로 증가하는 큰 효과(6.28배)를 가졌는데, 이는 치료 가능성이 있는 다수의 많은 Treg 세포이다. 따라서, 화합물 2, 화합물 400 및 화합물 401은 G9A 효소를 표적으로 하지만, 화합물 2만이 Treg 세포 집단에서 기능적이고 강력한 증가를 보였다.
또한, IL17 발현 수준에 대한 화합물 2, 화합물 400 및 화합물 401의 효과를 평가하였다. IL17은, 이를 억제하면 궤양성 결장염 및 크론병 환자에게 치료 효과가 없고 부작용이 있어 질병 악화를 초래하는 인터류킨인 것으로 나타났다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 및 화합물 401은 IL17 단백질 수준에 영향을 미치지 않는 반면, 화합물 400은 CD4 T 세포에서 IL17 단백질 수준을 상당히 억제한다.
종합하면, 화합물 2는 IL17 단백질 수준에 영향을 미치지 않으면서 실질적으로 T 조절 세포를 유도하는 독특한 특성(화합물 2가 부작용 없이 치료 잠재력을 가짐을 보여주는 조합, 이는 화합물 400 및 화합물 401에서는 발견되지 않음)을 갖는 화합물이다.
실시예 59: 항암 활성을 갖는 화합물의 예언적 예:
결장(HT-29), 간(HepG2), 췌장(MiaPaca-2) 및 방광(5637) 암 세포주에서 암 세포 성장을 차단하는 능력에 대해 다음 화합물을 평가한다. 구체적으로, 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존도 키트를 사용하여 각 세포주가 배양 72시간 후 성장 곡선의 선형 부분 내에 있도록 세포 플레이팅을 위한 최적 농도를 결정하였다. 시험 화합물의 IC50을 결정하기 위해, 상이한 암 세포주를 각 세포주에 대해 미리 결정된 최적 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 그런 다음, 6점 곡선을 생성시키기 위해, 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고 배양 24, 48 및 72시간 후 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존도 키트를 사용하여 세포 밀도를 결정한다. AAT 바이오퀘스트 IC50 계산기를 사용하여 시험 화합물의 72시간 IC50을 계산한다. 또한, 다음 채점 시스템을 이용한다:
+++: IC50: < 1μM
++ : IC50: 1 내지 5μM
+ : IC50: 5 내지 10μM
- : IC50: > 10uM
[표 59.1]
Figure pct00199
실시예 60: 궤양성 결장염 및 크론병에 대한 화합물의 치료 활성과 관련된 예언적 예:
DSS-유도 결장염 마우스 모델에서 장 점막 치유(TEER 분석)를 유도하고 염증 반응을 억제하는 능력에 대해 다음 화합물을 평가한다. 궤양성 결장염과 크론병에서 치료 잠재력을 갖기 위해서는 두 가지 메커니즘(치유 유도 및 염증 억제) 모두에서 효과적인 것이 중요한다.
DSS 결장염 마우스 모델: C57BL/6 마우스(20 내지 22g)를 임의로 먹이고 상이한 군으로 할당한다(n=8/군). 72시간의 순응 기간 후, 시험 군은 매일 비히클 중 25mg/kg의 시험 화합물 PO(위관영양법)를 받았다. 대조군은 비히클만 받는다. 24시간 후, 마우스의 체중을 재고 음용수에 DSS를 첨가한다. 그런 다음, 마우스를 시험 화합물로 처리하고 매일 체중을 측정하고 DSS 물을 5일 동안 72시간마다 보충하는데, 이 시점에서 일반 음용수로 교체한다. 마우스를 12일째에 희생시키고 임상 점수를 평가하였다. 장 조직 및 혈액도 수집한다. 조직을 급속 냉동시키고, RNA 및 단백질 단리를 위해 -80℃에 보관하거나 또는 향후 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액에 배치시킨다.
TEER 검정: CaCo-2 세포(ATCC)를 성장 배지(DMEM, 10% FBS, 0.01mg/ml 인간 트랜스페린)에서 105개 세포/삽입물의 밀도로 24개의 트랜스-웰 플레이트[피셔 사이언티픽(Fisher scientific)]에 플레이팅한다. 합류점에서 TEER을 측정하고 화합물과 함께 TNFα를 상기 기재된 바와 같이 추가한다. 화합물-유도된 TEER은 치료 전 측정치로 보정 후 결정한다. 따라서, TEER 결장 상피 세포 검정에서 21개 화합물의 효과 및 DSS-결장염 마우스 모델에서 평가된 이들의 효과를 다음 채점 시스템을 사용하여 측정한다:
표에서 -는 측정된 모든 변수에 통계적 유의성이 없음을 나타낸다.
표에서 +는 측정된 변수에서의 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다.
++는 차이 계산에 여러 변수를 포함하여 측정 가능하며 모든 변수 측정에서 중요한 변화가 있음을 나타낸다. 따라서, 이들은 측정 가능한 산출치에서 더 강력한 변화를 보여준다.
[표 60.1]
Figure pct00200
실시예 61: 궤양성 결장염의 치료
본 발명자의 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구를 이용하여 다음 결과가 도출된다.
궤양성 결장염은 소화관에서의 염증과 궤양(상처) 및 결장 점막 구조의 파괴를 유발하는 염증성 장 질환(IBD)이다. 궤양성 결장염은 대장(결장)과 직장의 가장 안쪽에 영향을 미친다. 중간 내지 중증 궤양성 결장염 및 항-TNFα 생물학적 제제에 반응하지 않는 결장 위치의 질병이 있는 60명의 환자 집단(25세 내지 60세)이 위장병 전문의에 의해 확인된다. 이 환자들은 모두 설사, 복통 및 경련, 직장 출혈, 급박한 배변, 급박함에도 불구하고 배변 불능, 체중 감소, 피로, 및 발열 등의 증상을 보인다. 염증 수준을 진단하고 결장 내 궤양 형성 정도를 결정하기 위해 결장경 검사를 수행한다. 이 보고서는 환자 기준선을 설정한다. 실험군 환자(n=20; "EXPT1")는 화합물 2를 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=20; "EXPT2")는 화합물 400을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=20; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 12주 동안 수행되며, 그 후 위장병 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 받은 환자는 표준화된 환자 보고 결과 설문지 점수의 개선으로 결정되는 바와 같이 궤양성 결장염의 각 증상에서 상당한 개선을 보고한다. 환자의 결장에 대한 내시경 검사는 또한 EXPT1 환자의 점막 치유 및 전-염증성 마커 억제를 나타내며, 결장 생검은 조직 염증의 해결을 보여준다. 전신 순환 T 조절 면역(FoxP3+) 세포의 수가 EXPT1 군 환자에서는 5 내지 10배 증가한 것으로 나타났다. 이와는 달리, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 과정 동안 증상의 개선 및/또는 악화를 나타내지 않으며, 점막 또는 조직학적 치유의 징후를 나타내지 않는다. EXPT2와 CONT 군 간의 차이는 크게 유의하지 않다. EXPT1 군과 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 간의 차이는 통계적으로 유의하다.
실시예 62: 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 치료
본 발명자의 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구를 이용하여 다음 결과가 도출된다.
전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 관절, 피부, 신장, 심장 및 폐를 포함한 다양한 기관에서의 조절되지 않는 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 또한, SLE 환자의 CD4 T 세포는 광범위하게 활성화되어 장기 손상을 유발하는 전-염증성 분자를 분비한다. 류마티스 전문의는 25세에서 50세 사이의 60명의 SLE 환자 집단을 확인한다. 이 모든 환자들은 피로, 피부 발적(rush), 관절통 및 단백뇨가 있다. 실험군 환자(n=20; "EXPT1")는 화합물 2를 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=20; "EXPT2")는 화합물 400을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=20; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 52주 동안 수행되며, 그 후 류마티스 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 받은 환자는 각 증상의 상당한 개선과 2 미만의 SLEDA 점수(관해 상태)를 보고한다. T 전신, 순환 조절 면역(FoxP3+) 세포의 수가 EXPT1 군 환자에서는 5 내지 10배 증가한 것으로 밝혀졌다. 이와는 달리, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 과정 동안 증상의 감소 및/또는 증상의 증가를 나타내지 않는다. EXPT2와 CONT 군 간의 차이는 크게 유의하지 않다. EXPT1 군 대 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 간의 차이는 통계적으로 유의하다.
실시예 63: 결장암의 치료
본 발명자의 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구를 사용하여 다음 결과가 도출된다.
결장암은 대장(결장)에서 시작되는 암의 한 유형이다. 결장은 소화관의 마지막 부분이다. 결장암은 일반적으로 노인에게 영향을 미치지만 모든 연령대에서 발생할 수 있다. 이는 일반적으로 결장 내부에 형성되는 폴립이라고 하는 작은 비암성(양성) 세포 덩어리로 시작된다. 시간이 지남에 따라 이러한 폴립 중 일부는 결장암이 될 수 있다. 50세에서 75세 사이의 결장 종양 환자 90명의 집단이 종양 전문의에 의해 확인된다. 각 환자에 대한 자세한 검사 보고서를 작성하고, 증상 및 중증도를 표시한다. 종양 크기는 MRI 영상을 사용하여 측정한다. 환자에게 흔한 증상으로는 설사 및/또는 변비, 복통 및 경련, 직장 통증, 직장 출혈, 체중 감소 및 피로가 있다. 환자의 종양을 보기 위해 대장내시경 검사도 시행한다. 이 보고서는 환자 기준선을 설정한다. 실험군 환자(n=30; "EXPT1")는 화합물 3을 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=30; "EXPT2")는 화합물 400을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=30; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 3개월간에 걸쳐 수행되는데, 그 후 종양 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 받은 환자들은 결장암의 각 증상이 호전되었음을 보고한다. 그들은 또한 평균 80%의 종양 크기 감소를 경험한다. 이와는 달리, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 과정 동안 증상의 감소 및/또는 증상의 증가를 나타내지 않는다. 연구 기간 동안 종양 크기가 증가한다. EXPT2와 CONT 군 간의 차이는 크게 유의하지 않다. EXPT1 군 대 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 간의 차이는 통계적으로 유의하다.
일부 실시양태가 예시 및 기재되었지만, 당업자는 전술한 명세서를 읽은 후 본 기술의 화합물 또는 본원에 기재된 이들의 염, 약학 조성물, 유도체, 전구약물, 대사산물, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물에 대한 변경, 등가물의 대체 및 다른 유형의 변경을 수행할 수 있다. 전술한 각각의 양태 및 실시양태는 또한 임의의 또는 모든 다른 양태 및 실시양태와 관련하여 개시된 그러한 변형 또는 양태를 포함하거나 통합할 수 있다.
본 기술은 또한 본 기술의 개별 양태의 단일 예시로서 의도된 본원에 기재된 특정 양태의 관점에서 제한되지 않는다. 본 기술 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이 그 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 기술의 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것 외에도 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법은 전술한 기재내용으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 기술이 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어가 특정 양태만을 기재하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본원은 단지 첨부된 특허청구범위, 그의 정의 및 그의 등가물에 의해서만 지시되는 본 기술의 폭, 범위 및 정신을 갖는 예시로서 간주되는 것으로 의도된다.
본원에서 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적절하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "포함하는", "포함하고", "함유하는" 등의 용어는 광범위하게 그리고 제한 없이 읽어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 표시 및 기재된 기능 또는 그 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없고, 특허청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 인정한다. 또한, "필수적으로 이루어진"이라는 어구는 구체적으로 인용된 요소 및 특허청구된 기술의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. "구성된"이라는 문구는 지정되지 않은 요소를 제외한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기술되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 군의 관점에서도 기재된다는 것을 인식할 것이다. 일반적인 개시 내용 내에 속하는 더 좁은 종 및 아속 군 각각은 또한 본 기술의 일부를 형성한다. 이는 절제된 물질이 본원에 구체적으로 인용되었는지의 여부에 관계없이 속으로부터 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한과 함께 본 기술의 일반적인 기재내용을 포함한다.
본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서(예를 들어, 저널, 기사 및/또는 단행본)는 마치 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 다른 문서가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 문헌에 포함된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 정도까지 배제된다.
다른 실시양태는 특허청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께 하기 특허청구범위에 기재된다.
본 발명의 주제가 바람직한 실시양태 및 다양한 대체 실시양태를 참조하여 구체적으로 도시 및 기재되었지만, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본원의 본문 내에서 인용된 모든 참고문헌, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
주제가 실시양태 및 실시예를 참조하여 기재되었지만, 본 개시내용의 정신을 벗어나지 않고 다수의 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 주제는 하기 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    X1은 -(CH2)o- 또는 공유 결합이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6과 같은 정수이고;
    X2는 수소이고, X3는 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 다르게는, X2 및 X3는 이들이 결합된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
    R2 및 R3 각각은 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
    R9는 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X3이
    Figure pct00202
    또는
    Figure pct00203
    인 경우, R5가 -OMe이고, 존재하는 경우 X3의 Ra가 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실, 또한 -CH2-헤테로사이클릴이고, X4가 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 푸라닐, 또는 임의적으로 치환되는 피롤릴이 아닌 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ia
    Figure pct00204

    상기 식에서,
    고리 "A"는 임의적으로 치환되는 사이클로알킬 고리 또는 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴 고리이고;
    Xa는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    l은 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    Xb는 CH2, NH, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Ra는 임의적으로 존재하고, "A" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 "A" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며;
    Ra는 아미노, -OH, 및 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 n이 1이고 m이 1이거나, n이 1이고 m이 3이거나, 또는 n이 2이고 m이 2이며;
    Xb가 -NH, -NRa, O 또는 SO2이고;
    R4가 다음 구조 중 하나인 화합물:
    Figure pct00205
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이 화합물 1, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 25, 26, 28, 80, 102, 103, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 131, 132, 156, 157, 158, 159, 164, 174, 195, 196, 234, 235, 236, 237, 248, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 315, 316, 318, 319, 320, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00206
    가 하기 구조 중 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00207
    .
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ib
    Figure pct00208

    상기 식에서,
    X3은 고리 "B"로 표시되고;
    "B" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 "B" 고리가 다음 중 임의의 것으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나가 "B" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있는 화합물:
    Figure pct00209
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 "B" 고리의 임의적인 치환기가 하나 이상의 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ic의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ic
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    Xb는 CH2, NRb, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Ra는 임의적으로 존재하고, "C" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "C" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며;
    Ra는 아미노, N-아미도, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로부터 선택된다.
  11. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물이 152, 153, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Id의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Id
    Figure pct00211

    상기 식에서,
    고리 "D"는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리이고;
    Xf는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    b는 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    c는 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    d는 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고;
    Xg는 CH2, NH, NRf, O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rf는 임의적으로 존재하고, "D" 고리 내에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H를 대체함으로써 "D" 고리의 임의의 위치에 제공될 수 있으며;
    Rf는 할로겐, 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 제 13 항에 있어서,
    상기 n이 1이고 m이 2인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 n이 1이고 m이 3인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 n이 2이고 m이 2인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이 4, 9, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 27, 29, 36, 37, 38, 40, 44, 48, 49, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ie
    Figure pct00212

    상기 식에서,
    X4는 고리 "E"로 표시되고;
    "E" 고리는 임의적으로 치환되는 사이클로펜테닐, 임의적으로 치환되는 페닐, 임의적으로 치환되는 푸릴, 임의적으로 치환되는 티에닐, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 벤즈이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 피라졸릴, 임의적으로 치환되는 이속사졸릴, 임의적으로 치환되는 트리아졸릴, 임의적으로 치환되는 피리디닐, 임의적으로 치환되는 피리다지닐, 임의적으로 치환되는 피리미디닐, 임의적으로 치환되는 피라지닐, 임의적으로 치환되는 인돌릴, 임의적으로 치환되는 이소인돌릴 및 임의적으로 치환되는 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 고리이다.
  18. 제 18 항에 있어서,
    상기 "E" 고리가 다음 중 임의의 것으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나가 "E" 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있는 화합물:
    Figure pct00213
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 "E" 고리의 임의적인 치환기가 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물이 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 154, 143, 144, 146, 147, 148, 156, 157, 166, 168, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 204, 205, 206, 207, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 If의 화합물로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 If
    Figure pct00214
  22. 제 22 항에 있어서,
    상기 화합물이 246, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 270, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 310, 315, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 X3이 치환된 6원 헤테로사이클릴인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 X3이 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 X3이 치환되지 않은 6원 아릴인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 X3이 치환되지 않은 2 내지 10원 헤테로알킬인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 X4가 임의적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릴인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 X4가 5원 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    상기 X4가 -CN인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1이 공유 결합인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1이 CH2인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    상기 X2가 수소인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4가
    Figure pct00215
    인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5가 -OMe인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 추가로 하기 화학식 Ig로 표시되는 화합물:
    화학식 Ig
    Figure pct00216

    상기 식에서,
    X3은 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 -CN 또는 -NR2R3이다.
  36. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 추가로 하기 화학식 Ih로 표시되는 화합물:
    화학식 Ih
    Figure pct00217

    상기 식에서, X5는 산소 또는 설포닐이다.
  37. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ij로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ij
    Figure pct00218

    상기 식에서, X6은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  38. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ik로 추가로 표시되는 화합물:
    화학식 Ik
    Figure pct00219

    상기 식에서, X8은 수소, -NH2, -OH 및 N-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  39. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서,
    상기 화합물이 77, 279, 112, 78, 118, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 370, 371, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure pct00220
    , 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 1, 2, 10, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 107, 108, 109, 110, 134, 154, 164, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 236, 237, 238, 248, 250, 254, 255, 259, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 330, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  42. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  43. 위장관 및/또는 자가면역 질환의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00221

    상기 식에서,
    X1은 CH2 또는 공유 결합이고;
    X2는 수소이고, X3는 -CN, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 (카보사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알킬, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 다르게는, X2 및 X3는 이들이 결합된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    X4는 -CN, -OR1, -SR1, 할로겐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알키닐, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
    R2 및 R3 각각은 수소 및 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, 동일한 질소 원자에 부착된 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R4는 -OR9 또는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
    R9는 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  44. 위장관 및/또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제 42 항에 따른 약학 조성물,
    Figure pct00222
    또는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 방법:
    화학식 II
    Figure pct00223

    상기 식에서,
    X7은 CH2 또는 공유 결합이고;
    R7은 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6원 카보사이클릴이고;
    R8은 사이클로헥실, 메틸로 임의적으로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 플루오로, 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 N, CH 또는 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 독립적으로 0, 1 및 2에서 선택되는 정수이다.
  45. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 42 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 5, 17, 26, 28, 165, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  47. 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자가면역 질환이 궤양성 결장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 셀리악병, 이식편대숙주병(GVHD), 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 간염, 베체트병, 아토피성 피부염, 캐슬만병, 알러지성 비염, 습진, 드레슬러 증후군, 호산구성 식도염, 섬유근육통, 길랭-바레 증후군, 소아 관절염, 가와사키병, 무렌 궤양, 혼합 결합조직 질환, 패리 롬버그 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선성 관절염, 유육종증, 경피증, 미분화 결합조직 질환, 포도막염, 맥관염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  48. 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자가면역 질환이 궤양성 결장염, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  49. 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관 및/또는 자가면역 질환이 크론병인 방법.
  50. 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 위장관 및/또는 자가면역 질환이 궤양성 결장염인 방법.
  51. 제 43 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 IBD, 크론병 및/또는 궤양성 결장염에 대한 마커 유전자의 감소된 발현을 제공하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 마커 유전자가 Ccl2, Ccl3, Ccl7, Ccl9, Csf3, Csf3r, Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5, Il1a, Il1b, Il1r2, Il11, Il13ra2, Il6, Mmp3, Osm, Osmr, Ptgs2, Stc1 및/또는 Tnfrsf11b중 하나 이상을 포함하는 방법.
  53. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 42 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 암이 결장직장암, 위(gastric)암, 위(stomach)암, 식도암, 간암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    상기 화합물이, p53 신호전달 경로 유전자(예를 들어, KEGG), HDAC 데아세틸레이트 히스톤 관련 유전자(예를 들어, REAC), TF 인자 유전자(예컨대, p53 및/또는 p63)를 비롯한, 종양 감소 반응을 유도하는데 활성인 유전자의 활성화 및/또는 상향조절을 야기하고/하거나; 상기 화합물이, 세포 주기 유전자(KEGG), DNA 복제와 관련된 유전자(KEGG), E2F-1 유전자 및/또는 E2F-4 유전자를 비롯한, 증가된 암 성장과 관련된 유전자의 억제 및/또는 하향조절을 야기하는 방법.
  56. 장내 마이크로바이옴의 조절 및/또는 개선이 필요한 대상체에게 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 42 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 장내 마이크로바이옴(gut microbiome)을 조절 및/또는 개선하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 약학 조성물이 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문의 증가, 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문의 증가 및/또는 베루코미크로비아(Verrucomicrobia) 문의 증가 중 하나 이상을 초래하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서,
    상기 박테로이데테스가 박테로이데스 카에시무리스(Bacteroides(B) caecimuris), B. 사르토리(sartorii), B. 테타이오타오미크론(thetaiotaomicron), 둔카니엘라 무리스(Duncaniella muris), 박테로이데스 메디테라넨시스(Bacteroides mediterraneensis), 및/또는 프레보텔라 코프리(Prevotella copri) 중 하나 이상을 포함하고/하거나; 상기 프로테오박테리아가 수테렐라 와즈워텐시스(Sutterella wadsworthensis)를 포함하고/하거나; 상기 베루코미크로비아 문이 아케르만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila)를 포함하는 방법.
  59. 제 56 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유익한 세균 대 병원성 세균의 비가 증가하는 방법.
  60. CD4+ T 세포, 호중구 및/또는 대식세포에 의한 고유판의 침윤을 감소시킬 필요가 있는 대상체에게 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 42 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 및/또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 CD4+ T 세포, 호중구 및/또는 대식세포에 의한 고유판의 침윤을 감소시키는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 위장관 및/또는 염증성 질환이 결장염인 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 42 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 및/또는 위장관 질환을 치료하는 방법으로서, 이 때 상기 화합물이 T 조절 세포의 생산을 유도하는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 화합물이 미성숙(naive) 인간 CD4 T 세포의 T 조절 세포로의 분화를 유도하는 방법.
  64. 제 62 항 또는 제 63 항에 있어서,
    상기 화합물이 IL17 단백질 수준에 실질적으로 영향을 미치지 않는 방법.
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