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JP6790183B2 - Ａｓｋ１阻害剤の固体形態 - Google Patents

Ａｓｋ１阻害剤の固体形態 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／０９６，４０６号および２０１５年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／２６９，０６６号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これら米国仮出願は両方とも、参考として本明細書に援用される。
分野
本開示は、一般に、本明細書で化合物Ｉと指定される、化合物５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドの結晶形態、その医薬組成物、それらの治療上の使用、およびその形態を作製するプロセスに関する。
背景
ＡＳＫ１シグナル伝達の阻害剤として機能する治療剤は、神経変性、心血管性、炎症性、自己免疫性、および代謝性の障害などの疾患または状態の処置を必要とする患者の生活を救済または改善する可能性を有する。特に、ＡＳＫ１の阻害剤は、腎疾患、糖尿病性腎疾患、慢性腎疾患、線維性疾患（肺および腎線維症を含む）、呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性肺傷害を含む）、急性および慢性肝疾患を含む心腎疾患を処置する可能性を有する。ＡＳＫ１の活性化に関係する疾患の処置に有効であり、改善された薬物動態および／または薬力学的プロファイルを示す化合物の高純度の単一多形形態が必要である。
概要
化合物Ｉは、ＡＳＫ１の阻害活性を示すことが公知であり、例えば、その全体が参考として本明細書に援用される米国特許第８，７４２，１２６号に記載されている。化合物Ｉは、式：
Figure 0006790183
 を有する。
化合物Ｉは、米国特許第８，７４２，１２６号または米国仮出願第６２／０９６，３９１号、米国仮出願第６２／２６９，０６４号およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６７５１１号（それらと同日に出願され、「Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ＡＳＫ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題する）（これらは全て、その全体が参考として援用される。）に記載の方法に従って合成することができる。
本開示は、化合物Ｉ、ならびにその塩、共結晶、水和物および溶媒和物の形態を提供する。また本明細書では、化合物Ｉの前記形態を作製するプロセス、化合物Ｉの結晶形態を含む医薬組成物、ならびにＡＳＫ１調節不全によって媒介される疾患の処置においてこのような形態および医薬組成物を使用する方法が記載される。
したがって、一実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１６．７、２１．３、および２２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１１．２、１６．６、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．１、１０．２、および２５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．２、１２．６、および１９．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＶ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：９．７、１３．３、および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｖ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．８、２３．２、および２３．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、１４．２、および２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．４、１９．３、および２４．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．９、１４．３、２３．７、および２４．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＸ）である。
別の実施形態は、非晶質５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドである。
本明細書で提供される一部の実施形態は、化合物Ｉの塩の結晶形態または共結晶に関する。
したがって、一実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２３．６、および２５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエシル酸塩（化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１８．９、２３．２、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドフマル酸塩（化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１０．９、１５．１、および２５．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグリコール酸塩（化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、２６．０、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．７、２５．７、および２６．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドマレイン酸塩（化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２４．５、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドメシル酸塩（化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１３．３、１３．５、および２６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドシュウ酸塩（化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．１、１３．８、および２５．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド硫酸塩（化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．４、１４．６、および２４．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドアジピン酸塩（化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．９、１０．８、および１２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドベシル酸塩（化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１０．３、１６．９、１９．５、および２３．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチ
ルベンズアミドエジシル酸塩（化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１４．７、２０．６、および２２．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエジシル酸塩（化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：９．７、１２．５、および２６．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドゲンチシン酸塩（化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．２、１０．７、および１２．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドゲンチシン酸塩（化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．５、２０．８、および２３．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグルタル酸塩（化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．１、１３．１、および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグルタル酸塩（化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：４．３、１２．４、および２４．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドＬ−酒石酸塩（化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：４．７、９．９、１１．４および２２．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドＬ−酒石酸塩（化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：３．８、７．６、および２４．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドプロピルガラート（化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１２．７、２１．２、および２４．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドコハク酸塩（化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．６、１２．１、および１２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドトシル酸塩（化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉ）である。
別の実施形態は、本明細書に記載の化合物Ｉの１つまたは複数の形態、および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、ＡＳＫ１阻害剤を用いる処置を必要とする患者の疾患の処置における、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする患者のＡＳＫ１によって少なくとも部分的に媒介される疾患を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、疾患は、糖尿病、糖尿病性腎症、腎疾患、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝線維症、肺高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、またはＩＬ６の分泌過多と関連する疾患である。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、糖尿病性腎症または糖尿病合併症を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、腎疾患または糖尿病性腎疾患を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、腎線維症、肺線維症、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある結晶形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、腎線維症、肝線維症、または肺線維症を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする患者の肺高血圧症を処置する方法を対象とする。肺高血圧症は、一態様では肺動脈高血圧（ＰＡＨ）であり、これは、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨ、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、新生児の遷延性肺高血圧症、または別の疾患もしくは状態と関連するＰＡＨから選択され得る。一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈高血圧である。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法を対象とする。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、肝線維症を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、肝疾患を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、アルコール性肝疾患を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、アルコール性肝炎を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを、治療有効量のフィルゴチニブと組み合わせて投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳動物の炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、およびＩＬ６の分泌過多と関連する疾患を予防および／または処置する方法を対象とする。一実施形態では、炎症状態は、関節リウマチである。一実施形態では、炎症状態は、クローン病である。
別の実施形態は、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳動物の炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、およびＩＬ６の分泌過多と関連する疾患を処置、予防および／または処置する方法を対象とする。一実施形態では、炎症状態は、関節リウマチである。一実施形態では、炎症状態は、クローン病である。一実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患である。
別の実施形態は、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、それを必要とする患者のＡＳＫ１によって少なくとも部分的に媒介される疾患の処置における、使用を対象とする。
別の実施形態は、慢性腎疾患の処置における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、糖尿病性腎疾患の処置における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉ
または本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、慢性腎疾患を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、糖尿病性腎疾患を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、肺高血圧症を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、肝疾患を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、アルコール性肝疾患を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、アルコール性肝炎を処置するための医薬の製造における本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物の炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、およびＩＬ６の分泌過多と関連する疾患を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉの、フィルゴチニブと組み合わせての使用を対象とする。
別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物の炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、およびＩＬ６の分泌過多と関連する疾患を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉをフィルゴチニブと組み合わせて含む医薬組成物の使用を対象とする。
図１は、化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図２は、化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図３は、化合物Ｉの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図４は、化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５は、化合物Ｉの形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図６は、化合物Ｉの形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図７は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図８は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図９は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図１０は、化合物Ｉの形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図１１は、化合物Ｉの形態ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図１２は、化合物Ｉの形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図１３は、化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図１４は、化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図１５は、化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図１６は、化合物Ｉの形態ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図１７は、化合物Ｉの形態ＶＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図１８は、化合物Ｉの形態ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図１９は、化合物Ｉのエシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図２０は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図２１は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図２２は、化合物Ｉのフマル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図２３は、化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図２４は、化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図２５は、化合物Ｉのグリコール酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図２６は、化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図２７は、化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図２８は、化合物ＩのＨＣｌ形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図２９は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図３０は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図３１は、化合物Ｉのマレイン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図３２は、化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図３３は、化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図３４は、化合物Ｉのメシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図３５は、化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図３６は、化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図３７は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図３８は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図３９は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図４０は、化合物Ｉの硫酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図４１は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図４２は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図４３は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図４４は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図４５は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図４６は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図４７は、化合物Ｉの形態ＩＸのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図４８は、化合物Ｉの形態ＩＸの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図４９は、化合物Ｉの形態ＩＸの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図５０は、化合物Ｉ（非晶質）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５１は、化合物Ｉのアジピン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５２は、化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図５３は、化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図５４は、化合物Ｉのベシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５５は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５６は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図５７は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図５８は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図５９は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図６０は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図６１は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図６２は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図６３は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図６４は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図６５は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図６６は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図６７は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図６８は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図６９は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図７０は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図７１は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図７２は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図７３は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図７４は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図７５は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図７６は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図７７は、化合物Ｉのプロピルガラート形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図７８は、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図７９は、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図８０は、化合物Ｉのコハク酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図８１は、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図８２は、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
図８３は、化合物Ｉのトシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
図８４は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
図８５は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
詳細な説明
本明細書で化合物Ｉと指定される化合物５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（５−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド）としても公知である）は、式：
Figure 0006790183
 を有する。
化合物Ｉは、ＡＳＫ１ ２９３細胞ベースのアッセイにおいて約２ナノモル濃度のＥＣ５０値を示す。このアッセイの実験プロトコールは、当技術分野で公知であり、その全体が参考として本明細書に援用される米国特許第８，７４２，１２６号に記載されている。
本開示は、化合物Ｉの様々な結晶形態、およびその結晶形態を作製するプロセスに関する。化合物Ｉはまた、本明細書で「化合物Ｉの形態Ｉ」、「化合物Ｉの形態ＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＶ」、「化合物Ｉの形態Ｖ」、「化合物Ｉの形態ＶＩ」、「化合物Ｉの形態ＶＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＸ」および「非晶質化合物Ｉ」とさらに説明される形態を提供する。一部の実施形態では、化合物Ｉのこのような形態は、溶媒和物であっても水和物であってよい。
化合物Ｉの追加の結晶形態はまた、本明細書でさらに説明される。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、化合物Ｉの塩または共結晶を含み得る。化合物Ｉの塩または共結晶は、次式：
Figure 0006790183
 を有し得る。
一部の実施形態では、Ｘは、エシラート、フマラート、グリコラート、塩酸塩、マレアート、メシラート、オキサラート、スルファート、アジパート、ベシラート、エジシラート、ゲンチサート、グルタラート、Ｌ−タルトラート、プロピルガラート、スクシナート、およびトシラートであり得る。本明細書では、以下の例示的な形態、「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ」、「化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ」、「化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩ」、「化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩ」、「化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉ」、「化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩ」、「化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉ」、「化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩ」、「化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉ」、「化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉ」および「化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉ」がさらに説明される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の語および句は、一般に、それらが使用される文脈によって別段指定されている場合を除き、下記の意味を有するものとする。
本明細書で使用される場合、定量的測定の文脈で使用される用語「約」は、指定量±１０％、あるいは指定量±５％または±１％を意味する。
用語「複合体」は、化合物Ｉと別の分子との相互作用から生じた形成物を指す。
用語「溶媒和物」は、化合物Ｉと溶媒を組み合わせることによって形成された複合体を指す。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」には、水和物（すなわち、溶媒が水である場合の溶媒和物）が含まれる。
用語「共結晶」は、イオン化または非イオン化化合物Ｉ（または本明細書に開示の任意の他の化合物）と、非共有結合性相互作用によって接続された１つまたは複数の非イオン化共結晶形成剤（例えば薬学的に許容される塩）の分子複合体を指す。ある特定の実施形
態では、共結晶は、遊離形態（すなわち、遊離した分子、双性イオン、水和物、溶媒和物等）または塩（塩の水和物および溶媒和物を含む）と比較して、改善された特性を有することができる。さらなる実施形態では、改善された特性は、高められた可溶性、高められた溶解性、高められたバイオアベイラビリティ、高められた用量応答、低下させた吸湿性、通常は非晶質化合物の結晶形態、塩化（ｓａｌｔ）困難なまたは塩化不能（ｕｎｓａｌｔａｂｌｅ）な化合物の結晶形態、低下させた形態多様性、より望ましい形態等からなる群から選択される。
用語「共結晶形成剤」または「共形成剤」は、化合物Ｉまたは本明細書に開示の任意の他の化合物に関連して本明細書に開示されている１つまたは複数の薬学的に許容される塩基および／または薬学的に許容される酸を指す。
また、化合物Ｉを含む本明細書中で与えられる任意の式または構造は、化合物の非標識化形態および同位体標識された形態を表すことを企図する。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書中で与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の同位体標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの同位体が組み込まれた化合物を調製することができる。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究、反応速度研究、検出もしくは画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜「ｎ」個の水素（ｎは、分子中の水素の数である）が、重水素によって置き換えられている化合物Ｉを含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示し、したがって哺乳動物に投与される場合、任意の化合物Ｉの半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
本開示の重水素で標識されたまたは置換された化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば重水素で置換すると、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、または投与量必要条件の低減がもたらされ得る。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製に開示されている手順を実施し、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）で置換すると、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点ことができ、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、または投与量必要条件の低減、または治療指数の改善がもたらされ得る。この文脈における重水素は、化合物Ｉにおける置換基とみなされると理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義
され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図されている。別段述べられていない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、具体的に重水素（Ｄ）と指定される任意の原子は、重水素を表すことが意図されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の化合物またはその使用にとって有害ではない、溶媒、賦形剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などの添加剤または剤等が含まれる。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのこのような担体および剤の使用は、当技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州フィラデルフィア、１７版（１９８５年）およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． 第３版（Ｇ． Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ． Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ、編集）参照。
用語「治療有効量」は、１回または複数回の用量のこのような処置を必要とする患者（特にヒト）に投与される場合の、以下に定義のとおり処置を行うのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置を受ける疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または認定された処方者もしくは治療奉仕者によって決定される投与方式に応じて変わる。
用語「処置」または「処置する」は、
（ｉ）疾患の発症を遅延させる、すなわち疾患の臨床症状を発生させない、もしくはその発生を遅延させる、
（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち臨床症状の発生を停止させる、かつ／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減する、すなわち臨床症状もしくはその重症度の退縮を引き起こす
目的で、本明細書に記載の化合物を投与することを意味する。
さらに、本明細書で使用される略語は、以下のとおりそれぞれの意味を有する。
Figure 0006790183
Figure 0006790183
化合物Ｉの形態
一般に先に記載のとおり、本開示は、本明細書で指定されるとおりの化合物Ｉの結晶形態および化合物Ｉの塩／共結晶を提供する。また、追加の形態を、本明細書でさらに論じる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１６．７、２１．３、および２２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、８．９、１０．０、１３．９、および２９．０°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態Ｉはまた、図１に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．９、１０．０、１３．１、１３．９、１５．０、１６．７、１７．８、１８．６、１８．８、２１．３、２１．６、２２．２、２２．８、２３．７、および２９．０°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態Ｉはまた、図２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１１．２、１６．６、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、４．９、２３．７、および２７．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＩはまた、図４に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：４．９、１０．０、１１．２、１１．７、１１．８、１２．６、１４．３、１５．６、１６．６、１７．４、１７．８、１８．３、１８．８、２２．５、２２．８、２３．７、２７．１、２７．４
、２８．２、および２８．４°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約９２℃における吸熱、約１６０℃における吸熱、約１６６℃における発熱、および約２００℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＩＩはまた、図５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．１、１０．２、および２５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１１．４、１８．４、および２１．９°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＩＩはまた、図７に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：５．１、１０．２、１１．４、１６．９、１８．４、１９．５、２１．１、２１．６、２１．９、２２．２、２３．９、２４．５、２５．３、２６．３、および２６．６°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約９２℃における吸熱、約１５０℃における発熱、および約２０３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＩＩＩはまた、図８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＶ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．２、１２．６、および１９．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１３．８、２５．９、および２８．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＶはまた、図１０に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．２、１２．６、１３．８、１４．３、１４．８、１５．９、１７．７、１８．０、１８．４、１９．２、１９．３、２１．５、２３．４、２３．９、２５．２、２５．９、２７．３、および２８．６°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、約６２℃における吸熱、約１４７℃における吸熱、約１５３℃における発熱、および約２０４℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＩＶはまた、図１１に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｖ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：９．７、１３．３、および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１３．３、１７．２、１９．３、および２２．２°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態
ＩＩの混合物はまた、図１３に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖのディフラクトグラムは、以下のピーク：９．７、１２．４、１３．３、１６．４、１７．２、１９．３、２２．２、２４．９、および２７．９°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩの混合物は、約１６４℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩの混合物は、約９１℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態Ｖおよび化合物Ｉの形態ＩＩの混合物はまた、図１４に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．８、２３．２、および２３．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．３、１５．２、１８．６、および２８．８°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＶＩはまた、図１６に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．８、１０．３、１０．９、１５．２、１６．１、１８．１、１８．３、１８．６、２３．２、２３．３、２３．５、２６．１、２８．５、および２８．８°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＶＩはまた、図１７に実質的に示されているそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、１４．２、および２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．０および２１．７°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＶＩＩはまた、図４１に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．２、１４．２、１８．０、２１．７、および２２．９°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約１４７℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＶＩＩはまた、図４２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．４、１９
．３、および２４．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１４．６、１５．０、１６．８、および２０．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩはまた、図４４に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．４、１４．６、１５．０、１６．８、１９．３、２０．４、および２４．３°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約２０３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約７５℃における小さい吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩはまた、図４５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＸ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．９、１４．３、２３．７、および２４．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．１、２１．０、および２６．９°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＸはまた、図４７に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸのディフラクトグラムは、以下のピーク：６．９、１０．１、１４．３、２１．０、２３．７、２４．８、および２６．９°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、約９１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＩＸはまた、図４８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物Ｉは、非晶質である。ある特定の実施形態では、非晶質化合物Ｉは、図５０に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエシル酸塩（化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２３．６、および２５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１６．０および２４．７°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉはまた、図１９に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．９、１０．５、１０．６、１１．４、１２．９、１４．５、１６．０、１７．６、１８．６、１９．８、２０．９、２１．３、２３．６、２４．７、２５．９、および２９．３°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉは、約２２１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉはまた、図２０に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドフマル酸塩（化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１８．９、２３．２、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．５および２６．１°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉはまた、図２２に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．５、８．０、１０．２、１１．８、１２．１、１４．６、１６．０、１６．６、１６．８、１８．６、１８．９、１９．５、２０．１、２３．２、２３．６、２３．８、２４．３、２４．６、２５．６、２６．１、２７．８、および３０．３°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉは、約１３０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉはまた、図２３に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグリコール酸塩（化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１０．９、１５．１、および２５．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２２．２および２４．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉはまた、図２５に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．５、１０．９、１４．８、１５．１、１７．１、１７．２、２０．４、２０．８、２１．６、２１．８、２２．０、２２．２、２３．１、２３．６、２４．６、２５．２、２５．５、および２８．６°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉは、約１４８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉはまた、図２６に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、２６．０、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．０および１９．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉはまた、図２８に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．２、９．７、１２．０、１４．１、１４．４、１４．６、１５．３、１９．３、１９．６、１９．８、２１．６、２３．９、２６．０、２６．１、２６．３、および２８．８°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉは、約７７℃における吸熱および約１９１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉはまた、図２９に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドマレイン酸塩（化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．７、２５．７、および２６．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．９および２６．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉはまた、図３１に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．７、９．０、９．１、１０．４、１３．０、１３．５、１４．２、１４．９、１６．８、１７．９、１８．４、１９．７、２０．０、２３．２、２３．５、２５．５、２５．７、２６．５、および２６．６°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉは、約１５２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉはまた、図３２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドメシル酸塩（化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２４．５、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．７および２１．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉはまた、図３４に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．９、１０．５、１０．７、１１．９、１２．８、１４．９、１６．３、１７．４、１８．４、２０．１、２０．９、２１．２、２１．６、２３．９、２４．５、２５．６、２５．８、２６．８、および３０．１°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉは、０℃未満での吸熱、１００℃未満での吸熱、および約２３２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉはまた、図３５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドシュウ酸塩（化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１３．３、１３．５、および２６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．３および２４．５°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉはまた、図３７に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピー
ク：７．３、９．５、１２．１、１２．２、１３．３、１３．５、１３．９、１７．９、１９．９、２０．３、２０．８、２１．４、２１．６、２２．２、２３．９、２４．５、２５．５、２５．７、および２６．０°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉは、約２１６℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉはまた、図３８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド硫酸塩（化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．１、１３．８、および２５．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．０および２１．２°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉはまた、図４０に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．１、９．１、９．３、１０．８、１２．２、１３．１、１３．４、１３．８、１７．０、１８．１、１８．２、２０．４、２１．０、２１．２、２５．４、２５．５、２６．９、２７．８、および２６．９°２θ±０．２°２θを含む。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドアジピン酸塩（化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．４、１４．６、および２４．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、９．７、１２．１、および１９．３°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉはまた、図５１に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：６．４、８．１、９．７、１２．１、１４．６、１７．４、１９．３、および２４．５°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉは、約１５１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉはまた、図５２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドベシル酸塩（化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．９、１０．８、および１２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．２、２０．９、および２５．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉはまた、図５４に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：６．９、１０．２、１０．８、１２．９、１６．４、２０．９、２５．４、および２５．９°２θ±０．２°２θを含む。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエジシル酸塩（化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１０．３、１６．９、１９．５、および２３．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．６および２６．０°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉはまた、図５５に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．３、１０．３、１５．６、１６．９、１９．５、２３．７、および２６．０°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉは、約２４０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉは、１００℃未満での吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉはまた、図５６に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエジシル酸塩（化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１４．７、２０．６、および２２．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．１、１７．３、および２３．６°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩはまた、図５８に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．１、９．４、１２．１、１４．７、１７．３、２０．６、２２．７、および２３．６°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩは、約１７８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩは、約９１℃および約１５０℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩはまた、図５９に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドゲンチシン酸塩（化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：９．７、１２．５、および２６．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．９および２０．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉはまた、図６１に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：９．７、１２．５、１８．９、２０．４、および２６．２°２θ±０．２°２θを含む。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４
−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドゲンチシン酸塩（化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．２、１０．７、および１２．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１４．４、１６．９、および２６．３°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩはまた、図６２に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：５．２、１０．７、１２．１、１４．４、１６．９、および２６．３°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩは、約９５℃および約１３４℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩはまた、図６３に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグルタル酸塩（化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．５、２０．８、および２３．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１４．７、１５．８、および２６．１°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉはまた、図６５に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．５、１０．６、１４．７、１５．８、１８．０、２０．８、２３．３、および２６．１°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉは、約１２９℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉは、約６６℃および約８９℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉはまた、図６６に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグルタル酸塩（化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．１、１３．１、および１６．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１１．０、１２．６、および２４．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩはまた、図６８に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：５．１、１１．０、１２．６、１３．１、１６．４、２１．１、および２４．４°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩは、約１０６℃および約１２７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩはまた、図６９に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドＬ−酒石酸塩（化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：４．３、１２．４、および２４．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、９．１、２１．２、および２７．４°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉはまた、図７１に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：４．３、９．１、１２．４、１８．３、２１．２、２４．８、および２７．４°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉは、約６１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉは、約１２８℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉはまた、図７２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドＬ−酒石酸塩（化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：４．７、９．９、１１．４、および２２．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．１、２４．２、および２５．２°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩはまた、図７４に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：４．７、７．１、９．９、１１．４、２２．０、２４．２、および２５．２°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩは、約１２１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩは、１１０℃未満での吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩはまた、図７５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドプロピルガラート（化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：３．８、７．６、および２４．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、８．７、１５．１、および２５．８°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉはまた、図７７に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：３．８、７．６、８．７、１１．５、１５．１、２０．４、２４．９、および２５．８°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉは、約１６４℃における吸熱
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉは、１００℃未満での吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉはまた、図７８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドコハク酸塩（化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１２．７、２１．２、および２４．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．６、１２．４、および１６．３°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉはまた、図８０に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．６、１２．４、１２．７、１６．３、２０．３、２１．２、および２４．７°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉは、約１５２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉは、１２０℃未満での吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉはまた、図８１に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドトシル酸塩（化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉ）は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．６、１２．１、および１２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．３、１６．０、および２５．２°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉはまた、図８３に実質的に示されているその完全なＸ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：５．６、６．６、１０．３、１２．１、１２．８、１６．０、および２５．２°２θ±０．２°２θを含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉは、約１３１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉは、１２０℃未満での吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉはまた、図８４に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態は、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの任意の他の形態を含まないままである組成物を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、９５％超の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの任意の他の形態を含まないままである。一部の実施形態では、組成物は、９７％超の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの任意の他の形態を含まないままである。一部の実施形態では、組成物は、９９％超の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの任意の他の形態を含まないままである。
一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態Ｉの結晶形態を含み、化合物Ｉの
任意の他の形態を含まないままである組成物を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、９５％超の本明細書に記載の化合物Ｉの形態Ｉの結晶形態を含み、化合物Ｉの形態Ｉの任意の他の形態を含まないままである。一部の実施形態では、組成物は、９７％超の本明細書に記載の化合物Ｉの形態Ｉの結晶形態を含み、化合物Ｉの形態Ｉの任意の他の形態を含まないままである。一部の実施形態では、組成物は、９９％超の本明細書に記載の化合物Ｉの形態Ｉの結晶形態を含み、化合物Ｉの任意の他の形態を含まないままである。
一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態を作製するプロセスを対象とする。一部の実施形態では、該プロセスは、本明細書で提供される実施例に記載されているとおりである。
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｉを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉをエタノール、メタノールと水の混合物、メタノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物、酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンの混合物、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘプタンの混合物、およびエタノールとｎ−ヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｖを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉをジクロロメタンおよびｎ−ヘプタンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｖを形成するステップを含む。さらに別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態Ｖを脱溶媒和し、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをメタノールおよび水の混合物と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成するステップを含む。一部の実施形態では、メタノールと水の比は、約１：４であり得る。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＶを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをメタノールおよび水の混合物と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成するステップを含む。一部の実施形態では、メタノールと水の比は、約４：３であり得る。
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、溶媒から化合物Ｉを蒸発させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成するステップを含む。溶媒は、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール／メチルイソブチルケトン、およびＭｅＯＨ／１−ブタノールであり得る。一部の実施形態では、該プロセスは、加熱をさらに含む。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセスは、化合物Ｉをエタノール中でヘプタンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＶを脱水し、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＶを脱水し、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、多湿条件で化合物Ｉの形態ＶＩを平衡化し、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成するステップを含む。他の実施形態では、該プロセスは、化合物Ｉの形態ＶＩをエタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＸを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉを酢酸と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成するステップを含む。
別の実施形態は、非晶質化合物Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、ジクロロメタンまたはメタノールから化合物Ｉを蒸発させるステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびエタンスルホン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびフマル酸と接触させ、それによって化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびグリコール酸と接触させ、それによって化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよび塩酸と接触させ、それによって化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをアセトニトリルおよびマレイン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびシュウ酸と接触させ、それによって化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをジクロロメタンおよび硫酸と接触させ、それによって化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをアセトニトリルおよびアジピン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびベンゼンスルホン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびエタンジスルホン酸と接触させ、それによって化合物
Ｉのエジシル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびエタンジスルホン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびゲンチシン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。別の実施形態は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびゲンチシン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをジクロロメタンおよびグルタル酸と接触させ、それによって化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびグルタル酸と接触させ、それによって化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物ＩをエタノールおよびＬ−酒石酸（Ｌ−ｔａｒｔｒｉｃ ａｃｉｄ）と接触させ、それによって化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物ＩをエタノールおよびＬ−酒石酸と接触させ、それによって化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよび没食子酸プロピルと接触させ、それによって化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをアセトニトリルおよびコハク酸と接触させ、それによって化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
別の実施形態は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉをエタノールおよびｐ−トルエンスルホン酸と接触させ、それによって化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉを形成するステップを含む。
医薬組成物および投与方式
本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性な固体賦形剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが含まれ得る。このような組成物は、製薬分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、
ペンシルベニア州フィラデルフィア、１７版（１９８５年）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． 第３版（Ｇ．Ｓ．
ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ、編集）参照。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物は、単回または複数回用量のいずれかで投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤として投与することができる。
１つの投与方式は、例えば注射による非経口である。本明細書に記載の医薬組成物を注射によって投与するために組み込むことができる形態には、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルを用いる、水性または油性の懸濁液または乳濁液が含まれる。
経口投与は、本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の１つまたは複数を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えばカプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の１つまたは複数を含む医薬組成物を作製するときに、活性成分を、通常、添加剤によって希釈し、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入する。添加剤が賦形剤として働く場合、添加剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料の形態であってよい。したがって組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性成分を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注入可能な滅菌溶液剤、ならびに無菌パッケージ散剤の形態であってよい。
適切な添加剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の１つまたは複数を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、被験体に投与した後に活性成分を急速放出、持続放出または遅延放出するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出による薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号において与えられている。本明細書に開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の、制御された量での連続または不連続注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号参照。このようなパッチは、医薬品を連続的に、拍動的に、または要求に応じて送達するために構成されてよい。
固体組成物、例えば錠剤を調製するために、主な活性成分を、医薬添加剤と混合して、本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得るように、組成物中に均一に分散させることができる。
本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態の錠剤または丸剤は、コーティングするかまたはその他の方法で配合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供することまたは胃の酸性状態から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与構成成分と外側の投与構成成分を含むことができ、外側の投与構成成分は、内側の投与構成成分の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内側構成成分を十二指腸へと無傷で通過させることまたは遅延放出させることを可能にする働きをする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤が含まれ得る。液体または固体組成物は、本明細書に記載の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路を経て投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、噴霧デバイスが、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、製剤を適切な手法で送達するデバイスから投与すること、好ましくは、経口または経鼻投与することができる。
本明細書に記載の化合物Ｉの前記形態は、薬学的に有効な量で投与することができる。経口投与では、各投与量単位は、１ｍｇ〜２グラム、１ｍｇ〜１グラム、または１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ｉを含有することができる。一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉである。一部の実施形態では、化合物Ｉの用量は、１日２回約２０ｍｇ〜１日２回約５０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、用量は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの化合物Ｉである。しかし通常、実際に投与される化合物の量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、および併用投与化合物、ならびに適用できる場合には個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度等を含む関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、前述の任意の適切な方式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、週１回もしくは２回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、または６週間ごとに１回投与することができる。一部の実施形態では、本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、または必要に応じてそれよりも長い期間にわたって、１日１回投与することができる。
本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、摂食状態で投与することができる。用語「摂食状態」またはその変形は、活性成分の投与前または投与と同時に、固体もしくは
液体形態のいずれかの食品、または任意の適切な形態のカロリーを摂取することまたは取り込むことを指す。例えば、本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、カロリー（例えば食事）を摂取して数分または数時間以内に、被験体（例えばヒト）に投与することができる。一部の実施形態では、本願の化合物Ｉの前記形態またはその組成物は、カロリーを摂取して５〜１０分、約３０分、または約６０分以内に、被験体（例えばヒト）に投与することができる。
ＡＳＫ１および使用方法
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端タンパク質キナーゼ（「ＪＮＫ」）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーのメンバーである（Ｉｃｈｉｊｏ， Ｈ．、Ｎｉｓｈｉｄａ， Ｅ．、Ｉｒｉｅ， Ｋ．、Ｄｉｊｋｅ， Ｐ．
Ｔ．、Ｓａｉｔｏｈ， Ｍ．、Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ｋ．、Ｍｉｙａｚｏｎｏ， Ｋ．、およびＧｏｔｏｈ， Ｙ．（１９９７年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５巻、９０〜９４頁）。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α、ＦａｓＬ、ＥＲストレス、および細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激によって活性化される（Ｈａｔｔｏｒｉ， Ｋ．、Ｎａｇｕｒｏ， Ｉ．、Ｒｕｎｃｈｅｌ， Ｃ．、およびＩｃｈｉｊｏ， Ｈ．（２００９年）Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍ． Ｓｉｇｎａｌ． ７巻：１〜１０頁；Ｔａｋｅｄａ， Ｋ．、Ｎｏｇｕｃｈｉ， Ｔ．、Ｎａｇｕｒｏ， Ｉ．、およびＩｃｈｉｊｏ， Ｈ．（２００７年）Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ４８巻：１−８．２７；Ｎａｇａｉ， Ｈ．、Ｎｏｇｕｃｈｉ， Ｔ．、Ｔａｋｅｄａ， Ｋ．、およびＩｃｈｉｊｏ， Ｉ．（２００７年）Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４０巻：１〜６頁）。ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、アポトーシスまたは細胞型に応じた他の細胞の応答をもたらし得る。ＡＳＫ１の活性化およびシグナル伝達は、神経変性、心血管性、炎症性、自己免疫性、および代謝性の障害を含む幅広い疾患において重要な役割を果たすことが報告されている。さらにＡＳＫ１は、心臓、脳、および腎臓の虚血および再灌流後の臓器損傷の媒介に関与している（Ｗａｔａｎａｂｅら（２００５年）ＢＢＲＣ ３３３巻、５６２〜５６７頁；Ｚｈａｎｇら（２００３年）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ７４−３７−４３；Ｔｅｒａｄａら（２００７年）ＢＢＲＣ ３６４巻：１０４３〜４９頁）。
ＲＯＳは、腎臓の炎症性サイトカイン産生、線維症、アポトーシス、および壊死の増大と関連することが報告されている。（Ｓｉｎｇｈ Ｄ Ｋ、Ｗｉｎｏｃｏｕｒ Ｐ、Ｆａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｋ． Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ： ｆｕｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｆｉｒｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０１１年３月；７巻（３号）：１７６〜１８４頁；Ｂｒｏｗｎｌｅｅ Ｍ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２００１年１２月１３日；４１４巻（６８６５号）：８１３〜８２０頁；Ｍｉｍｕｒａ Ｉ、Ｎａｎｇａｋｕ Ｍ． Ｔｈｅ ｓｕｆｆｏｃａｔｉｎｇ ｋｉｄｎｅｙ： ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１０年１１月；６巻（１１号）：６６７〜６７８頁）。
さらに酸化ストレスは、さらなる腎傷害およびＲＯＳの産生を引き起こす進行糖化終末産物（ＡＧＥ）の形成を容易にする。（Ｈｕｎｇ Ｋ Ｙら、Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｒａｔ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ａｍ Ｊ
Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００９年；２９巻（３号）：１９２〜２０２頁）。
腎臓の尿細管間質性線維症は、慢性腎疾患を有する患者の腎不全の進行の強力な予測因子である（Ｓｃｈａｉｎｕｃｋ Ｌ Ｉら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐａｒｔ ＩＩ： Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ． Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ １９７０年；１巻：６３１〜６４１頁）。ラットの一側性尿管閉塞症（ＵＵＯ）は、尿細管間質性線維症の広く使用されているモデルである。ＵＵＯは、尿細管間質性炎症、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）の発現の増大、ならびにコラーゲンおよびフィブロネクチンなどのマトリックスタンパク質を分泌する筋線維芽細胞の蓄積を引き起こす。ＵＵＯモデルを使用して、腎線維症を阻害することによって慢性腎疾患を処置する薬物の可能性を試験することができる（Ｃｈｅｖａｌｉｅｒら、Ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｓ ａ
ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００９年）７５巻、１１４５〜１１５２頁。
したがって、ＡＳＫ１シグナル伝達の阻害剤として機能する治療剤は、神経変性、心血管性、炎症性、自己免疫性、および代謝性の障害などの疾患または状態の処置を必要とする患者の生活を救済または改善する可能性を有する。特に、ＡＳＫ１阻害剤は、腎疾患、糖尿病性腎疾患、慢性腎疾患、線維性疾患（肺および腎線維症を含む）、拡張型心筋症、呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性肺傷害を含む）、急性および慢性肝疾患（例えば非アルコール性脂肪性肝炎およびアルコール性肝炎）を含む心腎疾患を処置する可能性を有する。
化合物がＡＳＫ１キナーゼ活性を阻害する能力、およびＡＳＫ１阻害剤としてのその有用性を同定するための様々なアッセイは、当技術分野で公知であり、例えば米国特許第８，７４２，１２６号に記載されている。
本明細書に記載の一部の実施形態は、ＡＳＫ１阻害剤を用いる処置を必要とする患者の疾患の処置における、本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。
本明細書に記載の一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、糖尿病性腎症または糖尿病合併症を処置する方法である。一部の実施形態では、糖尿病には、１型および２型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖異常上昇、ならびに耐糖能障害が含まれる。１型糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても公知である。２型は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知である。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、腎疾患または糖尿病性腎疾患を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、腎線維症、肺線維症、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法を対象とする。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある結晶形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、腎線維症、肝線維症、または肺線維症を処置する方法を対象とする。
肝疾患は、疾患の期間に基づいて、肝臓に対する急性または慢性の損傷である。肝損傷は、感染症、傷害、薬物もしくは毒性化合物、例えばアルコールもしくは食物中の不純物への曝露、血中の正常物質の異常な蓄積、自己免疫プロセス、遺伝的欠損（例えばヘモクロマトーシス）、または他の未知の原因によって引き起こされ得る。例示的な肝疾患として、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝虚血再灌流傷害、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、ならびにウイルス性およびアルコール性肝炎の両方を含む肝炎が挙げられるが、それらに限定されない。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコールによって引き起こされない肝細胞中の余分な脂肪の蓄積である。ＮＡＦＬＤは、肝臓の膨張（すなわち脂肪性肝炎）を引き起こすおそれがあり、それによって、経時的に瘢痕化（すなわち肝硬変）が引き起こされる場合があり、肝がんまたは肝不全に至る場合がある。ＮＡＦＬＤは、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｅ）中の脂肪の蓄積によって特徴付けられ、メタボリック症候群（例えば、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧）のいくつかの態様としばしば関連する。この疾患の頻度は、炭水化物が豊富でありかつ高脂肪の食事の摂取に起因してますます上昇してきた。ＮＡＦＬＤ患者のサブセット（約２０％）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を発症する。
脂肪肝疾患の亜型であるＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤのより重症の形態である。ＮＡＳＨは、大滴性脂肪肝、肝細胞の膨化変性、および／または最終的に肝臓瘢痕化（すなわち線維症）をもたらす炎症によって特徴付けられる。ＮＡＳＨと診断された患者は、進行期の肝線維症および最終的には肝硬変に進行する。末期疾患を有する肝硬変ＮＡＳＨ患者の現在の処置は、肝移植である。
研究では、診断を受けたＮＡＳＨ患者のうちの著しい割合の患者（３９％）が、診断を確認するための肝生検を受けていなかったことが示されている。診断を受けたＮＡＳＨ患者のうち、文献に報告されているものよりも高い割合の患者が、メタボリック症候群パラメータを有している（ＩＩ型真性糖尿病５４％、肥満７１％、メタボリック症候群５９％）。医師の８２％は、著しいアルコール消費量を定義するために、診療ガイドライン推奨と比較してより低い閾値を使用している。医師の８８％は、ＮＡＳＨのために何らかの形態の薬理学的処置を処方している（Ｖｉｔ Ｅ：ＮＡＳＨ患者の５３％に処方、スタチン：５７％、メトホルミン：５０％）。したがって、患者の圧倒的多数は、介入を裏付ける確認された診断または有意なデータがなく、ＮＡＳＨを排除するためのアルコール閾値が予測を下回っているにも関わらず、薬剤を処方されている。
別の一般的な肝疾患は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。ＰＳＣは、肝臓内側および外側の胆管にゆっくり損傷を与える、慢性または長期の肝疾患である。ＰＳＣを有する患者では、胆管の遮断に起因して胆汁が肝臓に蓄積し、そこでそれは徐々に肝細胞に損傷を与え、肝硬変、または肝臓の瘢痕化を引き起こす。現在、ＰＳＣを治癒する有効な処置はない。ＰＳＣを有する多くの患者は、最終的に、典型的にはその疾患と診断されてから約１０年後には、肝不全により肝移植が必要となる。ＰＳＣは、胆管がんに至るおそれもある。
肝線維症は、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過度の蓄積であり、これは、ほとんどのタイプの慢性肝疾患において生じる。進行肝線維症は、肝硬変、肝不全、および門脈圧亢進症をもたらし、しばしば肝移植を必要とする。
本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその
組成物を、任意選択で治療有効量のＬＯＸＬ２阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の肝疾患を処置および／または予防する方法が開示される。活性な肝疾患の存在は、血中の上昇酵素レベルの存在によって検出することができる。具体的には、臨床的に許容される正常な範囲を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血中レベルは、進行中の肝損傷を示すことが公知である。ＡＬＴおよびＡＳＴの血中レベルに関する、肝疾患患者の日常的なモニタリングを臨床的に使用して、医学的処置中に肝疾患の進行を測定する。上昇したＡＬＴおよびＡＳＴの許容される正常範囲内への低下は、患者の進行中の肝損傷の重症度の低下を反映する臨床的な証拠とみなされる。
ある特定の実施形態では、肝疾患は、慢性肝疾患である。慢性肝疾患は、肝実質の進行性破壊および再生を伴い、線維症および肝硬変に至る。一般に、慢性肝疾患は、ウイルス（例えばＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、またはエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ））、毒性の剤もしくは薬物（例えばアルコール、メトトレキセート、またはニトロフラントイン）、代謝性疾患（例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ヘモクロマトーシス、またはウィルソン病）、自己免疫疾患（例えば自己免疫性慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、または原発性硬化性胆管炎）、または他の原因（例えば右心不全）によって引き起こされ得る。
本明細書に記載の一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、肝疾患を処置する方法を対象とする。肝疾患は、４段階に分類され得る。Ｆ０は、線維症がないことを示し、Ｆ１は、軽度の線維症を示し、Ｆ２は、中程度の線維症を示し、Ｆ３は、重症の線維症を示し、Ｆ４は、肝硬変を示す。本明細書に記載の一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、線維症段階Ｆ２またはＦ３を処置する方法を対象とする。
一実施形態では、肝硬変のレベルを低減する方法が本明細書において提供される。一実施形態では、肝硬変は、線維症および結節再生と共に、正常な顕微鏡的な小葉構造の喪失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変の程度を測定する方法は、当技術分野で周知である。一実施形態では、肝硬変のレベルは、約５％〜約１００％低減される。一実施形態では、肝硬変のレベルは、被験体において少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される。
ある特定の実施形態では、肝疾患は、代謝的肝疾患である。一実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性およびメタボリック症候群（肥満、高脂血症、真性糖尿病（ＩＩ型）および高血圧の組合せ）と関連する。ＮＡＦＬＤは、ある範囲の疾患活動性に及ぶとみなされており、肝臓への脂肪蓄積（脂肪肝）として始まる。
肥満とインスリン抵抗性の両方は、おそらくＮＡＦＬＤの疾患プロセスにおいて強力な役割を果たすことが示されている。ＮＡＦＬＤには、質の低い食事に加えて、いくつかの他の公知の原因がある。例えば、ＮＡＦＬＤは、ある特定の薬剤、例えばアミオダロン、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体）、アスピリン（まれに子どものライ症候群の一部として）、コルチコステロイド、メトトレキセート、タモキシフェン、またはテトラサイクリンによって引き起こされ得る。ＮＡＦＬＤはまた、腹部への脂肪沈着の増大を
引き起こし得る高フルクトースコーンシロップの存在により、ソフトドリンクの摂取と関連付けられているが、スクロースの摂取は類似の作用を示す（それのフルクトースへの分解に起因する可能性が高い）。この感受性について２種の遺伝子変異が同定されていることから、遺伝もある役割を果たすことが公知である。
ＮＡＦＬＤは、処置されずに放置されると、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を発症するおそれがあり、これは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、脂肪肝が炎症および線維症と組み合わさった状態である。ＮＡＳＨは、未知の原因の肝臓の肝硬変の主原因とみなされる。したがって本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量のＬＯＸＬ２阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法が提供される。
また本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量のＬＯＸＬ２阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の肝線維症を処置および／または予防する方法が提供される。肝線維症は、ほとんどのタイプの慢性肝疾患に生じる、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過度の蓄積である。ある特定の実施形態では、進行した肝線維症は、肝硬変および肝不全をもたらす。肝組織構造、例えば線維症の程度の変化、小葉肝炎、および門脈周囲の架橋壊死を測定する方法は、当技術分野で周知である。
一実施形態では、線維組織、類線維腫または線維性変性の形成である肝線維症のレベルは、約９０％超だけ低減する。一実施形態では、線維組織、類線維腫または線維性変性の形成である線維症のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも約２％低減する。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、肝臓中の線維形成のレベルを低減する。肝臓の線維形成は、線維症として公知の肝臓中の、過剰の細胞外マトリックス構成成分の沈着をもたらすプロセスである。肝臓の線維形成は、いくつかの状態、例えば慢性ウイルス性肝炎ＢおよびＣ、アルコール性肝疾患、薬物誘発性肝疾患、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓住血吸虫症等で観察される。一実施形態では、線維形成のレベルは、約９０％超だけ低減する。一実施形態では、線維形成のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも２％低減する。
さらに他の実施形態では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量のＬＯＸＬ２阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防する方法が本明細書において提供される。
本明細書に記載の方法および医薬組成物において使用するためのＬＯＸＬ２阻害剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）タンパク質を不活化できる任意の剤であり得る。前記剤は、化合物または生物学的分子（例えばタンパク質または抗体）であってよい。このような阻害剤は、公知の方法によって容易に同定される（例えば、Ｕ．Ｓ．８，４６１，３０３、Ｕ．Ｓ．２００９／００５３２２４およびＵ．Ｓ．２０１１／００４４９０７を参照のこと。これにより、それらの全体が参考として本明細書に援用される。）。
ある特定の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、抗ＬＯＸＬ２抗体である（例えば、Ｕ．Ｓ．８，４６１，３０３、Ｕ．Ｓ．２０１２／０３０９０２０、Ｕ．Ｓ．２０１３／０３２４７０５、およびＵ．Ｓ．２０１４／００７９７０７を参照のこと。これらは、それら全体が参考として本明細書に援用される。）。抗ＬＯＸＬ２抗体は、所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、または単鎖結合ポリペプチドを含むがこれに限定されない抗体断片であってよい。
ある特定の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体は、モノクローナル抗ＬＯＸＬ２抗体、またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体は、ポリクローナル抗ＬＯＸＬ２抗体、またはその抗原結合断片である。このような抗体は、当技術分野で公知であり、または商業的供給源から入手可能である。一実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１と記載されるアミノ酸配列を有するエピトープに特異的に結合する。一部の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体は、配列番号２、３、４または５と記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに配列番号６、７または８と記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域のＣＤＲ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片であり、ここで単離された抗体またはその抗原結合断片は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）タンパク質に特異的に結合する。他の実施形態では、重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９、１０および１１と記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１２、１３および１４と記載されるアミノ酸配列を含む。一部の他の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体は、配列番号２、３、４または５と記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６、７または８と記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有しており、ここで単離された抗体またはその抗原結合断片は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＬＯＸＬ２抗体である。さらなる追加の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号４と約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む抗ＬＯＸＬ２抗体である。一部の追加の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号７と約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む抗ＬＯＸＬ２抗体である。ある特定の実施形態では、単離された抗体または抗原結合断片は、ヒト化されている。
さらなる実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＬＯＸＬ２抗体ＡＢ００２３である。ＡＢ００２３および他の抗ＬＯＸＬ２抗体を産生する方法は、一般に‘３０３特許に開示されている。ある特定の実施形態では、単離された抗体または抗原結合断片は、ヒト化されている。さらなる追加の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号１５と約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む抗ＬＯＸＬ２抗体である。一部の追加の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、配列番号１６と約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む抗ＬＯＸＬ２抗体である。
一部の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、薬学的に有効な量で経口投与され得る。経
口投与では、各投与量単位は、１ｍｇ〜２グラム、１ｍｇ〜１グラム、または１ｍｇ〜５００ｍｇのＬＯＸＬ２阻害剤を含有することができる。一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇまたは１ｍｇ〜３５０ｍｇのＬＯＸＬ２阻害剤である。ＬＯＸＬ２阻害剤の用量は、単回用量または１日２回、３回、４回、５回もしくは６回の分割用量として与えられてよい。しかし通常、実際に投与されるＬＯＸＬ２阻害剤の量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、および併用投与化合物、ならびに適用できる場合には個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度等を含む関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
また本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の肝疾患を処置する方法が提供される。
また本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法が提供される。
ＦＸＲは、核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の薬理学的活性化は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの根本的原因を攻撃することができる。本明細書に記載の方法および組成物において使用するためのＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲを活性化して、生物学的応答をもたらすことができる任意の剤であってよい。ＦＸＲアゴニストには、コール酸；オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、ケノデオキシコレート、ＰＸ−１０２、ＰＸ−１０４、ＷＡＹ−３６２４５０（ＦＸＲ−４５０またはＸＬ３３５）、オレアノール酸、およびＧＷ−４０６４が含まれ得るが、それらに限定されない。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、式：
Figure 0006790183
 の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、式：
Figure 0006790183
 の化合物またはその塩である。
代替ＦＸＲアゴニストは、その全体が参考として本明細書に援用される米国特許第９，１３９，５３９号に記載されている。
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、薬学的に有効な量で経口投与され得る。経口投与では、各投与量単位は、１ｍｇ〜２グラム、１ｍｇ〜１グラム、または１ｍｇ〜５００ｍｇのＦＸＲアゴニストを含有することができる。一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇまたは１ｍｇ〜３５０ｍｇのＦＸＲアゴニストである。ＦＸＲアゴニストの用量は、単回用量または１日２回、３回、４回、５回もしくは６回の分割用量として与えられてよい。しかし通常、実際に投与されるＦＸＲアゴニストの量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、および併用投与化合物、ならびに適用できる場合には個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度等を含む関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
また本明細書では、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたはその組成物を、任意選択で治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、それを必要とする患者のアルコール性肝疾患を処置および／または予防する方法が開示される。一部の実施形態では、アルコール性肝疾患は、アルコール性肝炎である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイド（プレドニゾロンおよびプレドニゾンを含むがそれらに限定されない）、ペントキシフィリン、または抗酸化効果を有する他の剤（Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含むがそれに限定されない）である。追加の治療剤は、１ｍｇ〜２グラム、１ｍｇ〜１グラム、または１ｍｇ〜５００ｍｇの投与量で投与され得、単回用量または１日２回、３回、４回、５回もしくは６回の分割用量として与えられてよい。しかし通常、実際に投与される追加の治療剤の量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、および併用投与化合物、ならびに適用できる場合には個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度等を含む関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
ある形態の化合物ＩによるＡＳＫ１の阻害、およびその結果生じる、酸化ストレス誘発性の肝細胞アポトーシスおよび壊死（これらは共にアルコール性肝疾患の病変形成の非常に重要なメディエーターである）の低減は、アルコール性肝疾患を有する患者における有効性および安全性を改善することができる。ＡＳＫ１の阻害は、アルコール性肝疾患の重症度と相関する病理学的な肝細胞アポトーシスおよび壊死を低減すると予測される。げっ歯類モデルおよびヒトの病理組織学的研究の調査は、リポ多糖（ＬＰＳ）誘発性の炎症および酸化ストレスが、アルコール性肝炎における肝細胞死の非常に重要なドライバーであることを示唆している。エタノールの摂取は、腸管透過性および肝臓への細菌移行を増大させ、ＬＰＳ誘発性の肝臓炎症をもたらす。その後の肝細胞傷害は、好中球の酸化的バースト、ならびにＦａｓリガンドおよびＴＮＦ−αによって誘発された肝細胞アポトーシスによって生じる。さらに、エタノールは、ＣＹＰ２Ｅ１の発現を強力に誘発し、それによってエタノール代謝の副産物として活性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、肝臓の抗酸化能を低減する。酸化ストレスは、これらの変化の結果として生じ、肝細胞ミトコンドリアの機能障害および壊死を直接的に誘発し、肝細胞を、ＴＮＦ−αおよびＦＡＳリガンドによって誘発されるアポトーシスに感作させる［１４］。
ＡＳＫ１は、酸化ストレスによって活性化され、ｐ３８およびＪＮＫキナーゼの活性化を誘発し、それによってミトコンドリアの機能障害を促進して、アポトーシスおよび壊死をもたらす。アルコール性肝疾患におけるＡＳＫ１の潜在的な役割は、酸化ストレス、ＣＹＰ２Ｅ１、ＦａｓリガンドおよびＴＮＦ−αシグナル伝達が、マウス肝臓においてＡＳＫ１を活性化することを実証する非臨床研究によって裏付けられる。さらに、Ａｓｋ１−／−マウスは、Ｆａｓ活性化、ＴＮＦ−α（ＬＰＳとＤガラクトサミンによって誘発される）、胆管結紮、またはアセトアミノフェン過剰服用によって引き起こされる急性肝傷害に対して抵抗性を示す。さらに、マウスにおけるＡＳＫ１の薬理学的阻害は、アセトアミノフェン過剰服用によって誘発される肝細胞傷害および壊死、ならびに急性虚血／再灌流
傷害によって誘発される心臓および腎臓アポトーシスおよび壊死を低減する。これらの効果は、ＡＳＫ１、ｐ３８およびＪＮＫの活性化／リン酸化の低下、ならびにミトコンドリアの機能障害の低下と相関していた。
ＡＳＫ１阻害は、ＬＰＳ媒介性シグナル伝達およびマクロファージによるサイトカイン放出を直接的に低減することもなく、好中球による酸化的バーストを低減することもないことが判明した。これらの経路は、重症のアルコール性肝炎の病態生理学において重要な機構とみなされる。プレドニゾロンは、重症のアルコール性肝炎のための標準ケアであり、サイトカイン（すなわちＴＮＦ−α、ＩＬ−８）の全身レベルを低減し、重症のアルコール性肝炎を有する患者の好中球活性（酸化的バースト）を低減することが示されている。ある形態の化合物Ｉおよびプレドニゾロン、ならびにアルコール性肝炎に有用であることが公知の他の治療剤の相補的な作用機序は、それらの組合せによって潜在的な利益が得られる可能性があることを示唆している。
また、ＡＳＫ１の活性化の下流マーカーであるホスホ−ｐ３８（ｐ−ｐ３８）の肝臓における発現は、アルコール性肝炎を有する患者において上昇することが見出されている。このことは、ある形態の化合物Ｉを用いる処置が、アルコール性肝疾患を有する患者に利益をもたらし得ることを示唆している。
アルコール性肝炎に起因する死亡率は、脳症、敗血症、および／または腎不全を含む多臓器不全を含む、肝機能の急性喪失および進行肝疾患の随伴合併症と関連する。化合物Ｉの肝保護的効果は、アルコール性肝疾患を有する患者における肝機能の改善、およびその結果として生じる死亡率の改善に変換され得ると考えられる。肝機能における早期改善は、より良好な生存期間と関連する（例えば、提示後１〜６カ月）。ＡＳＫ１阻害が、続発性合併症（例えば、末期血行動態変化または敗血症によって引き起こされるものなど）を直接的に軽快させることは期待されない。
また本明細書では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブを投与することによって、ＪＡＫの異常活性と因果関係があるまたはＪＡＫの異常活性に起因する疾患または状態、特にＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２の異常活性に関係する状態を処置する方法が提供される。さらに他の実施形態では、ある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量を投与することによって、ＪＡＫの異常活性と因果関係があるまたはＪＡＫの異常活性に起因する疾患または状態、特にＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２の異常活性に関係する状態を処置する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物は、経口投与することができる。一部の実施形態では、ある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物は、錠剤である。したがって、本開示の方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、およびＩＬ６の分泌過多と関連する疾患の予防および／または処置を含む。ある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブの組合せは、相乗効果をもたらし得ることが企図される。フィルゴチニブは、米国特許第８，５６３，５４５号に記載されている。
また、一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量を投与することによって、炎症状態になりやすいまたは罹患している哺乳動物を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、炎症状態は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）および炎症性腸疾患から選択される。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、ＣＯＰＤ、喘息、全身性エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病および炎症性腸疾患から選択される。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、増殖性疾患、特にがん（例えば、固形腫瘍、例えば子宮平滑筋肉腫または前立腺がん）、白血病（例えば、ＡＭＬまたはＡＬＬ）、多発性骨髄腫および／または乾癬である。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、移植拒絶反応、例えば臓器移植拒絶反応である。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患である。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、先天性軟骨形成異常である。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉおよび治療有効量のフィルゴチニブ、またはある形態の化合物Ｉおよびフィルゴチニブを含む医薬組成物の治療有効量の投与によって処置される疾患または状態は、ＩＬ６の分泌過多と関連する疾患、特にキャッスルマン病または糸球体間質の増殖性糸球体腎炎である。
一部の実施形態では、フィルゴチニブは、薬学的に有効な量で経口投与され得る。経口投与では、各投与量単位は、１ｍｇ〜２グラム、１ｍｇ〜１グラム、または１ｍｇ〜５００ｍｇのフィルゴチニブを含有することができる。一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇのフィルゴチニブである。一部の実施形態では、フィルゴチニブの用量は、１日２回約２０ｍｇ〜１日２回約５０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、用量は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇのフィルゴチニブである。しかし通常、実際に投与されるフィルゴチニブの量は、処置を受ける状態、選択された投与経路、および併用投与化合物、ならびに適用できる場合には個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度等を含む関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
一部の実施形態では、フィルゴチニブは、全体で約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間で約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲の注射用量レベルを達成するように投与され得る。約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ超までの前投与ボーラスも、適切な定常状態レベルを達成するために投与され得る。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者で約２ｇ／日を超えると予測されない。
長期間の状態、例えば変性状態の予防および／または処置では、処置レジメンは、通常、何か月にもまたは何年にも及ぶため、患者の都合および忍容性にとって経口投与が好ましい。フィルゴチニブの経口投与では、１日１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口用量が、代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、特定の用量では、それぞれが約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
フィルゴチニブの経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成される血中レベルと類似のまたはそれよりも低い血中レベルをもたらすように選択される。
フィルゴチニブは、炎症状態の発症を予防するために使用される場合、典型的には、医師の指示によりおよび監視下、前述の投与レベルで、その状態を発症する危険性がある患者に投与され得る。特定の状態を発症する危険性がある患者には、一般に、その状態の家族歴がある患者、または遺伝的試験もしくはスクリーニングによってその状態を特に発症しやすいと同定されている患者が含まれる。
任意選択でフィルゴチニブと組み合わされた本明細書に開示の化合物Ｉの前記形態は、限定されないが、がん、糖尿病、および炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、誤調節された（ｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ＴＮＦ発現および移植片拒絶を含む疾患または状態の処置に有用である。本明細書に開示の化合物Ｉの前記形態は、限定されないが、がん、糖尿病、および炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、誤調節されたＴＮＦ発現および移植片拒絶を含む疾患または状態の症状を軽減するのに有用である。一部の実施形態では、該方法は、疾患または障害の症状を有する哺乳動物を同定し、その哺乳動物に、症状を軽快させる（すなわち、症状の重症度を低下させる）のに有効な量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉを提供するステップを含む。
一部の実施形態では、任意選択でフィルゴチニブと組み合わされた本明細書に開示の化合物Ｉの前記形態は、固形腫瘍の処置に有用である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫に由来する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、または乳がんに由来する。
一部の実施形態では、任意選択でフィルゴチニブと組み合わされた本明細書に開示の化合物Ｉの前記形態は、インスリン産生および耐糖能の障害によって特徴付けられる任意の代謝性障害を含む糖尿病の処置に有用である。一部の実施形態では、糖尿病には、１型および２型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖異常上昇、ならびに耐糖能障害が含まれる。１型糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても公知である。２型は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知である。
一部の実施形態では、任意選択でフィルゴチニブと組み合わされた本明細書に開示の化合物Ｉの前記形態は、炎症性疾患またはＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックの処置に有用である。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ
ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。他の実施形態では、疾患は、炎症である。さらなる他の実施形態では、疾患は、過度のまたは破壊性の免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および狼瘡である。
本明細書に記載の一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を、任意選択でフィルゴチニブと組み合わせて投与するステップを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置する方法である。本明細書で使用される用語「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、胃腸管の炎症性障害を説明する集合的用語であり、その最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法で処置され得るＩＢＤの他の形態には、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学物質による大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症性大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、嚢炎、直腸炎、および慢性下痢が含まれる。
ＩＢＤの処置または予防には、ＩＢＤの１つまたは複数の症状の軽快または低減が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「ＩＢＤの症状」は、検出された症状、例えば腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、発熱、食欲喪失、および他のより重篤な合併症、例えば脱水、貧血および栄養障害を指す。いくつかのこのような症状は、定量的分析に付される（例えば、体重減少、発熱、貧血等）。いくつかの症状は、血液検査（例えば貧血）または血液の存在（例えば直腸出血）を検出する試験によって容易に決定される。用語「前記症状が低減される」とは、疾患からの回復速度（例えば体重増加速度）に対する検出可能な影響を含むがこれに限定されない、検出可能な症状の定性的または定量的低減を指す。診断は、典型的には、粘膜の内視鏡的観察、および内視鏡的生検材料の病理学的試験を手段として決定される。
ＩＢＤの過程はさまざまであり、疾患の寛解および疾患の増悪の間欠期間としばしば関連する。ＩＢＤの疾患活動性および重症度、ならびにＩＢＤを有する被験体における処置に対する応答を特徴付けるための様々な方法が、説明されている。本発明の方法による処置は、一般に、任意のレベルまたは程度の疾患活動性のＩＢＤを有する被験体に適用できる。
潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えばＴｒｕｅｌｏｖｅら（１９５５年）Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ ２巻：１０４１〜１０４８頁）に見出すことができる。これらの基準を使用して、疾患活動性を、ＩＢＤを有する被験体において、軽度の疾患活動性または重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性のすべての基準を満たさず、かつ、軽度の疾患活動性の基準を超える被験体は、中程度の疾患活動性を有するものとして分類される。
また、本開示の処置法は、疾患の過程における任意の時点で適用することができる。ある特定の実施形態では、該方法は、寛解（すなわち非活動性疾患）の期間中にＩＢＤを有する被験体に適用される。このような実施形態では、本方法は、寛解期間を延長する（例えば、非活動性疾患の期間を延長する）ことによって、または活動性疾患の発症を予防、低減もしくは遅延させることによって利益を提供する。他の実施形態では、方法は、活動性疾患の期間中にＩＢＤを有する被験体に適用され得る。このような方法は、活動性疾患
の期間の持続時間を短縮し、ＩＢＤの１つもしくは複数の症状を低減もしくは軽快させ、またはＩＢＤを処置することによって利益を提供する。
臨床診療においてＩＢＤの処置の有効性を決定する尺度は、説明されており、それには例えば以下の、症状の制御、瘻孔閉鎖、必要な副腎皮質ステロイド治療の程度、および生活の質の改善が含まれる。健康に関係する生活の質（ＨＲＱＬ）は、ＩＢＤを有する被験体の生活の質を評価するために臨床診療において広く使用されている炎症性腸疾患の質問表（ＩＢＤＱ）を使用して評価することができる。（Ｇｕｙａｔｔら（１９８９年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９６巻：８０４〜８１０頁参照）。先の応答基準のいずれの改善も、本開示の方法によって具体的に提供される。
本明細書に記載の一部の実施形態は、患者に、治療有効量の本明細書に記載のある形態の化合物Ｉまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする患者の肺高血圧症を処置する方法を対象とする。
本開示の方法によって処置される肺高血圧状態は、世界保健機関（ＷＨＯ）またはＶｅｎｉｃｅ（２００３年）分類に従って認識される状態の任意の１つまたは複数を含み得る（例えば、Ｒｕｂｉｎ（２００４年）Ｃｈｅｓｔ １２６巻：７〜１０頁参照）。
群１：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）
１．１ 特発性ＰＡＨ
１．２ 家族性ＰＡＨ
１．３ 以下と関連するＰＡＨ
１．３．１ 膠原血管疾患
１．３．２ 先天性体肺（ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｔｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）シャント（アイゼンメンゲル症候群を含む）
１．３．３ 門脈圧亢進症
１．３．４ ＨＩＶ感染症
１．３．５ 薬物および毒素
１．３．６ 他のもの（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、ヘモグロビン異常症、骨髄増殖性障害、脾摘出術）
１．４ 著しい静脈または毛細血管関与と関連するＰＡＨ
１．４．１ 肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）
１．４．２ 肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）
１．５ 新生児の遷延性肺高血圧症
群２：左心疾患を伴う肺高血圧症
２．１ 左側心房または心室の心疾患
２．２ 左側心臓弁膜症
群３：肺疾患および／または低酸素血症と関連する肺高血圧症
３．１ 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
３．２ 間質性肺疾患
３．３ 睡眠時呼吸障害
３．４ 肺胞低換気障害
３．５ 高地への長期曝露
３．６ 発生異常
群４：慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症
４．１ 近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
４．２ 遠位肺動脈血栓塞栓性閉塞症
４．３ 非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、異物）
群５：種々（サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、肺血管の圧迫（リンパ節腫脹、腫瘍、線維化性縦隔炎））
一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈高血圧である。肺動脈高血圧は、一態様では、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨ、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、新生児の遷延性肺高血圧症、または別の疾患もしくは状態と関連するＰＡＨから選択され得る。
併用治療
心腎疾患、例えば慢性腎疾患の処置を受ける患者は、組合せ薬物処置から利益を得ることができる。例えば、本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、およびキナプリルなど；またはアンギオテンシン（ａｎｇｉｏｎｔｅｓｉｎ）ＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、例えばロサルタン、オルメサルタン、およびイルベサルタンなど；または降圧剤、例えばアムロジピン、ニフェジピン、およびフェロジピンなどの１つまたは複数と組み合わせることができる。組合せの利益は、構成成分の用量を下方調整して、その副作用を低減することができると同時に、化合物Ｉおよび／または他の活性な構成成分（複数可）の有効性によって増大したその有効性から利益を得ることができるので、その構成成分の有効性の増大および／または副作用の低減となり得る。
ＡＳＫ１阻害剤、例えば化合物Ｉで処置可能な慢性腎疾患を呈している患者は、化合物Ｉと組み合わされる、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ剤および／または抗不安剤である１つまたは複数の治療剤の併用投与（資格を有する治療奉仕者によって指示される）から利益が得られる状態を呈している場合もある。組合せ処置は、２種またはそれより多種の活性剤を同時に、または資格を有する治療奉仕者によって指示された間隔内で交互に、または固定用量（すべての活性成分は、単一の剤形、例えば錠剤に組み合わされる）で提示して投与することができる。
ＡＳＫ１阻害剤の投与によって急性心血管疾患事象の処置を受けている冠動脈疾患の患者は、しばしば、他の治療剤を用いる処置から利益を得られる疾患または状態を呈する。これらの疾患または状態は、心血管の性質を有する可能性があり、肺障害、代謝性障害、胃腸障害等に関する可能性もある。さらに、ＡＳＫ１阻害剤の投与によって急性心血管疾患事象の処置を受けている冠動脈疾患の一部患者は、抗生物質、鎮痛剤、および／または抗うつ剤および抗不安剤である治療剤を用いる処置から利益を得ることができる状態を呈する。
ＡＳＫ１阻害剤と他の治療剤の組合せ処置から利益を得ることができる心血管関連疾患または状態には、限定されないが、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（または慢性）心不全、急性心不全を含む心不全、または再発性虚血が含まれる。
心血管関連疾患または状態を処置するのに適した治療剤には、抗狭心症剤、心不全剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、降圧剤、および脂質低下剤が含まれる。
ＡＳＫ１阻害剤と、心血管関連状態を処置するのに適した治療剤の併用投与によって、患者が現在受けている標準ケア治療を増強することができる。
抗狭心症剤には、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、およびニトレートが含まれる。ベータ遮断剤は、心臓の作業負荷を低減して心拍数の減少および心収縮の活発さの相対的低下をもたらすことによって、心臓の酸素必要量を低減する。ベータ遮断剤の例として、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキ
ソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が挙げられる。
ニトレートは、動脈および静脈を拡張し、それによって冠状動脈血流を増大し、血圧を下げる。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、二硝酸イソソルビド、およびイソソルビド−５−モノニトレートが挙げられる。
カルシウムチャネル遮断剤は、心臓細胞および血管へのカルシウムの正常流を防止して血管を弛緩させ、それによって心臓への血液および酸素の供給を増大させる。カルシウムチャネル遮断剤の例として、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、およびニカルジピンが挙げられる。
心不全を処置するために使用される剤として、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤、および強心配糖体が挙げられる。利尿剤は、組織および循環における過剰の流体を排除し、それによって心不全の症状の多くを軽減する。利尿剤の例として、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ）が挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張し、血流に対する抵抗性を低減することによって、心臓にかかる作業負荷を低減する。ＡＣＥ阻害剤の例として、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が挙げられる。
血管拡張剤は、血管を弛緩させ、拡張することによって、血管にかかる圧力を低減する。血管拡張剤の例として、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、ニトレート、カリウムチャネル活性化因子、およびカルシウムチャネル遮断剤も、血管拡張剤として作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮力を増大する化合物である。これらの化合物は、心臓のポンピング能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例として、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
抗血栓剤は、血液の凝固能力を阻害する。血小板阻害剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤の３つの主な種類の抗血栓剤がある。血小板阻害剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈中の凝固を低減する。血小板阻害剤の例として、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（ｐｌａｖｉｘ）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン（ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ） スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａ阻害剤、例えばアブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）が挙げられる。ベ
ータ遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤も、血小板阻害効果を有する。
抗凝固剤は、血餅がより大きく成長するのを防止し、新しい血餅の形成を防止する。抗凝固剤の例として、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例として、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、および組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
抗不整脈剤は、心拍数および心調律の障害を処置するために使用される。抗不整脈剤の例として、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびベータ遮断剤は、抗不整脈剤としても使用される。
降圧剤は、血圧が一貫して正常よりも高い状態である高血圧を処置するために使用される。高血圧は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および血餅形成を含む心血管疾患の多くの態様と関連する。
降圧剤の例として、アルファ−１−アドレナリンアンタゴニスト、例えばプラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、ドキサゾシンメシル酸塩（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、およびテラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）；ベータアドレナリンアンタゴニスト、例えばプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）；中枢性アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩およびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンズ酢酸塩（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）；アルファ／ベータアドレナリンアンタゴニストの組合せ、例えばラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）；アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、例えばグアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）；中枢神経系作用性の降圧剤、例えばクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）；抗アンギオテンシンＩＩ剤；ＡＣＥ阻害剤、例えばペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）；カルシウムチャネル遮断剤、例えばベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）；利尿剤；直接血管拡張剤、例えばニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミル；ならびにカリウムチャネル活性化因子、例えばアプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、およびピナシジルが挙げられる。
脂質低下剤は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下剤の例として、ベザフィブレート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブレート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、およびスタチン、例えばアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ
）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）が挙げられる。
本開示では、ＡＳＫ１阻害剤を必要とする被験体は、しばしば続発する病状、例えば代謝性障害、肺障害、末梢性血管障害、または胃腸障害の１つまたは複数に罹患する。このような患者は、患者に、本発明の化合物を少なくとも１種の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む併用治療の処置から利益を得ることができる。
肺障害は、肺に関係する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例として、以下に限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および肺気腫が挙げられる。
肺障害を処置するために使用される治療剤の例として、ベータ２アゴニストおよび抗コリン作用剤を含む気管支拡張剤、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
代謝性障害の例として、以下に限定されないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、高血清コレステロール、および高トリグリセリドが挙げられる。
代謝性障害を処置するために使用される治療剤の例として、先のセクション「心血管系剤の併用治療」に記載されている、降圧剤および脂質低下剤が挙げられる。代謝性障害を処置するために使用される追加の治療剤として、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン模倣剤が挙げられる。
末梢性血管障害は、例えば内臓、腕および脚に血液を供給する動脈が、アテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断された場合に発生する状態である末梢性動脈疾患（ＰＡＤ）を含む、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈および静脈）に関係する障害である。
胃腸障害は、胃腸管と関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例として、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸障害を処置するために使用される治療剤の例として、プロトンポンプ阻害剤、例えばパントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾール；Ｈ２遮断剤、例えばシメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）；プロスタグランジン、例えばミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）；スクラルファート；および制酸剤が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に開示のある形態の化合物Ｉは、胃腸障害を処置するために使用および／または開発されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用
することができる。一実施形態では、本明細書に開示のある形態の化合物Ｉは、炎症性障害（例えば、ＩＢＤ）を処置するために使用および／または開発されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。このような実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、α４β７阻害剤、ステロイド、ＭＭＰ−９抗体、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＴＮＦ生物学的製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）、またはそれらの任意の組合せであり得る。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、α４β７インテグリン阻害剤であっても、α４β７インテグリンの発現および／もしくは活性を阻害する剤であってもよい。阻害剤は、小分子または生物学的製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）であってよい。例えば、α４β７インテグリン阻害剤は、ナタリズマブまたはベドリズマブであり得る。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、以下に限定されないが、コルチコステロイドを含むステロイドであってよい。コルチコステロイドは、静脈内（すなわち、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）、経口（すなわち、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）、または局所（すなわち、浣腸、坐剤、または泡状調製物）を含む様々な経路によって投与され得る。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤であっても、ＭＭＰ９の発現および／もしくは活性を阻害する剤であってもよい。ＭＭＰ９の代表的なタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４９８５である。阻害剤は、小分子または生物学的製剤であってよい。例えば、Ｇｕら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２５巻（２７号）：６４０１〜６４０８頁（２００５年）は、特異的ＭＭＰ９阻害剤、ＳＢ−３ＣＴ（ＣＡＳ２９２６０５−１４−２）を開示している。さらに、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよび抗体も、ＭＭＰ９の発現または活性を阻害することが実証されており、本開示の範囲内である。一実施形態では、ＭＭＰ９阻害剤は、モノクローナル抗ＭＭＰ９抗体である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤には、ＭＭＰ９阻害剤およびヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビンが含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、スフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ１）阻害剤であっても、Ｓ１Ｐ１の発現および／もしくは活性を阻害する剤であってもよい。阻害剤は、小分子または生物学的製剤であってよい。例えば、Ｓ１Ｐ１阻害剤は、ＲＰＣ１０６３であってよい。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＴＮＦ阻害剤であっても、ＴＮＦの発現および／もしくは活性を阻害する剤であってもよい。阻害剤は、小分子または生物学的製剤であってよい。例えば、ＴＮＦ阻害剤は、ゴリムマブであってよい。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）および／またはクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている。剤は、生物学的製剤または小分子であってよい。一部の実施形態では、剤は、Ｓ１Ｐ１、ＩＬ−６、ＣＸ３ＣＬ１、ＤＨＯＤＨ、α４、β７、ＪＡＫ、ＴＮＦ、ＣＢ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３、ＣＣＬ２０、ＴＬＲ９、ＭＡｄＣＡＭ、ＣＣＲ９、ＣＸＣＬ１０、Ｓｍａｄ７、ＰＤＥ４、ＭＣ、ＶＬＡ−１、ＧＣ、ＧＡＴＡ−３、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＦＡ２、ＬＩＧＨＴ、ＦＭＳ、ＭＭＰ９、ＣＤ４０、ステロイド、５−ＡＳＡ、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄ、ＳＴＡＴ３、および／またはＥＰ４のモジュレーター（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）である。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブである。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために使用および／または開発されている剤の非限定
的な例として、ＧＳＫ３０５０００２（ＣＣＬ２０モジュレーター、ＧＳＫ製）、ＧＳ−５７４５（ＭＭＰ９モジュレーター、Ｇｉｌｅａｄ製）、ＡＶＸ−４７０（ＴＮＦモジュレーター、Ａｖａｘｉａ製）、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｅｏｔａｘｉｎモジュレーター、Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ＴＮＦモジュレーター、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋ製）、ＲＸ−１０００１（Ｒｅｓｏｌｖｙｘ製）、ＩＢＤ−９８（５−ＡＳＡモジュレーター、Ｈｏｌｙ Ｓｔｏｎｅ製）、ＳＰ−３３３（ＧＣモジュレーター、Ｓｙｎｅｒｇｙ製）、ＫＡＧ−３０８（ＥＰ４モジュレーター、Ｋａｋｅｎ製）、ＳＢ０１２（ＧＡＴＡ−３モジュレーター、Ｓｔｅｒｎａ製）、ＡＪＭ３００（α４モジュレーター、味の素製）、ＢＬ−７０４０（ＴＬＲ９モジュレーター、ＢｉｏｌｉｎｅＲｘ製）、ＴＡＫ−１１４（ＳＡＴ３モジュレーター、武田製）、ＣｙＣｏｌ（Ｓｉｇｍｏｉｄ製）、ＧＷＰ−４２００３（ＣＢモジュレーター、ＧＷ Ｐｈａｒｍａ製）、ＡＳＰ３２９１（ＭＣモジュレーター、Ｄｒａｉｓ製）、ＧＬＰＧ０９７４（ＦＦＡ２モジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓ製）、Ｏｚａｎｉｍｏｄ（Ｓ１Ｐ１モジュレーター、Ｒｅｃｅｐｔｏｓ製）、ＡＳＰ０１５Ｋ（ＪＡＫモジュレーター、アステラス製）、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＰＤＥ４モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅ製）、Ｚｏｅｎａｓａ（Ａｌｔｈｅｕｓ製）、Ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ（ＴＬＲ９モジュレーター、ＩｎＤｅｘ製）、ホスファチジルコリン（Ｄｒ Ｆａｌｋ／Ｌｉｐｉｄ Ｔｘ製）、トファシチニブ（ＪＡｋモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒ製）、Ｃｏｒｔｍｅｎｔ（ステロイドモジュレーター、Ｆｅｒｒｉｎｇ製）、Ｕｃｅｒｉｓ（ステロイドモジュレーター、Ｓａｌｉｘ製）、および５−ＡＳＡモジュレーター、例えばＤｅｌｚｉｃｏｌ（Ａｃｔａｖｉｓ製）、Ｃａｎａｓａ（Ａｐｔａｌｉｓ製）、アサコール（Ａｃｔａｖｉｓ製）、Ｐｅｎｔａｓａ（Ｓｈｉｒｅ／Ｆｅｒｒｉｎｇ製）、Ｌｉａｌｄａ（Ｓｈｉｒｅ製）、Ｍｅｚａｖａｎｔ（Ｓｈｉｒｅ製）、Ａｐｒｉｓｏ（Ｓａｌｉｘ製）、Ｃｏｌａｚａｌ（Ｓａｌｉｘ製）、Ｇｉａｚｏ（Ｓａｌｉｘ製）、およびＳａｌｏｆａｌｋ（Ｄｒ Ｆａｌｋ製）が挙げられる。クローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている剤の非限定的な例として、ＦＦＰ１０２（ＣＤ４０モジュレーター、Ｆａｓｔ Ｆｏｒｗａｒｄ製）、Ｅ６０１１（ＣＸ３ＣＬ１モジュレーター、Ｅｉｓａｉ製）、ＰＦ−０６４８０６０５（Ｐｆｉｚｅｒ製）、ＱＢＥＣＯ ＳＳＩ（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄモジュレーター、Ｑｕ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ製）、ＰＤＡ−００１（Ｃｅｌｇｅｎｅ製）、ＢＩ６５５０６６（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ製）、ＴＮＦα
ｋｉｎｏｉｄ（ＴＮＦモジュレーター、Ｎｅｏｖａｃｓ製）、ＡＭＧ１３９／ＭＥＤＩ−２０７０（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＦ−０４２３６９２１（ＩＬ−６モジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒ製）、Ｔｙｓａｂｒｉ（β７モジュレーター、米国においてＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃによって販売）、Ｃｉｍｚｉａ（米国においてＵＣＢによって販売）、ＪＮＪ−４０３４６５２７（ＦＭＳモジュレーター、Ｊ＆Ｊ製）、ＳＧＸ−２０３（ステロイドモジュレーター、Ｓｏｌｇｅｎｉｘ製）、ＣｙＣｒｏｎ（Ｓｉｇｍｏｉｄ製）、ＣＣＸ５０７（ＣＣＲ９モジュレーター、ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ製）、ＭＴ１３０３（Ｓ１Ｐ１モジュレーター、三菱製）、６−ＭＰ（Ｔｅｖａ製）、ＡＢＴ−４９４（ＪＡｋモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅ製）、トファシチニブ（ＪＡｋモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒ製）、ＴＲＫ−１７０（β７モジュレーター、東レ製）、Ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ（Ｓｍａｄ７モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅ製）、ＲＨＢ−１０４（Ｒｅｄｈｉｌｌ製）、Ｒｉｆａｘｍｉｎ ＥＩＲ（Ｓａｌｉｘ製）、Ｂｕｄｅｎｏｆａｌｋ（Ｄｒ Ｆａｌｋ製）、およびＥｎｔｏｃｏｒｔ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）が挙げられる。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている剤の非限定的な例として、ＰＦ−０６４１０２９３（Ｐｆｉｚｅｒ製）、ＳＡＮ−３００（ＶＬＡ−１モジュレーター、Ｓａｌｉｘ製）、ＳＡＲ２５２０６７（ＬＩＧＨＴモジュレーター、Ｓａｎｏｆｉ製）、ＰＦ−００５４７６５９（ＭＡｄＣＡＭモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒ製）、Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ（Ｓｍａｄ７モジュレーター、Ｂ
ＭＳ製）、ＡＭＧ１８１／ＭＥＤＩ−７１８３（β７モジュレーター、Ａｍｇｅｎ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ（β７モジュレーター、Ｒｏｃｈｅ製）、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｊ＆Ｊ製）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（ＴＮＦモジュレーター、Ｊ＆Ｊ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋ製）、Ｅｎｔｙｖｉｏ（β７モジュレーター、武田製）、Ｈｕｍｉｒａ（ＴＮＦモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅ製）、インフリキシマブ（Ｃｅｌｔｒｉｏｎ製）、ＰＦ−０６６５１６００（Ｐｆｉｚｅｒ製）、ＧＳＫ２９８２７７２（ＧＳＫ製）、ＧＬＰＧ１２０５（ＦＦＡ２モジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓ製）、ＡＧ０１４（Ｉｎｔｒｅｘｏｎ製）およびＶｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ（ＤＨＯＤＨモジュレーター、４ＳＣ製）が挙げられる。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＪＡＫ阻害剤、特にＪＡＫ−１選択的阻害剤であってよい。阻害剤は、小分子または生物学的製剤であってよい。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ０６３４（ＪＡＫモジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓ製）であってよい。
急性冠動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）事象を呈している患者は、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ剤および抗不安剤である１つまたは複数の治療剤を、ラノラジンと組み合わせて投与することから利益が得られる状態を呈している場合がある。
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含む微生物を死滅またはその成長を停止させる治療剤である。抗生物質剤の例として、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロスポリン、例えばセファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロール（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアキセチル（ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、カルバペネム、およびモノバクタムを含むβ−ラクタム抗生物質；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン；マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン；キノロン、例えばシプロフロキサシン；環状ペプチド、例えばバンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン；リンコサミド、例えばクリンダマイシン；オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｅｓ）、例えばリネゾリド；ならびにサルファ系抗生物質（ｓｕｌｆａ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、例えばスルフイソキサゾールが挙げられる。
鎮痛剤は、疼痛を軽減するために使用される治療剤である。鎮痛剤の例として、オピエートおよびモルヒネ様物質、例えばフェンタニルおよびモルヒネ；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。
抗うつ剤および抗不安剤には、不安障害、うつ病を処置するために使用される剤、ならびに鎮静剤および精神安定薬（ｔｒａｎｑｕｉｌｌｅｒ）として使用されるものが含まれる。抗うつ剤および抗不安剤の例として、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム；ベンゾジアゼピン（ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）；バルビツレート；グルテチミド；クロラール水和物；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）；トラゾドン
（Ｄｅｓｙｒｅｌ）；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）；およびブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が挙げられる。
化合物Ｉの結晶形態を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。化合物ＩのＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、ほとんどは以下の実験設定を使用して収集した。４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°２θ、ステップサイズ０．０１６７°２θ。ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計で、材料２〜３ｍｇを使用し、（−３０℃）〜３００℃の範囲にわたって１０℃／分の加熱速度を使用して実施した。ＴＧＡデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９５０およびＱ５０００熱重量分析器で、材料２〜５ｍｇを使用し、２５〜３５０℃の範囲にわたって１０℃／分の加熱速度を使用して得た。
１．１ 化合物Ｉの形態Ｉ
化合物Ｉの形態Ｉは、化合物Ｉの無水形態であり、周囲条件において０．６超の水分活性で、ＤＣＭおよび水性混合物を除いてほとんどの有機溶媒／溶媒混合物から得られた化合物Ｉの最も熱力学的に安定な多形となることが企図される。
化合物Ｉの形態Ｉは、ＸＲＰＤによれば結晶性であり（図１）、以下のピーク：８．９、１０．０、１３．９、１６．７、２１．３、２２．８、および２９．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。表１は、化合物Ｉの形態Ｉの単結晶データをまとめたものである。化合物Ｉの形態Ｉは、ＤＳＣに基づき約２０２℃の融解開始温度を示す（図２）。ＴＧＡ分析は、１５０℃未満で、残留溶媒の減少に相当する約０．１％の重量減少を示す（図３）。
最初に、化合物Ｉの形態Ｉを、以下の手順を使用して単離した。５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（３０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロメタン（９００ｍＬ）に室温で懸濁させた。窒素下で撹拌しながら塩化オキサリル（１８ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８３ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ジクロロメタン約６００ｍＬに溶解させた。６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら急速に添加した。反応物を室温で約２時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させた。残渣を、水５００ｍＬに溶解させ、混合物のｐＨが約７になるまで、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。ジクロロメタンを添加し（約５００ｍＬ）、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を最小量のＴＨＦに溶解させ、濃厚なスラリーが形成されるまで、水をゆっくり添加した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
得られた固体（約７２ｇ）を、熱ＥｔＯＨ（５ｍｌ／ｇ固体）から再結晶し、固体を濾過によって収集し、２：１のジエチルエーテル／ＥｔＯＨで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
Figure 0006790183
化合物Ｉの形態Ｉを、（以下に限定されないが）ＭｅＯＨ／水、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン、およびＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタンを含む様々な溶媒系から単離することができる。以下の２つの例示的な方法は、化合物Ｉの形態Ｉを単離するのに適切であり得る。
方法１：
・化合物ＩのＤＣＭ溶液を、ＥｔＯＨ（投入化合物Ｉに対して約３ｍＬ／ｇ）に溶媒交換し、約５０℃に加熱する。
・ヘプタン（投入化合物Ｉに対して約６．７ｍＬ／ｇ）を、約１時間にわたって添加し、得られたスラリーを約５０℃で約１時間熟成させる。
・スラリーを、約１０℃／時間で約０℃に冷却し、ほぼ終夜かけて約０℃で熟成させる。・スラリーを濾過し、湿潤ケーキを、２ｍＬ／ｇ（１ｇの投入化合物Ｉに対する）の１：２ｖ／ｖ ＥｔＯＨ／ヘプタンですすぐ。
・単離した材料を、約４５℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得る。
方法２：
ＥｔＯＨへの化合物Ｉの可溶性は低いので（約２０ｍｇ／ｍＬ）、先に概説した溶媒交換を実施した後、化合物Ｉの形態Ｉのスラリーが典型的には形成される。高温におけるＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物への化合物Ｉの可溶性の研究を実施して、種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）を適応させるであろう溶媒交換における可溶性の範囲を決定した。このデータを使用して、種晶添加時に約１０〜２０％ｖ／ｖのＤＣＭが残るように、以下に概説したプロセスを開発した。次に、先に概説した方法１に沿って、結晶化を継続した。濾過後、形態Ｉの固体を約４５〜５０℃の真空オーブン中で乾燥させる。以下のステップを実施して、化合物Ｉの形態Ｉを単離することができる。
・ＤＣＭ中、化合物Ｉの最終的な有機溶液を、一部、約７．５ｍＬ／ｇの２０％ｖ／ｖ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１ｇの投入化合物Ｉに対する）に溶媒交換し、その溶液に、約０．５ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ｉの形態Ｉを用いて約５０℃で種晶添加し、種床を約０．５時間かけて形成する。
・蒸留を継続して、約３．３ｍＬ／ｇの総反応器容積の、主にＥｔＯＨを溶媒として得る。
・ヘプタン（１ｇの投入化合物Ｉに対して約６．７ｍＬ／ｇ）を、約２時間かけて添加し、スラリーを約５０℃で約０．５時間熟成させる。
・スラリーを、約１時間かけて約２０℃に冷却し、約２０℃で約０．５時間熟成させる。・スラリーを濾過し、湿潤ケーキを、２ｍＬ／ｇ（１ｇの投入化合物Ｉに対する）の１：２ｖ／ｖ ＥｔＯＨ／ヘプタンですすぐ。
・単離した材料を約４５℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得る。
１．２ 化合物Ｉの形態ＩＩおよび化合物Ｉの形態Ｖ
化合物Ｉの形態ＩＩを、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタンから化合物Ｉを単離する間に発見した。実験的ＸＲＰＤは、形態Ｖが不安定な溶媒和物であることを示し、ＸＲＰＤは、純粋相ではなかった。室温で風乾すると、形態Ｖが形態ＩＩに変換し、少なくとも１つの中間体形態の存在が示された。形態Ｖは、単結晶の成長によってのみ真に単離された。
化合物Ｉの形態ＩＩは、化合物Ｉの脱溶媒和多形であり（図４）、以下のピーク：４．９、１１．２、１６．６、１７．４、２３．７、２７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。研究は、化合物Ｉの形態ＩＩが、化合物Ｉの形態Ｖの脱溶媒和、化合物ＩのＤＣＭ溶媒和物から誘導されることを示した。ＤＳＣデータは、約９２℃で始まる吸熱、約１６０℃で始まる吸熱の後、約１６６℃における発熱、および約２００℃で始まる吸熱を示す（図５）。サーモグラムは、約１５０℃未満で約０．３８％の重量減少を示す（図６）。カールフィッシャーは、０．３３％の水を示す。約１１０℃に加熱した後、形態変化は観察されなかった。しかし、化合物Ｉの形態ＩＩは、約１８０℃まで加熱した後、化合物Ｉの形態ＶＩに再度結晶化する。
化合物Ｉの形態Ｖは、ＸＲＰＤによって、ＤＣＭまたはＤＣＭ／ｎ−ヘプタン混合物中で実施された結晶化から得られた化合物Ｉの湿潤ケーキを分析することによって過渡的に観察され得る（図１３）。化合物Ｉの形態Ｖはまた、以下のピーク：９．７、１２．４、１３．３、１６．４、１７．２、１９．３、２２．２、２４．９、および２７．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。化合物Ｉの形態Ｖは、乾燥すると、ＴＧＡによって示されたとおり化合物Ｉの形態ＩＩに容易に脱溶媒和する（図１５）。現在まで、化合物Ｉの形態ＩＩは、ＤＣＭから、または他の溶媒とＤＣＭの混合物から得られている。
化合物Ｉの形態ＩＩおよび化合物Ｉの形態Ｖは、ＤＣＭ中、化合物Ｉの形態Ｉの安定な形態のスクリーニング中にも観察された（以下のセクション２．１参照）。ＤＣＭ中、化合物Ｉの形態Ｉのスラリーは、約２４時間後にＸＲＰＤによれば形態ＩＩおよびＶの混合物を生成した。約１４日後、スラリーは、化合物Ｉの形態ＩＩおよび化合物Ｉの形態Ｖの混合物であった。ＤＳＣデータは、約９１℃で始まる吸熱および約１６４℃で始まる吸熱を示す（図１４）。
化合物Ｉの形態Ｖの単結晶を、安定な形態のスクリーニングの間に得（以下のセクション２．１）、それによって、化合物ＩのＤＣＭ溶媒和物の構造を確認した。ＤＣＭ懸濁物から新しく得た湿潤ケーキ試料のＸＲＰＤは、形態Ｖの算出された粉末パターンに類似しており、算出された粉末パターンおよび実験パターンの差異は、中間体形態への部分的脱溶媒和（ＤＣＭの湿潤ケーキを室温で完全に乾燥させると、化合物Ｉの形態ＩＩが得られる）および温度異方性に起因し得る。ＤＣＭ由来の推定された中間体形態が本当のものであっても、形態の指定に値するほど明瞭な特徴がない。表２は、化合物Ｉの形態Ｖの単結晶データをまとめたものである。
Figure 0006790183
化合物Ｉの形態Ｉと化合物Ｉの形態ＩＩの熱力学的関係
化合物Ｉの形態Ｉと化合物Ｉの形態ＩＩの競合スラリーによって、化合物Ｉの形態Ｉが、ＤＣＭを含まない溶媒中、周囲温度でより安定な多形であることが明らかになった。例えば、ＭｅＯＨ／水中の形態ＩおよびＩＩの混合物は、形態Ｉを生成し、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン中でスラリー化した２種の形態の混合物は、形態ＩＩを生成する。
１．３ 化合物Ｉの形態ＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、化合物Ｉ（約１００ｍｇ）を、メタノール／水（０．２１５：０．７８５）混合物（１ｍＬ）に約５０℃で約７日間懸濁させることによって得られた水和形態である（図７）。固体を、真空濾過によって単離し、室温において真空下で乾燥させた。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、以下のピーク：５．１、１０．２、１１．４、１８．４、２１．９、および２５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。化合物Ｉの形態ＩＩＩのＴＧＡ分析は、＜１４０℃で約７．５％の質量減少を示す（図９）。カールフィッシャー分析は、約７．０％の水を示す。形態ＩＩＩのＤＳＣは、約９２℃で始まる広い吸熱、約１５０℃で始まる発熱、および約２０３℃で始まる吸熱を示す（図８）。
１．４ 化合物Ｉの形態ＩＶ
化合物Ｉの形態ＩＶは水和物であり、これは、３体積の水を４体積のメタノール中の化合物Ｉの溶液に入れた場合の溶液から沈殿することが観察された。以下の手順を使用して、形態ＩＶを得た。化合物Ｉ（１ｇ）を、約４０℃に加熱することによって、ＭｅＯＨ ４ｍＬに溶解させた。水（３ｍＬ）を入れて、濃厚なスラリーを得た。追加の水（１１．６ｍＬ）を混合物に入れて、０．９の水分活性を得た。得られたスラリーを室温に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、真空オーブン中で室温において乾燥させて、化合物Ｉの形態ＩＶを得た（０．９８ｇ）。
化合物Ｉの形態ＩＶは、以下のピーク：７．２、１２．６、１３．８、１９．３、２５．９、および２８．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる（図１０）。ＤＳＣは、約６２℃で始まる広い吸熱、約１４７℃で始まる鋭い吸熱の後、約１５３℃で始まる発熱、および約２０４℃で始まる吸熱を示す（図１１）。ＴＧＡは、７５℃未満で、２当量の水減少に相当する７．８％の重量減少を示す（図１２）。カールフィッシャー分析も、約７．９％の水を示し、これは形態ＩＶが二水和物であることを示している。
１．５ 化合物Ｉの形態ＶＩ
化合物Ｉの形態ＶＩを、真空下においていくつかの異なる溶媒または溶媒混合物（アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール／メチルイソブチルケトンおよびメタノール／１−ブタノール）から急速に蒸発させることによって作製した。最初に、化合物Ｉの形態ＶＩを、不純状態で単離すると、これらの試料は、微量の化合物Ｉの形態Ｉまたは他の多形で汚染されていた。しかし、化合物Ｉの形態ＩＩを１８０℃で約１０分加熱した後（図１６）、さらに、化合物Ｉの熱エタノール溶液をヘプタンに注ぐことによって純粋形態を単離した。化合物Ｉの形態ＶＩは、以下のピーク：８．８、１０．３、１５．２、１８．６、２３．２、２３．５、および２８．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。化合物Ｉの形態ＶＩのＤＳＣトレースは、約２０２℃で始まる単一の鋭い吸熱を示す（図１７）。ＴＧＡサーモグラムは、約１５０℃まで約０．２％の連続的な重量減少を示す（図１８）。カールフィッシャー分析は、約０．１％の水を示す。
１．６ 化合物Ｉの形態ＶＩＩ
化合物Ｉの形態ＶＩＩは、化合物Ｉの形態ＩＶ（先に論じた通り作製した）を低い相対湿度条件に曝露することによって作製した（図４１）。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、典型的なＫＦ値が＜０．１％である化合物Ｉの形態ＩＶの脱溶媒和形態である。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、周囲温度および湿度で化合物Ｉの形態ＩＶに急速に戻る。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、以下のピーク：８．２、１４．２、１８．０、２１．７、および２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。また、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、低い相対湿度での化合物Ｉの形態ＩＶのＤＶＳ分析後、窒素
流を用いて化合物Ｉの形態ＩＶを約１１０℃で加熱し、ＸＲＰＤ分析に従って約４５℃の真空オーブンで化合物Ｉの形態ＩＶを乾燥させることによって得た。化合物Ｉの形態ＶＩＩのＤＳＣトレースは、約１４７℃で始まる鋭い吸熱の後、約１５３℃で始まる発熱、および２０２℃で始まる最終的な融解を示した（図４２）。ＴＧＡサーモグラムは、周囲条件下で約３０分間曝露した後、１５０℃未満で０．３％の連続的な重量減少を示した（図４３）。この重量減少は、周囲湿度で再吸収した表面の水分に相当し得る。エタノール中の化合物Ｉの形態Ｉと化合物Ｉの形態ＶＩＩの競合的なスラリーは、終夜かき混ぜた後に、化合物Ｉの形態ＶＩＩから化合物Ｉの形態Ｉへの完全な変換をもたらした。
１．７ 化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは不安定な水和物であり、急速に水を喪失し、周囲条件で化合物Ｉの形態ＶＩに変換する。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを、９０％ＲＨの湿度チャンバ中、溶媒和していない化合物Ｉの形態ＶＩを平衡化した後に、０．９の水分活性のＥｔＯＨ／水中の化合物Ｉの形態ＶＩのスラリーから得た（図４４）。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、以下のピーク：８．４、１４．６、１５．０、１６．８、１９．３、２０．４、および２４．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。単離した固体を、濾紙を用いて乾燥させて残留溶媒を除去し、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＫＦによって分析した。ＤＳＣトレースは、７５℃未満で広い吸熱および約２０３℃で始まる鋭い吸熱を示した（図４５）。ＴＧＡサーモグラムは、７５℃未満で、残留溶媒の減少に相当する約１２．６％の重量減少を示した（図４６）。ＫＦ分析は、約１６．１％の水を示した。
１．８ 化合物Ｉの形態ＩＸ
化合物Ｉの形態ＩＸは、酢酸溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＩＸは、化合物Ｉを氷酢酸に溶解させ、周囲温度で撹拌することによって得た（図４７）。追加の化合物Ｉを、溶液が完全に粘性になるまで溶液に添加したが、数日経過しても飽和に達しなかった。試料を２カ月超撹拌した後、かき混ぜずに周囲条件で保存した。保存中、結晶性材料が溶液から沈殿した。材料を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。ＸＲＰＤ分析は、結晶性材料を示した。化合物Ｉの形態ＩＸは、以下のピーク：６．９、１０．１、１４．３、２１．０、２３．７、２４．８、および２６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。ＤＳＣトレースは、約９１℃で始まる吸熱を示した（図４８）。ＴＧＡ分析中に、３つの段階的な重量減少を検出した（図４９）。２１．１％の総重量減少を測定した。最終的な重量減少は、分解レジームに十分に現れると思われる。二酢酸塩または二酢酸溶媒和物は、酢酸の減少に伴って２１．２％減少する。１Ｈ ＮＭＲ分光法によって、化合物Ｉ１モルごとに２モルの酢酸が存在することを確認した。形態ＩＸは、二酢酸溶媒和物であり得、単離し、周囲条件で保存すると、形態Ｉに変換する。
１．９ 非晶質化合物Ｉ
非晶質化合物Ｉは、ＤＣＭ溶液の急速真空蒸発、メタノール溶液の急速蒸発によって、および１１０℃で化合物Ｉの形態ＩＩＩを乾燥させることによって得た（図５０）。
２．１ 化合物Ｉの安定な形態のスクリーニング
化合物Ｉの形態Ｉから出発し、化合物Ｉの安定な形態のスクリーニングを実施した。化合物Ｉの形態Ｉを、キャップ付きガラスバイアル中、室温で撹拌しながら懸濁させた。懸濁物から得た試料を、遠心分離／濾過し、単離した固体および液体を分析した。固体を、ＸＲＰＤによって分析し、液体をＴＧＡによって可溶性について分析した。サンプリングおよび分析を、１日後および１４日超後に実施した。
表３は、この研究で調査した溶媒を提示している。この研究では、化合物Ｉの形態ＩＩ
および化合物Ｉの形態Ｖを観察した。さらに、化合物Ｉの形態Ｖの単結晶Ｘ線分析に適した結晶を、ＤＣＭから得、化合物Ｉの形態Ｉの単結晶Ｘ線分析に適した結晶を、メタノールから得た（先に論じた）。安定な形態のスクリーニングからは、化合物Ｉの新しい多形は発見されなかった。
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３．１ 化合物Ｉの塩および共結晶のスクリーニング
塩／共結晶のスクリーニングを、ハイスループットおよび手動技術を使用して実施し、例示的な塩を、下記のとおりに得た。
３．１．１ 化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ６０．４ｍｇを、およそ６０℃においてエタノール１ｍＬ中でスラリー化した。次に、エタンスルホン酸１２μＬ（約１．１当量）を混合物に添加し、試料は清澄化した。試料を周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体のＸＲＰＤパターンを、図１９に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約２２１℃で始まる単一の吸熱を示す（図２０）。ＴＧＡは、約１７５℃未満で約０．４％の重量減少、および約１７５〜約２１０℃で約１．０％の重量減少の後、分解を示す（図２７）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：エタンスルホン酸を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．２ 化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ９０．８ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．７５ｍＬと共に撹拌した。次に、フマル酸４８．２ｍｇ（２モル当量）を溶液に入れた。試料を高温でおよそ２時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンを、図２２に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約１３０℃で始まる広い肩部分を有する吸熱を示す（図２３）。ＴＧＡトレースは、約１２５〜１６０℃で約２．７％の重量減少の後、分解を示す（図２４）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：フマル酸および残存量のＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．３ 化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ １０９．６ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．７５ｍＬと共にスラリー化した。次に、グリコール酸３８．７ｍｇ（２モル当量）を、混合物にゆっくり添加した。試料を、高温でおよそ２時間撹拌した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件で乾燥させた。得られた固体のＸＲＰＤパターンを、図２５に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約１４８℃で始まる単一の吸熱を示す（図２６）。ＴＧＡは、約１２０℃未満で約１．４％の重量減少を示す（図２７）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：グリコール酸を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．４ 化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ
化合物Ｉ １４２．２ｍｇを、およそ６０℃でエタノール１ｍＬと共にスラリー化した。次に、濃ＨＣｌ水溶液３０μＬ（約１．１モル当量）をゆっくり添加した。混合物は清澄化した。試料を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。固体が沈殿するまで、溶液の体積を蒸発によって低減した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。これらの固体のＸＲＰＤパターンを、図２８に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約７７℃で始まる広い吸熱の後、約１９１℃における吸熱を示す（図２９）。ＴＧＡトレースは、約１０１℃未満で約３．０％の重量減少および約１１０〜１８０℃で約１．７％の重量減少を示す（図３０）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．５ 化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ始まる
化合物Ｉ １０８．６ｍｇを、およそ４０℃でアセトニトリル１ｍＬと共にスラリー化した。次に、マレイン酸２８．８ｍｇ（１モル当量）を添加し、試料を高温で撹拌した。次に、試料を周囲温度で撹拌し、体積を低減し、油状物を得た。アセトニトリル２５０μＬを添加し、試料を周囲温度でスラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体のＸＲＰＤパターンを、図３１に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約１５２℃で始まる鋭い吸熱を示す（図３２）。ＴＧＡは、約１２０℃未満で約０．５％の重量減少を示す（図３３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：マレイン酸を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．６ 化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ５８．５ｍｇを、およそ６０℃でアセトニトリル２ｍＬと共にスラリー化した。次に、メタンスルホン酸８．５μＬ（１モル当量）およびアセトニトリル１１．５μＬを合わせ、化合物Ｉの混合物に添加した。試料はすぐに清澄化した。溶液を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。試料の体積を、およそ半分まで低減し、試料を、プローブによる超音波処理に付した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。これらの固体のＸＲＰＤパターンを、図３４に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、０℃未満での小さい吸熱、約１００℃未満での広い吸熱、および約２３２℃で始まる別の鋭い吸熱を示す（図３５）。ＴＧＡは、約５０℃未満で約１．６％の重量減少を示す（図３６）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：メタンスルホン酸および少量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／Ｒ
Ｔにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．７ 化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ６９．５ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．７５ｍＬと共にスラリー化した。次に、シュウ酸１４．２ｍｇ（１モル当量）を、混合物にゆっくり添加した（固体が残存した）。試料を、高温でおよそ２時間静置し、次に撹拌しながら非制御方式により周囲温度に冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体のＸＲＰＤパターンを、図３７に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約２１６℃で始まる単一の鋭い吸熱を示す（図３８）。ＴＧＡは、約１５０℃未満で重量減少を示さない（図３９）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、微量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．８ 化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ４１．６ｍｇを、およそ４５℃でジクロロメタン４００μＬに溶解させた。試料溶液を、硫酸７．３ｍｇと合わせ、次に撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた溶液を蒸発乾固させ、次にアセトニトリル１００μＬと共に周囲条件下でスラリー化した。得られた固体を、真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した（図４０）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化合物Ｉの構造と一致する。ＩＣ分析によって、およそ１：１比の化合物Ｉ：硫酸を有する塩の形成が確認された。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．９ 化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ １０４．３ｍｇを、アセトニトリル１ｍＬ中でスラリー化した。試料を、およそ４０℃で撹拌した（固体が残存した）。次に、アジピン酸（３４．４ｍｇ、１モル当量）を撹拌した混合物に添加し、混合物を温め、終夜撹拌した。次に、混濁溶液を、周囲温度の撹拌装置に移し、３日間かき混ぜた。得られた固体を、真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＮＭＲによって分析した。ＸＲＰＤパターンを、図５１に提示する。ＤＳＣトレースは、約１５１℃で始まる単一の吸熱を示した（図５２）。分解の前に、ＴＧＡによって重量減少は観察されなかった（図５３）。１Ｈ ＮＭＲは、１：１比の化合物Ｉ：アジピン酸を示した。
３．１．１０ 化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ５６．６ｍｇを、およそ６０℃で、エタノール１ｍＬ中でスラリー化した（固体が残存した）。次に、ベンゼンスルホン酸（２１．２ｍｇ、１．０６モル当量）を溶液に入れ、溶液はすぐに清澄化した。試料を撹拌し、周囲温度に冷却した。固体は生成せず、したがって溶液を蒸発乾固させた。固体のＸＲＰＤ分析を、図５４に示し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１未満の化合物Ｉ：塩の比を示した。
３．１．１１ 化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ５８．９ｍｇを、およそ６０℃で、エタノール１ｍＬ中でスラリー化した（固体が残存した）。次に、１，２−エタンジスルホン酸（３０．１ｍｇ、１．２モル当量）を混合物に入れ、試料は清澄化した。溶液を、６０℃において撹拌しながらおよそ１時間維持した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体が得られなかったので、溶液を蒸発乾固させた。得られた材料のＸＲＰＤパターンを、図５５に提示する。ＤＳＣトレースは、１００℃未満で広い吸熱（約１５℃で開始）の後、約２４０℃で始まる分解を伴う融解を示す（図５６）。ＴＧＡは、７０℃未満で０．７％の重量減少を示す（図５７）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：酸および微量の残留エタノールを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかな
る潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１２ 化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩ
化合物Ｉ ９１．１ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．７５ｍＬと共にスラリー化した。次に、１，２−エタンジスルホン酸（４９．２ｍｇ、１．２６モル当量）を混合物にゆっくり添加し、試料は清澄化した。試料を、６０℃においておよそ２時間撹拌した後、撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉとは異なるＸＲＰＤパターンを与えた（図５８）。ＤＳＣは、約９１℃および約１５０℃で始まる複数の弱く広い吸熱の後、約１７８℃で始まる融解を示す（図５９）。ＴＧＡはまた、１５０℃未満で０．９、０．８および２．５％の重量減少の３つのステップを示す（図６０）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：酸および微量の残留エタノールを有する構造と一致している。
３．１．１３ 化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉ
エタノール／化合物Ｉの標準溶液を調製し、０．００５ｍｍｏｌの化合物Ｉを、９６ウェルプレートの各ウェルに入れた。エタノールを、蒸発によって除去し、１当量のゲンチシン酸（エタノール中またはエタノール／水溶液中のいずれか）をウェルに添加した。ウェルプレートをＳｉｌｖｅｒｓｅａｌ（登録商標）で被覆し、ホットプレート上で温めた。高温で一定期間経過した後、熱源を切り、試料を周囲温度にゆっくり冷却した。Ｓｉｌｖｅｒｓｅａｌ（登録商標）を除去し、溶媒を周囲条件下で蒸発させた。化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。
３．１．１４ 化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩ
化合物Ｉ ７６．５ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．７５ｍＬと共に撹拌した。次に、ゲンチシン酸（２５．２ｍｇ、１モル当量）を混濁溶液に添加した。溶液はすぐに清澄化した。試料を、高温でおよそ２時間撹拌し、次に撹拌しながら周囲温度にゆっくり冷却した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉと比較して異なるＸＲＰＤパターンを与えた（図６２）。ＤＳＣサーモグラムは、約９５℃および約１３４℃で始まる２つの広い吸熱を示す（図６３）。ＴＧＡは、８０℃未満で３．６％の重量減少を示す（図６４）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、およそ１：１比の化合物Ｉ：酸およびいくらかの残留エタノールを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１５ 化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ２４．９ｍｇを、ジクロロメタン５５０μＬ中で撹拌した。グルタル酸（８．０ｍｇ、１．０８モル当量）を、アセトン４０μＬに溶解し、化合物Ｉの溶液に入れた。試料を乾燥させ、次にジエチルエーテル２００μＬと共にスラリー化し、蒸発乾固させた。得られた固体は、結晶性ＸＲＰＤパターンを与えた（図６５）。
ＤＳＣサーモグラムは、約６６℃で始まる小さい吸熱、約８９℃で始まる弱く広い吸熱、および約１２９℃で始まる融解を示す（図６６）。ＴＧＡスペクトルは、１６０℃での分解より低い温度で重量減少を示さない（図６７）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約１：１．２比の化合物Ｉ：グルタル酸を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１６ 化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩ
化合物Ｉ ７８．５ｍｇを、およそ６０℃で、エタノール０．７５ｍＬ中でスラリー化した。次に、グルタル酸（５０．０ｍｇ、２モル当量）を混合物にゆっくり添加し、試料
は清澄化した。試料を、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。試料の体積を、真空中で注意深く低減し、それによって透明なガラス状物が得られた。試料を完全に乾燥させ、アセトニトリル４００μＬ中でスラリー化した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉと比較して独特なＸＲＰＤパターンを示した（図６８）。
ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満で弱く広い吸熱の後、約１０６℃で始まる鋭い吸熱、および約１２７℃で始まる別の吸熱を示す（図６９）。ＴＧＡスペクトルは、１２０℃未満で２．９％の重量減少を示す（図７０）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：酸を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１７ 化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ４７．６ｍｇを、およそ６０℃でエタノール１ｍＬと共にスラリー化した。次に、Ｌ−酒石酸（１６．８ｍｇ、１．０５モル当量）を添加し、試料はすぐに清澄化した。溶液を、撹拌しながら非制御方式により周囲温度に冷却した。固体は生成しなかった。次に、試料を蒸発乾固させた。残留固体のＸＲＰＤパターンを、図７１に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約６１℃で始まる広い吸熱、および約１２８℃で始まる別の小さく広い吸熱を示す（図７２）。ＴＧＡは、１２０℃未満で３．５％の重量減少を示す（図７３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：酸および存在する微量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１８ 化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩ
化合物Ｉ ７７．７ｍｇを、およそ６０℃でエタノール０．５ｍＬと共にスラリー化した。次に、Ｌ−酒石酸（２６．４ｍｇ、１．０１モル当量）をゆっくり添加した。混合物を、高温でおよそ２時間撹拌した。次に、溶液を撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体は得られなかったので、試料を蒸発乾固させ、次に周囲温度においてジエチルエーテル２ｍＬ中でスラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。得られた固体は、独特なＸＲＰＤパターンを与えた（図７４）。
ＤＳＣサーモグラムは、１１０℃未満で広い吸熱（約５５℃で始まる）および約１２１℃で始まる別の鋭い吸熱を示す（図７５）。ＴＧＡは、１２０℃未満で６．１％の重量減少を示す（図７６）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：酸および存在する微量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．１９ 化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉ
化合物Ｉ １１０．３ｍｇを、およそ６０℃でエタノール１ｍＬに溶解させた。試料を撹拌した。没食子酸プロピル（５７．３ｍｇ、１．０９モル当量）を、エタノール０．５ｍＬに溶解させた。溶液を高温で合わせ、およそ５分間撹拌した。次に、溶液を撹拌しながら周囲温度に冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集し、周囲条件で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンを、図７７に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、１００℃未満での弱く広い吸熱、および約１６４℃で始まる鋭い吸熱を示す（図７８）。ＴＧＡは、１００℃未満で０．１％の重量減少を示す（図７９）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約１：１．５比の化合物Ｉ：共形成剤を有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．２０ 化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ １０６．４ｍｇを、アセトニトリル１ｍＬと共にスラリー化した。試料を、およそ４０℃でスラリー化した。コハク酸（２７．８ｍｇ、１モル当量）を溶液に添加した。固体が溶液中に残存した。試料を高温で終夜静置した。試料を、周囲温度の撹拌装置に移し、３日間静置した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンを、図８０に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、約１２０℃未満での弱く広い吸熱の後、約１５２℃で始まる吸熱を示す（図８１）。ＴＧＡは、１２０℃未満で０．５％の重量減少を示す（図８２）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：酸と微量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致している。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
３．１．２１ 化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉ
化合物Ｉ ４８．３ｍｇを、およそ６０℃においてエタノール１ｍＬ中でスラリー化した。ｐ−トルエンスルホン酸（２１．３ｍｇ、１．１４モル当量）を混合物にゆっくり添加し、溶液を得た。試料を、撹拌しながら周囲温度にゆっくり冷却した。固体は生成しなかった。固体が生成するまで、試料の体積を低減した。固体を真空濾過によって収集し、周囲条件下で乾燥させた。ＸＲＰＤパターンを、図８３に提示する。
ＤＳＣサーモグラムは、１２０℃未満での非常に広い吸熱の後、約１３１℃で始まる吸熱を示す（図８４）。ＴＧＡは、１００℃未満で４．１％の重量減少を示す（図８５）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１：１比の化合物Ｉ：酸および存在する０．５当量の残留ＥｔＯＨを有する構造と一致していた。７５％ＲＨ／ＲＴにおける高湿度ストレス試験では、いかなる潮解の証拠も示されなかった。
４．１ アルコール性肝炎のための化合物Ｉ
アルコール性肝生検における肝臓ｐ−ｐ３８発現を、ヒトｐ−ｐ３８に対するウサギモノクローナル抗体を使用する免疫組織化学的検査に基づいて定量化した。低、中および高程度の染色の閾値、ならびに各分類の範囲内の細胞の百分率を決定した。染色強度を、染色の分布および強度（範囲、０〜３００）を考慮する組織学的点数（ＨＳ）として表した。また、肝生検を、アルコール性肝炎組織学的点数（ＡＨＨＳ）に従って段階分けした。アルコール性肝炎におけるｐ−ｐ３８発現の強度と臨床的および組織学的特徴との相関を決定し、ＮＡＳＨ（ｎ＝６０）を有する患者および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ、ｎ＝１０５）を有する患者と比較した。
アルコール性肝炎患者９人から得た肝生検を研究した（年齢中央値、４２歳；４５％男性；末期肝疾患（ＭＥＬＤ）モデル中央値、２４（ＩＱＲ２３〜２７）；４４％が架橋線維症または肝硬変を伴う；および死亡者２人、２２％）。すべてのアルコール性肝炎生検は、ｐ−ｐ３８免疫反応性であった（ＨＳ中央値、１２４；範囲１００１５４）；非アルコール性脂肪性肝炎を有する患者（１３．４［ＩＱＲ４．３〜３０．３］）およびＰＳＣを有する患者（５４．１［２７．１〜７６．９］；共にＰ＜０．００１）において観察されたものよりも著しく高かった。アルコール性肝炎では、ｐ−ｐ３８は、肝細胞クラスターにおいて多局的に検出された。肝細胞ｐ−ｐ３８は、細胞質に拡散的に発現し、かつ／または核に強力に発現した。膨化肝細胞において、ｐ−ｐ３８は、マロリー小体と一致する細胞質の凝集体に限局していた。ｐ−ｐ３８に対してポジティブ染色の炎症性浸潤物は、主にマクロファージであり、多形核の好中球（ＰＭＮ）は、ｐ−ｐ３８を発現しなかった。反応性胆管も、偶発的な細胞質および／または核のｐ−ｐ３８を含有していた。ｐ−ｐ３８発現は、ＭＥＬＤ（ρ＝０．６７；Ｐ＝０．０４７）およびヘマトクリット（ρ＝
０．７３；Ｐ＝０．０２５）と相関しており、血清重炭酸塩濃度（ρ＝−０．６９；Ｐ＝０．０３８）とは反比例の関係であるが、他の標準実験パラメータとは関連していなかった。ｐ−ｐ３８発現は、細管または小管のビリルビンうっ滞（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎｏｓｔａｓｉｓ）よりも肝細胞ビリルビンうっ滞において高かった（中央値ＨＳ；１３３．５対１０３；Ｐ＝０．０２０）。しかし、ｐ−ｐ３８染色強度は、総ＡＨＨＳまたは他の組織学的変数と関連していなかった。
結果は、肝臓におけるｐ−ｐ３８の発現が、ＭＥＬＤおよびアルコール性肝炎の重症度の他のマーカーと相関していることを示しており、これは、ＡＳＫ１阻害が、この疾患を有する患者において治療上の利益をもたらし得ることを示唆している。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１６．７、２１．３、および２２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｉ）。
（項２）
前記ディフラクトグラムが、８．９、１０．０、１３．９、および２９．０°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項３）
前記ディフラクトグラムが、図１に実質的に示されているとおりである、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項４）
約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項５）
前記ＤＳＣ曲線が、図２に実質的に示されているとおりである、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項６）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１１．２、１６．６、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩ）。
（項７）
前記ディフラクトグラムが、４．９、２３．７、および２７．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項８）
前記ディフラクトグラムが、図４に実質的に示されているとおりである、上記項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項９）
約９２℃における吸熱、約１６０℃における吸熱、約１６６℃における発熱、および約２００℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項１０）
前記ＤＳＣ曲線が、図５に実質的に示されているとおりである、上記項６に記載の化合
物Ｉの形態ＩＩ。
（項１１）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：５．１、１０．２、および２５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）。
（項１２）
前記ディフラクトグラムが、１１．４、１８．４、および２１．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項１３）
前記ディフラクトグラムが、図７に実質的に示されているとおりである、上記項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項１４）
約９２℃における吸熱、約１５０℃における発熱、および約２０３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項１５）
前記ＤＳＣ曲線が、図８に実質的に示されているとおりである、上記項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項１６）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．２、１２．６、および１９．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＶ）。
（項１７）
前記ディフラクトグラムが、１３．８、２５．９、および２８．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項１６に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項１８）
前記ディフラクトグラムが、図１０に実質的に示されているとおりである、上記項１６に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項１９）
約６２℃における吸熱、約１４７℃における吸熱、約１５３℃における発熱、および約２０４℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１６に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項２０）
前記ＤＳＣ曲線が、図１１に実質的に示されているとおりである、上記項１６に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項２１）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．８、２３．２、および２３．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩ）。
（項２２）
前記ディフラクトグラムが、１０．３、１５．２、１８．６、および２８．８°２θ±
０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項２１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項２３）
前記ディフラクトグラムが、図１６に実質的に示されているとおりである、上記項２１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項２４）
約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項２１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項２５）
前記ＤＳＣ曲線が、図１７に実質的に示されているとおりである、上記項２１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項２６）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、１４．２、および２２．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）。
（項２７）
前記ディフラクトグラムが、１８．０および２１．７°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項２６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項２８）
前記ディフラクトグラムが、図４１に実質的に示されているとおりである、上記項２６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項２９）
約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項２６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項３０）
約１４７℃における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項２９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項３１）
前記ＤＳＣ曲線が、図４２にあるように実質的に示される、上記項２６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項３２）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．４、１９．３、および２４．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）。
（項３３）
前記ディフラクトグラムが、１４．６、１５．０、１６．８、および２０．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項３２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項３４）
前記ディフラクトグラムが、図４４に実質的に示されているとおりである、上記項３２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項３５）
約２０３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項３２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項３６）
約７５℃において小さい吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項３５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項３７）
前記ＤＳＣ曲線が、図４５に実質的に示されているとおりである、上記項３２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項３８）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：６．９、１４．３、２３．７、および２４．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態ＩＸ）。
（項３９）
前記ディフラクトグラムが、１０．１、２１．０、２６．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項３８に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項４０）
前記ディフラクトグラムが、図４７に実質的に示されているとおりである、上記項３８に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項４１）
約９１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項３８に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項４２）
前記ＤＳＣ曲線が、図４８に実質的に示されているとおりである、上記項３８に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項４３）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２３．６、および２５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドエシル酸塩（化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）。
（項４４）
前記ディフラクトグラムが、１６．０および２４．７°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項４３に記載の化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
（項４５）
前記ディフラクトグラムが、図１９に実質的に示されているとおりである、上記項４３に記載の化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
（項４６）
約２２１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項４３に記載の化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
（項４７）
前記ＤＳＣ曲線が、図２０に実質的に示されているとおりである、上記項４３に記載の化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
（項４８）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１８．９、２３．２、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドフマル酸塩（化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ）。
（項４９）
前記ディフラクトグラムが、７．５および２６．１°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項４８に記載の化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ。
（項５０）
前記ディフラクトグラムが、図２２に実質的に示されているとおりである、上記項４８に記載の化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ。
（項５１）
約１３０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項４８に記載の化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ。
（項５２）
前記ＤＳＣ曲線が、図２３に実質的に示されているとおりである、上記項４８に記載の化合物Ｉのフマル酸塩形態Ｉ。
（項５３）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１０．９、１５．１、および２５．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドグリコール酸塩（化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ）。
（項５４）
前記ディフラクトグラムが、２２．２および２４．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項５３に記載の化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ。
（項５５）
前記ディフラクトグラムが、図２５に実質的に示されているとおりである、上記項５３に記載の化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ。
（項５６）
約１４８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項５３に記載の化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ。
（項５７）
前記ＤＳＣ曲線が、図２６に実質的に示されているとおりである、上記項５３に記載の化合物Ｉのグリコール酸塩形態Ｉ。
（項５８）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．２、２６．０、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ）。
（項５９）
前記ディフラクトグラムが、１２．０および１９．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項５８に記載の化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ。
（項６０）
前記ディフラクトグラムが、図２８に実質的に示されているとおりである、上記項５８に記載の化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ。
（項６１）
約７７℃における吸熱および約１９１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項５８に記載の化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ。
（項６２）
前記ＤＳＣ曲線が、図２９に実質的に示されているとおりである、上記項５８に記載の化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ。
（項６３）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．７、２５．７、および２６．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドマレイン酸塩（化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ）。
（項６４）
前記ディフラクトグラムが、１７．９および２６．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項６３に記載の化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ。
（項６５）
前記ディフラクトグラムが、図３１に実質的に示されているとおりである、上記項６３に記載の化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ。
（項６６）
約１５２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項６３に記載の化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ。
（項６７）
前記ＤＳＣ曲線が、図３２に実質的に示されているとおりである、上記項６３に記載の化合物Ｉのマレイン酸塩形態Ｉ。
（項６８）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、２４．５、および２５．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドメシル酸塩（化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ）。
（項６９）
前記ディフラクトグラムが、１０．７および２１．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項６８に記載の化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ。
（項７０）
前記ディフラクトグラムが、図３４に実質的に示されているとおりである、上記項６８に記載の化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ。
（項７１）
０℃未満での吸熱、１００℃未満での吸熱、および約２３２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項６８に記載の化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ。
（項７２）
前記ＤＳＣ曲線が、図３５に実質的に示されているとおりである、上記項６８に記載の化合物Ｉのメシル酸塩形態Ｉ。
（項７３）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：１３．３、１３．５、および２６．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドシュウ酸塩（化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）。
（項７４）
前記ディフラクトグラムが、７．３および２４．５°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、上記項７３に記載の化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
（項７５）
前記ディフラクトグラムが、図３７に実質的に示されているとおりである、上記項７３に記載の化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
（項７６）
約２１６℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項７３に記載の化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
（項７７）
前記ＤＳＣ曲線が、図３８に実質的に示されているとおりである、上記項７３に記載の化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
（項７８）
回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：７．１、１３．８、および２５．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド硫酸塩（化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ）。
（項７９）
前記ディフラクトグラムが、１７．０および２１．２°２θ±０．２°２θにおける追加のピークをさらに含む、上記項７８に記載の化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ。
（項８０）
前記ディフラクトグラムが、図４０に実質的に示されている、上記項７８に記載の化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ。
（項８１）
化合物Ｉのアジピン酸塩形態Ｉ、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ｉ、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ、化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＩＩ、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態Ｉ、化合物Ｉのゲンチシン酸塩形態ＩＩ、化合物Ｉのグルタル酸塩形態Ｉ、化合物Ｉのグルタル酸塩形態ＩＩ、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態Ｉ、化合物ＩのＬ−酒石酸塩形態ＩＩ、化合物Ｉのプロピルガラート形態Ｉ、化合物Ｉのコハク酸塩形態Ｉ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ｉからなる群から選択される、結晶性塩形態。
（項８２）
前記上記項のいずれかに記載の１つまたは複数の結晶形態、および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項８３）
ＡＳＫ１によって少なくとも部分的に媒介される疾患の処置を必要とする患者の、ＡＳＫ１によって少なくとも部分的に媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の上記項１〜８１のいずれかに記載のある形態の化合物Ｉまたは上記項８２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項８４）
別の治療剤を投与するステップさらに含む、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
前記疾患が、糖尿病、糖尿病性腎症、腎疾患、腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝線維症、肺高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の機能障害を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、またはＩＬ６の分泌過多と関連する疾患である、上記項８３〜８４のいずれかに記載の方法。
（項８６）
前記追加の治療剤がフィルゴチニブである、上記項８４に記載の方法。
（項８７）
前記追加の治療剤が、式：
Figure 0006790183
の化合物またはその塩である、上記項８４に記載の方法。
（項８８）
前記疾患が、炎症状態である、上記項８３に記載の方法。
（項８９）
前記疾患が、クローン病である、上記項８３に記載の方法。
（項９０）
前記疾患が、関節リウマチである、上記項８３に記載の方法。
（項９１）
前記疾患が、炎症性腸疾患である、上記項８３に記載の方法。

Claims (3)

  1. 慢性腎疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、回折計により波長１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される以下のピーク：８．９、１６．７、２１．３、および２２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（化合物Ｉの形態Ｉ）および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  2. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムがさらに、１０．０、１３．９、および２９．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物Ｉの形態Ｉがさらに、２０２℃±２．０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
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