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KR20210065097A - 치환된 인돌 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20210065097A
KR20210065097A KR1020217006988A KR20217006988A KR20210065097A KR 20210065097 A KR20210065097 A KR 20210065097A KR 1020217006988 A KR1020217006988 A KR 1020217006988A KR 20217006988 A KR20217006988 A KR 20217006988A KR 20210065097 A KR20210065097 A KR 20210065097A
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alkyl
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hydroxy
cycloalkyl
membered
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KR1020217006988A
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존 램프
존 캠벨
케네스 던컨
메간 알린 클루난 폴리
대런 마틴 하비
마이클 존 뭉크호프
마이클 토메니우스
로렌스 알란 레이터
Original Assignee
에피자임, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 개시는 화학식 I의 치환된 인돌 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00304

상기 식에서, R1a, R1e, G1, G2, Q1, Q2, Q3 및
Figure pct00305
은 본 명세서에 기재된 바대로 정의된다. 본 개시는 또한 대상체에서 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 인돌 및 이의 사용 방법
본 개시는 치환된 인돌 및 이의 사용 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치환된 인돌은 SETD2 단백질 억제제이다. 일부 구현예에서, 치환된 인돌은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
히스톤에 대한 특정 아미노산 부위에 대한 메틸기의 선택적 첨가는 히스톤 메틸전환효소(HMT: histone methyltransferase)로 공지된 효소의 패밀리의 작용에 의해 제어된다. 특정 유전자의 발현 수준은 관련 히스톤 부위에서의 하나 이상의 메틸기의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받는다. 메틸기가 히스톤 데메틸라아제에 의해 제거될 때까지 또는 변형된 히스톤이 뉴클레오솜 턴오버를 통해 대체될 때까지 특정 히스톤 부위에서의 메틸기의 특정 효과는 지속한다. 유사한 방식으로, 다른 효소 종류는 다른 화학 종에 의해 DNA 및 히스톤을 장식할 수 잇고, 더 다른 효소는 유전자 발현의 제어를 제공하도록 이들 종을 제거할 수 있다.
SETD2는 염색체 3의 세포성 밴드 p21.31(3p21.31)에 위치한 인간 히스톤 메틸전환효소이다. 두문자어 "SETD2"는 다양성 억제자(Suppressor of variegation), 제스트 인핸서(Enhancer of zeste) 및 트리토락스(Trithorax) 도메인 함유 2를 나타낸다. SETD2 단백질은 3개의 보존된 기능적 도메인: (1) 삼중 AWS-SET-PostSET 도메인; (2) WW 도메인; 및 (3) Set2-Rbp1 상호작용("SRI") 도메인을 포함한다. 이 3개의 기능적 도메인은 SETD2의 생물학적 기능을 한정한다. 문헌[Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016)]을 참조한다. SETD2는 기질로서 디메틸화된 Lys-36(H3K36me2)을 사용하여 히스톤 H3의 리신 36(Lys-36)의 트리메틸화(H3K36me3)를 책임지는 단일 인간 유전자인 것으로 생각된다. Edmunds, J.W. et al., The EMBO Journal 27:406-420 (2008).
인간 SETD2는 종양 억제자 기능성을 갖는 것으로 나타났다. Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016). 예를 들어, 인간 SETD2의 불활성화는 신장 세포 암종(RCC: renal cell carcinoma)에서 보고되었다. Larkin, J., et al., Nature Reviews 9:147-155 (2012). 또한, 유방암 샘플에서의 SETD2의 발현 수준은 인접한 비암성 조직(ANCT) 샘플에서보다 상당히 더 낮은 것으로 보고되었다. Newbold, R.F. and Mokbel, K., Anticancer Research 30: 3309-3311 (2010). 추가로, SETD2에서의 이대립인자성 돌연변이 및 기능 소실 점 돌연변이는 급성 백혈병을 갖는 환자에서 보고되었다. Zhu, X. et al., Nature Genetics 46: 287-293 (2014). SETD2의 돌연변이는 소아 고등급 신경교종에 또한 보고되었다. Fontebasso, A.M. et al., Acta Neuropathol. 125: 659-669 (2013).
본 개시는 종양 억제자로서 이의 공지된 기능성에도 불구하고 인간 SETD2 단백질의 억제가 암을 치료하는 데 사용될 수 있다는 놀랍고 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 본 개시는 또한 신규의 치환된 인돌을 제공한다. 일부 구현예에서, 치환된 인돌은 SETD2의 억제제이다. 일부 구현예에서, 치환된 인돌은 대상체에서 질환, 예를 들어 암, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 치환된 인돌은 t(4;14) 다발성 골수종 세포주에서 선택적 항증식 효과를 나타낸다.
일 양태에서, 본 개시는 "본 개시의 화합물"로 본원에 총체적으로 칭해지는 하기 화학식 I, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, V, V-A, V-B, VI, VII, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VII-G, VII-H, VIII, VIII-A 및 VIII-B 중 어느 하나로 표시된 치환된 인돌, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 적어도 하나의 본 개시의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 SETD2 단백질을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 SETD2 단백질의 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 SETD2 단백질의 억제제로서의 본 개시의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 SETD2 단백질의 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물로 본 개시의 화합물의 치료학적 유효량을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 암, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 포유류에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) 염색체 전좌가 생물학적 샘플에 존재하면 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 추가의 구현예 및 이점은 부분적으로 하기하는 설명에 기재될 것이고, 설명으로부터 유추될 것이고, 또는 본 개시의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 개시의 구현예 및 이점은 첨부된 청구항에 특별히 제시된 요소 및 조합에 의해 실현되고 획득될 것이다.
상기 요약 및 하기 상세한 설명 둘 다가 오직 예시적이고 설명적이고, 청구된 바와 같은 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 t(4;14) 및 비-t(4;14) 다발성 골수종 세포주에서 화합물 번호 15의 선택적 항증식 효과를 보여주는 산점 그래프이다.
도 2는 t(4;14) 다발성 골수종 세포주인 KMS-34가 14일 검정에서 80 nM의 증식 IC50으로 화합물 번호 15에 대한 세포독성 반응을 갖는다는 것을 보여주는 선 그래프이다. Y축은 log 스케일에서의 각각의 시점에서의 세포수이다. 각각의 선은 화합물 번호 15의 표시된 용량을 나타낸다.
도 3은 본 개시의 대표적인 화합물의 H3K36me3 억제 효력 및 항증식 효력을 비교하는 선 그래프이다. 각각의 점은 A549 H3K36me3 검정 및 KMS-34 증식 검정에서 본 개시 화합물의 실행을 나타낸다.
도 4는 KMS11 이종이식 모델에서 화합물 번호 15의 항종양 활성을 보여주는 선 그래프이다.
도 5는 MM.1S 이종이식 모델에서 화합물 번호 15의 항종양 활성을 보여주는 선 그래프이다.
본 개시의 화합물은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 질환, 장애 또는 병태는 SETD2 단백질 억제에 반응성이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 SETD2 억제제이다.
I. 본 개시의 화합물
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, Q1, Q2 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)= 또는 -C(R1d)=이고;
R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)(카복사미도)알킬, (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(알콕시카보닐)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로아릴)(아미노)알킬, (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (하이드록시)알킬, 선택적으로 치환된 알킬, (아릴)(할로알킬)알킬, (사이클로알킬)(할로알킬)알킬, (하이드록시)(할로알킬)알킬 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 I을 갖는 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00003
.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R1a가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, (하이드록시)C1-6 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (하이드록시)C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e가 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C6 알킬, (하이드록시)C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (하이드록시)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2가 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R1a가 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1e가 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C4 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (하이드록시)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬 및 (알콕시카보닐)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
G1 및 G2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
Figure pct00004
이 이중 결합인, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Q1 및 Q2가 -C(H)=인, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Q3이 -C(R1d)=이고; R1d가 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R1e가 수소인, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R1a가 C1-C3 알킬인, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 G2가 수소인, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서, R1d 및 G1은 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R1d가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 II-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 II-A]
Figure pct00006
상기 식에서, G1은 화학식 II와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 G1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 C6-C8 사이클로알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I, II 또는 II-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
A1은 -N= 및 -C(R2a)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, (카복사미도)알킬, -OR10c, 아미노, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, 카복사미도, (헤테로아릴)알킬, -S(=O)R9b, -S(=O)2R9b 및 -C(=O)R9c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 -N= 및 -C(R2c)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9c는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10c는 알킬, (하이드록시)알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 III-A]
Figure pct00008
상기 식에서, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R2a가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b가
(A) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R3a)C(=O)R4a; (ii) -NR5aR5b; (iii) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iv) 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (v) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (vi) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vii) C1-C6 알킬; (viii) -C(=O)NR5gR5h; (ix) 할로; (x) -C(=O)R4c; (xi) C1-C6 할로알킬; (xii) 하이드록시; (xiii) (아미노)C1-C4 알킬; (xiv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (xv) -S(=O)2R9a; (xvi) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (xvii) C1-C6 알콕시; (xviii) (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬; (xix) (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; 및 (xxii) -OR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(D) (i) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (ii) 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iii) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (iv) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)알킬, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (v) -NR5iR5j; (vi) 시아노; (vii) -N(R3d)C(=O)R4f; (viii) 하이드록시; 및 (ix) C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(E) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(F) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; (아미노)C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; -NR5gR5h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -NR5qR5r; 및 (ix) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(G) 비치환된 C6-C10 아릴;
(H) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) -CH2N(H)S(=O)2R8; (iv) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (v) -OR10a; (vi) -N(R3b)C(=O)R4b; (vii) (아미노)C1-C4 알킬; 및 (viii) (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
(I) (카복사미도)C1-C4 알킬;
(J) -OR10c;
(K) -NR5oR5p;
(L) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬;
(M) (아미노)C1-C4 알킬;
(N) (하이드록시)C1-C4 알킬;
(O) -C(=O)NR5sR5t;
(P) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 및
(Q) -S(=O)2R9b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2c가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2d가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2e가 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5c 및 R5d가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5c 및 R5d가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5e 및 R5f가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5e 및 R5f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5g 및 R5h가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5g 및 R5h가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5i 및 R5j가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5i 및 R5j가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5k 및 R5l이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5k 및 R5l이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5m 및 R5n이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5m 및 R5n이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5o 및 R5p가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5o 및 R5p가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R5q 및 R5r이 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5s 및 R5t가 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 C1-C6 알킬이고;
R9a가 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 할로, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b가 C1-C6 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a가 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10b가 (아미노)C1-C4 알킬이고;
R10c가 (아미노)C1-C4 알킬인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클이고, 예를 들어 R2b가
Figure pct00009
및 기타인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R2b가
Figure pct00010
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1이 -N(R3a)C(=O)R4a; -NR5aR5b; 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra2 및 Ra3이 각각 수소이거나;
Ra2 및 Ra3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ra4가 수소, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5가 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb1이 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc2 및 Rc3이 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rc2 및 Rc3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Rc4가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1 또는 2이고;
Rd1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rd2 및 Rd3이 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg1이 수소, C1-C4 알킬, -C(=O)R4c, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rh1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh2가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh3 및 Rh4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Rh3 및 Rh4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
Ri1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, -N(R3a)C(=O)R4a 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk1이 C1-C4 알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -NR5aR5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk2가 수소, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r이 0, 1 또는 2이고;
Z2가 -O- 및 -N(Rm3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm3이 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn3이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ro1이 하이드록시, (하이드록시)C1-C4 알킬, (아미노)C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR5aR5b, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro2가 수소, C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro3이 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Z3이 -O- 및 -N(Rq1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rq1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rr1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rs1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rt1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ru1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rv1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rw1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rx1이 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ry1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz1이 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R2b가
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-1, R2b-1A, R2b-1B, R2b-1C 또는 R2b-1D인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이고, R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-2, R2b-2A 또는 R2b-2b인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rb1은 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-3, R2b-3A 또는 R2b-3B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-4인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-5, R2b-5A 또는 R2b-5B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-6, R2b-6A 또는 R2b-6B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-7인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-8, R2b-8A, R2b-8B, R2b-8C 또는 R2b-8D인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b는 R2b-9인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-10, R2b-10A, R2b-10B, R2b-10C 및 R2b-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-11, R2b-11A 및 R2b-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-12인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-13, R2b-13A, R2b-13B, R2b-13C, R2b-13D, R2b-13E 및 R2b-13F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-14인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-15인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-16, R2b-16A 및 R2b-16B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-17인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-18인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-19인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-20인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-21, R2b-21A 및 R2b-21B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-22, R2b-22A 및 R2b-22B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-23인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-24인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-25인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-26, R2b-26A 및 R2b-26B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-27, R2b-27A 및 R2b-27B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-28, R2b-28A 및 R2b-28B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-29인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 R2b-30, R2b-30A 또는 R2b-30B인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2b가 화학식 IV와 연결되어 제공된 R11a 기의 임의의 하나 이상(하기 참조)인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R4c가 C1-C4 알킬인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2d가 수소인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 A1 및 A2가 -C(H)=이고; R2e가 수소이고; R2d가 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 상기 기재된 구현예에서의 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R2d가 플루오로인, 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00013
상기 식에서,
Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b)- 및 -N(R23)-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28a 및 R28b는 수소, 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -O- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z4가 부재한, 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
Z4가 -O- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4가 부재하고;
Z5가 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13c가 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1d가 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 IV-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-A]
Figure pct00014
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 IV-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-B]
Figure pct00015
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 IV-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-C]
Figure pct00016
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 IV-D]
Figure pct00017
상기 식에서, R1d, R11a 및 Z4는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R11a가 (A) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (B) -N(R12a)C(=O)R13a; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 아미노; 하이드록시; -N(R12a)S(=O)2R24; -S(=O)2R24; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (E) C1-C6 알킬; 및 (F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a, R13b 및 R13c가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노; (아미노)알킬; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b가 수소, C1-C4 알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a가 수소이고; R28b가 C1-C4 알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b가 독립적으로 C1-C4 알킬인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -O-, -CH2- 및 -N(R23)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z4가 부재한, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 Z4가 -CH2-인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클이고, 예를 들어 R11a가
Figure pct00018
및 기타인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R12a가 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13a가 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21이 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R26이 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21a 및 R25a가 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로를 형성하는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R27a 및 R27b가 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27c가 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27d가 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가
Figure pct00021
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -N(R12a)C(=O)R13a, -C(=O)R13b 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 C1-C4 알킬이고; R13b는 C1-C4 알킬이고, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, R12a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 메틸이고; R13b는 메틸이고, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 화학식 III과 연결되어 제공된 R2b 기의 임의의 하나 이상(상기 참조)인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R11a가
Figure pct00024
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 , Ra5, Rb1, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, m, Rd1, Rd2, Rd3, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rh2, Rh3, Rh4, Ri1, Z1, Rj1, Rk1, Rk2, r, Z2, Rn3, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1 , Z3 , Rr1 , Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1, Rx1, Ry1 및 Rz1이 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R11a가
Figure pct00025
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra1, Ra5, Rb1, Re1, Rf1, Rh1, Rh2, Rh3, Rk1, Rn3, Rs1, Rt1, Rw1, Rx1 및 Ry1이 화학식 III과 연결되어 정의된 바와 같은, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-1, R11a-1A, R11a-1B, R11a-1C 또는 R11a-1D인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1은 -NR5aR5b이고, R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-2, R11a-2A 또는 R11a-2b인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rb1은 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-3, R11a-3A 또는 R11a-3B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-4인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-5, R11a-5A 또는 R11a-5B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-6, R11a-6A 또는 R11a-6B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-7인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-8, R11a-8A, R11a-8B, R11a-8C 또는 R11a-8D인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-9인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-10, R11a-10A, R11a-10B, R11a-10C 및 R11a-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-11, R11a-11A 및 R11a-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-12인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-13, R11a-13A, R11a-13B, R11a-13C, R11a-13D, R11a-13E 및 R11a-13F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-14인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-15인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-16, R11a-16A 및 R11a-16B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-17인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-18인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-19인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-20인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-21, R11a-21A 및 R11a-21B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-22, R11a-22A 및 R11a-22B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-23인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-24인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-25인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-26, R11a-26A 및 R11a-26B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-27, R11a-27A 및 R11a-27B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-28, R11a-28A 및 R11a-28B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-29인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R11a가 R11a-30, R11a-30A 또는 R11a-30B인, 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
Z4가 -CH2-이고;
R11a가
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12a가 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21이 -C(=O)R13b이고;
R27c가 -C(=O)R13b이고;
R13b가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬이고;
R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
Z4가 -CH2-이고;
R11a가
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV-A, IV-B, IV-C 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V]
Figure pct00029
상기 식에서,
R14a는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 카복사미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 V-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V-A]
Figure pct00030
상기 식에서, R1d, R14a, R14d 및 p는 화학식 V와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 V-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 V-B]
Figure pct00031
상기 식에서, R1d, R14a, R14d 및 p는 화학식 V와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은
R14a가 (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (B) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) C1-C4 알콕시; (iv) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (v) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (vi) -C(=O)NR15aR15b; (vii) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (viii) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; (ix) -OR16 (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 시아노; (xiii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiv) C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xv) (카복시)C1-C4 알킬; (xvi) (카복사미도)C1-C4 알킬; 및 (xvii) 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; 및 (C) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b가 (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (B) 할로, C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; (C) 비치환된 C6-C10 아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (E) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (F) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (G) -C(=O)NR15cR15d; (H) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 (I) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R15a 및 R15b가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15a 및 R15b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15c 및 R15d가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15c 및 R15d가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15e 및 R15f가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15e 및 R15f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R15g 및 R15h가 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (O) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R15g 및 R15g가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
R16이 (아미노)(하이드록시)C1-C4 알킬이고;
R17a가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18a가 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) C1-C6 알콕시; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R14a가 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R14a가 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 피리딜; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R14b가 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C6-C10 아릴; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 R14b가 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 페닐; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 페닐; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 p가 0인, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 p가 1인, 화학식 V, V-A 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VI를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00032
상기 식에서,
R19는 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 q가 1인, 화학식 VI를 갖는 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII]
Figure pct00033
상기 식에서,
R11b는 C1-C4 알킬, 할로 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d 및 R11a는 화학식 IV와 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-A]
Figure pct00034
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-B]
Figure pct00035
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-C]
Figure pct00036
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-D]
Figure pct00037
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-E를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-E]
Figure pct00038
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-F를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-F]
Figure pct00039
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VII-G를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-G]
Figure pct00040
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 화학식 VII-H를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VII-H]
Figure pct00041
상기 식에서, R1d, R11a 및 R11b는 화학식 VII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VIII을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00042
상기 식에서,
R30은 수소; C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -C(=O)R13b 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
u는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1d는 화학식 I과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VIII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII-A]
Figure pct00043
상기 식에서, R1d, R30 및 u는 화학식 VIII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화학식 VIII-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 VIII-B]
Figure pct00044
상기 식에서, R1d, R30 및 u는 화학식 VIII과 연결되어 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 본 개시의 화합물의 질량 분광법 및 대표적인 생물학적 데이터가 표 1B에 제공된다. 표 1B의 "SMYD2" 및 "SYMD3" 검정은 WO 2016/040515에 기재되어 있다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 824, 828, 839, 870, 922, 930, 942, 995, 1007, 1025, 1043, 1044, 1045, 1048, 1051, 1055, 1070, 1078, 1083, 1097, 1117, 1138, 1180, 1184 및 1192, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 화합물 번호 15, 922, 930, 942, 1055, 1070, 1117, 1180, 1184 및 1192, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00045
Figure pct00046
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[표 1B]
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Figure pct00167
Figure pct00168
본 개시는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 개시의 화합물의 염의 제조 및 용도를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 부가 염의 예는 무기 산 및 유기 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 및 기타; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 기타; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 기타; 무기 산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 및 기타; 유기 산 염, 예컨대 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸말레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 기타; 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 기타; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어 표적 대상체(예를 들어, 포유류, 예를 들어 인간)에서 생리학적으로 관용된 본 개시의 화합물의 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻은 임의의 염을 지칭한다.
산 부가 염은 본 개시의 특정 화합물의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산, 또는 기타의 용액과 혼합하여 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 개시의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 및 기타의 용액과 혼합하여 형성될 수 있다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 용매화물의 제조 및 용도를 포함한다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 상당히 변경하지 않고, 그러므로 약물학적 등가물로서 작용할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "용매화물"은 본 개시의 화합물과 예를 들어 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물과 같은 용매 분자의 배합, 물리적 회합 및/또는 용매화이고, 용매 분자 대 본 개시의 화합물의 비율은 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 소정의 경우에, 용매화물은 예컨대 하나 이상 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 혼입될 때 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 본 개시의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 및 기타와의 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 개시가 본 개시의 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 하나의 유형의 용매화물은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 경우 용매화물의 특정 하위그룹을 지칭한다. 용매화물은 전형적으로 약물학적 등가물로서 작용할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)]을 참고하고, 이것은 플루코나졸과 에틸 아세테이트 및 물의 용매화물의 제조를 기재한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물, 및 기타의 유사한 제법은 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인, 비제한적인, 용매화물 제조 공정은 20℃ 내지 약 25℃ 초과의 온도에서 원하는 용매(유기, 물, 또는 이들의 혼합물)에 본 개시의 화합물을 용해시키고, 이후 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리시키는 것을 수반할 것이다. 분석 기법, 예컨대 적외선 분광법은 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 확인하도록 사용될 수 있다.
II. 치료학적 방법
본 개시는 일반적으로 질환, 병태 또는 장애를 겪거나 겪을 위험에 있는 대상체에서 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 질환, 병태 또는 장애는 SETD2 단백질의 억제에 반응성이거나 이에 의해 매개된다.
본 개시는 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 SETD2 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 기전으로 제한됨이 없이, 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 SETD2 단백질을 억제하여 암을 치료한다. 치료 가능한 암의 예는 표 2에 기재된 암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
다른 구현예에서, 암은 췌장암 또는 식도암이다.
다른 구현예에서, 암은 식도암, 신장암, 위암, 간세포 암종, 교모세포종, 중추 신경계(CNS) 암, 연조직 암, 폐암, 유방암, 방광/요로암, 두경부암, 전립선암, 혈액학적 암, 췌장암, 피부암, 자궁내막암, 난소암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 암 또는 암 세포는 혈액학적 암이다. 예시적인 혈액학적 암은 표 3에 기재된 암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
Figure pct00172
다른 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다.
다른 구현예에서, 다발성 골수종은 14q32에서 면역글로불린 중쇄 좌위를 수반하는 염색체 전좌를 갖는 것으로 규명된다. 다른 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이고, 즉 다발성 골수종은 t(4;14) 다발성 골수종이다.
다른 구현예에서, 본 개시는 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 언급된 암에서 생체내 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 아폽토시스를 조절하는 치료학적 방법을 제공한다.
본 개시는 하기 특정 구현예를 제공한다.
구현예 I. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 암을 갖는, 방법.
구현예 II. 구현예 I에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
구현예 III. 구현예 I에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 방법.
구현예 IV. 구현예 III에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 다발성 골수종인, 방법.
구현예 V. 구현예 IV에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 방법.
구현예 VI. 구현예 I 내지 V 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 VII. 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 VIII. 구현예 VII에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약제학적 조성물.
구현예 IX. 구현예 VII에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 약제학적 조성물.
구현예 X. 구현예 IX에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
구현예 XI. 구현예 X에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
구현예 XII. 암의 치료의 용도를 위한 본 개시의 화합물.
구현예 XIII. 구현예 XII에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도를 위한 화합물.
구현예 XIV. 구현예 XII에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 용도를 위한 화합물.
구현예 XV. 구현예 XIV에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 다발성 골수종인, 용도를 위한 화합물.
구현예 XVI. 구현예 XV에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 용도를 위한 화합물.
구현예 XVII. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시의 화합물의 용도.
구현예 XVIII. 구현예 XVII에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
구현예 XVIII. 구현예 XVII에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 용도.
구현예 XIX. 구현예 XVII에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 다발성 골수종인, 용도.
구현예 XX. 구현예 XIX에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 용도.
구현예 XXI. 구현예 XVII 내지 XX 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하기 위한, 용도.
구현예 XXII. 본 개시의 화합물 및 암을 갖는 대상체에게 본 개시의 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
구현예 XXIII. 구현예 XXII에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
구현예 XXIV. 구현예 XXII에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 키트.
구현예 XXV. 구현예 XXIV에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상, 예를 들어 다발성 골수종인, 키트.
구현예 XXVI. 구현예 XXV에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 키트.
구현예 XXVII. 구현예 XXII 내지 XXVI 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
본 개시의 화합물은 존재하는 임의의 다른 성분 없이 원료 화학물질의 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 포유류에게 투여될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이의 제조는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
본 개시의 범위 내의 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 모든 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 이의 의도된 치료학적 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 조성물에 존재한다. 개별 필요성이 변할 수 있지만, 각각의 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 분야의 기술 내에 있다. 전형적으로, 본 개시의 화합물은 특정 장애를 치료하기 위해 포유류의 체중 1 kg당 약 0.0025 내지 약 1500 mg의 용량으로, 또는 매일 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 동등한 양으로 포유류, 예를 들어 인간에 투여될 수 있다. 포유류에게 투여되는 본 개시의 화합물의 유용한 경구 용량은 포유류의 체중 1 kg당 약 0.0025 내지 약 50 mg, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 동등한 양이다. 근육내 주사를 위해, 용량은 전형적으로 경구 용량의 약 1/2이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 본 개시의 화합물, 예를 들어 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 매일 1회 이상 투여될 수 있고, 각각은 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 동등한 양을 함유한다.
본 개시의 화합물 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 대상체, 예를 들어 본 개시의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 이를 필요로 하는 암 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시가 이렇게 제한되는 것으로 의도되지 않지만 이러한 대상체 중에서 포유류, 예를 들어 인간 및 반려 동물이 가장 중요하다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 개시의 약제학적 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 비강내, 점막경유, 직장, 질내 또는 협측 투여, 또는 흡입에 의할 수 있다. 투여된 투여량 및 투여 경로는 특정 대상체의 상황에 따라, 그리고 수혜자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 치료되는 병태 또는 장애, 있다면 동반 치료의 종류, 치료 빈도, 및 원하는 효과의 성질과 같은 인자를 고려하여 변할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 드라제, 캡슐 또는 경구 액체 제제로 제형화된다. 일 구현예에서, 경구 제제는 본 개시의 화합물을 포함하는 압출된 다미립자를 포함한다.
대안적으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 직장으로 투여될 수 있고, 좌제로 제형화된다.
대안적으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 경피로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 흡입에 의해 또는 비강내 또는 점막경유 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 질내 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 개시의 약제학적 조성물은 약 0.01 내지 99 중량%, 예를 들어 약 0.25 내지 75 중량%의 본 개시의 화합물, 예를 들어 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75 중량%의 본 개시의 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시의 약제학적 조성물은 자체가 본 개시의 관점에서 공지된 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 과립화, 드라제 제조, 용해, 압출 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 용도를 위한 약제학적 조성물은 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위해 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제, 예컨대 사카라이드(예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오스 제제, 인산칼슘(예를 들어, 삼칼슘인산 또는 인산수소칼슘), 및 결합제, 예컨대 전분 페이스트(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분을 사용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 원하는 경우, 하나 이상의 붕괴제, 예컨대 상기 언급된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
보조제는 전형적으로 유동 조절제 및 활택제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 등 또는 이의 염(예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘), 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 드라제 코어는 위액에 저항성인 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로오스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 예를 들어 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 규명하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제의 예는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트 캡슐, 또는 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합될 수 있는 과립의 형태의, 또는 압출된 다미립자의 형태의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여에 가능한 약제학적 제제는 예를 들어 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기제의 조합으로 이루어지는 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기제는 무엇보다도 천연 및 합성 트리글리세라이드, 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 또한, 활성 화합물과 기제 재료, 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소 등의 배합으로 이루어지는 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액, 예를 들어 수용성 염, 알칼리 용액 또는 산성 용액 등을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁액은 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예컨대 현탁액에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예를 들어, 참깨유), 합성 지방 산 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세라이드, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하여 현탁액의 점도를 증가시키기 위한 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 선택적으로 안정화제를 함유할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 방법을 실행하기 위한 이의 사용을 수월하게 하는 방식으로 패키징되는 본 개시의 화합물(또는 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 용기, 예컨대 밀봉 병 또는 통에 패키징된 본 개시의 화합물(또는 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하고, 라벨은 용기에 고정되거나 본 개시의 방법을 실행하기 위해 화합물 또는 조성물의 사용을 기재하는 키트에 포함된다. 일 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여량 형태로 패키징된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
III. 바이오마커
다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 바이오마커가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) 바이오마커가 생물학적 샘플에 존재하면 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 예를 들어 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 문헌[Goossens et al., Transl Cancer Res. 4:256-269 (2015); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017); 및 Konikova and Kusenda, Neoplasma 50:31-40 (2003)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "바이오마커"는 생체내 암 환자에서 또는 암 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서, 예를 들어 암 세포에서 검출되고/되거나 정량화될 수 있는 임의의 생물학적 화합물, 예컨대 유전자, 단백질, 단백질의 단편, 펩타이드, 폴리펩타이드, 핵산 등, 또는 염색체 비정상, 예컨대 염색체 전좌를 지칭한다. 바이오마커는 전체 온전한 분자일 수 있거나, 이것은 이의 부분 또는 단편일 수 있다. 일 구현예에서, 바이오마커의 발현 수준이 측정된다. 바이오마커의 발현 수준은 예를 들어 단백질 또는 RNA, 예를 들어 mRNA, 바이오마커의 수준을 검출하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 부분 또는 단편은 예를 들어 항체 또는 다른 특이적 결합제에 의해 검출되거나 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 환자의 소정의 상태, 예컨대 암의 특정 병기와 연관된다. 단백질 또는 RNA 수준에서 검출되는 바이오마커에 대해, 이러한 측정 가능한 양태는 암 환자, 또는 암 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 예를 들어 바이오마커의 존재, 부재 또는 농도, 즉 발현 수준을 포함할 수 있다. 핵산 수준에서 검출되는 바이오마커에 대해, 이러한 측정 가능한 양태는 예를 들어 바이오마커의 대립유전자 버전 또는 바이오마커의 유형, 비율, 및/또는 본원에서 돌연변이 상태로도 칭하는 돌연변이의 정도를 포함할 수 있다.
단백질 또는 RNA의 발현 수준에 기초하여 검출되는 바이오마커에 대해, 예를 들어 상이한 그룹에서의 바이오마커의 평균 또는 중앙치 발현 수준이 통계적으로 유의미한 것으로 계산되면 상이한 표현형 상태 사이에 측정된 발현 수준은 상이하다고 여겨질 수 있다. 통계 유의도에 대한 일반 시험은 다른 것들 중에서 t-시험, ANOVA, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis), 윌콕슨(Wilcoxon), 만-휘트니(Mann-Whitney), 마이크로어레이의 유의도 분석, 교차비 등을 포함한다. 단독의 또는 조합된 바이오마커는 대상체가 하나의 표현형 상태 또는 다른 것에 속하는 상대 가능성의 측정치를 제공한다. 따라서, 이들은 특히 질환에 대한 마커로서 및 특정 치료학적 치료 요법이 아마도 유리한 환자 결과를 발생시킬 것이라는 표시자로서 유용하다.
바이오마커는 암, 예를 들어 다발성 골수종에서의 염색체 전좌, 세포 및 WHSC1/NSD2/MMSET 발현을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 일 구현예에서, 바이오마커의 측정 가능한 양태는 이의 돌연변이 상태이다.
일 구현예에서, 바이오마커는 다른 표현형 상태, 예를 들어 정상의 비이환된 대상체 또는 과발현 WHSC1/NSD2/MMSET가 없는 암을 갖는 환자와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들어 혈액학적 암을 갖는 대상체에 다르게 존재하는 WHSC1/NSD2/MMSET 발현이다. 일 구현예에서, 바이오마커는 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이다.
바이오마커 표준품은 미리 결정되거나, 동시에 결정되거나 대상체로부터 생물학적 샘플이 얻어진 후 결정될 수 있다. 본원에 기재된 방법과 사용하기 위한 바이오마커 표준품은, 예를 들어 암이 없는 대상체로부터의 샘플로부터의 데이터; 전이성이 아닌 유방암과 같은 암을 갖는 대상체로부터의 샘플로부터의 데이터; 및 전이성인 유방암과 같은 암을 갖는 대상체로부터의 샘플로부터의 데이터를 포함할 수 있다. 상이한 종류의 대상체, 예를 들어 이환된 대상체 대 비이환된 대상체에 대한 미리 결정된 역치 바이오마커 표준품을 확립하기 위해 비교가 이루어질 수 있다. 표준법은 동일한 검정에서 실행될 수 있거나 이전의 검정으로부터의 공지된 표준품일 수 있다.
바이오마커의 평균 또는 중앙치 발현 또는 돌연변이 수준이 그룹들 사이에 상이한 것으로, 즉 더 높거나 더 낮은 것으로 계산되면 바이오마커는 상이한 표현형 상태 그룹 사이에 다르게 존재한다. 따라서, 바이오마커는 대상체, 예를 들어 암 환자가 하나의 표현형 상태 또는 다른 것에 속한다는 표시를 제공한다.
개별 생물학적 화합물, 예를 들어 WHSC1/NSD2/MMSET 이외에, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "바이오마커"는 다수의 생물학적 화합물의 그룹, 세트 또는 어레이를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, WHSC1/NSD2/MMSET 발현 상태 및 하나 이상의 염색체 전좌의 조합은 바이오마커를 포함할 수 있다. 용어 "바이오마커"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개 이상의 생물학적 화합물을 포함할 수 있다.
환자에서의 바이오마커의 발현 수준 또는 돌연변이 상태의 결정은 당해 분야에 공지된 임의의 많은 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 환자 또는 생물학적 샘플에서 특이적 단백질을 정량화하고/하거나 WHSC1/NSD2/MMSET 발현 및/또는 염색체 전좌, 또는 임의의 다른 바이오마커의 발현 또는 돌연변이 수준을 검출하기 위한 당해 분야에 공지된 임의의 방법이 본 개시의 방법에 사용될 수 있다. 예는 PCR(중합효소 연쇄 반응), 또는 RT-PCR, 유세포분석법, 노던 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA(효소 연결 면역흡착 검정), RIA(방사선면역검정), RNA 발현의 유전자 칩 분석, 면역조직화학 또는 면역형광을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998); Hudlebusch et al., Clin Cancer Res 17:2919-2933 (2011)]을 참조한다. 본 개시의 소정의 구현예는 바이오마커 RNA 발현(전사)이 결정되는 방법을 포함한다. 본 개시의 다른 구현예는 생물학적 샘플에서의 단백질 발현이 결정되는 방법을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017)]을 참조한다. 노던 블롯 또는 RT-PCR 분석을 위해, RNA는 RNAse 비함유 기법을 이용하여 종양 조직 샘플로부터 단리된다. 이러한 기법은 당해 분야에 흔히 공지되어 있다.
본 개시의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 환자로부터 얻어지고, 생물학적 샘플은 바이오마커 발현 또는 돌연변이 상태의 결정을 위해 평가된다.
본 개시의 다른 구현예에서, 종양 세포 샘플에서의 바이오마커 전사의 노던 블롯 분석이 수행된다. 노던 분석은 샘플에서의 mRNA 수준의 검출 및/또는 정량화를 위한 표준 방법이다. 초기에, RNA는 노던 블롯 분석을 이용하여 평가되는 샘플로부터 단리된다. 분석에서, RNA 샘플은 처음에 변성 조건 하에 아가로스 겔에서 전기천공을 통해 크기에 의해 분리된다. 이후, RNA는 막으로 옮겨지고, 가교결합되고 표지된 프로브로 혼성화된다. 전형적으로, 노던 혼성화는 시험관내 방사선표지된 또는 비동위원소로 표지된 DNA의 중합, 또는 혼성화 프로브로서의 올리고뉴클레오타이드의 생성을 수반한다. 전형적으로, RNA 샘플을 보유하는 막은 프로브가 막을 코팅하는 것을 막기 위해 그리고 이에 따라 비특이적 배경 신호를 감소시키기 위해 프로브 혼성화 전에 예비혼성화되거나 차단된다. 혼성화 후에, 전형적으로, 비혼성화된 프로브는 완충액의 여러 변화에서 세척에 의해 제거된다. 세척 및 혼성화 조건의 엄격도는 당해 분야의 보통의 기술의 임의의 실행자에 의해 설계되고, 선택되고 실행될 수 있다. 검출은 검출 가능하게 표지된 프로브 및 적합한 검출 방법을 이용하여 달성된다. 방사선표지된 및 비방사선표지된 프로브 및 이의 용도는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 평가되는 바이오마커의 발현의 존재 및 또는 상대 수준은 예를 들어 농도계를 사용하여 정량화될 수 있다.
다른 구현예에서, 바이오마커 발현 및/또는 돌연변이 상태는 RT-PCR을 이용하여 결정된다. RT-PCR은 실시간으로 표적 유전자의 PCR 증폭의 진행의 검출을 허용한다. 본 개시의 바이오마커의 발현 및/또는 돌연변이 상태를 검출하는 데 필요한 프라이머 및 프로브의 설계는 당해 분야의 보통의 기술의 실행자의 기술 내에 있다. RT-PCR은 종양 조직 샘플에서 본 개시의 바이오마커를 암호화하는 RNA의 수준을 결정하도록 사용될 수 있다. 본 개시의 구현예에서, 생물학적 샘플로부터의 RNA는 RNAse 비함유 조건 하에 단리된 후, 역전사효소에 의한 처리에 의해 DNA로 전환된다. DNA로의 RNA의 역전사효소 전환을 위한 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. PCR의 설명은 하기 참고문헌에 제공된다: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424호; EP 84,796호; EP 258,017호; EP 237,362호; EP 201,184호; 미국 특허 4,683,202호; 4,582,788호; 4,683,194호.
RT-PCR 프로브는 표적 앰플리콘(바이오마커 유전자)으로 혼성화되는 올리고뉴클레오타이드를 가수분해하기 위해 PCR에 사용된 DNA 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성에 따라 달라진다. RT-PCR 프로브는 5' 말단에 부착된 형광 리포터 염료 및 3' 말단에 커플링된 켄쳐 모이어티(또는 그 반대)를 갖는 올리고뉴클레오타이드이다. 이들 프로브는 PCR 산물의 내부 영역에 혼성화하도록 설계된다. 비혼성화 상태에서, 플루오르 및 켄치 분자의 근접성은 프로브로부터의 형광 신호의 검출을 막는다. PCR 증폭 동안, 중합효소가 RT-PCR 프로브가 결합된 주형을 복제할 때, 중합효소의 5'-3' 뉴클레아제 활성은 프로브를 절단한다. 이것은 형광 및 켄칭 염료를 탈커플링시키고, FRET는 더 이상 발생하지 않는다. 따라서, 형광은 프로브 절단의 양에 비례하는 방식으로 각각의 사이클에서 증가한다. 반응으로부터 방출된 형광 신호는 일상적인 및 종래의 기법을 이용하여 상업적으로 이용 가능한 설비를 사용하여 시간에 걸쳐 측정되거나 추적될 수 있다.
본 개시의 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 암호화된 단백질의 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된다. 웨스턴 블롯(면역블롯으로도 공지됨)은 조직 균질액 또는 추출물의 주어진 샘플에서 단백질 검출에 대한 방법이다. 이것은 질량에 의해 변성 단백질을 분리시키도록 겔 전기영동을 사용한다. 이후, 단백질은 겔 밖으로 및 막(예를 들어, 니트로셀룰로오스 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF))으로 이동하고, 여기서 이들은 단백질에 특이적으로 결합하는 1차 항체를 사용하여 검출된다. 이후, 결합된 항체는 검출 가능한 라벨(예를 들어, 비오틴, 겨자무 과산화효소 또는 알칼리 포스파타아제)과 접합되는 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 2차 라벨 신호의 검출은 단백질의 존재를 나타낸다.
본 개시의 다른 구현예에서, 바이오마커에 의해 암호화된 단백질의 발현은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출된다. 본 개시의 일 구현예에서, "샌드위치 ELISA"는 포획 항체에 의한 플레이트의 코팅; 존재하는 임의의 항원이 포획 항체에 결합하는 샘플의 첨가; 항원에 또한 결합하는 검출 항체의 첨가; 검출 항체에 결합하는 효소 연결된 2차 항체의 첨가; 및 2차 항체 상의 효소에 의해 검출 가능한 형태로 전환되는 기질의 첨가를 포함한다. 2차 항체로부터의 신호의 검출은 바이오마커 항원 단백질의 존재를 나타낸다.
다발성 골수종은 염색체 전좌, 결실, 중복 및 유전적 돌연변이를 포함하는 유전적 비정상을 특징으로 하는 불균질한 혈장 세포 장애이다. 염색체 14q32에서의 면역글로불린 중쇄 영역을 수반하는 전좌는 다발성 골수종을 갖는 환자의 대략 40%에서 관찰된다. 이 영역으로의 종양유전자의 전좌는 이의 발현을 증가시켜, 질환 개시, 질환 진행 및 치료학적 저항에 기여할 수 있다. 예를 들어, t(4;14) 전좌는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 골수종 SET 도메인 단백질의 상향조절과 연관된다. t(4;14)를 갖는 대상체는 기존의 화학치료제를 사용하여 오직 부분적으로 완화되는 전체 불량한 예후를 나타낸다. 충족되지 않은 의학 필요성은 이 비정상을 갖는 대상체에 남아 있다. 다발성 골수종을 갖는 환자에서 IgH 전좌는 표 4에 제시된다. 예를 들어, 문헌[Kalff and Spencer, Blood Cancer Journal 2:e89 (2012)]을 참조한다.
Figure pct00173
WHSC1/NSD2/MMSET는 염색체 4p16 좌위에 위치한 히스톤 메틸 전환효소이다. 다발성 골수종의 하위집단에서, 염색체 전좌가 발생하고, 여기서 이 영역이 염색체 14q32에 융합된다. 이 전좌는 흔히 t(4;14)로 공지되어 있다. 다발성 골수종에서의 t(4;14)의 결과는 WHSC1/NSD2/MMSET 유전자가 IgH 프로모터의 전사 제어 하에 있다는 것이다. 이는 WHSC1/NSD2/MMSET의 거대한 상향조절로 이어진다(Chesi et al., Blood 92:3025-3034 (1998)). WHSC1/NSD2/MMSET의 증가는 리신 36에서의 히스톤 H3의 이메틸화(H3K36)를 증가시킨다. (Kuo et al., Mol. Cell 44:609-620 (2011)). WHSC1/NSD2/MMSET와 같이, SETD2는 또한 H3K36을 메틸화하지만, 2개 대신에 3개의 메틸기를 부가한다. SETD2 억제에 대한 t(4;14) 다발성 골수종 세포주의 민감도에 기초하여, WHSC1 과발현에 의해 생긴 증가된 H3K36me2로부터 생긴 종양발생 기능은 추가의 메틸기를 부가하는 SETD2의 기능을 또한 요구할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) 염색체 전좌가 생물학적 샘플에 존재하면 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 염색체 전좌를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체가 본 개시의 화합물에 의한 치료에 대한 후보인 것으로 확인하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) 염색체 전좌가 존재하면 치료에 대한 후보인 것으로 대상체를 확인하는 단계; 또는 (c) 염색체 전좌가 부재하면 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 대상체를 확인하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체에서 치료 결과를 예측하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 생물학적 샘플에서의 염색체 전좌의 존재는 대상체에 대한 본 개시의 화합물의 투여가 양호한 치료 반응을 야기할 것 같다는 것을 나타내고; (b) 생물학적 샘플에서의 염색체 전좌의 부재는 대상체에 대한 본 개시의 화합물의 투여가 양호하지 않은 치료 반응을 야기할 것 같다는 것을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 개시는 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 (a) 대상체는 다발성 골수종을 갖고; (b) 다발성 골수종은 염색체 전좌를 갖는 것으로 규명된다.
임의의 상기 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이다.
일 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 생물학적 샘플에 존재하면 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 대상체에 존재하면 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체가 본 개시의 화합물에 의한 치료에 대한 후보인 것으로 확인하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 존재하면 치료에 대한 후보인 것으로 대상체를 확인하는 단계; 또는 (c) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 부재하면 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 대상체를 확인하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 다발성 골수종을 갖는 대상체에서 치료 결과를 예측하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 생물학적 샘플에서의 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현의 존재는 대상체에 대한 본 개시의 화합물의 투여가 양호한 치료 반응을 야기할 것 같다는 것을 나타내고; (b) 생물학적 샘플에서의 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현의 부재는 대상체에 대한 본 개시의 화합물의 투여가 양호하지 않은 치료 반응을 야기할 것 같다는 것을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 개시는 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 (a) 대상체는 다발성 골수종을 갖고; (b) 다발성 골수종은 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현을 갖는 것으로 규명된다.
IV. 정의
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 -Cl, -F, -Br 또는 -I를 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 즉 C1-C12 알킬, 또는 지정된 탄소 원자의 수를 함유하는 것, 예를 들어 C1 알킬, 예컨대 메틸, C2 알킬, 예컨대 에틸 등을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 비제한적인 예시적인 C1-C12 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하고, 각각의 치환기는 독립적으로 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카바메이트, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서,
R56a는 수소 또는 알킬이고;
R56b는 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R56c는 수소 또는 알킬이고;
R56d는 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R56e는 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R57은 할로알킬, 아미노, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 또는 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시이고;
R58은 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R60은 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62 및 -S(=O)2R62로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63a는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63b는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R63a 및 R63b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R64는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63cR63d로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63c는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63d는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R63c 및 R63d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
일 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카바메이트, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e 또는 -S(=O)2R58이다.
다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 알킬기는 -CH(CO2Me)CH2CO2Me 및 -CH(CH3)CH2N(H)C(=O)O(CH3)3을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 C2-C6 알케닐기이다. 다른 구현예에서, 알케닐기는 C2-C4 알케닐기이다. 다른 구현예에서, 알케닐기는 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는다. 비제한적인 예시적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
홀로 또는 다른 것의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알케닐기를 지칭하고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 알케닐기는 -CH=CHPh를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 다른 구현예에서, 알키닐은 C1-C6 알키닐이다. 다른 구현예에서, 알키닐은 C2-C4 알키닐이다. 다른 구현예에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 비제한적인 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 알키닐기를 지칭하고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 알키닐기는 -CH≡CHPh를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 불소, 염소, 브로민, 및/또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬기는 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 할로알킬기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬" 또는 "(하이드록시)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 다른 구현예에서, 하이드록시알킬은 모노하이드록시알킬기이고, 즉 1개의 하이드록시기로 치환된다. 다른 구현예에서, 하이드록시알킬기는 디하이드록시알킬기이고, 즉 2개의 하이드록시기로 치환된다. 비제한적인 예시적인 (하이드록실)알킬기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸기, 예컨대 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬기이다. 비제한적인 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 할로알킬기는 C1-C4 할로알킬기이다. 비제한적인 예시적인 할로알콕시기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 말단 산소 원자에 부착된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬기는 C1-C4 알킬기이다. 비제한적인 예시적인 알킬티오기는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬" 또는 "(알콕시)알킬"은 1개의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시는 C1-C6 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알콕시는 C1-C4 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 1개 내지 10 탄소 원자 및 적어도 2개의 이종원자를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 이종원자는 동일하거나 상이할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 황 원자(들)는 선택적으로 산화될 수 있다. 이종원자는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로알킬은 2개의 산소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬은 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬은 2개의 질소 원자를 함유한다. 비제한적인 예시적인 헤테로알킬기는 -OCH2CH2NH2, -NHCH2CH2OCH3 및 -OCH2CH2OCH3을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 3개 내지 12개의 탄소 원자(즉 C3-12 사이클로알킬) 또는 지정된 탄소의 수(예를 들어 C3 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, C4 사이클로알킬, 예컨대 사이클로부틸 등)를 함유하는, 포화된 및 부분 불포화된, 예를 들어 1개의 또는 2개의 이중 결합을 함유하는, 단환식, 이환식 또는 삼환식 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 이환식이고, 즉 이것은 2개의 고리를 갖는다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 단환식이고, 즉 이것은 1개의 고리를 갖는다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-8 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C5 사이클로알킬, 즉 사이클로펜틸이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C6 사이클로알킬, 즉 사이클로헥실이다. 비제한적인 예시적인 C3-12 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐 및 스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기를 지칭하고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R60, R61 및 R64는 용어 "선택적으로 치환된 알킬"과 연결되어 정의된 바와 같고, R59는 (하이드록시)알킬 또는 (아미노)알킬이다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 사이클로알킬기는 3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실, 3-(3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일)사이클로헥실, 3-모르폴리노사이클로헥실 및 3-(피리미딘-5-일)사이클로헥실을 포함한다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 및 -OR59이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로"는, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자를 포함하는, 3개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는, 포화된 및 부분 불포화된, 예를 들어 1개의 또는 2개의 이중 결합을 함유하는, 단환식, 이환식 또는 삼환식 기, 즉 3원 내지 14원 헤테로사이클로를 지칭한다. 각각의 이종원자는 독립적으로 산소, 황 또는 질소이다. 각각의 황 원자는 독립적으로 산화되어 설폭사이드, 즉 S(=O), 또는 설폰, 즉 S(=O)2를 생성시킨다.
용어 헤테로사이클로는 사이클릭 우레이도 기, 예컨대 이미다졸리디닐-2-온, 사이클릭 아미드 기, 예컨대 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온 및 사이클릭 카바메이트기, 예컨대 옥사졸리디닐-2-온을 포함하는 1개 이상의 -CH2- 기가 1개 이상의 -C(=O)- 기로 대체된 기를 포함한다.
용어 헤테로사이클로는 또한 융합된 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기를 갖는 기, 예컨대 인돌린, 인돌린-2-온, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 또는 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[d]아제핀-2-온을 포함한다.
일 구현예에서, 헤테로사이클로기는 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 8원 사이클릭 기, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피란, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 것, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하는 것, 예를 들어 모르폴린이고, 선택적으로, 1개의 -CH2- 기는 1개의 -C(=O)- 기로 대체되고, 예를 들어 피롤리딘-2-온 또는 피페라진-2-온이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로기는 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 8원 사이클릭 기이고, 선택적으로 1개의 -CH2- 기는 1개의 -C(=O)- 기로 대체된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로기는 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릭 기이고, 선택적으로 1개의 -CH2- 기는 1개의 -C(=O)- 기로 대체된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로기는 2개의 고리 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 8원 내지 12원 사이클릭 기이다. 헤테로사이클로는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 비제한적인 예시적인 헤테로사이클로기는
Figure pct00174
Figure pct00175
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클로"는 비치환되거나 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로기를 지칭하고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61 및 R64는 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"과 연결되어 정의된 바와 같다. 치환은 헤테로사이클로기의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 발생할 수 있다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로는 비치환되거나 1개 내지 4개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 또는 -OR59이다.
비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기는
Figure pct00176
Figure pct00177
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리계, 즉 C6-C14 아릴을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴기는 페닐("Ph"라 약칭), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐 및 플루오레닐 기를 포함한다. 일 구현예에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴기는 페닐이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 비치환되거나 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴을 지칭하고, 치환기는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61 및 R64는 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"과 연결되어 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴은 비치환되거나 1개 내지 5개의 치환기로 치환되고, 치환기는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 또는 -OR59이다.
일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 아릴기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 및 2-페닐프로판-2-아민을 포함한다. 용어 선택적으로 치환된 아릴은 융합된 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 및 융합된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 갖는 아릴기를 포함한다. 비제한적인 예는 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 및 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자를 포함하는 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식 및 이환식 방향족 고리계, 즉 5원 내지 14원 헤테로아릴을 지칭한다. 각각의 이종원자는 독립적으로 산소, 황 또는 질소이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 3개의 이종원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 2개의 이종원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 1개의 이종원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖고, 예를 들어 티에닐, 4개의 탄소 원자 및 1개의 황 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖고, 예를 들어 피리딜, 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이다. 비제한적인 예시적인 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤족사조닐, 크로메닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 퓨라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 티에닐(예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 퓨릴(예를 들어, 2-퓨릴 및 3-퓨릴), 피롤릴(예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴(예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 헤테로아릴은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 비제한적인 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 비치환되거나 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 지칭하고, 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61 및 R64는 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"과 연결되어 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 내지 4개의 치환기로 치환되고, 치환기는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예를 들어, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 또는 -OR59이다.
일 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 2개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 아릴을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴옥시기는 PhO-이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴옥시기는 피리딜-O-이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아르알킬옥시기는 PhCH2O-이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 사이클로알킬기를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 사이클로알킬옥시기는
Figure pct00178
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 헤테로사이클로기를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)옥시기는
Figure pct00179
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(시아노)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 시아노기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1개의 시아노기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (시아노)알킬기는 -CH2CH2CN 및 -CH2CH2CH2CN을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)알킬기는
Figure pct00180
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "설폰아미도"는 화학식 -SO2NR50aR50b의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R50a 및 R50b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R50a 및 R50b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 3원 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성한다. 비제한적인 예시적인 설폰아미도기는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은 알킬기에 의해 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 알킬카보닐기는 -COCH3이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴카보닐"은 선택적으로 치환된 아릴기에 의해 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴카보닐기는 -COPh이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 알킬기에 의해 치환된 설포닐기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 알킬설포닐기는 -SO2CH3이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴설포닐"은 선택적으로 치환된 아릴기에 의해 치환된 설포닐기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴설포닐기는 -SO2Ph이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토알킬"은 -SH 기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 라디칼을 지칭한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "우레이도"는 화학식 -NR51a-C(=O)-NR51bR51c의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R51a는 수소 또는 알킬이고; R51b 및 R51c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R51b 및 R51c는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4원 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성한다. 비제한적인 예시적인 우레이도 기는 -NH-C(C=O)-NH2 및 -NH-C(C=O)-NHCH3을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "구아니디노"는 화학식 -NR52a-C(=NR53)-NR52bR52c의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R52a는 수소 또는 알킬이고; R52b 및 R53c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R52b 및 R52c는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4원 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성하고; R53은 수소, 알킬, 시아노, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 카복사미도 또는 설폰아미도이다. 비제한적인 예시적인 구아니디노기는 -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2 및 -NH-C(C=NH)-NHCH3을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1개의 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로사이클로기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 헤테로사이클로기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 알킬기에 연결될 수 있다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)알킬기는
Figure pct00181
Figure pct00182
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카바메이트"는 화학식 -NR54a-C(=O)-OR54b의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R54a는 수소 또는 알킬이고, R54b는 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 비제한적인 예시적인 카바메이트기는 -NH-(C=O)-OtBu이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬기는 1개의 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬기는 2개의 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1개의 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬기는 2개의 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1개의 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬기는 2개의 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 치환된다. 일 구현예에서, 알킬기는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬기는 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬기는 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)알킬기는
Figure pct00183
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(아릴)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 나프틸기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(아릴)알킬기는
Figure pct00184
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로는 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로사이클로이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬기는
Figure pct00185
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(카복사미도)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 카복사미도기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(카복사미도)알킬기는
Figure pct00186
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복사미도"는 화학식 -C(=O)NR55aR55b의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 할로알킬, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (아릴)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이거나; R55a 및 R55b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4원 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성한다. 비제한적인 예시적인 카복사미도기는 모르폴린-4-카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐, N-(3-아미노사이클로펜틸)아미노카보닐, N-(피리딘-3-일)아미노카보닐 및 N-(테트라하이드로퓨란-3-일)아미노카보닐을 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬) 알킬기는
Figure pct00187
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(알콕시카보닐)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 아릴기 및 1개의 알콕시카보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 나프틸기이다. 다른 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴)(알콕시카보닐)알킬기는
Figure pct00188
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 C1-C6 알콕시기에 의해 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시기는 C1-C4 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알콕시기는 C1-C3 알콕시이다. 비제한적인 예시적인 알콕시카보닐기는 -CO2Me 및 -CO2Et를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(아미노)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(아미노)알킬기는
Figure pct00189
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 및 1개의 알콕시카보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬기는
Figure pct00190
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 및 1개의 알콕시카보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬기는
Figure pct00191
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기 및 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로는 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로사이클로이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬기는
Figure pct00192
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(사이클로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 아릴기 및 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 나프틸기이다. 다른 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴)(사이클로알킬)알킬기는
Figure pct00193
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬" 또는 "(아릴)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 2개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴)알킬기는 벤질, 펜에틸, -CHPh2 및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(하이드록시)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 아릴기 및 1개의 하이드록실 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 선택적으로 치환된 나프틸기이다. 다른 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴)(하이드록시)알킬기는
Figure pct00194
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(하이드록시)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 및 1개의 하이드록실 기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)(하이드록시)알킬기는
Figure pct00195
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(알콕시카보닐)알킬"은 1개 또는 2개의 알콕시카보닐기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (알콕시카보닐)알킬기는
Figure pct00196
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(할로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 아릴기 및 1개의 할로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 기 또는 선택적으로 치환된 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴)(할로알킬)알킬기는
Figure pct00197
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(할로알킬)알킬"은 1개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 및 1개의 할로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)(할로알킬) 알킬기는
Figure pct00198
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(하이드록시)(할로알킬)알킬"은 1개의 하이드록시기 및 1개의 할로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (하이드록시)(할로알킬)알킬기는
Figure pct00199
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(알콕시카보닐)(할로알킬)알킬"은 1개의 알콕시카보닐기 및 1개의 할로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬기는
Figure pct00200
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(카복사미도)알킬"은 카복사미도기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (카복사미도)알킬기는 -CH2C(=O)NH2, -C(H)(CH3)C(=O)NH2, -CH2C(=O)N(H)CH3 및 -CH2C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(카복시)알킬"은 -C(=O)OH로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (카복시)알킬기는 -CH2CO2H이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)(하이드록시)알킬"은 1개의 하이드록시기 및 1개의 아미노기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 "(아미노)(하이드록시)알킬기는
Figure pct00201
이다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)(아릴)알킬"은 1개의 아미노기 및 1개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 아미노기는 -NH2, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 일 구현예에서, 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아미노)(아릴)알킬기는
Figure pct00202
Figure pct00203
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 화학식 -NR55aR55b의 라디칼을 지칭하는데, 여기서 R55a 및 R55b는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아미노)알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, (아릴)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이다.
일 구현예에서, 아미노는 -NH2이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "알킬아미노", 즉 R55a가 C1-6 알킬이고, R55b가 수소인 아미노기이다. 일 구현예에서, R55a는 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 알킬아미노기는 -N(H)CH3 및 -N(H)CH2CH3을 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "디알킬아미노", 즉 R55a 및 R55b가 각각 독립적으로 C1-6 알킬인 아미노기이다. 일 구현예에서, R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 디알킬아미노기는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)CH2CH(CH3)2를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "하이드록시알킬아미노", 즉 R55a가 (하이드록실)알킬이고, R55b가 수소 또는 C1-C4 알킬인 아미노기이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "사이클로알킬아미노", 즉 R55a가 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, R55b가 수소 또는 C1-C4 알킬인 아미노기이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "아르알킬아미노", 즉 R55a가 아르알킬이고, R55b가 수소 또는 C1-C4 알킬인 아미노기이다. 비제한적인 예시적인 아르알킬아미노기는 -N(H)CH2Ph, -N(H)CHPh2 및 -N(CH3)CH2Ph를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "(사이클로알킬)알킬아미노", 즉 R55a가 (사이클로알킬)알킬이고, R55b가 수소 또는 C1-C4 알킬인 아미노기이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)알킬아미노기는
Figure pct00204
를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "(헤테로사이클로)알킬아미노", 즉 R55a가 (헤테로사이클로)알킬이고, R55b가 수소 또는 C1-C4 알킬인 아미노기이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)알킬아미노기는
Figure pct00205
를 포함한다.
홀로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)알킬"은 1개의 아미노기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아미노기는 -NH2이다. 일 구현예에서, 아미노기는 알킬아미노이다. 다른 구현예에서, 아미노기는 디알킬아미노이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아미노)알킬기는 -CH2NH2, CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)2, CH2N(H)사이클로프로필, -CH2N(H)사이클로부틸, 및 -CH2N(H)사이클로헥실, 및 -CH2CH2CH2N(H)CH2Ph 및 -CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)를 포함한다.
본 개시는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로 표지(즉, 방사선표지)되는 임의의 본 개시의 화합물을 포함한다. 개시된 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H(또는 중수소(D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl, 예를 들어, 3H, 11C 및 14C를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물 내의 위치에서의 실질적으로 모든 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 조성물이 제공된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물 내의 위치에서의 원자의 일부가 대체된, 즉 본 개시의 화합물이 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자를 갖는 위치에서 농후화된 조성물이 제공된다. 동위원소로 표지된 본 개시의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 개시는 모든 이러한 가능한 형태, 및 이의 라세미 및 분할된 형태 및 이의 혼합물의 용도를 포함한다. 개별 거울상이성질체는 본 개시의 관점에서 당해 분야에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 규정되지 않는 한, 이들이 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 모든 호변이체는 본 개시에 의해 또한 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간에서의 이의 원자의 배향이 오직 다른 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이것은 서로 거울상이 아닌 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 거울상이성질체 및 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 및 "거울상이성질체성"은 이의 거울상에서 중첩될 수 없고 그러므로 광학 활성인 분자를 지칭하고, 여기서 거울상이성질체는 하나의 방향에서 편광 면을 회전시키고, 이의 거울상 화합물은 반대의 방향에서 편광 면을 회전시킨다.
용어 "라세미"는 거울상이성질체의 동일 부의 혼합물을 지칭하고, 그 혼합물은 광학 비활성이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 라세미이다.
용어 "절대 구성"은 키랄 분자 집합체(또는 군)의 원자의 공간 배열 및 이의 입체화학 설명, 예를 들어 R 또는 S를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학 용어 및 관례는 달리 표시되지 않는 한 문헌[Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)]에 기재된 것과 일치하는 것으로 의도된다.
용어 "거울상이성질체 과량" 또는 "ee"는 하나의 거울상이성질체가 다른 것과 비교하여 얼마나 많이 존재하는지의 측정치를 지칭한다. R 및 S 거울상이성질체의 혼합물에 대해, 퍼센트 거울상이성질체 과량은 ┃R - S┃*100으로 정의되고, 여기서 R 및 S는 R + S = 1이도록 혼합물에서 거울상이성질체의 각각의 몰 또는 중량 분획이다. 키랄 물질의 광학 회전의 지식으로, 퍼센트 거울상이성질체 과량은 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되고, 여기서 [α]obs는 거울상이성질체의 혼합물의 광학 회전이고, [α]max는 순수한 거울상이성질체의 광학 회전이다. 거울상이성질체 과량의 결정은 NMR 분광법, 키랄 칼럼 크로마토그래피 또는 광학 편광측정법을 포함하는 다양한 분석 기법을 이용하여 가능하다.
일 구현예에서, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 개시의 화합물은 거울상이성질체적으로 농후하고, 예를 들어 ee는 약 5% 이상이다. 다른 구현예에서, ee는 약 10%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 20%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 30%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 40%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 50%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 60%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 70%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 80%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 85%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 90%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 91%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 92%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 93%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 94%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 95%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 96%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 97%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 98%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 99%이다.
용어 "하나" 및 "일"은 하나 이상을 지칭한다.
용어 "약"은, 본원에 사용된 바와 같이, 언급된 숫자 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 기타는 질환 또는 병태, 및/또는 이와 연관된 증상의 제거, 감소 또는 완화를 지칭하다. 불가능하지 않더라도, 질환 또는 병태의 치료는 질환, 병태, 또는 이와 연관된 증상이 완전히 제거되는 것을 요하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 기타는 질환 또는 병태의 재발생 또는 질환 또는 병태의 재발을 갖지 않지만 이의 위험에 있거나 이에 감수성인 대상체에서 질환 또는 병태의 재발생, 또는 이미 조절된 질환 또는 병태의 재발의 확률의 감소를 지칭하는 "예방학적 치료"를 포함할 수 있다. 용어 "치료한다" 및 동의어는 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 본 개시의 화합물의 투여를 고려한다.
본 개시의 의미 내에, "치료"는 또한 재발 예방학 또는 단계 예방학, 및 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는 예를 들어 증상을 억제하기 위해 증상적으로 맞춰질 수 있다. 이것은 단기간에 걸쳐 영향을 받을 수 있거나, 중기간에 걸쳐 맞춰질 수 있거나, 예를 들어 유지 치료의 맥락 내에 장기간 치료일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효 용량"은 이를 필요로 하는 개체에 대한 관심 대상의 병태 또는 질환의 치료를 위해 활성 성분(들)을 효과적으로 전달하기 위해 본 개시의 방법에 의해 투여될 때 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우에, 치료학적 유효량의 제제는 원치 않는 세포 증식을 감소(즉, 어느 정도로 지연 및 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 암 세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 말초 장기로 암 세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도로 지연 및 바람직하게는 정지)하고/하거나; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도로 지연 및 바람직하게는 정지)하고/하거나, 어느 정도로 종양 성장을 억제하고/하거나; 표적 세포에서 단백질 메틸화를 조절하고/하거나, 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 방지하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸하는 경우에, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "용기"는 약제학적 생성물을 저장, 선적, 분배 및/또는 취급하는 데 따라서 적합한 임의의 용기 및 마개를 의미한다.
용어 "인서트"는 의사, 약사 및 환자가 제품의 사용과 관련하여 올바른 결정을 하게 하는 데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품을 어떻게 투여할지의 설명을 제공하는 약제학적 제품을 동반하는 정보를 의미한다. 패키지 인서트는 일반적으로 약제학적 제품에 대한 "라벨"로서 여겨진다.
용어 "질환" 또는 "병태" 또는 "장애"는 원칙으로서 병리학적 병태 또는 기능으로서 여겨지고, 특정 징후, 증상, 및/또는 기능부전의 형태로 그 자체를 표출할 수 있는 장애 및/또는 기형을 나타낸다. 본 개시의 화합물은 SETD2 단백질을 억제하고, 질환 및 병태, 예컨대 증식성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있고, 여기서 SETD2 단백질의 억제는 이익을 제공한다. 예를 들어, 미국 가출원 62/545,353호를 참조한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 "SETD2 단백질 매개된 장애"를 치료하기 위해 사용될 수 있다. SETD2 단백질 매개된 장애는 SETD2 단백질이 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 병리학적 병태이다. 일부 구현예에서, SETD2 매개된 장애는 증식성 질환이다.
일부 구현예에서, SETD2 단백질의 억제는 SETD2 단백질의 하나 이상의 활성의 억제이다. 일부 구현예에서, SETD2 단백질의 활성은 메틸기를 표적 단백질, 예를 들어 히스톤으로 옮기는 SETD2 단백질의 능력이다. SETD2의 활성이 시험관내 또는 생체내 억제될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. SETD2의 활성의 억제의 예시적인 수준은 적어도 5% 억제, 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제 및 최대 약 100%의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생물학적 샘플"은 염색체 전좌를 검출하기에 적합한 대상체로부터의 임의의 조직 또는 유체를 지칭한다. 유용한 생물학적 샘플의 예는 생검된 조직 및/또는 세포, 예를 들어 고형 종양, 림프절, 염증이 있는 조직, 병태 또는 질환에 관여된 조직 및/또는 세포, 혈액, 혈장, 장액, 뇌척수액, 타액, 뇨, 림프, 뇌척수액, 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 적합한 생물학적 샘플은 관련 분야에서의 보통의 기술자에게 익숙할 것이다. 생물학적 샘플은 당해 분야에 공지된 임의의 기법을 이용하여 염색체 전좌에 대해 분석될 수 있다. 이러한 기법은 중합효소 연쇄 반응(PCR) 방법론, 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 방법론, 또는 형광 인시츄 혼성화와 조합된 세포질 경쇄 면역형광(cIg-FISH)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 생물학적 샘플은 임상 실행자의 보통의 지식의 범위 내에 잘 있는 기법을 이용하여 얻어질 수 있다. 본 개시의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 세포를 포함한다.
화합물의 일반 합성
본 개시의 화합물은 본 개시의 검토에서 또는 하기 일반 반응식에 도시된 예시적인 방법에 의해 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 일반 반응식에서, R1d, R2b, R2d, R2e, A1, A2, R11a, R14a, R14b, R19, R20, G, Z4 및 q는 달리 표시되지 않는 한 화학식 II, III, IV, V 또는 VI와 연결되어 정의된 바와 같다. 임의의 일반 반응식에서, 적합한 보호기는 예를 들어 Z가 (아미노)알킬 또는 보호를 요할 수 있는 기일 수 있는 임의의 다른 기일 때, 또는 R8이 아미노, (아미노)알킬, 또는 보호를 요할 수 있는 임의의 다른 기일 때 합성에 사용될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, (문헌[Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007]을 참조한다).
일반 반응식 1에서, 화학식 1의 아릴 하이드라진은 에틸 2-옥소프로파노에이트와 반응하여 화학식 2의 화합물을 생성시킨다. 단계 2에서, 화학식 2의 화합물은 산성 조건 하에 화학식 3의 인돌로 전환된다. 단계 3에서, 화학식 3의 화합물은 가수분해되어 화학식 4의 인돌-2-카복실산을 생성시킨다. 단계 4에서, 화학식 4의 화합물은 표준 커플링 조건 하에 G1NH2와 반응하여 화학식 II의 화합물을 생성시킨다.
일반 반응식 1
Figure pct00206
일반 반응식 2에서, 화학식 5의 화합물은 R2b-H(여기서, R2b는 헤테로사이클로이고, 예를 들어 R2b-H는 피페리딘 또는 아민이고, 예를 들어 R2b-H는 디메틸 아민임)와 반응하여 화학식 6의 화합물을 생성시킨다. 화학식 6의 화합물의 니트로기는 환원되어 화학식 7의 화합물을 생성시킨다. 단계 3에서, 화학식 7의 화합물은 표준 커플링 조건 하에 화학식 4의 화합물과 반응하여(일반 반응식 1 참조), 화학식 III의 화합물(여기서, A1 및 A2는 CH이고, R2b는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 또는 아미노기임)을 생성시킨다.
일반 반응식 2
Figure pct00207
일반 반응식 3에서, 화학식 8의 화합물은 R2b-H(여기서, R2b는 헤테로사이클로이고, 예를 들어 R2b-H는 피페리딘 또는 아민이고, 예를 들어 R2b-H는 디메틸 아민임)와 반응하여 화학식 9의 화합물을 생성시킨다. 단계 2에서, 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물과 반응하여 화학식 III의 화합물(여기서, A1 및/또는 A2는 N이고, R2b는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 또는 아미노기임)을 생성시킨다.
일반 반응식 3
Figure pct00208
일반 반응식 4에서, 화학식 11의 화합물은 R11a-H(여기서, R11a는 헤테로사이클로이고, 예를 들어 R11a-H는 피페리딘임)와 반응하여 화학식 12의 화합물을 생성시킨다. 단계 2에서, Cbz 기는 제거되어 화학식 13의 화합물을 생성시킨다. 화학식 13의 화합물은 화학식 4의 화합물과 커플링되어 화학식 IV의 화합물(여기서, R11a는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이고, Z5는 -CH2-임)을 생성시킨다.
일반 반응식 4
Figure pct00209
일반 반응식 5의 단계 1에서, 화학식 14의 니트릴은 그리나드(Grignard) 시약(R14a-MgBr)과 반응하고, 생성된 생성물은 환원되어 화학식 15의 화합물을 생성시킨다. 화학식 15의 화합물은 화학식 4의 화합물과 커플링되어 화학식 V의 화합물(여기서, p는 0임)을 생성시킨다.
일반 반응식 5
Figure pct00210
일반 반응식 6에서, 화학식 16의 알데하이드는 화학식 17의 에스테르와 반응하여 화학식 18의 화합물을 생성시킨다. 단계 2에서, 화학식 18의 화합물은 가수분해되어 화학식 19의 화합물을 생성시킨다. 단계 3에서, 화학식 19의 화합물은 화학식 20의 이소시아네이트로 전환된다. 화학식 20의 화합물은 벤질 알코올과 반응하여 화학식 21의 화합물을 생성시킨다. 화학식 21의 화합물의 수소화 및 Cbz 기의 제거는 화학식 23의 아민을 생성시킨다. 화학식 4의 화합물과의 화학식 23의 화합물의 커플링은 화학식 V의 화합물(여기서, p는 1임)을 생성시킨다.
일반 반응식 6
Figure pct00211
일반 반응식 7에서, 화학식 24의 니트릴은 환원되어 화학식 25의 아민을 생성시킨다. 화학식 25의 화합물은 화학식 4의 화합물과 커플링되어 화학식 VI의 화합물을 생성시킨다.
일반 반응식 7
Figure pct00212
실시예
일반 합성 방법
본 개시의 화합물을 제조하고 규명하기 위한 일반적인 방법 및 실험 절차는 상기 일반 반응식 및 하기 실시예에 기재되어 있다. 필요할 때마다, 반응은 종래의 핫플레이트 장치 또는 가열 맨틀 또는 마이크로파 조사 장비를 사용하여 가열되었다. 반응은 개방 또는 밀폐 용기에서 대기압 또는 승압 하에 교반과 함께 또는 교반 없이 수행되었다. 반응 진행은 본원에 기재된 기기장치 및 방법을 이용하여 TLC, HPLC, UPLC 또는 LCMS와 같은 종래의 기법을 이용하여 모니터링되었다. 반응은 켄칭되고, 미정제 화합물은 제공된 특정 실시예에 기재된 바대로 종래의 방법을 이용하여 단리되었다. 용매 제거는 회전 또는 원심분리 증발기를 사용하여 대기압 또는 승압 하에 가열과 함께 또는 가열 없이 수행되었다.
화합물 정제는 순상 또는 역상 HPLC 또는 플래시 칼럼 또는 분취용-TLC 플레이트 중 어느 하나를 사용하여 산성, 중성 또는 염기성 조건 하에 비제한적인 예로서 분취용 크로마토그래피를 포함하는 다양한 전통적인 방법을 이용하여 필요한 바대로 수행되었다. 화합물 순도 및 질량 구성은 표준 HPLC 및/또는 UPLC 및/또는 MS 분광기 및/또는 LCMS 및/또는 GC 장비(가능하게는 비제한적인 예로서 하기 기기장치를 포함: ZQ 검출기 및 ESI 소스와 연결된 2996 PDA 검출기를 갖는 Waters Alliance 2695; Shimadzu LDMS-2020; SQ 검출기 및 ESI 소스와 연결된 PDA 검출기를 갖는 Waters Acquity H Class; PDA 검출기를 갖는 Agilent 1100 Series; 2998 PDA 검출기를 갖는 Waters Alliance 2695; ESI 소스를 갖는 AB SCIEX API 2000; Agilent 7890 GC)를 이용하여 수행되었다. 예시된 화합물을 대략 1 mg/mL의 농도로 MeOH 또는 MeCN 중 어느 하나에 용해시키고, 적절한 방법을 이용하여 적절한 LCMS 시스템으로 0.5-10 ㎕의 주입에 의해 분석하였다. MS 데이터는 표 1B에 제시되어 있다. 모든 경우에 질량 검출 방법은 ESI이었다.
화합물 구조 구성은 표준 300 또는 400 MHz NMR 분광기를 이용하여 수행되었다. 달리 표시되지 않는 한, 실시예에 사용된 LCMS 방법은 하기와 같다:
방법 A
기기: SHIMADZU LCMS-2010EV
분석 조건:
LC 매개변수:
칼럼: Shim-pack XR-ODS 2.2 um 3.0*50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA; 구배: 2.0분에 5% 내지 100% B, 0.7분 동안 100% B, 0.05분에 100% 내지 5% B, 이후 중지; 유속: 1.2 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: PDA 및 ELSD; 샘플 제조: 메탄올 중 1 mg/mL; 주입 부피: 1 ㎕; 보고: 면적 정규화된 순도.
MS 매개변수:
인터페이스: ESI(포지티브); 인터페이스 전압: 4.5 kv;
열 블록: 250℃; 네불라이징 가스: 1.50 L/분; 스캔 범위: 90-900 (m/z); 검출기 전압: 1.6 kv.
방법 B
기기: SHIMADZU LCMS-2020
분석 조건:
LC 매개변수:
칼럼: Kinetex EVO C18 2.6 um 2.1*50 mm; 이동상 A: 암모니아 용액으로 pH 10으로 조정된 물 중의 6.5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 2.0분에 5% 내지 100% B, 0.7분 동안 100% B, 0.1분에 100% 내지 5% B, 이후 중지; 유속: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 35℃; 검출기: PDA 및 ELSD; 샘플 제조: 메탄올 중 1 mg/mL; 주입 부피: 1 ㎕; 보고: 면적 정규화된 순도.
MS 매개변수:
인터페이스: ESI(포지티브 및 네가티브); 인터페이스 전압: 튜닝 파일; 열 블록: 200℃; 네불라이징 가스: 1.50 L/분; 스캔 범위: 90-900 (m/z); 검출기 전압: 0.9 kv.
방법 C
기기: SHIMADZU LCMS-2020
분석 조건:
LC 매개변수:
칼럼: CORTECS C18+ 2.7 um 2.1*50 mm; 이동상 A: 물/0.1% FA; 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% FA; 구배: 2.0분에 5% 내지 100% B, 0.7분 동안 100% B, 0.1분에 100% 내지 5% B, 이후 중지; 유속: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: PDA 및 ELSD; 샘플 제조: 아세토니트릴 중의 1 mg/mL; 주입 부피: 1 ㎕; 보고: 면적 정규화된 순도.
MS 매개변수:
인터페이스: ESI(포지티브 및 네가티브); 인터페이스 전압: 튜닝 파일; 열 블록: 200℃; 네불라이징 가스: 1.50 L/분; 스캔 범위: 90-900 (m/z); 검출기 전압:1.2 kv.
방법 D
기기: SHIMADZU LCMS-2020
분석 조건:
LC 매개변수:
칼럼: Shim-pack XR-ODS 2.2 um 3.0*50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA; 구배: 2.0분에 5% 내지 100% B, 0.7분 동안 100% B, 0.05분에 100% 내지 5% B, 이후 중지; 유속: 1.2 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: PDA 및 ELSD; 샘플 제조: 아세토니트릴 중의 1 mg/mL; 주입 부피: 1 ㎕; 보고: 면적 정규화된 순도.
MS 매개변수:
인터페이스: ESI(포지티브); 인터페이스 전압: 튜닝 파일; 열 블록: 250℃;
네불라이징 가스: 1.50 L/분; 스캔 범위: 90-900 (m/z); 검출기 전압: 1.0 kv.
방법 E
기기: SHIMADZU LCMS-2020
분석 조건:
LC 매개변수:
칼럼: Shim-pack XR-ODS 2.2 um 3.0*50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴/0.05% TFA; 구배: 2.0분에 5% 내지 100% B, 0.7분 동안 100% B, 0.05분에 100% 내지 5% B, 이후 중지; 유속: 1.2 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: PDA 및 ELSD; 샘플 제조: 아세토니트릴 중의 1 mg/mL; 주입 부피: 1 ㎕; 보고: 면적 정규화된 순도.
MS 매개변수:
인터페이스: ESI(포지티브); 인터페이스 전압: 튜닝 파일; 열 블록: 300℃; 네불라이징 가스: 1.50 L/분; 스캔 범위: 90-900 (m/z); 검출기 전압: 1.1 kv.
하기 약어는 본원에 사용될 수 있다:
Figure pct00213
실시예 1
N-((1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 15)의 합성
단계 1. 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트의 합성
Figure pct00214
1000-mL 환저 플라스크에, 에탄올(400 mL) 중의 (5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(100 g, 572.73 mmol, 1.00 당량)의 용액, 에틸 2-옥소프로파노에이트(66 g, 1.20 당량), 황산(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 황색의 고체로서 120 g(수율 = 88%)의 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A: ESI): RT = 1.399분, m/z = 239.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2. 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00215
1000-mL 환저 플라스크에, 톨루엔(400 mL) 중의 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트(40 g, 167.89 mmol, 1.00 당량)의 용액, 4-메틸벤젠-1-설폰산(50 g, 290.36 mmol, 1.70 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 의해 용해시켰다. 생성된 혼합물을 3x200 mL의 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 에탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 이는 황색의 고체로서 9.0 g(수율 = 24%)의 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.354분,: m/z = 222.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 7.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3. 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산의 합성
Figure pct00216
500-mL 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(9.1 g, 41.13 mmol, 1.00 당량)의 용액, 수산화나트륨(8 g, 200.00 mmol, 5.00 당량), 물(50 mL), 메탄올(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 50 ml로 희석하고, 이후 염화수소(3.0 mol/L)로 pH 5까지 조정하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 갈색의 고체로서 8.0(수율 = 81%)의 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 생성시켰다. LCMS (방법 C, ESI): RT = 0.989분, m/z = 192.0 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm.
단계 4. tert-부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트의 합성
Figure pct00217
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 N-(3-옥소사이클로헥실)카바메이트(800 mg, 3.75 mmol, 1.00 당량), 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(800 mg, 6.24 mmol, 1.66 당량), 메탄올(10 mL), Pd/C(0.2 g)를 넣고, 상기 혼합물에 수소를 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 고체를 여과시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(900 mg)을 하기 조건으로 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상; 검출기, UV 254/220 nm. 이는 무색의 오일로서 700 mg(수율 = 57%)의 tert 부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.361분, m/z = 325.9 [M+H]+.
단계 5. 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온의 합성
Figure pct00218
100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트(700 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량)를 넣고, 디클로로메탄(3 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 갈색의 오일로서 700 mg의 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온을 생성시켰다. LCMS (방법 A, ES): RT = 0.647분, m/z = 225.95 [M+H]+.
단계 6. N-[(1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(TFA 염으로서의)의 합성
Figure pct00219
100-mL 환저 플라스크에, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(100 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온(110 mg, 0.49 mmol, 0.94 당량)을 넣고, N,N-디메틸포름아미드(4 mL), DIEA(200 mg, 1.55 mmol, 2.99 당량), HATU(260 mg, 0.68 mmol, 1.32 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었고, 반응 용액을 10 ml의 물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x15 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, (R,R)-WHELK-014.6*50 mm, 3.5 ㎛: 1-78220-30056749; 이동상, 헥산(0.1% DEA):EtOH = 85:15; 검출기, UV 254 nm/220 nm. 이렇게 얻은 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 칼럼, XBridge Prep Phenyl OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물과 10 mmol TFA 및 MeCN(20.0% MeCN에서 10분에 30.0%까지, 1분에 95.0%까지, 1분에 95.0% 유지, 2분에 20.0%로); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 백색의 고체로서 30.5 mg(수율 = 11%)의 N-[(1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 트리플루오로아세트산을 생성시켰다. LCMS (방법 B, ES): RT = 1.138분, m/z = 401.0 [M-TFA]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 2.65 (t, J = 16.4 Hz, 5H), 2.48 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.18 (m, 4H) ppm.
실시예 2
4-플루오로-7-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 340)의 합성
Figure pct00220
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(15 ml) 중의 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(632 mg, 3.29 mmol, 1.20 당량)의 용액, 1-(4-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페라진(700 mg, 2.73 mmol, 1.00 당량), (1R,2S)-1-N,2-N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(785 mg, 5.52 mmol, 2.00 당량), CuI(522 mg, 2.74 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(2.7 g, 8.29 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(15.0% ACN에서 9분에 40.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 백색의 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로서 58.8 mg(4%)의 4-플루오로-7-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 B, ESI): RT = 2.543분, m/z = 368.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (dd, J = 2.4Hz, 4.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3.9Hz, 5.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.0Hz,7.8Hz, 1H), 3.93 (br, 4H), 3.51 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ppm.
실시예 3
4-플루오로-7-메틸-N-((1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 392)의 합성
단계 1. 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로판-1-카보니트릴의 합성
Figure pct00221
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 30-mL 마이크로파 관에, 1-(2-브로모페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴(2.0 g, 9.01 mmol, 1.00 당량), 1-메틸피페라진(4.5 g, 44.93 mmol, 4.99 당량), Pd2(dba)3(800 mg, 0.87 mmol, 0.10 당량), P(t-Bu)3BF4(0.52 g 1.79 mmol, 2.00 당량), Cs2CO3(8.8 g, 27.01 mmol, 3.00 당량), 디옥산(8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 (30 mLx3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 갈색의 오일로서 0.2 g(수율 = 9%)의 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로판-1-카보니트릴을 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.05분, m/z = 323.0 [M+1]+.
단계 2. (1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)사이클로프로필) 메탄아민의 합성
Figure pct00222
25-mL 환저 플라스크에, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로판-1-카보니트릴(200 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(4.1 mL), BH3/THF(4.1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 질소 분위기에서 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 용액의 pH 값을 중탄산나트륨(20% 수성)으로 8까지 조정하였다. 생성된 용액을 (3 x 15 mL)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 120 mg(수율 = 60%)의 (1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)사이클로프로필) 메탄아민을 얻었다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.92분, m/z = 246.0 [M+1]+.
단계 3. 4-플루오로-7-메틸-N-([1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로필]메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00223
25-mL 환저 플라스크에, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(50 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로필메탄아민(82.5 mg, 0.34 mmol, 1.30 당량)을 넣고, N,N-디메틸포름아미드(1 mL), DIEA(166 mg, 1.28 mmol, 4.96 당량), HATU(98 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, Kinetex EVO C18 Column, 21.2*150, 5 ㎛; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(50.0% ACN에서 7분에 70.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 미백색의 고체로서 23 mg(수율 = 21%)의 4-플루오로-7-메틸-N-([1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]사이클로프로필]메틸)-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 B, ESI): RT = 1.95분, m/z = 421.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.33 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.46 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H) ppm.
실시예 4
N-(사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 507)의 합성
단계 1. 사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메탄아민의 합성
Figure pct00224
250-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 이소퀴놀린-1-카보니트릴(500 mg, 3.24 mmol, 1.00 당량)을 넣고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 브로모(사이클로프로필)마그네슘(1 mol/L)(33 ml ,1.00 당량)을 적가로 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올(10 ml)을 첨가하고, NaBH4(350 mg, 9.25 mmol, 2.85 당량)를 0℃에서 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 용액을 10 ml의 얼음/물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 미백색의 고체로서 300 mg(수율 = 60%)의 사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메탄아민을 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.865분, m/z = 199.00 [M+H]+.
단계 2. N-(사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00225
100-mL 환저 플라스크에, 사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메탄아민(300 mg, 1.51 mmol, 1.00 당량), TEA(450 mg, 4.45 mmol, 2.94 당량), N,N-디메틸포름아미드(30 mL), 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(300 mg, 1.55 mmol, 1.03 당량), HATU(550 mg, 1.45 mmol, 0.96 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 10 ml의 얼음/물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, Kinetex EVO C18 Column, 21.2*150,5 ㎛; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(50.0% ACN에서 7분에 75.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 백색의 고체로서 60.2 mg(수율 = 11%)의 N-[사이클로프로필(이소퀴놀린-1-일)메틸]-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 D, ESI): RT = 1.55분, m/z = 374.00 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 (s,3H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 0.65 - 0.42 (m, 4H) ppm.
실시예 5
N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 60)의 합성
Figure pct00226
15-mL 바이알에, 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린(120 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(168 mg, 0.87 mmol, 1.17 당량)을 넣고, N,N-디메틸포름아미드(3 mL), DIEA(288 mg, 2.23 mmol, 2.99 당량), HATU(336 mg, 0.88 mmol, 1.19 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응물을 10 ml의 얼음/물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x12 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합했다. 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XBridge Prep Phenyl OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(20.0% MeCN에서 10분에 30.0%까지, 1분에 95.0%까지, 1분에 95.0% 유지, 2분에 20.0%로); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 미백색의 고체로서 51.1 mg(수율 = 20%)의 4-플루오로-7-메틸-N-[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 E, ESI): RT = 0 .924분，m/z = 337.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H); 10.55 (s, 1H); 9.38 (s ,1H); 8.59 (s, 1H); 8.14-8.11 (d, J = 12.0Hz, 1H); 7.78-7.76(m, 1H); 7.01-6.97 (m,1H); 6.81-6.75 (m,1H); 2.51 (s,3H) ppm.
실시예 6
N-((5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 161)의 합성
단계 1. (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄아민의 합성
Figure pct00227
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카보니트릴(1g, 5.10 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 브로모(사이클로프로필)마그네슘(1 mol/L)(5.1 mL, 5.10 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 적가로 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 메탄올(10 ml)을 첨가하고, NaBH4(0.58 g, 15.30 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 용액을 10 ml의 얼음/물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 오렌지색의 오일로서 600 mg(수율 = 60%)의 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄아민을 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.109분, m/z = 241.0 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 N-[(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸]카바메이트의 합성
Figure pct00228
250-mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄(150 mL) 중의 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄아민(5 g, 20.74 mmol, 1.00 당량), TEA(10.37 g, 103.7 mmol, 5.00 당량)를 넣고, 디-tert-부틸 디카보네이트(8.8 g, 40.32 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 10 mL 중에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 오렌지색의 고체로서 6.00 g(수율 = 85%)의 tert-부틸 N-[(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸] 카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 C, ESI): RT = 1.356분, m/z = 341.0 [M+H]+.
단계 3. 6-([[(tert-부톡시)카보닐]아미노](사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00229
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 환저 플라스크에, 메탄올 30 mL 중의 tert-부틸 N-[(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸]카바메이트(5.0 g, 14.65 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(1.8 g, 2.46 mmol, 0.17 당량), TEA(5.0 g, 49.41 mmol, 3.37 당량)를 넣었다. 일산화탄소를 상기 혼합물에 도입하였다. 생성된 용액을 오일 욕에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 황색의 오일로서 4.3 g(수율 = 80%)의 메틸 6-([[(tert-부톡시)카보닐]아미노](사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-카복실레이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.263분, m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36-3.30(m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H),1.52(s,9H) ,0.53-0.48(m, 4H)
단계 4. tert-부틸 N-[(5-카바모일-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸]카바메이트의 합성
Figure pct00230
100-mL 환저 플라스크에, 메틸 6-([[(tert-부톡시)카보닐]아미노](사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-카복실레이트(600 mg, 1.87 mmol, 1.00 당량), NH3/MeOH(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 황색의 오일로서 450 mg(수율 = 79%)의 tert-부틸 N-[(5-카바모일-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.978분, m/z = 306.0 [M+H]+.
단계 5. tert-부틸 N-[[5-(아미노메틸)-3-메틸피리딘-2-일](사이클로프로필)메틸]카바메이트의 합성
Figure pct00231
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 N-[(5-카바모일-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸]카바메이트(400 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량)를 넣고, 테트라하이드로퓨란(2 mL), NaBH4(250 mg, 6.61 mmol, 5.05 당량)를 0℃에서 배치식으로 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, BF3-Et2O(1.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응 용액을 5 ml의 메탄올에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 20 ml의 디클로로메탄에 의해 용해시키고, 용액을 물(3x10 ml)에 의해 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이는 황색의 오일로서 300 mg(수율 = 79%)의 tert-부틸 N-[[5-(아미노메틸)-3-메틸피리딘-2-일](사이클로프로필)메틸]카바메이트를 생성시키고, 다음 단계에 바로 사용되었다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.837분, m/z = 292.0 [M+H]+.
단계 6. tert-부틸 N-[사이클로프로필[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸]카바메이트의 합성
Figure pct00232
100-mL 환저 플라스크에,
tert-부틸 N-[[5-(아미노메틸)-3-메틸피리딘-2-일](사이클로프로필)메틸]카바메이트(300 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량), HCHO(물 중의 40%)(2 mL), NH3/MeOH(7 mol/L)(3 mL), 옥스알데하이드(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 욕에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되고, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 황색의 오일로서 300 mg(수율 = 85%)의 tert-부틸 N-[사이클로프로필[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.291분, m/z = 343.0 [M+H]+.
단계 7. (5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00233
25-mL 환저 플라스크에, tert-부틸 (5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸카바메이트(300.00 mg, 0.87 mmol, 1.00 당량), HCl(g)/디옥산(2 mol/L)(4.00 mL)을 넣었고, 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 미백색의 고체로서 260.00 mg(미정제)의 (5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.861분, m/z = 243.0 [M+H]+.
단계 8. N-((5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00234
100-mL 환저 플라스크에, 사이클로프로필[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-메틸피리딘-2-일]메탄아민(260 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량), TEA(375 mg, 3.71 mmol, 2.99 당량)를 넣고, N,N-디메틸포름아미드(2 mL), 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(263 mg, 1.36 mmol, 1.10 당량), HATU(565 mg, 1.49 mmol, 1.20 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되고, 반응 용액을 5 ml의 물에 의해 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, X-bridge Shield RP 18, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(10.0% CH3CN에서 2분에 28.0%까지, 10분에 46.0%까지, 1분에 100.0%까지, 1분에 10.0%로); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 백색의 고체로서 11.5 mg(수율 = 2%)의 N-((5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)(사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 B, ESI): RT = 1.27분, m/z = 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.37 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.66 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 1H), 0.47 (t, J = 5.3Hz, 2H) ppm.
실시예 7
N-(1-((1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인다졸-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 213)의 합성
단계 1. tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-니트로-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트의 합성
Figure pct00235
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 25-mL 2구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(12 mL) 중의 4-니트로-1H-인다졸(500 mg, 3.06 mmol, 1.00 당량)의 용액, tert-부틸 N-[(1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실]카바메이트(700 mg, 3.25 mmol, 1.20 당량), PPh3(700 mg, 2.67 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이것에 이어서 0℃에서 10분에 교반하면서 DIAD(700 mg, 3.46 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 연황색의 고체로서 260 mg(수율 = 24%)의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-니트로-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): m/z = 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.21-8.19 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.51-7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H),2.12 - 2.07 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H),1.40 (s, 9H) ppm.
단계 2. tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-아미노-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트의 합성
Figure pct00236
40-mL 바이알에, 에탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-니트로-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트(100 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액, 물(3 mL) 중의 Fe 분말(100 mg, 5.00 당량), NH4Cl(100 mg, 1.87 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 연황색의 고체로서 80 mg(수율 = 87%)의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-아미노-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.753분, m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.01-6.97 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14-6.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm.
단계 3. tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[4-(4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-아미도)-1H-인다졸-1-일]사이클로헥실]카바메이트의 합성
Figure pct00237
40-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(4-아미노-1H-인다졸-1-일)사이클로헥실]카바메이트(200 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(160 mg, 0.83 mmol, 1.20 당량), TEA(260 mg, 2.57 mmol, 3.00 당량), HATU(423 mg, 1.11 mmol, 1.30 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 30 mL의 물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합했다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 연황색의 오일로서 190 mg(수율 = 62%)의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[4-(4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-아미도)-1H-인다졸-1-일]사이클로헥실]카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 D, ESI): RT = 1.253분, m/z = 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60-7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.50 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 2H), 7.40-7.36 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.97 (dd, J = 7.8, 5.2, 1.0 Hz, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80-6.75 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 6H), 1.56-1.46 (m, 5.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm.
단계 4. 4-플루오로-7-메틸-N-[1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]-1H-인다졸-4-일]-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00238
8-mL 바이알에, tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[4-(4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-아미도)-1H-인다졸-1-일]사이클로헥실]카바메이트(200 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 염화수소/1,4-디옥산(2 mol/L)(10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 연황색의 오일로서 150 mg(수율 = 94%)의 4-플루오로-7-메틸-N-[1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]-1H-인다졸-4-일]-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 1.423분, m/z = 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.41-7.36 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.97 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.79-6.75 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 4.67-4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 6H), 2.08-1.99 (m.2H), 1.72-1.59 (m, 2H) ppm.
단계 5. N-(1-((1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인다졸-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00239
40-mL 환저 플라스크에, 메탄올(10 mL) 중의 4-플루오로-7-메틸-N-[1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]-1H-인다졸-4-일]-1H-인돌-2-카복사미드(350 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 CH2O(물 중의 40%)(3 mL)를 첨가하였다. 이것에 NaBH3CN(160 mg, 2.5 mmol 3.00 당량)을 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 30 mL의 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합했다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(180 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(22.0% ACN에서 7분에 45.0%까지); 검출기, UV 220/254 nm. 이는 백색의 고체로서 36.2 mg(수율 = 9.6%)의 4-플루오로-7-메틸-N-[1-[(1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-1H-인다졸-4-일]-1H-인돌-2-카복사미드 트리플루오로아세트산을 생성시켰다. LCMS (방법 D, ESI): RT = 1.510분, m/z = 434.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 6H), 1.98 - 1.80 (m, 2H) ppm.
실시예 8
4-플루오로-N-(7-플루오로이소퀴놀린-5-일)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 82)의 합성
Figure pct00240
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40-mL 바이알에, N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(100 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량)의 용액, 7-플루오로이소퀴놀린-5-아민(100 mg, 0.62 mmol, 1.20 당량), CuI(110 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(537 mg, 1.65 mmol, 3.00 당량), (1S,2S)-1-N,2-N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(100 mg, 0.70 mmol, 1.40 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 20 ml의 물/얼음에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합했다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 H2O로 세척하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm 5 ㎛; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(39% ACN에서 7분에 61%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 백색의 고체로서 31.8 mg(수율 = 18%)의 4-플루오로-N-(7-플루오로이소퀴놀린-5-일)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 B, ESI): m/z = 337.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 4.5Hz, 6.0Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.9Hz, 5.7Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) ppm.
실시예 9
4-플루오로-7-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 85)의 합성
단계 1. 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드의 합성
Figure pct00241
8-mL 바이알에, N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 1H-피라졸-4-카브알데하이드(50 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량)의 용액, CH3I(96 mg, 0.68 mmol, 1.30 당량), Cs2CO3(510 mg, 1.57 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응물을 10 ml의 물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x12 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합했다. 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 백색의 고체로서 40 mg(수율 = 80%)의 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.699분, m/z = 111.1[M+H]+.
단계 2. E)-에틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트의 합성
Figure pct00242
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40-mL 바이알에, 에탄올(20 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(465 mg, 4.22 mmol, 1.50 당량)의 용액, 에틸 2-(3-메틸피리딘-2-일)아세테이트(500 mg, 2.79 mmol, 1.00 당량), 아세트산(840 mg, 13.99 mmol, 5.00 당량), 피페리딘(1.2 g, 14.09 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 20 ml의 디클로로메탄에 의해 용해시키고, 생성된 혼합물을 3x15 ml의 물에 의해 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 백색의 고체로서 620.00 mg(수율 = 75%)의 (E)-에틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.842분，m/z = 272.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 3.0Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.0Hz,15 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.06 (s, 3H),1.17(t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm.
단계 3. E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴산의 합성
Figure pct00243
40-mL 바이알에, 염화수소(6 mol/L)(20 mL) 중의 에틸 (2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트(620 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이는 백색의 고체로서 500.00 mg(수율 = 80%)의 (E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴산을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.745분，m/z = 244.0[M+H]+.
단계 4. (E)-2-(1-이소시아네이토-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)비닐)-3-메틸피리딘의 합성
Figure pct00244
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40-mL 바이알에, N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 (2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-에논산(500 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량)의 용액, DPPA(850 mg, 3.09 mmol, 1.50 당량), TEA(1.05 g, 10.38 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 30 ml의 물에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 3x35 ml의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 고체로서 170.00 mg(수율 = 34%)의 (E)-2-(1-이소시아네이토-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)비닐)-3-메틸피리딘을 생성시켰다. LCMS (ESI): RT = 0.736분, m/z = 241.0 [M+H]+.
단계 5. (E)-벤질 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)비닐카바메이트의 합성
Figure pct00245
20-mL 바이알에, 벤질 알코올(2 mL) 중의 2-[(E)-1-이소시아네이토-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에테닐]-3-메틸피리딘(170 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 용액을 30 ml의 물에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 3x20 ml의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이는 백색의 고체로서 80.00 mg(수율 = 46%)의 (E)-벤질 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)비닐카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법, ESI): RT = 0.859분, m/z = 349.0[M+H]+.
단계 6. 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민의 합성
Figure pct00246
50-mL 환저 플라스크에, MeOH(5 mL) 중의 벤질 N-[(E)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에테닐]카바메이트(80 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량)의 용액, PtO2(20 mg)를 넣었다. 상기 혼합물에 수소를 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 70 mg(수율 = 85%)의 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민을 얻었다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.326분, m/z = 216.0 [M+H]+.
단계 7. 4-플루오로-7-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00247
100-mL 환저 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-아민(80 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(80 mg, 0.41 mmol, 1.10 당량), TEA(113 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량), HATU(183 mg, 0.48 mmol, 1.30 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물(0.05% TFA) 및 ACN(16.0% ACN에서 7분에 42.0%까지); 검출기, UV 220/254 nm. 이는 백색의 고체로서 트리플루오로아세트산으로서 37.5 mg(수율 = 20%)의 4-플루오로-7-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): m/z = 391.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 5.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 6H) ppm.
실시예 10
4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일)페닐)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(화합물 번호 1)의 합성
단계 1. tert-부틸 N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트의 합성
Figure pct00248
250-mL 환저 플라스크에, 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(2 g, 12.57 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(13 g, 39.90 mmol, 3.17 당량), DMSO(30 mL), tert-부틸 N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)카바메이트(2.6 g, 12.98 mmol, 1.03 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 연황색의 고체로서 680 mg(수율 = 16%)의 tert-부틸 N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 2.876 분, m/z = 340.00 [M+H]+.
단계 2. 1-(3-플루오로-5-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민의 합성
Figure pct00249
40-mL 바이알에, 디클로로메탄(7 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트(650 mg, 1.92 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 연황색의 고체로서 350 mg(수율 = 76%)의 1-(3-플루오로-5-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민을 생성시켰다. LCMS (방법 A, ES): RT = 0.900 분, m/z = 240.00 [M+H]+.
단계 3. N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00250
40-mL 바이알에 디클로로메탄(10 mL) 중의 1-(3-플루오로-5-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민(1 g, 4.18 mmol, 1.00 당량), TEA(2 g, 19.76 mmol, 4.73 당량)를 넣고, 아세틸 아세테이트(750 mg, 7.35 mmol, 1.76 당량)를 0℃에서 적가로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 연황색의 고체로서 900 mg(수율 = 77%)의 N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ES): RT = 1.188 분, m/z = 282.00 [M+H]+.
단계 4. N-[1-(3-아미노-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00251
100-mL 환저 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 N-[1-(3-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(300 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 레이니 Ni(100 mg)를 넣었다. 상기 혼합물에 수소를 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 고체를 여과시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이는 미백색의 고체로서 220 mg(수율 = 82%)의 N-[1-(3-아미노-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 생성시켰다. LCMS (방법 A, ESI): RT = 0.834 분, m/z = 252.00 [M+H]+.
단계 5. 4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일)페닐)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성
Figure pct00252
40-mL 바이알에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 N-[1-(3-아미노-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(330 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량), TEA(700 mg, 6.92 mmol, 5.27 당량)를 넣고, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(250 mg, 1.29 mmol, 0.99 당량) 및 HATU(649 mg, 1.71 mmol, 1.30 당량)를 배치식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 반응 진행은 LCMS에 의해 모니터링되었고, 반응 용액을 20 ml의 물에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 갖는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(40.0% ACN에서 7분에 68.0%까지); 검출기, UV 220/254 nm. 이는 연황색의 고체로서 47.4 mg(수율 = 8%)의 4-플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일)페닐)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드를 생성시켰다. LCMS (방법 B, ES): RT = 3.206분, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 6.17 - 6.13(m, 1H), 5.23 - 4.63 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.61 - 2.51 (s, 3H), 2.24 - 2.00 (m, 5H) ppm.
실시예 11
SETD2 억제제의 세포내 웨스턴(ICW) 검정(A549 검정)
본 개시의 대표적인 화합물은 하기 프로토콜에 따라 A549 검정에서 시험되었다. A549 검정 결과는 표 1B에 제공된다.
프로토콜:
1. 시약 및 소모품:
Figure pct00253
2. 도구 및 설비:
Figure pct00254
3. 스크리닝 방법
화합물에 의해 플레이트를 제조한다. A549 세포를 4,000개의 세포/웰, 50 ㎕/웰로 화합물을 갖는 플레이트에 시딩한다. 항온처리기에 배치하기 전에 20분 동안 비진동 표면에 실온에서 플레이트를 넣는다. 플레이트를 CO2를 갖는 37℃ 항온처리기에서 3일 동안 항온처리한다. 항온처리기로부터 플레이트를 제거하고, 실온이 되게 한다. 플레이트로부터 배지를 블로팅하고, 50 ㎕의 빙냉 100% 메탄올을 첨가한다. 실온에서 30분 항온처리한다. 흡인에 의해 메탄올을 제거한다. PBST로 3X 세척한다. 50 ㎕의 차단 완충액 + 0.1% Tween 20을 첨가한다. 1시간 항온처리한다. 차단 완충액을 제거하고, PBST로 3X 세척한다. 20 ㎕의 H3K36me3(1:1000 희석)을 첨가한다. (Cell Signaling Technologies mAb #4909). 4℃에서 밤새 항온처리한다. 플레이트를 PBS-T로 5X 세척한다. 20 ㎕의 DRAQ5(1:1000) 및 IRDye 800CW 염소 항-토끼 IgG(1:500)를 첨가한다. 암소에서 1시간 동안 항온처리한다. 플레이트를 PBS-T로 5X 세척한다. 플레이트를 물로 3X 세척한다. 페이퍼 타올에서 블로팅하여 건조시키고, 이후 과량의 시약을 제거하도록 1000 rpm에서 1분 동안 얇은 페이퍼 타올 층에서 플레이트를 거꾸로 하여 원심분리한다. 플레이트를 판독 전에 직광에서 약 10분 동안 커버하지 않고 둔다. Licor 기구에서 판독한다.
4. Licor 장치 환경:
프리셋: 플레이트; 해상: 84 ㎛; 품질: 저; 포커스 오프셋: 4.0; 700 채널 강도: 2; 및 800 채널 강도: 3.
실시예 12
SETD2 (1434-1711) 검정
본 개시의 대표적인 화합물은 하기 프로토콜을 이용하여 SETD2(1434-1711) 검정에서 시험되었다. SETD2(1434-1711) 검정 결과는 표 1B에 제공된다.
1. 시약
Figure pct00255
2. 도구/설비의 목록
Figure pct00256
3. 시약 제제
Figure pct00257
4. 절차 설명
Figure pct00258
실시예 13
14일 KMS-34 장기간 증식(LTP) 검정
본 개시의 대표적인 화합물은 하기 프로토콜을 이용하여 14일 KMS-34 LTP 검정에서 시험되었다. 14일 KMS-34 LTP 검정에 대한 검정 결과는 표 5 및 도 2에 제공된다. 도 3은 KMS-34 LTP 활성을 A549 H3K36me3 활성과 비교하고, 화합물 번호 7, 11, 15, 22, 31, 32, 34, 64, 65, 66, 76, 115, 134, 151, 194 및 221의 실시예 11을 참조한다.
1. 시약, 소모재 및 설비:
Figure pct00259
2. 스크리닝 방법
0일:
편평 바닥 96웰 플레이트에서, 1.25 X 105개의 세포/ml 밀도로 웰당 100 ㎕의 세포를 첨가한다(주의: 오직 내부 웰. 내부 웰의 증발을 피하기 위해 PBS를 모든 외부 웰에 넣었다.) 50 ㎕의 화합물을 각각의 웰에 첨가한다. 각각의 웰에서 최종 부피는 150 ㎕이다. 플레이트를 96시간 동안 항온처리한다.
1일, 2일, 3일: 대기
4일:
각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. V-바닥 플레이트에서 20 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 폴리-D-리신 코팅된 96웰 플레이트에 첨가한다. 2 ㎛ Calcein-AM을 함유하는 30 ㎕의 HBSS 및 50 ㎕의 HBSS를 첨가한다. 최종 농도는 1 ㎛이다. 세포가 10분 동안 RT에 있게 한 후, 빨리 스핀시켜 세포가 웰의 바닥에 침강하게 한다. 플레이트를 항온처리기에서 추가 40분 동안 항온처리한다(Calcein AM을 로딩하고 세포가 더 긴 시간동안 부착되게 하도록). 플레이트를 꺼내고 Acumen에 의해 판독한다. 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산한다. 계산된 총 생존가능 세포 수를 취하여 마스터 플레이트를 분할한다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 각각의 웰로부터 계산된 세포 현탁액의 1.1*를 흡인시키고, V-바닥 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 5분 동안 1100 rpm에서 스피닝한다. 스핀 후 세포 펠릿을 방해하지 않도록 주의하며 배지를 제거한다. 110 ㎕의 새로운 배지에서 펠릿을 재현탁시킨다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 각각의 웰로부터 100 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 새로운 96웰 편평 바닥 플레이트에 첨가한다. 50 ㎕의 화합물 용액을 첨가한다. 72시간 동안 플레이트를 항온처리한다.
7일:
각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. V-바닥 플레이트에서 20 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 폴리-D-리신 코팅된 96웰 플레이트에 첨가한다. 2 ㎛ Calcein-AM을 함유하는 30 ㎕의 HBSS 및 50 ㎕의 HBSS를 첨가한다. 최종 농도는 1 ㎛이다. 세포가 10분 동안 RT에 있게 한 후, 빨리 스핀시켜 세포가 웰의 바닥에 침강하게 한다. 플레이트를 항온처리기에서 추가 40분 동안 항온처리한다(Calcein AM을 로딩하고 세포가 더 긴 시간동안 부착되게 하도록). 플레이트를 꺼내고 Acumen에 의해 판독한다. 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산한다. 계산된 총 생존가능 세포 수를 취하여 마스터 플레이트를 분할한다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 각각의 웰로부터 계산된 세포 현탁액의 1.1*를 흡인시키고, V-바닥 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 5분 동안 1100 rpm에서 스피닝한다. 스핀 후 세포 펠릿을 방해하지 않도록 주의하며 배지를 제거한다. 110 ㎕의 새로운 배지에서 펠릿을 재현탁시킨다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 각각의 웰로부터 100 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 새로운 96웰 편평 바닥 플레이트에 첨가한다. 50 ㎕의 화합물 용액을 첨가한다. 96시간 동안 플레이트를 항온처리한다.
11일:
각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. V-바닥 플레이트에서 20 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 폴리-D-리신 코팅된 96웰 플레이트에 첨가한다. 2 ㎛ Calcein-AM을 함유하는 30 ㎕의 HBSS 및 50 ㎕의 HBSS를 첨가한다. 최종 농도는 1 ㎛이다. 세포가 10분 동안 RT에 있게 한 후, 빨리 스핀시켜 세포가 웰의 바닥에 침강하게 한다. 플레이트를 항온처리기에서 추가 40분 동안 항온처리한다(Calcein AM을 로딩하고 세포가 더 긴 시간동안 부착되게 하도록). 플레이트를 꺼내고 Acumen에 의해 판독한다. 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산한다. 계산된 총 생존가능 세포 수를 취하여 마스터 플레이트를 분할한다. 피페팅에 의해 야기될 수 있는 변동을 감소시키기 위해: 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. B1-2, C1-2, D1-2로부터 모든 세포 현탁액을 흡인시키고, V-바닥 플레이트에 첨가한다. 다른 웰로부터 계산된 세포 현탁액의 1.1*를 흡인시키고, V-바닥 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 5분 동안 1100 rpm에서 스피닝한다. 스핀 후 세포 펠릿을 방해하지 않도록 주의하며 배지를 제거한다. 100 ㎕의 새로운 배지에서 B1-2, C1-2, D1-2에서 펠릿을 재현탁시킨다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 110 ㎕의 새로운 배지에서 다른 웰에서 펠릿을 재현탁시킨다. 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. 각각의 웰로부터 100 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 새로운 96웰 편평 바닥 플레이트에 첨가한다.
14일: 각각의 웰에서 세포를 혼합하도록 위 아래로 피펫팅한다. V-바닥 플레이트에서 20 ㎕의 세포 현탁액을 흡인시키고, 폴리-D-리신 코팅된 96웰 플레이트에 첨가한다. 2 ㎛ Calcein-AM을 함유하는 30 ㎕의 HBSS 및 50 ㎕의 HBSS를 첨가한다. 최종 농도는 1 ㎛이다. 세포가 10분 동안 RT에 있게 한 후, 빨리 스핀시켜 세포가 웰의 바닥에 침강하게 한다. 플레이트를 항온처리기에서 추가 40분 동안 항온처리한다(Calcein AM을 로딩하고 세포가 더 긴 시간동안 부착되게 하도록). 플레이트를 꺼내고 Acumen에 의해 판독한다. 희석 인자를 고려하여 세포 수를 계산한다.
4일, 7일, 11일 및 14일 동안 성장을 계산하기 위해:
1. 4일 내지 7일, 7일 내지 11일 및 11일 내지 14일 동안 분할 인자를 계산한다. 분할 인자는 세포가 다시 분할되는 밀도에 의해 나눈 X일(4일, 7일 또는 11일 중 어느 하나)에서의 생존가능 세포/mL이다.
2. 4일 내지 7일에 세포의 성장에 대해, 4일로부터의 분할 인자에 7일 생존가능 세포/mL 밀도를 곱한다.
3. 4일 내지 11일에 세포의 성장에 대해, 4일 및 7일 분할 인자에 11일 생존가능 세포/mL 밀도를 곱한다.
4. 11일 내지 14일에 세포의 성장에 대해, 4일, 7일 및 11일 분할 인자에 14일 생존가능 세포/mL 밀도를 곱한다.
5. 반-log 차트에 성장을 작도한다(Y 축에 log로 생존가능 세포/mL 및 X 축에 일).
화합물 제조:
화합물을 10 mM에서 DMSO에 용해시키고, -20℃에서 저장하였다. 화합물을 3배 연속 희석으로 DMSO로 용해시켰다. 5 mM 내지 0.25 ㎛에. 화합물 플레이트로부터 1.2 ㎕의 화합물을 옮기고, 각각의 웰에서 200 ㎕의 배지를 갖는 96웰 플레이트에 첨가한다. 위 아래로 피펫팅하여 웰을 혼합한다. 50 ㎕의 화합물 함유 배지를 세포 플레이트로 옮긴다.
Figure pct00260
실시예 14
다발성 골수종 세포에서 14일 LTP 검정
화합물 번호 15를 실시예 13에 기재된 LTP 검정에서 여러 다발성 골수종 세포주에서 시험하였다. 결과는 표 6 및 도 1에 제시되어 있다.
Figure pct00261
실시예 15
인간 골수종 KMS-11 종양-보유 NOD SCID 마우스에서 단일 제제로서의 화합물 번호 15의 항종양 활성의 평가
동물
종 및 균주: NOD SCID 마우스; 연령: 6주령 내지 8주령; 총 수: 여분을 포함하여 75마리의 마우스, 연구는 50 마우스를 사용함; 성별: 암컷; 체중: 18 내지 22 g
그룹 및 치료
그룹 및 치료는 평균 종양 부피가 약 118 mm3에 도달할 때 시작하였다. 종양 부피 및 체중에 기초하여, 평균 출발 종양 크기 및 체중이 각각의 치료 그룹에 대해 동일하도록 마우스를 각각의 그룹에 배정하였다. 연구 그룹 및 그룹당 동물의 수는 표 7에 기재되어 있다.
Figure pct00262
세포 배양을 위한 방법
KMS-11 종양 세포주를 공기에서 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 RPMI-1640 + 10% FBS에서 단층 배양으로 시험관내 유지시켰다. 종양 세포를 4-5회 계대배양을 초과하지 않도록 포화상태(confluence) 전에 일상적으로 서브클로닝하였다. 대수 증식기에서 성장하는 세포를 수확하고, 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 접종을 위한 방법
각각의 마우스를 종양 발생을 위해 0.1 ml의 RPMI-1640에서 KMS-11 종양 세포(1 x 107) 및 마트리겔 혼합물(1:1 비율)로 오른쪽 옆구리에서 피하로 접종하였다. 치료는 평균 종양 크기가 118 mm3에 도달할 때 시작하였다. 이후, 평균 종양 부피가 각각의 치료 그룹 및 시점에 동일하도록 마우스를 그룹에 배정하였다. 치료를 표 7에 기재된 연구 설계에 따라 종양 보유 마우스에 투여하였다.
종양 측정
종양 크기의 측정을 캘리퍼에 의해 주마다 2회 수행하고, 종양 부피(mm3)는 식: TV = a x b x b/2를 이용하여 추정되고, 여기서 "a" 및 "b"는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다. TV는 종양 성장 억제 및 종양 성장 지연의 계산에 사용된다. 종양 성장 억제(TGI)에 대해, 식을 사용한 값:
a. %ΔT/ΔC = (처리된TV최종-처리된TV초기)/(비히클TV최종-비히클TV초기)*100
b. %TGI = [1-(처리된TV최종-처리된VT초기)/(비히클TV최종-비히클TV초기)]*100
"TV최종" 및 "TV초기"는 투여의 최종 일 및 초기 일에 평균 종양 부피이다.
최종 투여 후 G2~G5의 5마리의 마우스를 취한 후, 남은 마우스를 주마다 2회 종양 생육을 모니터링하기 위해 유지시켰다.
종결 기준
계속해서 악화하는 조건 또는 3,000 mm3을 초과하는 이의 종양 크기(개별 종양 또는 그룹 평균 > 3,000 mm3)에 있는 것으로 관찰된 동물을 사망 전 또는 혼수 상태에 도달하기 전에 안락사시켰다. 심각한 고통 및/또는 통증의 명확한 징후를 보여주는 동물을 이산화탄소에 의해 인도적으로 희생시킨 후 사망을 보장하도록 경추 탈골시켰다.
샘플 수집
종양 샘플 및 혈장은 표시된 일자에 수집되었다.
데이터 획득 및 통계 분석
데이터 획득: 프로토콜 획득된 측정 및 관찰은 적절한 형태로 수동으로 또는 직접적으로 컴퓨터화 데이터베이스에 기록되었다.
통계 분석: 모든 통계 시험이 수행되었고, 유의도 수준은 5% 또는 P < 0.05에서 설정되었다. 그룹 평균, 표준 편차는 설계된 연구로서 모든 측정 매개변수에 대해 계산되었다. 2방향 RM ANOVA에 평균의 터키 사후 비교가 이어졌다.
종양 부피
KMS-11 피하 이종이식 모델에서의 단일 제제로서의 화합물의 치료 효과가 평가되었다. 치료 기간 동안 상이한 시점에서의 상이한 그룹에서의 종양 크기는 표 8 및 9, 및 도 4에 기재되어 있다.
Figure pct00263
Figure pct00264
종양 성장에 대한 억제율
각각의 그룹의 종양 성장의 억제율은 표 10에 기재되어 있다.
Figure pct00265
화합물 번호 15는 또한 유사한 방법 및 BID 투약을 이용하여 MM.1S 비-t(4;14) 다발성 골수종 이종이식 모델에서 시험되었다. 결과는 도 5에 제공된다.
본 발명이 이제 완전히 기재되어 있지만, 당업자에 의해 본 발명 또는 임의의 이의 구현예의 범위에 영향을 미치지 않으면서 본 발명이 조건, 제형 및 다른 매개변수의 넓고 균등한 범위 내에서 수행될 수 있다고 이해될 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 명세서의 고려 및 본원에 개시된 본 발명의 실행으로부터 당업자에게 명확할 것이다. 명세서 및 실시예가 오직 예시적인 것으로 여겨지도록 의도되고, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구항에 의해 표시된다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 본원에 참고로 완전히 인용된다.

Claims (104)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00266

    (상기 식에서,
    R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, Q1, Q2 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)= 또는 -C(R1d)=이고;
    R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00267
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G1은 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복사미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬; (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 선택적으로 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고,
    단, 화학식 I의 화합물은 N-(1-(1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)에틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드; N-((1r,4r)-4-(3-아미노프로판아미도)사이클로헥실)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드; 또는 N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-7-메틸-1H-인돌-2-카복사미드가 아님).
  2. 제1항에 있어서,
    R1a는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, (하이드록시)C1-6 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (하이드록시)C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1e는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬; (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬; (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-10 아릴)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C6 알킬; (하이드록시)C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; (C6-C10 아릴)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; (하이드록시)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1a는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1e는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; (C6-C10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(3원 내지 10원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(카복사미도)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (5원 내지 10원 헤테로아릴)(아미노)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (5원 내지 14원 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬; (3원 내지 14원 헤테로사이클로)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; (C6-C10 아릴)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; (하이드록시)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 5원 내지 10원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00268
    은 이중 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2는 -C(H)=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q3은 -C(R1d)=이고; R1d는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1e는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 II]
    Figure pct00269
    .
  11. 제10항에 있어서, R1d는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 II-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 II-A]
    Figure pct00270
    .
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 선택적으로 치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클로; 선택적으로 치환된 C6-C8 사이클로알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 III]
    Figure pct00271

    (상기 식에서,
    A1은 -N= 및 -C(R2a)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, (카복사미도)알킬, -OR10c, 아미노, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, 카복사미도, (헤테로아릴)알킬, -S(=O)R9b, -S(=O)2R9b 및 -C(=O)R9c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 -N= 및 -C(R2c)=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2c는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2d는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2e는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9b는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9c는 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10c는 알킬, (하이드록시)알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  15. 제14항에 있어서, 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 III-A]
    Figure pct00272
    .
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R2a는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는
    (A) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
    (B) (i) -N(R3a)C(=O)R4a; (ii) -NR5aR5b; (iii) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iv) 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (v) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (vi) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vii) C1-C6 알킬; (viii) -C(=O)NR5gR5h; (ix) 할로; (x) -C(=O)R4c; (xi) C1-C6 할로알킬; (xii) 하이드록시; (xiii) (아미노)C1-C4 알킬; (xiv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (xv) -S(=O)2R9a; (xvi) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (xvii) C1-C6 알콕시; (xviii) (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬; (xix) (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; 및 (xxii) -OR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로;
    (C) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬;
    (D) (i) 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (ii) 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; (iii) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (iv) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)알킬, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (v) -NR5iR5j; (vi) 시아노; (vii) -N(R3d)C(=O)R4f; (viii) 하이드록시; 및 (ix) C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
    (E) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (F) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (iv) (하이드록시)C1-C4 알킬; (v) C3-C6 사이클로알킬; (vi) (아미노)C1-C4 알킬; (vii) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (viii) -NR5gR5h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xii) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiii) -NR5qR5r; 및 (ix) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (G) 비치환된 C6-C10 아릴;
    (H) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) -CH2N(H)S(=O)2R8; (iv) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (v) -OR10a; (vi) -N(R3b)C(=O)R4b; (vii) (아미노)C1-C4 알킬; 및 (viii) (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
    (I) (카복사미도)C1-C4 알킬;
    (J) -OR10c;
    (K) -NR5oR5p;
    (L) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬;
    (M) (아미노)C1-C4 알킬;
    (N) (하이드록시)C1-C4 알킬;
    (O) -C(=O)NR5sR5t;
    (P) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 및
    (Q) -S(=O)2R9b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2c는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2d는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2e는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5c 및 R5d는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5c 및 R5d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5e 및 R5f는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5e 및 R5f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5g 및 R5h는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5g 및 R5h는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5i 및 R5j는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5i 및 R5j는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5k 및 R5l은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5k 및 R5l은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5m 및 R5n은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5m 및 R5n은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5o 및 R5p는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5o 및 R5p는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R5q 및 R5r은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5s 및 R5t는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 C1-C6 알킬이고;
    R9a는 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 할로, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9b는 C1-C6 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a는 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10b는 (아미노)C1-C4 알킬이고;
    R10c는 (아미노)C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 -C(H)=이고; R2e는 수소이고; R2d는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b는
    Figure pct00273

    Figure pct00274

    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a; -NR5aR5b; 비치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로; 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra2 및 Ra3은 각각 수소이거나;
    Ra2 및 Ra3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
    Ra4는 수소, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra5는 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb1은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc2 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
    Rc4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    Rd1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rd2 및 Rd3은 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rg1은 수소, C1-C4 알킬, -C(=O)R4c, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rh1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rh2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rh3 및 Rh4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    Rh3 및 Rh4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
    Ri1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, -N(R3a)C(=O)R4a 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rj1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rk1은 C1-C4 알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -NR5aR5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rk2는 수소, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    Z2는 -O- 및 -N(Rm3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rm3은 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ro1은 하이드록시, (하이드록시)C1-C4 알킬, (아미노)C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR5aR5b, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ro2는 수소, C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ro3은 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rp1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Z3은 -O- 및 -N(Rq1)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rq1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rr1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rs1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rt1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ru1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rv1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rw1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rx1은 수소, C1-C4 알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ry1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rz1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제18항에 있어서,
    R2b는
    Figure pct00275

    Figure pct00276

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-1A, R2b-1B, R2b-1C 및 R2b-1D로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-2A 및 R2b-2B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rb1은 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-5A 및 R2b-5B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Re1은 -C(=O)R4c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-6A 및 R2b-6B로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rf1은 -C(=O)R4c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-10A, R2b-10B, R2b-10C 및 R2b-10d로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제19항에 있어서, R2b는 R2b-11A 및 R2b-11B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제18항에 있어서, R2b는 R2b-4이고; Rd1은 -C(=O)R4c이고; Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제18항에 있어서,
    R2b는 R2b-3이고;
    Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -C(=O)R4c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc2 및 Rc3은 각각 수소이거나;
    Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C(=O) 기를 형성하고;
    Rc4는 수소이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제18항에 있어서, R2b는 R2b-8이고; Rh1은 -C(=O)R4c이고; Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제18항에 있어서, R2b는 R2b-12이고; Rj1은 -C(=O)R4c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제18항, 제19항, 제22항, 제23항 및 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4c는 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제14항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제13항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00277

    (상기 식에서,
    Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b )- 및 -N(R23)-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Z4는 부재하고;
    Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28a 및 R28b는 수소, 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  33. 제32항에 있어서, 화학식 IV-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IV-A]
    Figure pct00278
    .
  34. 제32항에 있어서, 화학식 IV-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IV-B]
    Figure pct00279
    .
  35. 제32항에 있어서, 화학식 IV-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IV-C]
    Figure pct00280
    .
  36. 제32항에 있어서, 화학식 IV-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 IV-D]
    Figure pct00281
    .
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a는
    (A) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
    (B) (i) -N(R12a)C(=O)R13a; (ii) -C(=O)R13b; (iii) C1-C4 알킬; (iv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (v) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vi) C1-C4 할로알킬; (vii) 아미노; (vii) 하이드록시; (viii) -N(R12a)S(=O)2R24; (ix) -S(=O)2R24; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiii) -C(=N-R60)R61; 및 (xiv) -C(=C-NO2)R64로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
    (C) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (D) 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴;
    (E) C1-C6 알킬; 및
    (F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a, R13b 및 R13c는 각각 독립적으로 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 아미노; (O) (아미노)알킬; (P) (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (Q) (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62 및 -S(=O)2R62로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63aR63b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63a는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63b는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R63a 및 R63b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R64는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NR63cR63d로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63c는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63d는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R63c 및 R63d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 4원 내지 6원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, R11a는
    Figure pct00282

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
    R12a는 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13a는 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25는 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25b 및 R25c는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R26은 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21a 및 R25a는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제37항에 있어서, R11a는
    Figure pct00283

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로이고;
    R27a 및 R27b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R27c는 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R27d는 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13b는 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제39항에 있어서, R11a는
    Figure pct00284

    Figure pct00285

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  41. 제37항에 있어서, R11a는
    Figure pct00286

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  43. 제32항 내지 제38항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11a는 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -N(R12a)C(=O)R13a, -C(=O)R13b 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  44. 제32항 내지 제38항, 제42항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R11a는
    Figure pct00287

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a는 C1-C4 알킬이고; R13b는 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  46. 제45항에 있어서, R12a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13a 는 메틸이고; R13b는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  47. 제13항에 있어서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 V]
    Figure pct00288

    (상기 식에서,
    R14a는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 카복사미도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2 또는 3임).
  48. 제47항에 있어서, 화학식 V-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 V-A]
    Figure pct00289
    .
  49. 제47항에 있어서, 화학식 V-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 V-B]
    Figure pct00290
    .
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14a는
    (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (B) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) C1-C4 알콕시; (iv) (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (v) (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (vi) -C(=O)NR15aR15b; (vii) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (viii) 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; (ix) -OR16 ; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 시아노; (xiii) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xiv) C1-C4 알킬, (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (xv) (카복시)C1-C4 알킬; (xvi) (카복사미도)C1-C4 알킬; 및 (xvii) 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (C) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14b는
    (A) 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    (B) 할로, C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 10원 헤테로아릴;
    (C) 비치환된 C6-C10 아릴;
    (D) 할로, C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
    (E) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
    (F) 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로;
    (G) -C(=O)NR15cR15d;
    (H) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및
    (I) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R15a 및 R15b는
    (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15a 및 R15b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R15c 및 R15d는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15c 및 R15d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R15e 및 R15f는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (G') 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15e 및 R15f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R15g 및 R15h는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (L) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (N) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (O) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R15g 및 R15g는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로를 형성하고;
    R16은 (아미노)(하이드록시)C1-C4 알킬이고;
    R17a는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18a는 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) C1-C6 알콕시; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; (K) 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R14a는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R14a는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 피리딜; C1-C4 알콕시; (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5원 내지 9원 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b; 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5원 내지 9원 헤테로아릴 및 -NR15eR15f로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R14b는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴; 비치환된 C6-C10 아릴; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R14b는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴; 비치환된 페닐; C1-C4 알킬 및 (3원 내지 8원 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 페닐; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  56. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제13항에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00291

    (상기 식에서,
    R19는
    비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및
    아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 수소, 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 1, 2 또는 3임).
  58. 제13항에 있어서, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00292

    (상기 식에서,
    R11a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11b는 C1-C4 알킬, 할로 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  59. 제58항에 있어서, 화학식 VII-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-A]
    Figure pct00293
    .
  60. 제58항에 있어서, 화학식 VII-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-B]
    Figure pct00294
    .
  61. 제58항에 있어서, 화학식 VII-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-C]
    Figure pct00295
    .
  62. 제58항에 있어서, 화학식 VII-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-D]
    Figure pct00296
    .
  63. 제58항에 있어서, 화학식 VII-E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-E]
    Figure pct00297
    .
  64. 제58항에 있어서, 화학식 VII-F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-F]
    Figure pct00298
    .
  65. 제58항에 있어서, 화학식 VII-G의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-G]
    Figure pct00299
    .
  66. 제58항에 있어서, 화학식 VII-H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VII-H]
    Figure pct00300
    .
  67. 제13항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00301

    (상기 식에서,
    R30은 수소; C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; -C(=O)R13b 및 -S(=O)2R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4원 내지 8원 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    u는 0, 1, 2 또는 3임).
  68. 제67항에 있어서, 화학식 VIII-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VIII-A]
    Figure pct00302
    .
  69. 제67항에 있어서, 화학식 VIII-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 VIII-B]
    Figure pct00303
    .
  70. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R1d는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  71. 제1항에 있어서, 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  73. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 암을 갖는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 유용한 치료학적 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  79. 제72항에 있어서, 암의 치료의 용도를 위한, 약제학적 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  81. 제79항에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
  84. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료의 용도를 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  85. 제84항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도를 위한 화합물.
  86. 제84항에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 용도를 위한 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도를 위한 화합물.
  88. 제87항에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 용도를 위한 화합물.
  89. 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  90. 제89항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
  91. 제89항에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 용도.
  92. 제91항에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 용도.
  93. 제92항에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 용도.
  94. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암을 갖는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  95. 제94항에 있어서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
  96. 제94항에 있어서, 암은 혈액학적 암인, 키트.
  97. 제96항에 있어서, 혈액학적 암은 표 3의 암 중 임의의 하나 이상인, 키트.
  98. 제97항에 있어서, 혈액학적 암은 t(4;14) 다발성 골수종인, 키트.
  99. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  100. 다발성 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 염색체 전좌가 생물학적 샘플에 존재하면 치료학적 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. 다발성 골수종을 갖는 대상체가 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 후보인 것으로 확인하는 방법으로서, (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계; 및 (b) 염색체 전좌가 존재하면 대상체가 치료에 대한 후보인 것으로 확인하는 단계; 또는 (c) 염색체 전좌가 부재하면 대상체가 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 다발성 골수종을 갖는 대상체에서 치료 결과를 예측하는 방법으로서, 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플에 존재하거나 부재하는지를 결정하는 단계를 포함하고, (a) 생물학적 샘플에서의 염색체 전좌의 존재는 대상체에 대한 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여가 양호한 치료 반응을 야기할 가능성이 높음을 나타내고; (b) 생물학적 샘플에서의 염색체 전좌의 부재는 대상체에 대한 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여가 양호하지 않은 치료 반응을 야기할 가능성이 높음을 나타내는, 방법.
  103. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, (a) 대상체는 다발성 골수종을 갖고; (b) 다발성 골수종은 염색체 전좌를 갖는 것으로 규명되는, 방법.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌인, 방법.
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