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KR101429777B1 - 신규한, 비시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체 및 심혈관질환을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

신규한, 비시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체 및 심혈관질환을 치료하기 위한 그의 용도 Download PDF

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KR101429777B1
KR101429777B1 KR1020087017526A KR20087017526A KR101429777B1 KR 101429777 B1 KR101429777 B1 KR 101429777B1 KR 1020087017526 A KR1020087017526 A KR 1020087017526A KR 20087017526 A KR20087017526 A KR 20087017526A KR 101429777 B1 KR101429777 B1 KR 101429777B1
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라이문트 카스트
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요아힘 슈마허
프리데리케 스톨
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메틴 아크바바
안드레아스 크노르
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라르스 배르팍커
알렉산더 힐리쉬
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 출원은 화학식 I로 표시되는 신규한, 비시클릭(acyclic) 치환 푸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00491
푸로피리미딘, 심혈관 질환

Description

신규한, 비시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 그의 용도 {NOVEL, ACYCLIC SUBSTITUTED FUROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES}
본 출원은 신규한, 비시클릭(acyclic) 치환 푸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
프로스타시클린 (PGI2)은 생물활성 프로스타글란딘의 계열에 속하고, 아라키돈산의 유도체이다. PGI2는 내피 세포에서의 아라키돈산 대사의 주요 산물이며, 강력한 혈관확장제 및 혈소판 응집의 억제제이다. PGI2는 생리학상 트롬복산 A2 (TxA2)의 길항제이고, 강한 혈관 수축제이며, 혈소판 응집 자극제이므로, 혈관 항상성의 유지에 기여한다. PGI2 수치의 하락은 어느 정도는 다양한 심혈관 질환의 발병을 야기하는 것으로 추정된다 (문헌 [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]).
포스포리파제 A2를 통한 인지질에서의 아라키돈산의 방출 후, 시클로옥시게나제 및 이어서 PGI2-신타제에 의해 PGI2가 합성된다. PGI2는 저장되지 않고, 합성 후 즉시 방출되어, 국소적으로 그 효과를 발휘한다. PGI2는 불안정한 분자로, 급속하게 (반감기가 대략 3분), 그리고 비-효소적으로 비활성 대사물질, 6-케토-프로스타글란딘-F1 알파로 변환된다 (문헌 [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344]).
PGI2의 생물학적 효과는 프로스타시클린 수용체 또는 IP 수용체라 불리는 막-결합 수용체에의 결합을 통해 발생한다 (문헌 [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226]). 상기 IP 수용체는 G-단백질-결합 수용체 중 하나로, 7개의 막횡단 도메인을 특징으로 한다. 인간 IP 수용체 이외에도, 프로스타시클린 수용체는 또한 래트 및 마우스에서 클로닝된다 (문헌 [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]). 평활근 세포에서, IP 수용체의 활성화는 아데닐레이트 시클라제를 자극하고, 이것은 ATP로부터 cAMP의 형성을 촉매한다. 세포내 cAMP 농도의 증가는 프로스타시클린-유도 혈관 확장 및 혈소판 응집 억제를 야기한다. 혈관활성화 특성에 더하여, PGI2의 항-증식 효과 (문헌 [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240]) 및 항-동맥경화 효과 (문헌 [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794])가 기재되어 있다. 게다가, PGI2는 또한 전이의 형성을 저해한다 (문헌 [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]). 이러한 효과들이 cAMP 형성의 자극으로 인한 것인지, 또는 각 표적 세포에서의 다른 신호 변환 경로, 예컨대 포스포이노시티드 캐스캐이드, 및 칼륨 채널의 IP 수용체 매개 활성으로 인한 것인지는 불분명하다 (문헌 [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21]).
PGI2의 효과가 모두 치료상 유익하다 하더라도, 그의 화학적 및 대사적 불안정성으로 인해 PGI2의 임상 적용은 엄격하게 제한된다. 보다 안정한 PGI2 유사체, 예를 들면 일로프로스트 (문헌 [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S]) 및 트레프로스티닐 (문헌 [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586])이 이용가능하지만, 이들 화합물도 여전히 매우 짧은 작용 시간을 가진다. 게다가, 상기 물질은 복잡한 투여 경로, 예를 들면 피하적으로 또는 반복 흡입을 통한 연속 주입에 의해서만 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 투여 경로는 또한 부가적인 부작용, 예를 들면, 주입 부위의 감염 또는 동통을 유발할 수 있다. 현재까지 환자에게 경구 투여할 수 있는 유일한 PGI2 유도체인 베라프로스트 (문헌 [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125]의 사용 또한 그의 짧은 작용 시간으로 인해 제한된다.
본 출원서에서 기재하는 화합물은 PGI2에 비해 화학적 및 대사적으로 안정하고, IP 수용체의 비-프로스타노이드 활성화제로서, PGI2의 생물학적 작용을 모방하여 질환, 특히 심혈관 질환의 치료에 사용할 수 있다.
DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 및 WO 2006/004658는 다양한 4-옥시-, 4-티오- 및/또는 4-아미노푸로[2,3-d]피리미딘 유도체, 및 질환을 치료하기 위한 그들의 용도를 기재한다. WO 03/018589는 심혈관 질환의 치료를 위한 아데노신 키나제 억제제로서 4-아미노푸로피리미딘을 개시한다. 특정 4-아미노푸로피리미딘 유도체의 제조가 문헌 [Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 and Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033]에 개시되어 있다. WO 00/75145에서는 세포 접착의 억제제로서 바이시클릭 헤테로아릴 핵구조를 가진 화합물을 청구한다.
본 출원의 구성 범위 내에서 청구되는 화합물은 선행 기술의 화합물과는 대조적으로, 5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘 핵구조를 가지고, 위치 4를 통해 특정 공간적 거리를 두고 카르복실산 또는 카르복실산-유사 관능기와 커플링된 것을 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 O, S 또는 N-R5를 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내며,
L은 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C7) 알칸디일 또는 (C2-C7) 알켄디일, 또는 화학식 *-L1-Q-L2 기를 의미하고, 여기서
*는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고,
L1은 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C5) 알칸디일을 나타내며,
L2는 결합, 또는 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며,
Q는 O 또는 N-R6을 나타내고, 여기서 R6는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
Z는 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00002
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하며, 여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 각각 시아노, 히드록시, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있거나, 또는
각 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1 및/또는 R2 잔기는 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O- 기를 형성하고,
n 및 o는 서로 독립적으로, 숫자 0, 1, 2 또는 3을 의미하며, R1 또는 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고,
R3은 수소, 또는 히드록시 또는 아미노로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬을 의미하며,
R4는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 이하에서 언급하는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 및 이하 본 출원의 실시예에서 언급하는 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이되, 단 이하에서 언급하는 화학식 I에 포함되는 화합물은 아직 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그 구조에 의존하여 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 성분들은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지의 방법으로 단리해낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명에는 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내의 염으로서 바람직하다. 염이 그 자체가 제약 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들면 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용할 수 있으면, 그 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 나프탈렌디술폰산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염 및 벤조산염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들면 바람직하게는 알칼리 금속의 염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토류의 염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가진 유기 아민 유래의 암모늄 염, 예를 들면 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘이 포함된다.
본 발명의 구성 내에서, 용매 분자와의 배위 결합에 의해 고체 또는 액체 상태의 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 용매화물이라 부른다. 수화물은 배위결합이 물과 이루어진 용매화물의 특수한 형태이다. 본 발명의 범위 내에서 수화물이 용매화물로서 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"에는 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만, 그것이 체내에 존재하는 동안 (예를 들면 대사적으로 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물이 포함된다.
특히, 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure pct00003
의 기를 의미하는 경우, 본 발명에는 또한 이들 화합물의 가수분해가능한 에스테르 유도체가 포함된다. 그러한 것으로는, 이하에 기재하는 생물학적 시험 조건 하에서 생리학적 매질 중에서, 특히 생체내 효소적 또는 화학적 경로에 의해, 대부분 생물학적으로 활성인 화합물로서 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 에스테르가 포함된다. 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 (C1-C4) 알킬 에스테르가 그러한 에스테르로서 바람직하다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 특히 바람직하다 (상응하는 R7 잔기에 대한 정의를 또한 참조).
본 발명의 범위 내에서, 다른 언급이 없는 한, 치환기는 다음과 같은 의미를 가진다:
본 발명의 범위 내에서, (C1-C6) 알킬, (C1-C5) 알킬, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C3) 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 잔기가 바람직하며, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 것이 특히 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실.
본 발명의 범위 내에서, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C5) 알케닐은 2 내지 6개 또는 2 내지 5개의 탄소 원자, 및 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알케닐 잔기를 의미한다. 2 내지 5개의 탄소 원자, 및 하나의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알케닐 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
본 발명의 범위 내에서, (C2-C4) 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 삼중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알키닐 잔기를 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 알키닐 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
본 발명의 범위 내에서, (C1-C7) 알칸디일, (C1-C5) 알칸디일, (C1-C3) 알칸디일 및 (C3-C7) 알칸디일은 1 내지 7개, 1 내지 5개, 1 내지 3개 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 2가 알킬 잔기를 의미한다. 1 내지 5개, 1 내지 3개 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알칸디일 잔기가 바 람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸렌, 1,2-에틸렌, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,4-디일, 3-메틸펜탄-2,4-디일 및 헥산-1,6-디일.
본 발명의 범위 내에서, (C2-C7) 알켄디일 및 (C3-C7) 알켄디일은 2 내지 7개 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지고, 3개 이하의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 2가 알케닐 잔기를 의미한다. 3 내지 7개의 탄소 원자 및 한 개의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알켄디일 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,1-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-2-엔-1,4-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 펜트-2-엔-1,5-디일, 헥스-3-엔-1,6-디일 및 헥사-2,4-디엔-1,6-디일.
본 발명의 범위 내에서, (C1-C6) 알콕시 및 (C1-C4) 알콕시는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시.
본 발명의 범위 내에서, (C1-C6) 알킬티오 및 (C1-C4) 알킬티오는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬티오 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬티오 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오.
본 발명의 범위 내에서, (C1-C6) 아실 [(C1-C6) 알카노일], (C1-C5) 아실 [(C1-C5)-알카노일] 및 (C1-C4) 아실 [(C1-C4) 알카노일]은 1 내지 6개, 1 내지 5개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 의미하고, 이것은 위치 1에서 이중-결합된 산소 원자를 보유하며, 위치 1을 통해 연결된다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 아실 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소-부티릴 및 피발로일.
본 발명의 범위 내에서, 모노-(C1-C6) 알킬아미노 및 모노-(C1-C4) 알킬아미노는 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 의미하며, 상기 알킬 치환기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 모노알킬아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 tert-부틸아미노.
본 발명의 범위 내에서, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 디-(C1-C4) 알킬아미노는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 의미하고, 상기 알킬 치환기는 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 다. 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 디알킬아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노.
본 발명의 범위 내에서, (C1-C6) 아실아미노 및 (C1-C4) 아실아미노는 선형 또는 분지형 아실 치환기를 가진 아미노기를 의미하며, 상기 아실 치환기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 카르보닐기를 통해 연결된다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 아실아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, n-부티르아미도 및 피발로일아미도.
본 발명의 범위 내에서, (C3-C7) 시클로알킬 및 (C3-C6) 시클로알킬은 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 모노시클릭, 포화 시클로알킬기를 의미한다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
본 발명의 범위 내에서, (C4-C7) 시클로알케닐 및 (C4-C6) 시클로알케닐은 4 내지 7개 또는 4 내지 6개의 탄소 원자 및 이중 결합을 가진 모노시클릭 시클로알킬기를 의미한다. 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐 잔기가 바람직하 다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐.
본 발명의 범위 내에서, 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서 잔기가 치환된 경우, 다른 언급이 없으면 그 잔기는 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 하나 이상 존재하는 모든 잔기에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 하나의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O, S 또는 N-R5를 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내며,
L이 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C7) 알칸디일 또는 (C2-C7) 알켄디일, 또는 화학식 *-L1-Q-L2 기를 의미하고, 여기서
*는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고,
L1은 (C1-C5) 알칸디일을 나타내며,
L2는 결합, 또는 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일을 나타내고,
Q는 O 또는 N-R6을 나타내며, 여기서 R6는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
Z가 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00004
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내며,
R1 및 R2이 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하며, 여기서 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 각각 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환 될 수 있거나, 또는
각 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1 및/또는 R2 잔기는 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O- 기를 형성하고,
n 및 o이 서로 독립적으로 숫자 0, 1, 2 또는 3을 의미하며, R1 또는 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 그 의미는 각각 동일하거나 상이할 수 있고,
R3이 수소, 또는 히드록시 또는 아미노로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬을 의미하며,
R4가 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O 또는 N-R5를 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬을 나타내며,
L이 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C3-C7) 알칸디일 또는 (C3-C7) 알켄디일, 또는 화학식 *-L1-Q-L2 기를 의미하고, 여기서
*는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고,
L1은 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며,
L2는 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일을 나타내고,
Q는 O 또는 N-R6을 나타내며, 여기서 R6는 수소, (C1-C3) 알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
Z가 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00005
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1 및/또는 R2 잔기는 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O- 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로, 숫자 0, 1, 2 또는 3을 의미하며, R1 또는 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 그 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
R3이 수소, 또는 히드록시 또는 아미노로 치환될 수 있는 (C1-C3) 알킬을 의미하며,
R4가 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O 또는 NH를 의미하고,
L이 (C3-C7) 알칸디일, (C3-C7) 알켄디일, 또는 화학식 *-L1-O-L2 기를 의미하고, 여기서 *는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고, L1 및 L2는 서로 독립적으로 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며,
Z가 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00006
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1 및/또는 R2 잔기는 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O- 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로, 숫자 0, 1 또는 2를 의미하며, R1 또는 R2가 두 개 존재하는 경우, 그 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸을 의미하며,
R4가 수소를 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O 또는 NH를 의미하고,
L이 화학식 *-L1-N(CH3)-L2 기를 의미하고, 여기서 *는 CHR3 기와의 연결 지점 을 나타내고, L1 및 L2는 서로 독립적으로 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며,
Z가 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00007
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1 및/또는 R2 잔기는 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O- 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로, 숫자 0, 1 또는 2를 의미하며, R1 또는 R2가 두 개 존재하는 경우, 그 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸을 의미하며,
R4가 수소를 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 또한 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 무엇보다도
A가 O 또는 NH를 의미하고,
L이 (C3-C7) 알칸디일, (C3-C7) 알켄디일 또는 화학식 *-L1-Q-L2 기를 의미하고, 여기서 *는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고, L1 및 L2는 서로 독립적으로 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며, Q는 O 또는 N(CH3)를 나타내고,
Z가 하기 화학식의 기를 의미하며,
Figure pct00008
여기서, #는 L 기와의 연결 지점을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R1이 불소, 염소, 메틸, 에틸, 비닐, 트리플루오로메틸 및 메톡시를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하고,
R2가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기를 의미하며,
n 및 o가 서로 독립적으로, 숫자 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 두 개 존재하는 경우, 그 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고,
R3이 수소, 메틸 또는 에틸을 의미하며,
R4가 수소를 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 특히 중요한 것은, 화학식 I의 화합물 중 A가 O를 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
또한 본 발명의 범위 내에서, 특히 중요한 것은, 화학식 I의 화합물 중 L이 화학식 *-L1-Q-L2 기를 의미하고, 여기서 *는 CHR3 기와의 연결 지점을 나타내고, L1은 (C1-C5) 알칸디일을 나타내며, L2는 결합, 또는 불소로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일을 나타내며, Q는 O 또는 N-R6을 나타내며, 여기서 R6는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
잔기의 각각의 조합 및/또는 바람직한 조합에서 제시하는 잔기의 상세한 정의는 또한, 언급한 잔기의 각각의 조합에 관계없이 다른 조합에서 임의의 다른 잔기의 정의로 대체된다.
상기에서 언급한 바람직한 범위 중 2 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
[A] 하기 화학식 II의 화합물을, 염기의 존재하에서 그리고 필요에 따라 비활성 용매 중에서, 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하거나,
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R4, n 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가지고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 염소를 의미함)
Figure pct00010
(상기 식에서, A, L 및 R3은 각각 상기에서 제시한 의미를 가지고, Z1은 시아노 또는 화학식 -[C(O)]y-COOR7A의 기를 의미하며, 여기서 y는 숫자 0 또는 1을 나타내고, R7A는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
Figure pct00011
(상기 식에서, A, L, Z1, R1, R2, R3, R4, n 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
또는
[B] 하기 화학식 Va의 화합물을, 염기의 존재하에서 그리고 필요에 따라 비활성 용매 중에서, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIa의 화합물을 수득한 후, 비활성 용매 중에서, 예를 들면 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 하기 화학식 VIIa의 화합물을 수득하고, 이어서 이것을 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VIIIa의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하거나,
Figure pct00012
(상기 식에서, R1, R4, X1 및 n은 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00013
(상기 식에서, A, L, Z1, R1, R3, R4 및 n은 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00014
(상기 식에서, A, L, Z1, R1, R3, R4 및 n은 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00015
(상기 식에서, R2 및 o는 상기에서 제시한 의미를 가짐)
또는
[C] 하기 화학식 Vb의 화합물을, 염기의 존재하에서 그리고 필요에 따라 비 활성 용매 중에서, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIb의 화합물을 수득한 후, 비활성 용매 중에서, 예를 들면 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 하기 화학식 VIIb의 화합물을 수득하고, 이어서 이것을 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VIIIb의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고,
Figure pct00016
(상기 식에서, R2, R4, X1 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00017
(상기 식에서, A, L, Z1, R2, R3, R4 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00018
(상기 식에서, A, L, Z1, R2, R3, R4 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00019
(상기 식에서, R1 및 n은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
이어서, 각 경우에서 제조된 화학식 IV의 화합물을 에스테르기 또는 시아노기 Z1의 가수분해에 의해 하기 화학식 Ia의 카르복실산으로 변환하고,
Figure pct00020
(상기 식에서, A, L, R1, R2, R3, R4, n, o 및 y는 각각 상기에서 제시한 의 미를 가짐)
이것을 필요에 따라 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환하는 것을 특징으로 한다.
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서의 비활성 용매는, 예를 들면 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로르에탄, 트리클로르에탄, 테트라클로르에탄, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠 또는 클로로톨루엔, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 아세토니트릴이다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
그러나, 단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서는 필요에 따라 용매 없이 수행할 수도 있다.
통상적인 무기 또는 유기 염기가 단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서의 염기로서 적합하다. 바람직하게는, 그러한 것으로 알칼리 수산화물, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토류 탄산염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘 탄산염, 알칼리-알코올 레이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트, 알칼리 수소화물, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수소화물, 아미드, 예컨대 리튬 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이 포함된다.
알코올 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응의 경우, 포스파젠 염기 (소위 "쉬베징거(Schwesinger) 염기"), 예를 들면 P2-t-Bu 또는 P4-t-Bu가 또한 적합하다 (예를 들면, 문헌 [R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987)]; [T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)] 참조).
아민 유도체 [(III)에서 A = N]와의 반응에서는, 3급 아민, 예컨대 특히 N,N-디이소프로필에틸아민이 염기로서 바람직하게 사용된다. 그러나, 필요에 따라 이러한 반응은 보조 염기를 부가하지 않고, 과잉의 아민 성분 (III)을 사용하여 수행할 수도 있다. 알코올 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응에서는, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 포스파젠 염기 P2-t-Bu 및 P4-t-Bu이 바람직하다.
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)는 필요에 따라, 크라운 에테르를 부가하여 유익하게 수행할 수 있다.
상기 방법의 변형예에서, 반응 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)을 또한, 염기로서 수성 알칼리 수산화물 용액 및 부가 용매로서 상기 탄화수소 또는 할로탄화수소 중 하나를 포함하는 2-상 혼합물 중에서, 상-이 동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 수소황산염 또는 테트라부틸암모늄 브롬화물을 이용하여 수행할 수도 있다
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)는, 아민 유도체 [(III)에서 A = N]와의 반응의 경우, 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행한다. 알코올 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응의 경우에는, 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 수행한다.
단계 (VIa)→(VIIa) 또는 (VIb)→(VIIb)에서의 브롬화는 용매로서 할로탄화수소, 특히 테트라클로로메탄 중에서, +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행한다. 적합한 브롬화제는 원소 브롬, 특히 N-브로모숙신이미드 (NBS)이며, 필요에 따라 개시제로서 α,α'-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)을 첨가한다.
단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)에서의 비활성 용매에는, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 물도 포함된다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 디메틸술폭시드 및 물의 혼합물이 바람직하다.
통상적인 무기 염기가 단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)에서의 염기로 적합하다. 그러한 것에는 특히 알칼리 수산화물, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 탄산수소염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 탄산수소염, 알칼리 또는 알칼리-토류 탄산염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘 탄산염, 또는 알칼리 수소인산염, 예컨대 디나트륨 또는 디칼륨 수소인산염이 포함된다. 나트륨 또는 칼륨 탄산수소염이 바람직하게 사용된다.
단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV) ["스즈끼 (Suzuki) 커플링"]에 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스-(아세토니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착체이다 (예를 들면, 문헌 [J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] 참조).
반응 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)은 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다.
단계 (IV)→(Ia)에서의 에스테르기 또는 니트릴기 Z1의 가수분해는 통상적인 방법인 에스테르 또는 니트릴을 비활성 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하여 수행하고, 후자의 경우에서 처음 형성된 염은 산처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 절단은 바람직하게는 산으로 수행한다.
에스테르 절단을 위한 물 또는 통상적인 유기 용매는 이러한 반응을 위한 비활성 용매로서 적합하다. 그러한 것에는 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드가 포함된다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우, 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 니트릴 가수분해의 경우, 물 및/또는 n-프로판올을 사용하는 것이 바람직하다. 디클로로메탄의 사용은 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우에는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
통상적인 무기 염기가 염기로서 적합하다. 그러한 것에는 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리-토류 수산화물, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 바륨 수산화물, 또는 알칼리 또는 알칼리-토류 탄산염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 탄산염이 포함된다. 나트륨 또는 리튬 수산화물이 특히 바람직하다.
황산, 염화수소/염산, 수소 브롬화물/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 이들의 혼합물이 에스테르 절단을 위한 산으로서 일반적으로 적합하고, 필요에 따라 물을 첨가한다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행한다. 니트릴 가수분해는 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기 반응은 정상압, 승압, 또는 감압 (예를 들면, 0.5 내지 5 바) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 각 경우에 정상압이 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure pct00021
의 기를 의미하는 화합물은, Z1이 시아노를 의미하는 화학식 IV의 화합물을 비활성 용매 중에서 암모늄 클로라이드의 존재하에 알칼리 아지드와, 또는 필요에 따라 촉매의 존재하에 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서의 비활성 용매는, 예를 들면 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)이다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다.
특히, 나트륨 아지드는 암모늄 클로라이드 또는 트리메틸실릴아지드의 존재하에서의 아지드 시약으로 적합하다. 후자의 반응은 촉매의 존재하에서 보다 유리 하게 수행할 수 있다. 화합물, 예컨대 디-n-부틸주석 산화물, 트리메틸알루미늄 또는 아연 브롬화물이 특히 촉매로서 적합하다. 트리메틸실릴아지드와 디-n-부틸주석 산화물의 조합이 바람직하게 사용된다.
반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +110℃의 온도 범위에서 수행한다. 상기 반응은 정상압, 승압 또는 감압 (예를 들면, 0.5 내지 5 바) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 정상압에서 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure pct00022
의 기를 의미하는 화합물은, Z1이 메톡시- 또는 에톡시카르보닐을 의미하는 화학식 IV의 화합물을 먼저 비활성 용매 중에서 히드라진을 이용하여 하기 화학식 IX의 화합물로 전환하고, 이어서, 이것을 비활성 용매 중에서 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 N,N'-카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00023
(상기 식에서, A, L, R1, R2, R3, R4, n 및 o은 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
이 반응 순서의 첫 번째 단계에 적합한 비활성 용매는 특히 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르이다. 또한, 이들 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 두 번째 반응 단계는 에테르, 특히 테트라히드로푸란 중에서 바람직하게 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 정상압에서 0℃ 내지 +70℃의 온도 범위에서 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 L이 화학식 *-L1-Q-L2 (여기서, L1, L2 및 Q는 상기에서 제시한 의미를 가짐)의 기를 의미하는 화합물은 또한 별법으로, 하기 화학식 X의 화합물을 염기의 존재하에서, 그리고 필요에 따라 비활성 용매 중에서 하기 화학식 XI의 화합물을 이용하여, 또는 L2가 -CH2CH2-를 의미하는 경우에는 하기 화학식 XII의 화합물을 이용하여 하기 화학식 IVa의 화합물로 전환하고, 이어서 이것을 상기에서 기재한 방법에 따라 추가로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure pct00024
(상기 식에서, A, L1, Q, R1, R2, R3, R4, n 및 o는 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00025
(상기 식에서, L2 및 Z1은 상기에서 제시한 의미를 가지고, X2는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 의미함)
Figure pct00026
(상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00027
(상기 식에서, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, R4, n 및 o은 각각 상기에서 제시한 의미를 가짐)
화학식 X의 화합물은, 화학식 II, Va 또는 Vb의 화합물로부터 하기 화학식 XIII의 화합물과의 염기-촉매 반응, 및 상기에 기재한 [B] 또는 [C] 방법의 변형예 와 유사한 추가의 반응에 의해 수득할 수 있고, (Va) 또는 (Vb)→(IVa) 반응 순서의 경우, 개별적인 방법 단계의 순서는 또한 목적으로 하는 바에 따라 다양할 수 있다 (하기 반응식 2 내지 8을 참조).
Figure pct00028
(상기 식에서, A, L1, Q 및 R3은 각각 상기에서 제시한 의미를 가지고, T는 수소 또는 일시적인 O- 또는 N-보호기를 의미함)
단계 (X)+(XI) 또는 (XII)→(IVa) 및 (II)+(XIII)→(X)에서의 반응 파라미터, 예컨대 용매, 염기 및 반응 온도는 반응 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 또는 (Vb)+(III)→(VIb)에서 기재한 것과 유사하게 사용한다.
화학식 II, III, Va, VIIIa, Vb, VIIIb, XI, XII 및 XIII의 화합물은 시중에서 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 상기 문헌에 공지된 방법을 유추하여 제조할 수 있다 (예를 들면, WO 03/018589; 또한, 반응식 1 참조).
본 발명에 따른 화합물의 제조는 이하의 합성 반응식으로 설명할 수 있다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지고, 인간 및 동물의 질환을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
이것은 특히 심혈관 질환, 예컨대 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 질환, 고혈압 및 심장 부전증, 폐 고혈압, 및 말초 순환 장애의 예방 및/또는 치료, 혈전색전증 질환 및 허혈, 예컨대 심근경색증, 졸중, 일과성 및 허혈 발작, 및 지주막하 출혈의 예방 및/또는 치료, 및 재협착, 예컨대 혈전용해 치료, 경피적 경혈관 혈관확장술(PTA), 심장동맥확장술(PTCA) 및 우회 수술 이후의 재협착의 예방에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 간염, 천식 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 섬유성 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 ARDS, 염증성 혈관 질환, 예컨대 피부경화증 및 홍반성 루푸스, 신부전증, 관절염 및 골다공증의 치료에도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암, 특히 종양을 전이하는 암의 예방 및/또는 치료에도 사용할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 장기 이식물, 예를 들면 신장, 폐, 심장 또는 소도 세포(islet cell)의 보존 배지 첨가제로서 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 사용하여 질 환, 특히 상기에서 언급한 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요에 따라 다른 활성 물질과 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성 물질을 함유하는, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질의 바람직한 일례로서 다음과 같은 것들을 들 수 있다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO-공여제, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노질산염, 이소소르비드 디질산염, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입형 NO;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노인산염(cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노인산염(cAMP)의 분해를 저해하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제(PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 발데나필 및 타달라필;
ㆍ NO-비의존성, 헴-의존성 구아닐레이트 시클라제 자극제, 예컨대 특히, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재되어 있는 화합물;
ㆍ NO- 및 헴-비의존성 구아닐레이트 시클라제 활성화제, 예컨대 특히, WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재되어 있는 화합물;
ㆍ 인간 호중성 엘라스타제를 저해하는 화합물, 예컨대 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran));
ㆍ 신호 변환 캐스캐이드를 저해하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/ 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들면 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전제, 예를 들면 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해 물질을 포함하는 군에서 선택된 것;
ㆍ 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질, 예를 들면 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군에서 선택된 것; 및/또는
ㆍ 지질대사를 개조하는 활성 물질, 예를 들면 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들면 바람직하게는 HMG-CoA-환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙 산 흡착제, 담즙 산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군에서 선택된 것.
"항혈전 작용제"란, 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해 물질을 포함하는 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들면 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다 몰과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들면 바람직하게는 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들면 바람직하게는 티로피반 또는 압시시맙과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들면 바람직하게는 BAY 59-7939, DU-176b, 피덱사반(Fidexaban), 라작사반(Razaxaban), 폰다파리눅스(Fondaparinux), 이드라파리눅스(Idraparinux), PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량(LMW) 헤파린 유도체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들면 바람직하게는 쿠마린과 함께 투여된다.
"혈압 강하제"는 바람직하게는, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군에서 선택된 화합물로 이해한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들면 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예를 들면 바람직하게는 프라조신과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예를 들면 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들면 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들면 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들면 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들면 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들면 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 Rho-키나제 억제제, 예를 들면 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KIb3095 또는 BA-1049와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들면 바람직하게는 푸로세미드와 함께 투여된다
"지질 대사 개조제"는 바람직하게는, CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-환원효소 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙 산 흡착제, 담즙 산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군에서 선택된 화합물로 이해한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP-백신 (아반트(Avant))과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들면 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA-환원효소 억제제, 예를 들면 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면 바람직하게는 아바시밉, 멜리나미드, 팍티밉, 에플루시밉 또는 SMP-797과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들면 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들면 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 바람직하게는 에제미팁, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면 바람직하게는 오를리스타트와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙 산 흡착제, 예를 들면 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙 산 재흡수 억제제, 예를 들면 바람직하게는 ASBT (=IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면 바람직하게는 젬카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 하나 이상의 비활성, 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 의약 제품, 및 상기에서 언급한 바와 같은 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 작용을 가질 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이것을 적합한 경로, 예를 들면 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 입, 직장, 진피, 경피, 결막, 눈으로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 적용할 수 있다.
이러한 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여형으로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여형은 당해 기술에 따라 기능하는 것으로, 본 발명에 따른 화합물의 급속 및/또는 개조 방출을 제공하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정성 및/또는 비결정성 및/또는 용해된 형태로, 예를 들면 정제 (코팅되지 않거나, 예를 들면 장용 코팅 또는 불용성 코팅 또는 용해가 지연되는 코팅으로 코팅된 정제, 이것은 본 발명의 화합물의 방출을 조절함), 경구에서 급속하게 붕괴되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질-젤라틴 또는 연질-젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 함유한다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들면 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면 근육내, 피하, 피내, 피부내 또는 복막내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여형에는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 제제를 주사 및 주입하는 것이 포함된다.
그 밖의 투여 경로에 적합한 형태의 일례는 다음과 같다: 흡입용 (분말 흡입기, 네뷸라이저를 포함) 제약 형태, 점비제, 용액 또는 시럽, 혀, 설하 또는 입에의 적용을 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질용 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들면 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 살분말, 임플란트 또는 스텐트.
경구 또는 비경구적 적용, 특히 경구적 적용이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 투여형으로 전환될 수 있다. 이것은 비활성, 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것에 의한 공지의 방법으로 행할 수 있다. 그러한 부형제에는 다른 것들 중에서도 비히클 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정화제 (예를 들면, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 수정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 적용의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 체중 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 적용을 위해서는 체중 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg을 투여한다.
그러나, 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개별적인 반응, 제제 유형 및 투여 시점 또는 투여 시간 간격에 따라 특정 상황에서, 상기에서 언급한 양을 벗어날 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기에서 언급한 최소량 보다 적은 양이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 상기에서 언급한 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우, 이것을 하룻동안 수회 투여량으로 분배하는 것이 권고될 수 있다.
본 출원의 하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이 실시예로 제한되는 것은 아니다.
다른 언급이 없는 한, 하기의 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량％를 말하 고, 부는 중량부를 말한다. 용매의 비율, 희석률 및 액체/액체 용액의 농도 데이타는 항상 부피에 관한 것이다.
A. 실시예
약어:
abs. 순수
Ac 아세틸
Ac2O 아세트산 무수물
Boc tert-부톡시카르보닐
Bu 부틸
c 농도
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (MS)
DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIEA 디이소프로필에틸아민 ("휘니그 염기(Huenig base)")
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
of theor. 이론치의 (수율 백분율)
ee 거울상이성질체 과량
EI 전자 충돌 이온화 (MS)
ESI 전자분사 이온화 (MS)
Et 에틸
m.p. 융점
GC 기체 크로마토그래피
satd. 포화
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 농축된 (진한)
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광분석법
Me 메틸
min 분
Ms 메탄술포닐 (메실)
MS 질량 분광분석법
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
Pd/C 활성화된 목탄 상 팔라듐
rac. 라세미체
RP 역상 (HPLC)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
LC-MS, HPLC 및 GC 방법:
방법 1 (HPLC):
기기: DAD 검출을 사용하는 HP 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm×2.1 mm, 3.5 ㎛; 용출액 A: 5 ㎖ HClO4 (70％)/ℓ 물, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B → 0.5분 2％ B → 4.5분 90％ B → 6.5분 90％ B → 6.7분 2％ B → 7.5분 2％ B; 유속: 0.75 ㎖/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS):
장치 유형 MS: 마이크로매스(Micromass) ZQ; 장치 유형 HPLC: 워터스 알리안스(Water Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-RP 머큐리(Hydroxy-RP Mercury) 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ㎖/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ㎖/분; 노: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 사용하는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ; 컬럼: 테르모 하이퍼실(Thermo Hypersil) GOLD 3μ 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 5.5분 10％ A; 노: 50℃; 유속: 0.8 ㎖/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
장치 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 장치 유형 HPLC: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ㎖/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ㎖/분; 노: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 사용하는 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ㎖/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ㎖/분; 노: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 6 (HPLC):
기기: DAD 검출을 사용하는 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm×2.1 mm, 3.5 ㎛; 용출액 A: 5 ㎖ HClO4 (70％)/ℓ 물, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B → 0.5분 2％ B → 4.5분 90％ B → 9분 90％ B → 9.2분 2％ B → 10분 2％ B; 유속: 0.75 ㎖/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 사용하는 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모노리틱(Phenomenex Onyx Monolithic) C18, 100 mm×3 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2분 65％ A → 4.5분 5％ A → 6분 5％ A; 유속: 2 ㎖/분; 노: 40℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 8 (LC-MS):
장치 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 장치 유형 HPLC: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm×3.00 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ㎖/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ㎖/분; 노: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (LC-MS):
장치 유형 MS: 워터스 ZQ; 장치 유형 HPLC: 워터스 알리안스 2795; 컬럼: 머크 크로모리쓰(Merck Chromolith) RP18e, 100 mm×3 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2분 65％ A → 4.5분 5％ A → 6분 5％ A; 유속: 2 ㎖/분; 노: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 10 (LC-MS):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 사용하는 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 제미니 3μ, 30 mm×3.00 mm; 용출액 A: 1 ℓ 물 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산, 용출액 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.5 ㎖ 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ㎖/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ㎖/분; 노: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 11 (LC-MS):
장치 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 장치 유형 HPLC: 워터스 알리안스 2795; 컬럼: 머크 크로모리쓰 스피드ROD RP-18e 100 mm×4.6 mm; 용출액 A: 물 + 500 ㎕ 50％ 포름산/ℓ, 용출액 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕ 50％ 포름산/ℓ; 구배: 0.0분 10％ B → 7.0분 95％ B → 9.0분 95％ B; 유속: 0.0분 1.0 ㎖/분 → 7.0분 2.0 ㎖/분 → 9.0분 2.0 ㎖/분; 노: 35℃; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (GC):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m×200 ㎛×0.33 ㎛; 일정한 유속 (헬륨 포함): 0.88 ㎖/분; 노: 70℃; 입구: 250℃; 구 배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3분 유지).
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
(4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴
Figure pct00037
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]에 공개된 절차와 같이, 벤젠 25 ℓ 중 시안화트리메틸실릴 221.88 g (2236 mmol)의 용액을 벤젠 37.5 ℓ 중 4-메톡시벤즈알데히드 290.0 g (2130 mmol) 및 요오드화아연 1.156 g (3.622 mmol)의 혼합물에 대략 5분 동안 냉각시면서 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반한 후에, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 여과 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 목 적하는 화합물 442.4 g (이론치의 88.3％)을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 2A
2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에타논
Figure pct00039
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]의 절차에 따라, 디이소프로필아민 292 ㎖ (2.08 mol)를 1,2-디메톡시에탄 3.6 ℓ에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 용액 (n-헥산 중 2.5 M, 2.066 mol) 826 ㎖를 -60℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 -60℃ 미만에서 15분 동안 더 교반한 후에, 1,2-디메톡시에탄 1.41 ℓ 중 (4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 442 g (1.877 mol)의 용액을 -60℃ 미만에서 적가하였다. -60℃에서 30분 동안 더 교반한 후에, 1,2-디메톡시에탄 1.4 ℓ 중 벤즈알데히드 199.3 g (1.878 mol)의 용액을 20분 동안 -60℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 이내에 RT로 서서히 가열하였다. 포화 염화암모늄 용액 7 ℓ를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 7 ℓ 및 메탄올 5 ℓ에 넣고, 1 N 염산 6 ℓ를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 후에, 포화 염화나트륨 용액 3 ℓ를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 6.5 ℓ로 추출하였다. 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액 1.0 ℓ 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 2 ℓ에 넣고, 불용성 물질로부터 따라 내고, 결정으로 시딩하였다. 생성된 현탁액을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 흡입에 의해 결정을 여과 분리하였다. 300 ㎖의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 화합물 236.8 g (이론치의 47.8％)을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 3A
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure pct00041
2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에타논 236 g (974 mmol) 및 말로노니트릴 83.66 g (1266 mmol)을 DMF 470 ㎖에 용해시키고, 빙조 상에서 냉각시키면서, 디에틸아민 86.6 ㎖ (836.7 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 RT로 가열 하고, RT에서 4시간 동안 계속 교반한 후에, 물 2.5 ℓ 및 시드 결정을 여러 개 첨가하였다. 30분 후에, 상층수를 따라 내고, 신선한 물 1.25 ℓ로 교체하였다. 현탁액을 완전하게 교반하고, 다시 상층수를 따라 내었다. 점성 결정질 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 후에, 진공하에 거의 완전하게 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 730 ㎖와 교반하고, 현탁액을 밤새 RT에서 정치시켰다. 이어서, 고체 물질을 흡입에 의해 여과 분리하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 211.5 g (이론치의 57.6％)을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 4A
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00043
포름산 800 ㎖ (21.21 mol)를 아세트산 무수물 1600 ㎖ (16.96 mol)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴 211 g (727 mmol)을 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 가열하였으며; 이 때 대략 80℃에서 기체가 방출되기 시작 하여 대략 3시간 후에 멈추었다. 환류하에 (욕조 온도 대략 130℃) 총 24시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 형성된 고체 물질을 여과 분리하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 표제 화합물 135.6 g (이론치의 58.6％)을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 5A
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00045
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 135 g (424 mmol)을 RT에서 염화포스포릴 675 ㎖ (7241 mmol)에 현탁시키고, 혼합물을 비등점으로 가열하였다 (HCl 방출). 1시간 후에, 어두운 색 용액을 RT로 냉각시키고, 물 2.25 ℓ 및 진한 암모니아 용액 4.05 ℓ (25 중량％)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다 (55-75℃로 가열, pH > 9). 첨가가 완료되면, RT로 냉각시키고, 혼합물을 매회 디클로로메탄 1.0 ℓ로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 고진공에서 건조시켰다. 표제 화합물 134.4 g (이론치의 94.1％)을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 6A
2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure pct00047
디에틸아민 68.6 ㎖ (663 mmol)를 DMF 130 ㎖ 중 브로모아세토페논 60.0 g (301 mmol) 및 말로노니트릴 25.89 g (391.86 mmol)의 혼합물에 RT에서 적가하였다 (온도를 유지하기 위해 냉각시킬 필요가 있음). 첨가가 완료되면, 냉각을 중단하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 물을 385 ㎖까지 첨가하였다. 추가의 물 125 ㎖로 희석하고, RT에서 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과 분리하고, 매회 물 125 ㎖로 2회 세척하고, 흡입하에 건조시키고, 석유 에테르로 세척하였다. 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 33.3 g (이론치의 50.1％)을 황갈색 결정으로 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 7A
6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00049
포름산 424.5 ㎖ (11.25 mol)를 아세트산 무수물 884.9 ㎖ (9.378 mol)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴 69.1 g (0.375 mol)을 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 가열하였으며; 이 때 대략 80℃에서 기체가 방출되기 시작 하여 대략 3시간 후에 멈추었다. 환류하에 (욕조 온도 대략 130℃) 총 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 RT로 냉각시킨 후에, 디이소프로필-에테르 750 ㎖를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 50.83 g (이론치의 58.7％)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 8A
4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00051
6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 50 g (235.6 mmol)을 RT에서 염화포스포릴 375 ㎖ (4023 mmol)에 현탁시키고, 혼합물을 비등점으로 가열하였다 (HCl 방출). 1시간 후에, 어두운 색 용액을 RT로 냉각시키고, 물 1.25 ℓ 및 진한 암모니아 용액 2.25 ℓ (25 중량％)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다 (55-75℃로 가열, pH > 9). 첨가가 완료되면, RT로 냉각시키고, 혼합물을 매회 디클로로메탄 1.6 ℓ로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 47.3 g (이론치의 87％)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 9A
2-아미노-4-페닐-3-푸로니트릴
Figure pct00053
디에틸아민 3.78 ㎖ (36.7 mmol)를 DMF 24 ㎖ 중 히드록시아세토페논 10 g (73.4 mmol) 및 말로노니트릴 4.852 g (73.4 mmol)의 혼합물에 냉각시키면서 RT에서 적가하였다. 어두운 색 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 교반 및 냉각시키면서 물 (200 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 침전물을 대략 10℃에서 30분 동안 계속 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 물에 2회 더 현탁시키고, 다시 흡입에 의해 여과하였다. 잔류물을 고진공에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 목적하는 화합물 10.99 g (이론치의 81.2％)을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 10A
5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00055
아세트산 무수물 108.5 ㎖ (1154 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 아르곤하에 포름산 52.2 ㎖ (1384 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 대략 45분 동안 교반한 후에, 2-아미노-4-페닐-3-푸로니트릴 8.5 g (46.2 mmol)을 나누어 첨가하였다. 어두운 색 혼합물이 형성되었으며, 이는 0℃에서 15분 후에 보라색이 되었다. 냉각을 중단하고, 현탁액을 RT로 가열하였다 (이 때, 청색으로 변함). 15분 후에, 혼합물을 환류 온도 (욕조 온도 125-130℃)로 가열하였으며, 이 때 기체가 방출되기 시작 하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 대략 3 g의 짙은 어두운 적색 내지 흑색 고체를 원료 생성물로부터 실리카 겔 상 컬럼 여과 (용매 구배: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 50:1)에 의해 수득하였다. 이를 디클로로메탄 대략 8 ㎖에 용해시키고, 디이소프로필 에테르로 침전시키고, 흡입에 의해 여과하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 1.81 g (순도 대략 84％, 수율 대략 이론치의 15％)을 어두운 적색 고체로 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 11A
4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00057
염화포스포릴 9.5 ㎖ (101.8 mmol)를 5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 1.8 g (대략 6.8 mmol)에 RT에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 혼합물을 RT로 냉각시키고, 0℃로 냉각시킨 진한 암모니아 용액 70 ㎖ 및 물 50 ㎖의 잘 교반된 용액 (pH > 9)에 10℃ 미만에서 조심스럽게 적가하였다. 첨가가 완료되면, 흑색 현탁액을 RT로 가열하고, 15분 동안 더 교반하였다. 흑색 고체를 흡입에 의해 여과 분리하고, 물로 다시 3회 현탁시키고, 다시 흡입에 의해 여과하고, 고진공에서 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼-여과하였다 (용매: 디클로로메탄). 목적하는 화합물 1371 mg (이론치의 80.6％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 12A
N-(4,4-디에톡시부틸)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00059
DMF 5 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 600 mg (1.78 mmol), 4-아미노부티르알데히드-디에틸아세탈 344.7 mg (2.14 mmol) 및 DIEA 0.465 ㎖ (2.67 mmol)를 밤새 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배 아세토니트릴/물)에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 화합물 746 mg (이론치의 90.7％)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 13A
4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}부타날
Figure pct00061
N-(4,4-디에톡시부틸)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 640 mg (1.39 mmol)을 아세톤 5 ㎖에 용해시키고, RT에서 1 N 염산 1 ㎖를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 완충 용액 (pH 7) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 191 mg (이론치의 35.6％)을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 14A
6-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00063
DMF 5 ㎖ 중 4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 2.0 g (8.67 mmol) 및 DIEA 6.04 ㎖ (34.7 mmol)를 160℃로 가열하였다. 6-아미노헥산산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 3.15 g (17.34 mmol)을 첨가하고, 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 메탄올을 오일 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과 분리하고, 다시 메탄올로 세척하고, 고체를 고진공에 서 건조시켰다. 목적하는 화합물 1.85 g (이론치의 57.2％)을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 15A
6-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00065
6-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르 1.75 g (5.15 mmol)을 테트라클로로메탄 5.2 ㎖에 넣었다. RT에서 N-브로모숙신이미드 1.054 g (5.92 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 환류하에 대략 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 0.89 g (이론치의 41.2％)을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 16A
6-[(5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00067
4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 500 mg (2.19 mmol), DIEA 1.51 ㎖ (8.67 mmol) 및 DMF 1 ㎖를 160℃로 가열하고, 6-아미노헥산산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 787.6 mg (4.34 mmol)을 첨가하였다. 160℃에서 4시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 3:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 470 mg (이론치의 63.9％)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 17A
6-[(6-브로모-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00069
N-브로모숙신이미드 57.7 mg (0.324 mmol)을 4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 100 mg (0.295 mmol) 및 테트라클로로메탄 0.3 ㎖의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. RT에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 72 mg (이론치의 58.4％)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 18A
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산니트릴
Figure pct00071
DIEA 1.15 g (8.9 mmol) 및 6-아미노카프로니트릴 0.67 g (5.9 mmol)을 DMF 10 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (3.0 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물, 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일 1.2 g (이론치의 98％)을 수득하였으며, 이를 추가의 반응에 원료 생성물로 사용하 였다.
Figure pct00072
실시예 19A
7-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헵탄니트릴
Figure pct00073
표제 화합물은 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘으로부터 3 단계를 거쳐 수득할 수 있다:
단계 1:
DIEA 1.15 g (8.9 mmol)을 DMF 10 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (3.0 mmol) 및 6-아미노헥사놀 0.70 g (5.9 mmol)에 첨가하고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실(Gromsil) 250 mm×40 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리 미딘-4-일]아미노}헥산-1-올 364 mg (이론치의 29％)을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 2 일 동안 정치시킨 후에 고체화시켰다.
단계 2:
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산-1-올 333 mg (0.80 mmol) 및 트리에틸아민 122 ㎕ (0.88 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 염화메탄술포닐 62 ㎕ (0.80 mmol)를 첨가하고, 디클로로메탄에 용해시켰다 (디클로로메탄의 총량은 20 ㎖임). 밤새 RT에서 교반한 후에, 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 농축시켜 6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아미노}헥실-메탄술포네이트 400 mg (정량)을 수득하였으며, 이를 추가의 반응에 원료 생성물로 사용하였다.
단계 3:
DMF 20 ㎖ 중 6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥실-메탄술포네이트 400 mg (대략 0.80 mmol) 및 시안화칼륨 526 mg (8.1 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×40 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 249 mg (이론치의 72％)을 황색빛 오일로 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 20A
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헥산니트릴
Figure pct00075
6-히드록시헥산니트릴 850 mg (3.8 mmol) [문헌 [Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001)]에 따라 수득함]을 DMF 15 ㎖에 용해시키고, 0℃에서 60％ 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 분산액; 대략 4.5 mmol) 180 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.26 g (3.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하였다. 오렌지색 오일 1.05 g (이론치의 68％)을 수득하였 으며, 이를 추가의 반응에 원료 생성물로 사용하였다.
Figure pct00076
실시예 21A
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-{3-[2-시아노에톡시]프로필}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00077
단계 1:
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.00 g (3.0 mmol)을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, DIEA 1.15 g (8.9 mmol)을 첨가하였다. 3-아미노프로판올 0.45 g (5.9 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 2시간에 걸쳐 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}프로판-1-올 671 mg (이론치의 60％)을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
Figure pct00078
단계 2:
아크릴로니트릴 47 mg (0.89 mmol) 및 나트륨 에틸레이트 57 mg (0.83 mmol)을 단계 1로부터의 화합물 300 mg (0.80 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 DMSO에 넣고, RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하였다. 표제 화합물 160 mg (이론치의 47％)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 22A
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-(5-아미노펜틸)-푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00080
단계 1:
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.00 g (3.0 mmol)을 DMF 5 ㎖에 용해시키고, DIEA 1.15 g (8.9 mmol)을 첨가하였다. 5-[(tert-부틸-옥 시카르보닐)아미노]-1-펜틸아민 [문헌 [J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004)]에 따라 1,5-디아미노펜탄으로부터 수득함] 1.20 g (5.9 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 총 1.07 g (이론치의 67％)의 tert-부틸-(5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}펜틸)카르바메이트를 베이지색 결정 형태로 2 분획에서 수득하였다.
Figure pct00081
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 380 mg (0.76 mmol)을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해시키고, 아니솔 0.4 ㎖를 첨가한 후에 트리플루오로아세트산 5.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 반응물이 중성이 될 때까지 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 농축시키고 남은 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 증발에 의해 농축시켰으며; 이러한 작업을 3회 반복하였다. 표제 화합물 349 mg (이론치의 82％)을 황색빛 발포체로 수득 하였다.
Figure pct00082
실시예 23A
4-[3-(2-시아노에톡시)에톡시]-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00083
단계 1:
0℃에서 60％ 수소화나트륨 59 mg (1.5 mmol)을 DMF 10 ㎖ 중 에틸렌 글리콜 461 mg (7.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 0.50 g (1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이와 같이 수득한 원료 생성물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 2-{[5-(4-메톡시페닐)-6- 페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에탄올 412 mg (이론치의 77％)을 수득하였다.
단계 2:
실시예 21A의 단계 2에서와 같이, 단계 1로부터의 화합물 350 mg (0.97 mmol)으로부터 표제 화합물 245 mg (이론치의 61％)을 황색 결정 형태로 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 24A
4-[3-(2-시아노에톡시)프로폭시]-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00085
표제 화합물은 1,3-프로판디올 및 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸 로[2,3-d]피리미딘으로부터 실시예 23A에서와 같이 2 단계로 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 25A
(4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴
Figure pct00087
톨루엔 5.3 ℓ 중 4-에틸벤즈알데히드 600 g (4.47 mol)을 요오드화아연 2.4 g (7.5 mmol)과 혼합하였다. RT에서 톨루엔 3.6 ℓ에 용해시킨 시안화트리메틸실릴 587.4 ㎖ (4.7 mol)를 부드럽게 냉각시키면서 대략 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반한 후에, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 빠르게 정제하였다. 표제 화합물 990 g (이론치의 94.9％)을 무색 오일로 수 득하였다.
Figure pct00088
실시예 26A
1-(4-에틸페닐)-2-히드록시-2-페닐에타논
Figure pct00089
디이소프로필아민 290 ㎖ (2.069 mol)를 DME 3.6 ℓ에 용해시키고, -78℃로 예비냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액) 820 ㎖ (2.05 mol)를 대략 20분 동안 적가하였다 (온도 < -60℃). -60℃에서 15분 후에, DME 1.4 ℓ 중 (4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 435 g (1.864 mol)의 용액을 적가하였다 (온도 < -60℃). 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 더 교반한 후에, DME 1.4 ℓ 중 벤즈알데히드 189.5 ㎖ (1.864 mol)의 용액을 첨가하였다 (시간 대략 20분, 온도 -60℃). 혼합물을 4시간에 걸쳐 RT로 가열한 후에, 포화 염화암모늄 용액 7 ℓ를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상 분리 후에, 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 7 ℓ 및 메탄올 5 ℓ에 용해시키고, 1 N 염산 6 ℓ를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 후에, 포화 염화나트륨 용액 11 ℓ를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 6.5 ℓ로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디이 소프로필 에테르 2 ℓ에 용해시키고, 시드 결정을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고, 300 ㎖의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 4℃에서 2 일 동안 보관한 후에, 다시 침전된 고체를 흡입에 의해 여과 분리하고, 대략 100 ㎖의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 2 가지 고체를 합하여 목적하는 생성물 154.9 g (이론치의 34％)을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 27A
2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure pct00091
DMF 2.23 ℓ 중 1-(4-에틸페닐)-2-히드록시-2-페닐에타논 145 g (603 mmol) 및 말로노니트릴 51.8 g (784.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸아민 53.7 ㎖ (518 mmol)를 냉각시키면서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 4시간 동안 더 교반한 후에, 물 1.5 ℓ를 첨가하였다. 30분 후에, 대부분의 물을 따라 내고, 신선한 물 750 ㎖로 교체하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 후에, 점성 유기 잔류물로부터 따라 내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조시키고, 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 진공하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르 450 ㎖를 첨가하고, 교반한 후에 밤새 정치시켰다. 결정질 침전물을 흡입에 의해 여과 분리하고, 디이소프로필 에테르 50 ㎖로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물 98.5 g (이론치의 56.6％)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 28A
5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00093
아세트산 무수물 770 ㎖ (8.16 mol)를 0℃로 냉각시키고, 포름산 372 ㎖ (10.4 mol)를 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴 98 g (340 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고 (기체 방출 강도가 증가함), 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 10℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 흡입-여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 생성물 69.3 g (이론치의 64.5％)을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 29A
4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00095
5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 72 g (227.6 mmol)을 염화포스포릴 360 ㎖ (4.6 mol)에 넣고, 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 120℃에서 대략 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후에 제어 투여량에서 격렬하게 교반하면서 25％ 암모니아 용액 2.2 ℓ 및 물 1.2 ℓ의 혼합물에 적가하였다 (pH > 9, 온도 55-75℃). 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디이소프로필 에테르로 세척하고, 여과하고 고진공에 서 건조시킨 후에 목적하는 생성물 66.1 g (이론치의 85.2％)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 30A
6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00097
2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴 110 g (597 mmol)을 포름아미드 355 ㎖ (9 mol)에 현탁시키고, 1.5시간 동안 가열하였다 (욕조 온도 대략 210℃). 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 교반하였다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과 분리하고, 물로 세척하였다. 여전히 수분이 남아있는 생성물을 디클로로메탄 중에서 교반하고, 다시 흡입에 의해 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 화합물 106 g (이론치의 80％)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 31A
5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00099
사염화탄소 770 ㎖ 중 6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 80 g (378.7 mmol)을 60℃로 가열하였다. N-브로모숙신이미드 84.3 g (473.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴과 연속 혼합하고, 다시 여과하였다. 이어서, 여과 케이크를 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물 86 g (이론치의 78.2％)을 수득하였 다.
Figure pct00100
실시예 32A
5-브로모-4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00101
5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 54 g (186 mmol)을 클로로포름 135 ㎖에 넣고, 디옥산 중 4 N 염화수소 70 ㎖ (280 mmol)를 첨가하고, 환류 온도로 가열하였다. 아질산이소아밀 50 ㎖ (372 mmol)를 적가하였다 (기체 방출). 첨가가 완료되면, 환류하에 3시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시킨 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 추가로 정제하기 위해, 생성물을 메탄올 중에서 혼합하고, 흡입에 의해 여과하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 생성물 32 g (이론치의 55.5％)을 수 득하였다.
Figure pct00102
실시예 33A
[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00103
60％ 수소화나트륨 52.5 mg (1.32 mmol)을 DMF 1 ㎖ 중 6-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-헥산산 메틸 에스테르 500 mg (1.2 mmol) 및 요오드화메틸 112 ㎕ (1.79 mmol)의 혼합물에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 얼음 냉각을 중단하고, 혼합물을 RT로 가열하였다. 1시간 후에, 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 분리된 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 오일 472.6 mg (이론치의 91.2％)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 34A
(-)-(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00105
(-)-메틸-D-β-히드록시이소부티레이트 1.5 g (12.7 mmol)을 디클로로메탄 13 ㎖ 및 트리에틸아민 2.5 ㎖ (17.8 mmol)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄에 용해시킨 염화트리페닐메틸 4.43 g (15.9 mmol)을 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 여러 번 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 생 성물 2.81 g (이론치의 61.4％)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 35A
(-)-(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로판-1-올
Figure pct00107
(-)-(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로피온산 메틸 에스테르 1.4 g (3.88 mmol)을 순수 THF 5 ㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, THF 중 수소화리튬-알루미늄의 1 M 용액 1.94 ㎖ (1.94 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 아세톤 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석하고, 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 4:1)에 의해 정제한 후에, 목적하는 생성물 0.98 g (이론치의 75.5％)을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 36A
(-)-{[(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00109
로듐 디아세테이트 53.2 mg (0.12 mmol)을 [이량체 Rh2(OAc)4로서] 디클로로메탄 2 ㎖ 중 (-)-(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 800 mg (2.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 과량의 tert-부틸 디아조아세테이트 (대략 2 당량)를 격렬하게 교반된 현탁액에 서서히 적가하였으며, 이 때 N2가 방출되었다 (시간 대략 1시간). 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하였다. 약간 오염된 목적하는 생성물 대략 1000 mg을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 37A
(+)-{[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}tert-부틸 아세테이트
Figure pct00111
(-)-{[(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로필]옥시}tert-부틸 아세테이트 900 mg (대략 2.02 mmol)을 디클로로메탄 2 ㎖ 및 메탄올 0.5 ㎖에 용해시킨 후에, 과량 (대략 3 당량)의 무수 브롬화아연을 나누어 우선 0℃에서 첨가한 후에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 생성물 257 mg (이론치의 대략 62％)을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이 트 10:1 → 2:1)에 의해 단리하였다.
Figure pct00112
실시예 38A
(+)-(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00113
(+)-메틸-L-β-히드록시이소부티레이트 10.33 g (87.5 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖ 및 피리딘 14.2 ㎖ (174.9 mmol)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, DMAP 1.07 g (8.7 mmol)을 첨가한 후에, 얼음으로 냉각시키면서 디클로로메탄에 용해시킨 염화트리페닐메틸 30.5 g (109 mmol)을 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 5시간 동안 교반한 후에, 충분한 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 물, 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 침전된 결정을 메탄올과 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물 25.36 g (이론 치의 41.4％)을 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 39A
(+)-(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로판-1-올
Figure pct00115
(+)-(2S)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로피온산 메틸 에스테르 23 g (63.8 mmol)을 순수 THF 100 ㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, THF 중 수소화리튬-알루미늄의 1 M 용액 31.9 ㎖ (31.9 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료되면, -10℃에서 10분 동안 더 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석하고, 대략 0℃에서 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제 하였다. 목적하는 화합물 11.16 g (이론치의 52.6％)을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 40A
(-)-{[(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00117
디아조에틸 아세테이트 3.4 ㎖ (33.1 mmol)를 무수 디클로로메탄 25 ㎖ 중 (+)-(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로판-1-올 5.0 g (15.0 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 0.332 g (0.75 mmol)의 현탁액에 0℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 0℃에서 5분 동안 더 교반한 후에, RT로 가열하고, RT에서 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 5.18 g (이론치의 79.7 ％)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 41A
(-)-{[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00119
(-)-{[(2R)-2-메틸-3-(트리틸옥시)프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르 2.75 g (6.58 mmol)을 에탄올 25 ㎖에 용해시키고, 10％ Pd/C 300 mg을 첨가하고, RT에서 3시간 동안 수소 대기 (정상압)하에 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 여과 (용출액: 에틸/에틸 아세테이트 7:1 → 4:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 1.05 g (이론치 의 90.6％)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 42A
3-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00121
(+)-(S)-1-벤질옥시-2-프로판올 20 g (120.3 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 123 g (962 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 962 mg (24 mmol, 60％)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 상 분리 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨 후에 고진공에서 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1)에 의해 정제 하였다. 목적하는 화합물 18.4 g (이론치의 51.9％)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 43A
(+)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00123
3-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르 18.1 g (61.5 mmol)을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고, 10％ Pd/C 1.96 g을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 수소 대기 (정상압)하에 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 목적하는 화합물 13.8 g을 원료 생성물로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다 (이론치의 대략 92％).
Figure pct00124
실시예 44A
메틸 6-옥소-헵타노에이트
Figure pct00125
6-옥소헵탄산 10 g (69.4 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 진한 황산을 몇 방울 첨가하고, 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시켰다. 디클로로메탄에 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화 합물 10.1 g (이론치의 91.1％)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 45A
(+/-)-6-히드록시-헵탄산 메틸 에스테르
Figure pct00127
6-옥소-헵탄산 메틸 에스테르 10 g (63.2 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 넣었다. 나트륨 보로히드라이드 1.196 g (31.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 발열 반응이 진정된 후에, 환류하에 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 1 M 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 7.9 g (이론치의 78.0％)을 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 46A
[(3R)-3-히드록시부틸]옥시-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00129
(3R)-부탄-1,3-디올 1.0 g (11.1 mmol)을 THF 20 ㎖에 0℃에서 넣었다. THF 중 및 포스파젠 염기 P2-tert-부틸의 2 M 용액 5.55 ㎖ (11.1 mmol)를 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 브로모아세테이트 2.27 g (11.65 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, RT로 되돌아가 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 730 mg (이론치의 32.2％)을 수득하였으며, 이는 1H-NMR (1.18 ppm에서의 이중 피크)에 따라 대략 10％의 위치이성질체 [(1R)-3-히드록시-1-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 함유한다.
Figure pct00130
실시예 47A
(2R)-1-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-2- 올
Figure pct00131
및
(2R)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올
Figure pct00132
(2R)-프로판-1,2-디올 5.648 g (74.23 mmol)을 THF 30 ㎖에 넣었다. 칼륨 tert-부틸레이트 4.165 g (37.11 mmol)을 첨가하고, RT에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, THF 15 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 5.00 g (14.85 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 실온으로 되돌아가 3시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 첨가하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액 으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하였다. 1H-NMR에 따라, 단리물은 2 가지 표제 화합물의 혼합물이었다. 총 3.56 g (이론치의 63.7％)을 수득하였다.
Figure pct00133
하기 표에 열거된 화합물의 생성은 상기 기재된 합성과 유사하다. 이는 상응하는 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 또는 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘으로부터 출발하고, 각각 (2S)-프로판- 1,2-디올 또는 (2R)-프로판-1,2-디올을 사용한다.
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 51A
1-[벤질(메틸)아미노]아세톤
Figure pct00136
N-메틸벤질아민 12.118 g (100 mmol)을 탄산칼륨 16.584 g (120 mmol)과 함께 톨루엔 100 ㎖에 넣었다. 클로로아세톤 11.103 g (120 mmol)을 적가하고, 밤새 환류하에 교반하였다. 이어서, RT로 냉각시키고, 여과하여 염을 제거하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 9.0 g (이론치의 50.8％)을 수 득하였다.
Figure pct00137
실시예 52A
(+/-)-1-[벤질(메틸)아미노]프로판-2-올
Figure pct00138
1-[벤질(메틸)아미노]아세톤 8.00 g (45.13 mmol)을 메탄올 40 ㎖에 넣었다. RT에서 나트륨 보로히드라이드 854 mg (22.57 mmol)을 교반하면서 나누어 첨가하였다. RT에서 30분 동안 교반한 후에, 환류하에 30분 동안 더 교반하였다. 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물에 넣었다. 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 7.80 g (이론치의 81.9％)을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00139
실시예 53A
(+/-)-N-벤질-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}- N-메틸-프로판-1-아민
Figure pct00140
(+/-)-1-[벤질(메틸)아미노]프로판-2-올 1.878 g (8.91 mmol)을 아르곤하에 THF 20 ㎖에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸의 2 M 용액 4.5 ㎖ (8.91 mmol)를 첨가하고, RT에서 10분 동안 더 교반하였다. 이어서, 다시 0℃로 냉각시켰다. 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 2.00 g (5.94 mmol)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 1.71 g (이 론치의 60.0％)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 54A
(+/-)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-아민
Figure pct00142
목탄 상 팔라듐 (10％) 500 mg을 아르곤하에 메탄올 100 ㎖에 넣었다. (+/-)-N-벤질-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-아민 1.7 g (3.55 mmol) 및 아세트산 2.5 ㎖를 첨가하고, RT 및 정상압에서 수소화시켰다. 규조토 필터로 2시간 동안 여과한 후에, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 따라 내었다. 수성상을 고체 탄산수소나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 900 mg (이론치의 65.2％)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 55A
(+)-tert-부틸{[1,5-디메틸헥스-4-엔-1-일]옥시}디페닐실란
Figure pct00144
(6R)-6-메틸-5-헵텐-2-올 50 g (390.0 mmol)을 디클로로메탄 500 ㎖에 넣었다. 이미다졸 53.10 g (779.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.382 g (19.50 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, tert-부틸디페닐클로로실란 117.91 g (429.0 mmol)을 적가하였다. 냉각을 중단하고, 실온으로 되돌아가 RT에서 1시간 동안 더 교반하였다. 디클로로메탄 250 ㎖를 첨가하고, 매회 물 500 ㎖로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5) 에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 135.0 g (이론치의 94.4％)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 56A
(+)-(2E)-6-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}헵트-2-엔산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00146
(+)-tert-부틸{[1,5-디메틸헥스-4-엔-1-일]옥시}디페닐실란 22.20 g (60.55 mmol)을 탄산수소나트륨 165 mg (1.96 mmol)과 함께 디클로로메탄 240 ㎖에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 용액이 약간 푸른빛을 나타낼 때까지 -78℃에서 오존 기체에 공급하였다. 이어서, 디메틸술피드 47.376 g (762 mmol)을 첨가하고, RT로 되돌아가 RT에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 트리페닐포스포라닐리덴-tert-부틸 아세테이트 27.352 g (72.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 25.1 g (이론치의 95.4％)을 수득하였다. 1H-NMR에 따라, E/Z 비율은 > 10:1이다.
Figure pct00147
실시예 57A
(2E,6R)-6-히드록시헵트-2-엔산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00148
용액 A: 60％ 수소화나트륨 10.71 g (267.7 mmol)을 순수 THF 150 ㎖에 현탁시키고, 냉각시키면서 P,P-디메틸포스포노아세트산 tert-부틸 에스테르 43.3 ㎖ (276.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 RT에서 교반하여 대략 30분 후에 용액을 수득하였다.
THF 중 DIBAH의 1 M 용액 187.4 ㎖ (187.4 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 순수 THF 200 ㎖ 중 (R)-γ-발레로락톤 [(5R)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온] 17.87 g (178.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 더 교반한 후에, 상기 제조된 용액 A를 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 RT로 서서히 가열하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ㎖에 첨가하고, 진한 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 50 ㎖로 침전시켰다. 상 분리 후에, 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 (소량의 시스-이성질체를 함유함) 32.2 g (이론치의 90.1％)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 58A
(+)-6-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00150
(+)-(2E)-6-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}헵트-2-엔산 tert-부틸 에스테르 149.0 g (339.64 mmol)을 에탄올 1000 ㎖에 RT에서 아르곤하에 넣었다. 팔라듐/목탄 (20％, 수분이 남아있음) 15.0 g을 첨가하고, 정상압 및 RT에서 수소화시켰다. 수소 흡수가 완료되면, 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 증발에 의해 농축시켰 다. 목적하는 화합물 142.0 g (이론치의 95.0％)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 59A
(-)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00152
방법 1:
(+)-6-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 141.0 g (319.94 mmol)을 THF 280 ㎖에 넣었다. THF 중 플루오르화테트라부틸암모늄의 1 M 용액 479.90 ㎖ (479.90 mmol)를 적가하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, 10％ 염화나트륨 수용액 4000 ㎖를 첨가하고, 시트르산을 사용하여 약 3 내지 4의 pH 값으로 조정하였다. 매회 에틸 아세테이트 2000 ㎖로 2회 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액 2000 ㎖로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 50.2 g (이론치의 77.5％)을 수득하였다.
Figure pct00153
방법 2:
(2E,6R)-6-히드록시헵트-2-엔산 tert-부틸 에스테르 32.2 g (160.8 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 용해시키고, 목탄상 10％ 팔라듐 1.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 수소 대기 (정상압)하에 교반한 후에, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 6:1)에 의해 정제한 후에, 목적하는 생성물 15.66 g (이론치의 48.1％)을 잔류물로부터 수득하였다.
[α]D 20 = -21°, c = 0.118, 클로로포름
실시예 60A
(+)-1-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}프로판- 2-올
Figure pct00154
DMF 2 ㎖, (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 223 mg (2.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 768 mg (5.94 mmol)을 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 500 mg (1.49 mmol)에 첨가하였다. 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, RT로 냉각시켰다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용매: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 직접 추가로 처리하지 않고 분리하였다. 목적하는 화합물 230 mg (이론치의 41.3％)을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 61A
(-)-1-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}프로판- 2-올
Figure pct00156
DMSO 5 ㎖, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 446 mg (5.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.07 ㎖ (11.88 mmol)를 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.00 g (2.97 mmol)에 첨가하였다. 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, RT로 냉각시켰다. 이어서, 빙수 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 기다렸다. 수성상을 따라 내고, 유기상을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 1회 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 1.10 g (이론치의 98.7％)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 62A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2,2-디메틸프 로판-1-올
Figure pct00158
2,2-디메틸프로판-1,3-디올 1.546 g (14.85 mmol)을 THF 30 ㎖에 넣었다. 칼륨 tert-부틸레이트 833 mg (7.42 mmol)을 첨가하고, RT에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, THF 15 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.00 g (2.97 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. RT로 되돌아가 RT에서 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 1.20 g (이론치의 99.9％)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 63A
(+)-4-(트리틸옥시)부탄-2-올
Figure pct00160
(R)-(-)-1,3-부탄디올 18.560 g (205.94 mmol)을 디클로로메탄 260 ㎖에 넣고, 트리에틸아민 27.092 g (267.72 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 클로로트리페닐메탄 57.987 g (208.00 mmol)을 서서히 첨가하였다. RT로 되돌아가 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, 메탄올 12.9 ㎖를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물로 2회, 포화 염화암모늄 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 60.990 g (이론치의 89.1％)을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 64A
(-)-[{[3-(벤질옥시)부틸]옥시}(디페닐)메틸]벤젠
Figure pct00162
수소화나트륨 10.997 g (274.95 mmol)을 DMF 150 ㎖에 RT에서 넣었다. (+)-4-(트리틸옥시)부탄-2-올 60.937 g (183.29 mmol)을 첨가하고, RT에서 15분 동안 더 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 브롬화벤질 62.704 g (366.59 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DMF 50 ㎖를 더 첨가하고, RT로 되돌아가 밤새 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/디클로로메탄 5:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 71.750 g (이론치의 92.6 ％)을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 65A
(-)-3-(벤질옥시)부탄-1-올
Figure pct00164
물/아세트산/메탄올 (3:4:3)의 혼합물을 (-)-[{[3-(벤질옥시)부틸]옥시}(디페닐)메틸]벤젠 71.750 g (169.79 mmol)에 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산과 혼합하였다. 고체를 프릿 상에서 여과 분리하고, 시클로헥산으로 3회 세척하고, 고체를 옮기고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 21.97 g (이론치의 71.8％)을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 66A
(-)-4-{[3-(벤질옥시)부틸]옥시}-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00166
(3R)-3-(벤질옥시)부탄-1-올 802 mg (4.45 mmol)을 아르곤하에 THF 10 ㎖에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸의 2 M 용액 2.30 ㎖ (4.45 mmol)를 첨가하고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 다시 0℃로 냉각시켰다. 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (2.97 mmol)을 첨가하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 1.16 g (이론치의 81.3％)을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 67A
(-)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올
Figure pct00168
(-)-4-{[3-(벤질옥시)부틸]옥시}-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (2.08 mmol)을 디옥산 20 ㎖에 용해시키고, 팔라듐/목탄 (10％) 100 mg을 첨가하였다. 정상압 및 RT에서 대략 5시간 동안 수소 흡수가 멈출 때까지 수소화시켰다. 이어서, 결정을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 → 1:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 675 mg (이론치의 83.1％)을 수 득하였다.
Figure pct00169
실시예 68A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올
Figure pct00170
1,3-프로판디올 1.13 g (14.85 mmol)을 THF 30 ㎖에 넣었다. 칼륨 tert-부틸레이트 833 mg (7.42 mmol)을 첨가하고, RT에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, THF 15 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (2.97 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, RT로 되돌아가 2시간 동안 더 교반하였다. 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 → 1:1)에 의해 정제하였다. 목적 하는 화합물 772 mg (이론치의 69.0％)을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 69A
1-[(Z)-2-클로로-2-니트로비닐]-4-메톡시벤젠
Figure pct00172
문헌 [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70]에 기재된 절차에 따라, 크실렌 150 ㎖ 중 4-메톡시벤즈알데히드 10.0 g (73.5 mmol), 브로모니트로메탄 9.0 ㎖ (13.5 g, 96.2 mmol), 디메틸염화암모늄 53.9 g (661.0 mmol) 및 플루오르화칼륨 0.6 g (11.0 mmol)의 혼합물을 물 분리 장치 상에서 15시간 동안 160℃에서 교반하였다. 물 25 ㎖ 및 디클로로메탄 100 ㎖를 첨가한 후에, 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 디클로로메탄 100 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/디클로로메탄 1:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 9.6 g (이론치의 59％)을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 70A
5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00174
문헌 [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080]에 기재된 절차에 따라, 에탄올 200 ㎖ 중 1-[(Z)-2-클로로-2-니트로비닐]-4-메톡시벤젠 10.1 g (47.4 mmol) 및 4,6-디히드록시피리미딘 5.8 g (52.2 mmol)의 현탁액을 85℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 15.6 ㎖ (15.9 g, 104.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 15시간 동안 교반한 후에, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 수득한 고체를 아세토니트릴과 혼합한 후에, 여과하였다. 목적하는 생성물 2.3 g (이론치의 20 ％)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 71A
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00176
N,N-디에틸아닐린 14.5 ㎖ (13.6 g, 90.8 mmol)를 톨루엔 250 ㎖ 중 5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 10.0 g (41.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 100℃로 가열하였다. 이 온도에서, 염화포스포릴 4.2 ㎖ (7.0 g, 45.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화포스포릴 1.2 ㎖ (2.0 g, 13 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 빙수 250 ㎖, 차가운 20％ 수산화나트륨 용액 250 ㎖ (각각 2회), 다시 빙수 250 ㎖, 포화 염화나트륨 용액 250 ㎖, 1 N 염산 및 빙수 250 ㎖로 신속하게 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 표제 화합물 6.3 g (이론치의 59％)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 72A
6-{[5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00178
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 7.1 g (27.2 mol)을 아세토니트릴 250 ㎖에 용해시키고, 6-아미노헥산산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 5.9 g (32.7 mmol) 및 탄산칼륨 9.4 g (68.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 잔류물을 매회 물 50 ㎖에서 3회 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.1 g (이론치의 41％)을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 73A
6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00180
6-{[5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 4.1 g (11.1 mmol)을 실온에서 사염화탄소 150 ㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 2.2 g (12.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후에 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰 다. 표제 화합물 4.8 g (이론치의 96％)을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 74A
2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에타논
Figure pct00182
n-헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 441 ㎖ (1.10 mol)를 -78℃에서 1,2-디메톡시에탄 1937 ㎖ 중 N,N-디이소프로필아민 156 ㎖ (1.11 mol)의 용액에 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 1,2-디메톡시에탄 753 ㎖ 중 (4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 (문헌 [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532]) 236 g (1.00 mol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 이어서, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 1,2-디메톡시에탄 753 ㎖ 중 2-플루오로벤즈알데히드 128 g (1.00 mol)의 용액을 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 이내에 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 수용액 3800 ㎖를 첨가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 디옥산 3800 ㎖, 메탄올 2700 ㎖ 및 1 M 염산 3120 ㎖를 잔류물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 수 용액 8000 ㎖를 첨가한 후에, 에틸 아세테이트 4000 ㎖로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 2000 ㎖로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 2000 ㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 2000 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 600 ㎖와 혼합하고, 여과하였다. 모액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 수득한 생성물 분획을 디이소프로필 에테르/석유 에테르 (1:1)와 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 94 g (80％ 순도, 이론치의 29％)을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 75A
2-아미노-5-(2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-푸로니트릴
Figure pct00184
2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에타논 84 g (0.32 mol) 및 말로노니트릴 32 g (0.48 mol)을 THF 153 ㎖에 넣었다. 5분 동안 교반한 후에, 트 리에틸아민 49 ㎖ (36 g, 0.36 mol)를 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 1000 ㎖를 첨가한 후에, 유기상을 물 300 ㎖로 5회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 70:1, 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 회수한 2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에타논 37 g (0.11 mol)을 다시 THF 67 ㎖ 중에서 상기 절차에 따라 말로노니트릴 14 g (0.03 mol) 및 트리에틸아민 21 ㎖ (15 g, 0.15 mol)와 반응시켰다. 총 70 g (52％ 순도, 이론치의 36％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 76A
6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00186
포름산 268 ㎖를 아세트산 무수물 436 ㎖에 0℃에서 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 무수물 100 ㎖ 중 2-아미노-5-(2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-푸로니트릴 70 g (0.12 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 오일-펌프 진공하에 50℃에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 250 ㎖와 30분 동안 얼음으로 냉각시키면서 혼합하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 70 ㎖로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 23.7 g (이론치의 60％)을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 77A
4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00188
술폴란 78 ㎖ 중 6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 20 g (0.06 mol) 및 염화포스포릴 11 ㎖ (18 g, 0.12 mol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물 1000 ㎖ 및 25％ 암모니아 수용액 100 ㎖의 혼합물에 격렬하게 교반하고 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 10℃에서 침전된 고체를 여과 분리하고, 물로 여러 번 세척하였다. 고체를 다시 에틸 아세테이트 700 ㎖에 용해시키고, 용액을 매회 물 500 ㎖로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 60 ㎖와 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 18 g (이론치의 81％)을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 78A
1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에타논
Figure pct00190
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 217 ㎖ (0.54 mol)를 -78℃에서 1,2-디메톡시에탄 960 ㎖ 중 N,N-디이소프로필아민 77 ㎖ (56 g, 0.55 mol)의 용액에 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 1,2-디메톡시에탄 373 ㎖ 중 (4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)-옥시]-아세토니트릴 (문헌 [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742]) 116 g (0.50 mol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 이어서, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 1,2-디 메톡시에탄 373 ㎖ 중 2-플루오로벤즈알데히드 64 g (0.50 mol)의 용액을 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 이내에 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 수용액 1900 ㎖를 첨가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 디옥산 1900 ㎖, 메탄올 1350 ㎖ 및 1 M 염산 1560 ㎖를 잔류물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 수용액 4000 ㎖를 첨가한 후에, 에틸 아세테이트 2000 ㎖로 추출하였다. 유기상을 물 1000 ㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 1000 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 수득한 생성물 분획을 디이소프로필 에테르 80 ㎖ 및 석유 에테르 240 ㎖에서 혼합하고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 50 g (85％ 순도, 이론치의 33％)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 79A
2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-(2-플루오로페닐)-3-푸로니트릴
Figure pct00192
1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에타논 50 g (0.19 mol) 및 말로노니트릴 17 g (0.25 mol)을 DMF 93 ㎖에 넣었다. 5분 동안 교반한 후에, 디에틸아민 17 ㎖ (12 g, 0.12 mol)를 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반하였다. 이어서, 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 500 ㎖를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에, 수성상을 따라 내었다. 물 500 ㎖를 다시 첨가하고, 다시 따라 내어 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. DC 분석 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 따라, 잔류물은 여전히 1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-에타논을 함유하였다. 따라서, 잔류물을 다시 DMF 90 ㎖ 중에서 말로노니트릴 5.5 g (0.08 mol) 및 디에틸아민 10 ㎖ (7 g, 0.10 mol)와 상기 절차에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 첨가하고, 매회 물 300 ㎖로 3회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 300 ㎖로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 36 g (이론치의 61％)을 수득하였으며, 이를 추가로 특성화시키지 않고 반응시켰다.
실시예 80A
5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00193
포름산 140 ㎖ (3.71 mol)를 아세트산 무수물 280 ㎖ (2.97 mol)에 0℃에서 적가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-(2-플루오로페닐)-3-푸로니트릴 36.0 g (0.12 mol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 오일 펌프 진공하에 50℃에서 증발에 의해 농축시켰다. 디이소프로필 에테르 150 ㎖ 중 잔류물을 -10℃에서 30분 동안 혼합하고, 여과하고, 빙냉 디이소프로필 에테르 50 ㎖로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 20.6 g (86％ 순도, 이론치의 45％)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 81A
4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00195
염화포스포릴 100 ㎖ (165 g, 1.07 mol) 중 5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 20.0 g (0.06 mol)의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물 330 ㎖ 및 25％ 암모니아 수용액 610 ㎖의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 적가하였으며; 이 때 온도가 55-65℃로 상승하는 것이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 매회 디클로로메탄 500 ㎖로 2회 추출한 후에, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 150 ㎖와 혼합하고, 여과하고, 빙냉 석유 에테르 로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 18.7 g (90％ 순도, 이론치의 80％)을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 82A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00197
12.5 N 수산화나트륨 용액 4.8 ㎖를 톨루엔 45 ㎖, 1,2-디메톡시에탄 15 ㎖ 및 물 15 ㎖ 중 2-메틸프로판-1,3-디올 2.68 g (29.7 mmol)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 202 mg (0.59 mmol) 및 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 2.0 g (5.94 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 매회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 메탄올과 혼합하고, 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 (라세미체) 1.26 g (이론치의 54％)을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 83A
(2R,3R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올
Figure pct00199
12.5 N 수산화나트륨 용액 2.4 ㎖를 톨루엔 20 ㎖, 1,2-디메톡시-에탄 7 ㎖ 및 물 7 ㎖ 중 (2R,3R)-부탄-2,3-디올 1.34 g (14.8 mmol)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐포스페이트 101 mg (0.30 mmol) 및 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.00 g (2.97 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 매회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 메탄올과 혼합하고, 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 0.60 g (이론치의 50％)을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 84A
(2R)-1-[벤질(메틸)아미노]프로판-2-올
Figure pct00201
(2R)-1-(벤질아미노)프로판-2-올 3.5 g (21.2 mmol) (문헌 [F.L. Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454]), 35％ 포름알데히드 수용액 1.85 ㎖ (2.0 g, 23.3 mmol) 및 포름산 3.6 ㎖ (4.4 g, 95.3 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 우선 45％ 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 이어서 9의 pH 값으로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 매회 물 10 ㎖로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시키고, 건조시켰다. 원하는 생성물 3.08 g (이론치의 78％)을 수득하였다.
실시예 85A
(2R)-N-벤질-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-아민
Figure pct00203
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액) 167 mg (4.18 mmol)을 THF 7 ㎖ 중 (2R)-1-[벤질(메틸)아미노]프로판-2-올 600 mg (3.35 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, THF 8 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1177 mg (3.51 mmol)의 용액 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄 62 mg (0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 분리된 유기상을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄에 넣고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1, 2:1, 1:1, 이어서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 1366 mg (이론치의 83％)을 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 86A
(2R)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-암모늄 포르메이트
Figure pct00205
팔라듐 블랙 0.50 g (4.70 mmol)을 4.4％ 메탄올성 포름산 20 ㎖ 중 (2R)-N-벤질-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-아민 1.45 g (3.04 mmol)의 용액에 아르곤하에서 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 밀리포어(Millipore) 필터로 여과하고, 메탄올/물로 여러 번 세척한 후에, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/메탄올에 넣고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 1.03 g (이론치의 77％)을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 87A
4-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00207
탄산칼륨 2583 mg (18.69 mmol), 4-브로모부티르산 tert-부틸 에스테르 2780 mg (12.46 mmol) 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄 184 mg (0.50 mmol)을 THF 10 ㎖ 중 (2S)-1-아미노프로판-2-올 936 mg (12.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 무기 염을 여과 분리한 후에, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올/35％ 암모니아 수용액 9:1:0.1)에 의해 정 제하였다. 원하는 생성물 810 mg (이론치의 30％)을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 88A
4-{[(2S)-2-히드록시프로필](메틸)아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00209
35％ 포름알데히드 수용액 0.62 ㎖ (670 mg, 7.81 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 101 mg (1.61 mmol)을 메탄올 10 ㎖ 중 4-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르 350 mg (1.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 30 ㎖ 및 디클로로메탄 40 ㎖를 첨가한 후에, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시키고, 건조시켰다. 원하는 생성물 323 mg (이론치의 81 ％)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 89A
4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}펜탄-2-올
Figure pct00211
11.25 N 수산화나트륨 용액 7.9 ㎖를 톨루엔 75 ㎖, 1,2-디메톡시에탄 27 ㎖ 및 물 25 ㎖ 중 펜탄-2,4-디올 4.64 g (44.54 mmol)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 302 mg (0.89 mmol) 및 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 3.00 g (8.91 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 매회 디클로로메탄 150 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 혼합하고, 여과하고, 여액을 실리카 겔 상크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 2.37 g (이론치의 65％)을 라세미 체 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 90A
2-({[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-3,3-디메틸부탄-1-올
Figure pct00213
11.25 N 수산화나트륨 용액 2.7 ㎖를 톨루엔 25 ㎖, 1,2-디메톡시에탄 8 ㎖ 및 물 8 ㎖ 중 2-tert-부틸프로판-1,3-디올 1974 mg (14.93 mmol)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 101 mg (0.30 mmol) 및 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1000 mg (2.99 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 혼합하고, 여과하 고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 (라세미체) 275 mg (이론치의 21％)을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 91A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올
Figure pct00215
12.5 N 수산화나트륨 용액 4.8 ㎖를 톨루엔 45 ㎖, 1,2-디메톡시-에탄 15 ㎖ 및 물 15 ㎖ 중 (2R,3S)-부탄-2,3-디올 2.68 g (29.70 mmol)의 혼합물에 70℃에서 첨가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 0.20 g (0.60 mmol) 및 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 2.00 g (5.94 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 매회 디클로로메탄 100 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 황산나트륨 상 에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 1.26 g (이론치의 54％)을 (R,S/S,R) 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 92A
(+/-)-2-메톡시-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올
Figure pct00217
2-메톡시프로판-1,3-디올 1.014 g (9.65 mmol)을 THF 20 ㎖에 넣었다. 칼륨 tert-부틸레이트 542 mg (4.825 mmol)을 첨가하고, RT에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, THF 10 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 650 mg (1.93 mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 이어서, RT로 되돌아가 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸메틸 에테르 및 물로 희석하였다. 10％ 시트르산 용액으로 산성화시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 다시 tert-부틸메틸 에테르로 1회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이어서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 587 mg (이론치의 74.8％)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 93A
6-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}헵탄산 메틸 에스테르
Figure pct00219
6-옥소헵탄산 8.80 g (55.63 mmol) 및 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 6.741 g (55.63 mmol)을 함께 톨루엔 100 ㎖에 RT에서 넣었다. 촉매량 (대략 50 mg)의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 밤새 물 분리 장치 상에서 교반하면서 가열하였다. 이어서, 증발에 의해 부분적으로 농축시키고, 종이 필터를 사용하여 임의의 고체를 여과 분리하고, 여액을 증발에 의해 완전하게 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 170 ㎖에 용해시켰다. 라니 니켈 (수분이 남아있음)을 대략 1.7 g 첨가하고, 4 bar에서 48시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 규조토 상에서 여과하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 4.15 g (이론치의 48.5％)을 수 득하였으며, 이를 추가로 특성화시키지 않고 반응시켰다.
적용 실시예:
실시예 1
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00220
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (3.0 mmol), 6-아미노헥산산 0.78 g (5.94 mmol) 및 DIEA 1.5 ㎖를 DMF 10 ㎖ 중에서 밤새 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 1:2)에 의해 정제하였다. 목적하 는 화합물 560 mg (이론치의 43.7％)을 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 2
7-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헵탄산
Figure pct00222
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게 이론치의 55.1％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 3
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 나트륨 염
Figure pct00224
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥산산 200 mg (0.464 mmol)을 RT에서 메탄올 0.75 ㎖, THF 0.5 ㎖ 및 물 몇 방울에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.464 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 221 mg을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 4
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-[5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸]푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00226
톨루엔 50 ㎖ 중 6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산니트릴 1.00 g (2.4 mmol), 트리메틸실릴아지드 4.19 g (26.3 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물 0.91 g (3.6 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 증발에 의해 농축시킨 후에, 잔류물을 물에 넣고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×40 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 10％ 아세토니트릴, 3-50분 10％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 진공 건조 캐비넷에서 밤새 50℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 598 mg (이론치의 54％)을 대부분 백색 결정으로 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 5
(2E)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥스-2-엔산-메틸 에스테르
Figure pct00228
트리메틸 포스포노아세테이트 0.095 ㎖ (0.588 mmol)를 RT에서 THF 2 ㎖ 중 수소화나트륨 21.6 mg (오일 중 60％ 분산액, 대략 0.539 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반한 후에, 4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}부타날 190 mg (0.49 mmol)을 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적하는 화합 물을 원료 생성물로부터 정제용 RP-HPLC (2회) (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 단리하였다. 원하는 생성물 23.4 mg (이론치의 10.8％)을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 6
(2E)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥스-2-엔산 나트륨 염
Figure pct00230
(2E)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥스-2-엔산 메틸 에스테르 19 mg (0.043 mmol)을 THF 0.5 ㎖에 넣고, RT에서 1 N 수산화나트륨 용액 0.43 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후에, 1 N 염산으로 중화시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 소량의 1 N 수산화나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 직 접 정제하였다. 목적하는 화합물 9 mg (이론치의 46.5％)을 단리하였다.
Figure pct00231
실시예 7
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)헥실]푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00232
톨루엔 5 ㎖ 중 7-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헵탄니트릴 0.098 g (0.23 mmol), 트리메틸실릴아지드 0.41 g (3.5 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물 0.41 g (3.5 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 증발에 의해 농축시킨 후에, 잔류물을 물에 넣고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 61 mg (이론치의 55％)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 8
6-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00234
DMSO 0.4 ㎖ 중 6-[(6-브로모-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르 55 mg (0.131 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 0.131 ㎖ (0.26 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 4.6 mg (0.006 mmol) 및 페닐보론산 20 mg (0.164 mmol)을 아르곤하에 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 직접 정제하였다. 목적하는 화합물 35 mg (이론치의 64.1％)을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 9
6-{[5-(4-메틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에 스테르
Figure pct00236
DMSO 0.4 ㎖ 중 6-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르 50 mg (0.12 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 0.12 ㎖ (0.24 mmol), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 4.2 mg (0.006 mmol) 및 p-톨루엔보론산 20.3 mg (0.149 mmol)을 아르곤하에 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 이어 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하였 다. 목적하는 화합물 38.1 mg (이론치의 74.2％)을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 10
6-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산
Figure pct00238
6-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]헥산산 메틸 에스테르 27.5 mg (0.066 mmol)을 메탄올 0.1 ㎖, THF 0.05 ㎖ 및 물 한 방울에 용해시키고, 2.5 M 수산화나트륨 용액 0.09 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 1 N 염산으로 약간 산성화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 25 mg (이론치의 96.1 ％)을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 11
6-{[5-(4-메틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00240
6-{[5-(4-메틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥산산 메틸 에스테르 30 mg (0.07 mmol)을 메탄올 0.1 ㎖, THF 0.05 ㎖ 및 물 한 방울에 용해시키고, 2.5 M 수산화나트륨 용액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 1 N 염산으로 약간 산성화시켰다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 물로 여러 번 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 목적하는 화합물 28 mg (이론치의 96.5％)을 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 12
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헥산산 에틸 에 스테르
Figure pct00242
수소화나트륨 42.8 mg (오일 중 60％ 분산액, 대략 1.07 mmol)을 THF 1.0 ㎖ 및 DMF 0.7 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 300 mg (0.89 mmol) 및 6-히드록시헥산산 에틸 에스테르 214 mg (1.34 mmol)의 혼합물에 RT에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC에 의해 정제한 후에, 목적하는 화합물 120.9 mg (이론치의 29.5％)을 잔류물로부터 단리하였 다.
Figure pct00243
실시예 13
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헥산산
Figure pct00244
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헥산산 에틸 에스테르 103 mg (0.224 mmol)을 THF 2 ㎖에 용해시키고, RT에서 1 N 수산화나트륨 용액 2.2 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에, 1 N 염산으로 중화시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 23.2 mg (이론치의 24％)을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 14
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-{[5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸]옥시}-푸로[2,3-d] 피리미딘
Figure pct00246
톨루엔 44 ㎖ 중 6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헥산니트릴 1.00 g (2.1 mmol), 디-n-부틸주석 산화물 0.79 g (3.2 mmol) 및 트리메틸실릴아지드 3.68 g (32 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이어서, 에틸렌 글리콜 1 ㎖를 첨가하고, 1시간 동안 환류하에 교반한 후에, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 묽은 염산 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×40 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 표제 화합물 372 mg (이론치의 38％)을 베이지색 결정으로 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 15
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-{3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]프로필}푸로[2, 3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00248
톨루엔 10 ㎖ 중 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-{3-[2-시아노에톡시]프로필}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 137 mg (0.32 mmol), 트리메틸실릴아지드 552 mg (4.8 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물 119 mg (0.48 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압에서 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 48.6 mg (이론치의 32％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 16
3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}프로폭시) 프로피온산
Figure pct00250
진한 염산 6 ㎖ 중 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-{3-[2-시아노에톡시]프로필}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 160 mg (0.37 mmol)을 비등점으로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴) 및 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매 구배: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올 5:1)에 의해 반복하여 정제함으로써 오일을 수득하였으며, 이를 이후에 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고온을 유지하면서, 용액이 흐려질 때까지 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 냉동고에서 밤새 정치시킨 후에, 황색빛 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄에 넣었다. 다시 증발에 의해 1회 농축시킨 후에, 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 7.1 mg (이론치의 4.3％)을 회색 분말로 수득하였으며, 이는 얼마 후에 다시 오일이 되 었다.
Figure pct00251
실시예 17
(5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}펜틸)아미노(옥소)메틸 아세테이트
Figure pct00252
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-(5-아미노펜틸)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 150 mg (0.37 mmol)을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시켰다. 0℃에서, 메틸 옥살레이트 클로라이드 50 mg (0.41 mmol) 및 DIEA 72 mg (0.56 mmol)을 동시에 서서히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발에 의해 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (아날로직스 카트리지(Analogix cartridge) F12M, 용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 47.8 mg (이론치의 26％)을 무색 발포체로 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 18
(5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}펜틸)아미노(옥소)아세트산
Figure pct00254
(5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}펜틸)아미노(옥소)메틸 아세테이트 30 mg (0.06 mmol)을 디옥산 3 ㎖에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.12 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물에 넣고, 염화메틸렌으로 세척하였다. 수성상을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 표제 화합물 26.5 mg (이론치의 91％)을 백색 발포체로 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 19
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]에톡시}푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00256
톨루엔 10 ㎖ 중 4-[3-(2-시아노에톡시)에톡시]-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 180 mg (0.43 mmol), 트리메틸실릴아지드 749 mg (6.5 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물 161 mg (0.65 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물에 넣고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 유기주석 화합물을 제거하기 위해, 수득한 베이지색 발포체를 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 1 ㎖를 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 묽은 염산 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물 82.6 mg (이론치의 42％)을 베이지색 발포체로 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 20
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-{3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]프로폭시}푸로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00258
톨루엔 10 ㎖ 중 4-[3-(2-시아노에톡시)프로폭시]-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 200 mg (0.47 mmol), 트리메틸실릴아지드 804 mg (7.0 mmol) 및 디-n-부틸주석 산화물 174 mg (0.70 mmol)을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물에 넣고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하 고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-50분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 50-55분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 유기주석 화합물을 제거하기 위해, 수득한 베이지색 발포체를 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 1 ㎖를 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 묽은 염산 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (컬럼: 그롬실 250 mm×30 mm, 10 ㎛; 아세토니트릴/물 구배: 0-3분 5％ 아세토니트릴, 3-34분 5％ → 98％ 아세토니트릴, 34-38분 98％ 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 21％)을 베이지색 발포체로 수득하였다.
Figure pct00259
일반적인 절차 A: 5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 유도체의 팔라듐-촉매된 아릴화
실온에서 상응하는 아릴보론산 1.2 내지 1.5 당량, 탄산나트륨 (2 M 수용액) 대략 2.0 당량 및 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 대략 5 mol-％를 DMSO (대략 3 mol/ℓ) 중 6-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-헥산산 메틸 에스테르 1.0 당량의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 내지 90℃의 온도에서 3 내지 18시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 목적하는 생성물을 상기 반응 용액으로부터 RP-HPLC (용출액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 즉시 단리하였다. 필요한 경우, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 또는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 추가 정제할 수 있었다.
하기 실시예를 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다:
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
일반적인 절차 B: 메틸 에스테르의 상응하는 카르복실산 유도체로의 가수분해
실온에서 1 N 수용액으로서 수산화나트륨 1.5 내지 10 당량을 THF 또는 THF/메탄올 (1:1) (농도 대략 0.05 내지 0.5 mol/ℓ) 중 메틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 내지 18시간 동안 교반하고, 이어서 중화하거나, 1 N 염산으로 약하게 산성화하였다. 고체 침전이 발생하는 경우, 생성물을 여과, 물로 세척 및 고진공에서 건조하여 단리할 수 있었다. 별법으로, 필요한 경우, 디클로로메탄으로 추출한 후, 정제용 RP-HPLC (용출액: 물/아세토니트릴 구배)로 목적하는 화합물을 원 생성물로부터 바로 단리하였다.
하기 실시예를 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다:
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
하기 실시예를 상응하는 5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 페닐보론산 유도체로부터 일반적인 절차 A (상기 기재 참조)에 따라 제조하였다:
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
실시예 45
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00270
[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]헥산산 메틸 에스테르 200 mg (0.463 mmol)을 DMSO 1.25 ㎖ 및 메탄올 0.125 ㎖에 용해하였다. 아 르곤하 실온에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 16.2 mg (0.023 mmol), 탄산칼륨 127 mg (0.925 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 105.4 mg (0.694 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하면서 대략 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 즉시 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물)로 정제하여 목적하는 생성물 133.9 mg (이론치의 63％)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 46
6-({5-[4-(에틸아미노)페닐]-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00272
6-({5-[4-아미노페닐]-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)-헥산산 메틸 에스테르 29.2 mg (0.068 mmol)을 트리에틸아민 14 ㎕ (0.102 mmol)와 함께 아세토니트릴 0.5 ㎖에 두고, 과량의 요오드화에틸을 밀폐된 장치 내 45℃에서 12시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척 하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물) 후, 목적하는 화합물 6.2 mg (이론치의 19.9％)을 원 생성물의 혼합물로부터 단리하였다.
Figure pct00273
실시예 47
(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00274
(+)-{[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 85 mg (0.416 mmol)을 무수 THF 2 ㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 2 M 용액) 0.21 ㎖ (0.416 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 126.7 mg (0.378 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 1 N 염산을 사용하여 pH를 대략 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나 트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 목적하는 생성물 125.1 mg (이론치의 65.8％)을 원 생성물로부터 단리하였다.
Figure pct00275
실시예 48
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00276
무수 THF 5.5 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 670.3 mg (2.0 mmol) 및 (-)-{[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르 441 mg (2.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액) 2.4 ㎖ (2.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 말렵에 실온으로 가열하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴) 후, 목 적하는 생성물 107.6 mg (이론치의 65.8％)을 원 생성물로부터 수득하였다.
Figure pct00277
하기 실시예를 상응하는 카르복실산 에스테르로부터 일반적인 절차 B (메틸 또는 유사하게 에틸 에스테르의 가수분해)에 따라 제조하였다:
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
실시예 61
(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메 틸프로필]옥시}-아세트산
Figure pct00282
우선, {[(2S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 120 mg (0.239 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 2.0 ㎖ 중 TFA 0.46 ㎖로 처리하였다. 추가 TFA를 나누어서 첨가하면서 상기 혼합물을 실온에서 대략 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공 증발에 의해 농축시키고, 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물) 후 목적하는 생성물을 단리하였다. 106.8 mg (이론치의 96.1％)을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 62
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}-아세트산
Figure pct00284
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르 85.3 mg (0.18 mmol)을 THF 1 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.9 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 진공 증발에 의해 유기상을 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물) 후 목적하는 생성물 18.3 mg (이론치의 22.8％)을 잔류물로부터 단리하였다.
Figure pct00285
실시예 63
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 메틸 에스테르
Figure pct00286
아르곤하에 (+/-)-6-히드록시헵탄산 메틸 에스테르 1.902 g (11.9 mmol)을 THF 20 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸의 2 M 용액 6 ㎖ (11.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가의 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 재냉각하였다. 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 2.00 g (5.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 더 교반하였다. 물로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 1.38 g (이론치의 78.0％)을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 64
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00288
아르곤하에 (+/-)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 9.010 g (44.54 mmol)을 THF 100 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. 포스파젠 염기 P2-에틸 15.117 g (44.54 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가의 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 재냉각하였다. 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 10.00 g (29.69 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 11.4 g (이론치의 76.4％)을 수득하였다.
Figure pct00289
거울상이성질체의 분리:
얻어진 라세미체를 정제용 키랄-상 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD-H, 250 mm×20 mm; 유속: 25 ㎖/분; 검출: 260 nm; 주입 부피: 1500 ㎕; 온도: 24℃; 용출액: 98％ 이소-헥산/2％ 2-프로판올]. (+)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65) 3.9 g (7.76 mmol) 및 (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 (실시예 66) 4.8 g (9.45 mmol)을 상기 방식으로 라세미체 11.4 g으로부터 수득하였다.
실시예 65
(+)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
Figure pct00290
HPLC: Rt = 11.76분; ee > 99.5％ [컬럼: 다이셀 AD-H, 250 mm×4 mm; 용출액: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1 ㎖/분; UV 검출: 250 nm].
실시예 66
(-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure pct00291
HPLC: Rt = 14.00분; ee > 98.9％ [컬럼: 다이셀 AD-H, 250 mm×4 mm; 용출액: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1 ㎖/분; UV 검출: 250 nm].
별법으로, (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르를 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘과 (-)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르와의 반응으로 생성할 수 있었다:
DMF 10 ㎖ 중 (-)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 5.50 g (27.19 mmol)의 용액을 얼음 냉각으로 아르곤하에 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 1.054 g (26.36 mmol, 60％)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 20분 동안 0℃와 실온 사이에서 교반하였다. 0℃로 재냉각한 후, 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 5.549 g (16.47 mmol)을 첨가하였다. 첨가 말렵에 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고, 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 4.68 g (이론치의 56.5％)을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 67
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00293
방법 1:
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-헵탄산 메틸 에스테르로부터 출발한 제조:
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-헵탄산 메틸 에스테르 1.38 g (3.0 mmol)을 THF 40 ㎖에 두었다. 1 N 수산화나트륨 용액 30 ㎖를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, pH가 대략 2 이하인 1 M 염산 대략 40 ㎖를 첨가하고, 소량의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 1.34 g (이론치의 78.0％)을 수득하였다.
방법 2:
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]-옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르로부터 출발한 제조:
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 800 mg (1.59 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하였다. 트 리플루오로아세트산 2.5 ㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물에 석유 에테르를 첨가하고, 생성물이 결정화되었다. 이어서, 추가량의 tert-부틸메틸 에테르를 첨가하고, 수 분 동안 교반하고, 이어서 흡인하면서 프릿 상에서 여과하였다. 목적하는 화합물 640 mg (이론치의 89.9％)을 수득하였다.
Figure pct00294
거울상이성질체의 분리:
(+/-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 1.330 g을 가온한 에탄올 240 ㎖에 용해하였다. 라세미체를 정제용 키랄-상 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm×20 mm; 유속: 15 ㎖/분; 검출: 220 nm; 주입 부피: 1000 ㎕; 온도: 30℃; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ 에탄올 + 0.2％ 빙초산 + 1％ 물] (실시예 68 및 69 참조).
실시예 68
(+)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00295
실시예 69
(-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00296
별법으로, (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-헵탄산을 (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르의 에스테르 분해로 제조할 수 있었다:
(-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-헵탄산 tert-부틸 에스테르 9.24 g (18.38 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 100 ㎖에 용해하고, TFA 25 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 으로 희석하고, 물로 수 회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 2:1, 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 + 0.5％ 아세트산)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 수 회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공에서 건조하였다. 목적하는 화합물 6.89 g (이론치의 83.9％)을 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 70
(-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 나트륨 염
Figure pct00298
탈염수 (밀리포어 이온 교환기) 5.0 ㎖를 (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 893 mg (2.0 mmol)에 첨가하였다. 1 N 수산화나트륨 용액 2.0 ㎖ (2.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수 분 동안 초음파 욕조에서 처리하였다. 탈염수 50 ㎖를 첨가하고, 여과지를 통해 1회 여과하고, 상기 여과기를 탈염수 10 ㎖로 재세척하였다. 추가의 탈염수 200 ㎖를 여액에 첨가하고, 밤새 동결건조하였다. 목적하는 화합물 935 mg (이론치의 99.7％)을 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 71
(-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 비스에탄올-아민 염
Figure pct00300
탈염수 (밀리포어 이온 교환기) 250 ㎕를 (-)-6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 26.8 mg (0.060 mmol)에 첨가하였다. 2,2'-이미노디에탄올 6.3 mg (0.060 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하 였다. 이어서, 수 분 동안 초음파 욕조에서 처리하였다. 디옥산 수 방울을 첨가하고, 이어서 밤새 동결건조하였다. 목적하는 화합물 33.0 mg (이론치의 99.7％)을 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 72
(+/-)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 메틸 에스테르
Figure pct00302
아르곤하에 (+/-)-6-히드록시헵탄산 메틸 에스테르 717 mg (4.48 mmol)을 THF 10 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸 2 M 용액 2.25 ㎖ (4.48 mmol)를 첨가하고, 추가의 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 0℃로 재냉각하였다. 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 1.0 g (2.99 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 물로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 640 mg (이론치의 46.7％)을 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 73
(+/-)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00304
(+/-)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 메틸 에스테르 1.38 g (3.0 mmol)을 THF 25 ㎖에 두었다. 1 N 수산화나트륨 용액 13.8 ㎖를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 pH 값이 대략 2 이하인 1 M 염산을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 600 mg (이론치의 98.2％)을 수득하였다.
Figure pct00305
거울상이성질체의 분리:
(+/-)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 600 mg을 2-프로판올 20 ㎖/이소-헥산 20 ㎖에 용해하고, 라세미체를 정제용 키랄-상 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm×20 mm; 유속: 15 ㎖/분; 검출: 220 nm; 주입 부피: 400 ㎕; 온도: 40℃; 용출액: 80％ 이소-헥산/20％ 2-프로판올 + 0.2％ TFA + 1％ 물] (실시예 74 및 75 참조).
실시예 74
(+)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00306
실시예 75
(-)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00307
실시예 76
{[(3R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00308
아르곤하에 {[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (대략 10％ 이하의 {[(1R)-3-히드록시-1-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 함유) 455 mg (2.23 mmol)을 THF 5 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸 2 M 용액 1.15 ㎖ (2.23 mmol)를 첨가하고, 추가의 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 0℃로 재냉각하였다. 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 500 mg (1.49 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 450 mg (이론치의 60.1％)을 수득하였다. (-)-{[(1R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 75 mg (이론치의 9.0％)을 부산물로서 단 리하였다 (실시예 77 참조).
Figure pct00309
실시예 77
(-)-{[(1R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]-옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00310
실시예 76의 제조에서 표제 화합물을 부산물로서 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 78
(-)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부틸]옥시}아세트산
Figure pct00312
{[(3R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 350 mg (0.69 mmol)을 디클로로메탄 7 ㎖에 두었다. TFA 1.75 ㎖를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 110 mg (이론치의 35.4％)을 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 79
(-)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]옥시}-아세트산
Figure pct00314
(-)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 45 mg (0.089 mmol)을 디클로로메탄 1 ㎖에 두었다. TFA 250 ㎕를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 후-층(thick-layer) 플레이트 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 영역을 디클로로메탄/메탄올 95:5로 추출하였다. 목적하는 화합물 8 mg (이론치의 21.5％)을 수득하였다.
Figure pct00315
하기 2종의 화합물을 유사하게 수득하였다:
실시예 80
(-)-{[3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부틸]옥시}아세트산
Figure pct00316
{[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 500 mg (0.99 mmol)과 TFA를 상기에 기재된 합성 과정과 유사하게 반응시켰다. 목적하는 화합물 447 mg (이론치의 92.3％)을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 81
(-)-{[3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00318
{[(3R)-3-히드록시부틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (대략 10％ 이하 의 {[(1R)-3-히드록시-1-메틸프로필]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 함유) 800 mg (2.39 mmol)과 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 상기에 기재된 합성 과정과 유사하게 반응시켰다. 목적하는 화합물 690 mg (이론치의 57.4％)을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 82
(+)-3-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00320
DMF 8 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]-피리미딘 2.548 g (7.57 mmol) 및 (+)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르 1.70 g (8.32 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 272 mg (6.81 mmol, 60％)을 30분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 이어서, 무수 THF 0.5 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 소량의 아세트산을 첨 가하고, 이어서 상기 혼합물을 물에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 원 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 8:1) 또는 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물)로 정제할 수 있었다. 목적하는 화합물 2.27 g (이론치의 59.5％)을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 83
(+)-3-{[(2S)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]옥시}프로피온산
Figure pct00322
(+)-3-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르 3.17 g (6.28 mmol)을 디클로로메탄 21 ㎖에 용해하고, 실온에서 TFA 12.1 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 증발에 의해 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물 을 디클로로메탄에 용해하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/아세톤 10:1 → 3:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 석유 에테르와 혼합하였다. 여과 및 고진공에서 건조 후, 목적하는 생성물 1.77 g (이론치의 62.8％)을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 84
(+)-3-[2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]프로피온산
Figure pct00324
(2S)-1-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-2-올 및 (2S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올의 혼합물 1.14 g (3.05 mmol)을 아크릴산 tert-부틸 에스테르 1.951 g (15.22 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 207 mg (0.609 mmol)과 함께 디클로로메탄 10 ㎖ 에 두고, 0℃로 냉각하였다. 50％ 수산화나트륨 용액 2.5 ㎖를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 약하게 산성화하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 30 ㎖에 용해하였다. TFA 7.5 ㎖를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조하였다. 우선, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 위치이성질체의 혼합물 1.15 g을 수득하였다.
수득한 위치이성질체의 혼합물 (1.15 g)을 이소헥산 5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 5 ㎖의 혼합물에 용해하고, 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸 아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 500 mm×30 mm; 유속: 50 ㎖/분; 검출: 260 nm; 주입 부피: 300 ㎕; 온도: 24℃; 용출액: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1]에 의해 이성질체로 분리하였다. 표제 화합물 287 mg (이론치의 25.6％) 및 위치이성질체 (+)-3-{[2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]옥시}프로피온산 (실시예 85 참조) 255 mg (이론치의 22.8％)을 상기 방식으로 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 85
(+)-3-{[2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]옥시}프로피온산
Figure pct00326
제조에 대해서는, 상기 실시예 84 참조.
Figure pct00327
하기 표에 나타낸 화합물을 상기에 기재된 합성과 유사하게 제조하였다. 위치이성질체의 분리에 대한 상세한 설명은 다음과 같다:
실시예 86 및 실시예 87:
(-)-3 -[2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸 에톡시]프로피온산 (실시예 86) 및 (-)-3-{[2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]옥시}프로피온산 (실시예 87)의 혼합물 1.00 g (1.99 mmol)을 이소헥산 5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 5 ㎖의 혼합물에 용해하고, 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메트아크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 680 mm×40 mm; 유속: 50 ㎖/분; 검출: 260 nm; 주입 부피: 1700 ㎕; 온도: 24℃; 용출액: 50％ 이소헥산/50％ 에틸 아세테이트]에 의해 이성질체로 분리하였다.
실시예 83 및 실시예 88:
(+)-3-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]프로피온산 (실시예 83) 및 (+)-3-{[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]옥시}프로피온산 (실시예 88)의 혼합물 7.80 g (15.45 mmol)을 이소헥산 50 ㎖ 및 에틸 아세테이트 50 ㎖의 혼합물에 용해하고, 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메트아크릴로일-L-류신-l-멘틸아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 250 mm×30 mm; 유속: 50 ㎖/분; 검출: 260 nm; 주입 부피: 400 ㎕; 온도: 24℃; 용출액: 50％ 이소헥산/50％ 에틸 아세테이트]에 의해 이성질체로 분리하였다.
실시예 83은 또한 또다른 방식 (상기 기재 참조)으로 제조될 수 있다.
실시예 89 및 실시예 90:
(-)-3-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]-피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]프로피온산 (실시예 89) 및 (-)-3-{[2-{[5-(4-메톡시-페닐)-6-페닐푸 로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]옥시}프로피온산 (실시예 90)의 혼합물 250 mg (0.56 mmol)을 이소헥산 2 ㎖ 및 에틸 아세테이트 2 ㎖의 혼합물에 용해하고, 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸 아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 680 mm×40 mm; 유속: 50 ㎖/분; 검출: 260 nm; 주입 부피: 4000 ㎕; 온도: 24℃; 용출액: t = 0분 60％ 이소헥산/40％ 에틸 아세테이트 → t = 13분 45％ 이소헥산/55％ 에틸 아세테이트]에 의해 이성질체로 분리하였다.
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 91
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필)(메틸)-아미노]부탄산 메틸 에스테르
Figure pct00331
(+/-)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸로판-1-아민 25 mg (0.064 mmol)을 트리에틸아민 13 mg (0.128 mmol)과 함께 디클로로메탄 250 ㎕에 두었다. 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 23.2 mg (0.128 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 동량의 트리에틸아민 및 4-브로모부티르산 메틸 에스테르를 재첨가하고, 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 증류에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 후-층 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 영역을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 목적하는 화합물 22.4 mg을 원 생성물로 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 92
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필)(메틸)-아미노]부탄산
Figure pct00333
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]부탄산 메틸 에스테르 20 mg (0.027 mmol)을 THF 0.8 ㎖에 두었 다. 1 N 수산화나트륨 용액 0.27 ㎖ (0.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 후-층 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 생성물 영역을 디클로로메탄/메탄올 7:3으로 추출하였다. 목적하는 화합물 8.5 mg (이론치의 66.3％)을 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 93
3-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸에톡시]프로피온산
Figure pct00335
(+)-1-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-프로판-2-올 100 mg (0.27 mmol)을 아크릴산 tert-부틸 에스테르 170 mg (1.33 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 18.1 mg (0.053 mmol)과 함께 디클로로메탄 2 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 50％ 수산화나트륨 용액 250 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 다시 실온이 되게 하고, 실 온에서 밤새 교반을 계속하였다. 이어서, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 10％ 시트르산 용액으로 상성화하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 2.5 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 600 ㎕를 첨가하고, 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 후-층 플레이트 상에서 2회 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 9:1)하여 정제하였다. 생성물 영역을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 증발에 의해 농축시키고, 건조한 후, 목적하는 화합물 38 mg (이론치의 42.8％)을 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 94
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00337
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2,2-디메틸프로판-1-올 300 mg (0.742 mmol)을 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 723 mg (3.71 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 50 mg (0.148 mmol)과 함께 디클로로메탄 6 ㎖에 두었다. 0℃로 냉각하였다. 이어서, 50％ 수산화나트륨 용액 750 ㎕를 첨가하고, 0℃에서 수 분 동안 격렬히 교반하였다. 격렬히 교반하여 다시 실온이 되게하고, 밤새 격렬한 교반을 계속하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 약하게 산성화하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 295 mg (이론치의 76.7％)을 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 95
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)아세트산
Figure pct00339
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 280 mg (0.54 mmol)을 디클로로메탄 8 ㎖에 두었다. 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르와 혼합하였다. 고체를 흡인하면서 프릿 상에서 여과하고, 고진공에서 건조하였다. 목적하는 화합물 220 mg (이론치의 88.1％)을 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 96
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로폭시)아세트산
Figure pct00341
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올 200 mg (0.53 mmol)을 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 518 mg (2.66 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 36 mg (0.106 mmol)과 함께 디클로로메탄 5 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. 50％ 수산화나트륨 용액 1.0 ㎖를 첨가하고, 0℃에서 격렬히 교반하였다. 이어서, 다시 실온이 되게 하고, 밤새 격렬한 교반을 계속하였다. 이어서, 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해하였다. TFA 1.25 ㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 고진공에서 건조하였다. 잔류물을 실리카-겔 후-층 플레이트 상에서 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 95:5)하여 정제하였다. 생성물 영역을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 목적하는 화합물 50 mg (이론치의 23.0％)을 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 97
(-)-4-[2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸에톡시]-부티르산
Figure pct00343
(+)-1-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-프로판-2-올 110 mg (0.29 mmol)을 4-브로모부티르산 tert-부틸 에스테르 327 mg (1.47 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 20 mg (0.059 mmol)과 함께 디클로로메탄 2 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 50％ 수산화나트륨 용액 500 ㎕를 첨가하고, 2일 동안 실온에서 교반하였다. 다시 한 번, 동량의 4-브로모부티르산 tert-부틸 에스테르, 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 및 50％ 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 10％ 시트르산 용액으로 산성화하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1최 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라 수득된 생성물 (30 mg)을 디클로로메탄 1 ㎖에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 250 ㎕를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 증류에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 후-층 플레이트 상에서 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 95:5)하여 정제하였다. 생성물 영역을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 목적하는 화합물 25 mg (이론치의 21.2％)을 수득하였 다.
Figure pct00344
실시예 98
3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]-옥시}프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00345
칼륨 tert-부틸레이트 157 mg (1.37 mmol)을 THF 5 ㎖ 중 (2R,3R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올 535 mg (1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, tert-부틸 아크릴레이트 1.0 ㎖ (878 mg, 6.65 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 물 10 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 346 mg (이론치의 47％)을 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 99
4-{[(2R)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필](메틸)아미노}-부티르산 메틸 에스테르
Figure pct00347
탄산칼륨 797 mg (5.77 mmol)을 THF 20 ㎖ 중 (2R)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-메틸프로판-1-암모늄 포르메이트 1000 mg (2.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 0.35 ㎖ (501 mg, 2.77 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 34 mg (0.09 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 무기염을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴/암모니아)로 정제하였다. 목적하는 생성물 308 mg (순도 73％, 이론치의 20％)을 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 100
(6R)-6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00349
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액) 87 mg (2.16 mmol)을 THF 5 ㎖ 중 (6R)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 350 mg (1.73 mmol)의 용액에 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 얼음 냉각하면서 10분 동안 교반한 후, THF 5 ㎖ 중 4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 644 mg (1.82 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 32 mg (0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 유기상을 1 N 염산으로 세척하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/DMSO에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 425 mg (이론치의 47％)을 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 101
4-{[(2S)-2-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]-(메틸)아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00351
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액) 22 mg (0.54 mmol)을 THF 1 ㎖ 중 4-{[(2S)-2-히드록시프로필](메틸)아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르 100 mg (0.43 mmol)의 용액에 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 얼음 냉각하면서 10분 동안 교반한 후, THF 2 ㎖ 중 4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 161 mg (0.45 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 8 mg (0.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 유기상을 1 N 염산으로 세척하고, 진공 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/DMSO에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 114 mg (순도 93％, 이론치의 45％)을 수득하였다.
Figure pct00352
실시예 102
6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00353
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액) 49 mg (1.24 mmol)을 THF 5 ㎖ 중 6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 200 mg (0.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF 5 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 407 mg (순도 90％, 1.04 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 18 mg (0.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃에서 40시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 유기상을 1 N 염산으로 세척하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/DMSO에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 (라세미체) 104 mg (이론치의 19％)을 수득하였다,
Figure pct00354
실시예 103
(6R)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00355
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액) 87 mg (2.16 mmol)을 THF 5 ㎖ 중 (6R)-6-히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 350 mg (1.73 mmol)의 용액에 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 얼음 냉각하면서 10분 동안 교반한 후, THF 5 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 712 mg (순도 90％, 1.82 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 32 mg (0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 유기상을 1 N 염산으로 세척하고, 진공 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/DMSO에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 459 mg (이론치의 51％)을 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 104
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸부톡시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00357
11.25 N 수산화나트륨 용액 4.8 ㎖를 톨루엔 20 ㎖ 중 4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}펜탄-2-올 2.19 g (5.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 184 mg (0.54 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 2.11 g (10.83 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 농축 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 매 회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트/메탄올 1:0, 5:1)로 정제하였다. 목적하는 생성물 0.08 g (순도 92％, 이론치의 3％)을 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 105
[2-({[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-3,3-디메틸부톡시]-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00359
11.25 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 톨루엔 10 ㎖ 중 2-({[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-3,3-디메틸부탄-1-올 265 mg (0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 21 mg (0.06 mmol) 및 2-브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 240 mg (1.23 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 (라세미체) 170 mg (이론치의 51％)을 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 106
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00361
45％ 수산화나트륨 용액 2.2 ㎖를 0℃에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올 900 mg (2.31 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 1477 mg (11.53 mmol) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 157 mg (0.46 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가의 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 원 생성물을 정제하였다. 목적하는 생성물 690 mg (이론치의 57％)을 (R,S/S,R) 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 107
6-({5-(4-메톡시페닐)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]푸로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00363
2 M 탄산칼륨 수용액 0.5 ㎖를 1,2-디메톡시에탄 2.5 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 224 mg (0.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 29 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-트리플루오로메틸)페닐보론산 119 mg (0.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 118 mg (이론치의 46％)을 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 108
6-{[6-(2-클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00365
인산칼륨 229 mg (1.08 mmol)을 톨루엔 2.2 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 220 mg (0.49 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 17 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-클로로페닐)보론산 피나콜 에스테르 176 mg (0.74 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 101 mg (이론치의 42％)을 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 109
6-{[6-(2,6-디플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00367
6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 150 mg (0.34 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)보론산 106 mg (0.70 mmol)을 톨루엔 3.5 ㎖ 및 에탄올 1.0 ㎖에 용해하고, 2 M 탄산나트륨 수용액 0.34 ㎖ 및 1,1'-비스(디페닐포스파노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 25 mg (0.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 13 mg (이론치의 8％)을 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 110
6-{[6-(2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00369
2 M 탄산나트륨 수용액 0.45 ㎖를 디메틸술폭시드 10 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 200 mg (0.45 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 16 mg (0.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-메톡시페닐)보론산 85 mg (0.56 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 63 mg (이론치의 42％)을 수득하였다.
Figure pct00370
실시예 111
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-비닐페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00371
2 M 탄산칼륨 수용액 0.5 ㎖를 1,2-디메톡시에탄 2.5 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 224 mg (0.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 29 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-비닐페닐)보론산 92 mg (0.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 82 mg (이론치의 35％)을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 112
6-{[6-(2-에틸페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00373
2 M 탄산나트륨 수용액 0.50 ㎖를 DMSO 11.2 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 224 mg (0.50 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 18 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-에틸페닐)보론산 187 mg (1.25 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 69 mg (이론치의 29％)을 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 113
6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00375
2 M 탄산나트륨 수용액 0.22 ㎖를 DMSO 5.0 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 100 mg (0.22 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 8 mg (0.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-플루오로페닐)보론산 39 mg (0.28 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 69 mg (이론치의 29％)을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 114
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-메틸페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00377
2 M 탄산칼륨 수용액 0.5 ㎖를 1,2-디메톡시에탄 2.5 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 224 mg (0.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 29 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, (2-메틸페닐)보론산 85 mg (0.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 68 mg (이론치의 30％)을 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 115
6-{[6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00379
6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 150 mg (0.34 mmol) 및 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 142 mg (0.84 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 2.0 ㎖에 용해하고, 2 M 탄산나트륨 수용액 0.34 ㎖ 및 1,1'-비스(디페닐포스파노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 24 mg (0.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 56 mg (이론치의 34％)을 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 116
6-({5-(4-메톡시페닐)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]푸로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)헥산산
Figure pct00381
6-({5-(4-메톡시페닐)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]푸로[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)헥산산 메틸 에스테르 85 mg (0.17 mmol)을 디옥산 2.5 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 6 m를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 68 mg (이론치의 82％)을 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 117
6-{[6-(2-클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00383
6-{[6-(2-클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 65 mg (0.14 mmol)을 디옥산 2.5 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 6 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 44 mg (이론치의 70％)을 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 118
6-{[6-(2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00385
6-{[6-(2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 55 mg (0.12 mmol)을 디옥산 2.5 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염 산 0.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 6 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 42 mg (이론치의 77％)을 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 119
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-비닐페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00387
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-비닐페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 (실시예 111)의 합성에서 표제 화합물을 부산물로서 형성하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 단리하였다. 표제 화합물 36 mg (이론치의 16％)을 수득하였다.
Figure pct00388
실시예 120
6-{[6-(2-에틸페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00389
6-{[6-(2-에틸페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 45 mg (0.10 mmol)을 디옥산 2.0 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 5 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 38 mg (이론치의 87％)을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 121
6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00391
6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 25 mg (0.05 mmol)을 디옥산 1.0 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.16 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.17 ㎖, 및 이어서 물 2 ㎖ 및 디클로로메탄 5 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 23 mg (이론치의 92％)을 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 122
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-메틸페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00393
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-메틸페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 65 mg (0.14 mmol)을 디옥산 2.5 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.50 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.50 ㎖ 및 이어서 메틸 아세테이트 6 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 53 mg (이론치의 82％)을 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 123
6-{[6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헥산산
Figure pct00395
6-{[6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 42 mg (0.09 mmol)을 디옥산 1.0 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.26 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산 0.26 ㎖, 및 이어서 물 2 ㎖ 및 디클로로메탄 5 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 39 mg (이론치의 96％)을 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 124
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00397
12.5 N 수산화나트륨 용액 1.14 ㎖를 70℃에서 톨루엔 10 ㎖ 중 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로판-1-올 500 mg (1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 44 mg (0.13 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 500 mg (2.56 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 농축 염산을 사용하여 pH 7로 조정하고, 매 회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진 공 증발에 의해 농축하였다. 원 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 298 mg (이론치의 46％)을 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00398
실시예 125
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
Figure pct00399
rac-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 298 mg (0.59 mmol)을 키랄-상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 250 mm×20 mm; 유속: 15 ㎖/분; 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ tert-부틸메틸 에테르]. 상기 방식으로, 거울상이성질체 1 51 mg (이론치의 17％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 7.46분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 1 ㎖/ 분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ tert-부틸메틸 에테르; 온도: 25℃]
Figure pct00400
실시예 126
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure pct00401
rac-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 298 mg (0.59 mmol)을 키랄-상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 250 mm×20 mm; 유속: 15 ㎖/분; 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ tert-부틸메틸 에테르]. 상기 방식으로, 거울상이성질체 2 56 mg (이론치의 19％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 7.94분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 1 ㎖/분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ tert-부틸메틸 에테르; 온도: 25℃]
Figure pct00402
실시예 127
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산
Figure pct00403
rac-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 70 mg (0.14 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 2.0 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 48 mg (이론치의 76％)을 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00404
실시예 128
(+)-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프 로폭시)아세트산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00405
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1) 41 mg (0.08 mmol)을 디옥산 0.5 ㎖에 용해하고, 디옥산 중 4 N 염화수소 0.2 ㎖를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 4 N 염화수소 0.4 ㎖를 상기 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 다시 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 이어서 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 27 mg (이론치의 74％)을 거울상이성질체 1로 수득하였다.
실시예 129
(-)-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00407
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2) 45 mg (0.09 mmol)을 디옥산 0.5 ㎖에 용해하고, 디옥산 중 4 N 염화수소 0.2 ㎖를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 4 N 염화수소 0.4 ㎖를 상기 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 다시 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 21 mg (이론치의 53％)을 거울상이성질체 2로 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 130
3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]-옥시}프로피온산
Figure pct00409
디옥산 중 4 N 염화수소 1.2 ㎖를 3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로필]옥시}프로피온산 tert-부틸 에스테르 60 mg (0.12 mmol)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, 매 회 디클로로메탄 10 ㎖로 수성상을 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 증발에 의해 농축하였다. 목적하는 생성물 52 mg (이론치의 93％)을 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 131
6-{[6-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00411
트랜스-비스(디시클로헥실아민)팔라듐(II) 아세테이트 (문헌 [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335]) 3 mg (0.01 mmol)을 디옥산 5 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 100 mg (0.22 mmol), 3-플루오로페닐보론산 47 mg (0.34 mmol) 및 탄산세슘 145 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 인산칼륨 95 mg (0.45 mmol), 3-플루오로페닐보론산 추가 47 mg (0.34 mmol) 및 트랜스-비스(디시클로헥실아민)팔라듐(II) 아세테이트 스팩튤라 팁을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 즉시 정제하였다. 목적하는 생성물 57 mg (이론치의 53％)을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 132
6-{[6-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00413
1 N 수산화나트륨 용액 0.5 ㎖를 디옥산 2.5 ㎖ 중 6-{[6-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 45 mg (0.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.75 ㎖를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조하였다. 목적하는 생성물 42 mg (이론치의 93％)을 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 133
4-{[(2R)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필](메틸)아미노}-부티르산
Figure pct00415
1 N 수산화나트륨 용액 0.6 ㎖를 디옥산 3 ㎖ 중 4-{[(2R)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필](메틸)아미노}부티르산 메틸 에스테르 100 mg (순도 73％, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.7 ㎖를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 재추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 오일성 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 57 mg (이론치의 80％)을 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 134
6-{[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르
Figure pct00417
트랜스-비스(디시클로헥실아민)팔라듐(II) 아세테이트 (문헌 [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335]) 3 mg (0.01 mmol)을 디옥산 5 ㎖ 중 6-{[6-브로 모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 100 mg (0.22 mmol), 4-플루오로페닐보론산 47 mg (0.34 mmol) 및 인산칼륨 95 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 59 mg (이론치의 57％)을 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 135
6-{[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 에틸 에스테르
Figure pct00419
트랜스-비스(디시클로헥실아민)팔라듐(II) 아세테이트 (문헌 [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335]) 3 mg (0.01 mmol)을 에탄올 5 ㎖ 중 6-{[6-브로모-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 100 mg (0.22 mmol), 4-플루오로페닐보론산 37 mg (0.27 mmol) 및 인산칼륨 95 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 우선 실온에서 16시간 동안 및 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거한 후, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 28 mg (이론치의 26％)을 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 136
6-{[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산
Figure pct00421
1 N 수산화나트륨 용액 1 ㎖를 디옥산 5 ㎖ 중 6-{[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헥산산 메틸 에스테르 169 mg (0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 3 ㎖를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합하고, 여과하고, 진공하에 건조하였다. 목적하는 생성물 165 mg (이론치의 99％)을 수득하였다.
Figure pct00422
실시예 137
(6R)-6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00423
(6R)-6-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 373 mg (0.72 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 4 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 171 mg (이론치의 51％)을 수득하였다.
Figure pct00424
실시예 138
(+)-4-{[(2S)-2-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 -4-일]옥시}프로필]-(메틸)아미노}부티르산
Figure pct00425
4-{[(2S)-2-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필](메틸)아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르 102 mg (순도 93％, 0.19 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 2 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축한 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 48 mg (이론치의 52％)을 수득하였다.
Figure pct00426
실시예 139
4-tert-부톡시-N-[(2S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]-N-메틸-4-옥소부탄-1-염화암모늄
Figure pct00427
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액) 43 mg (1.08 mmol)을 얼음 냉각하면서 THF 2 ㎖ 중 4-{[(2S)-2-히드록시프로필](메틸)아미노}부티르산 tert-부틸 에스테르 200 mg (0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 얼음 냉각하면서 교반한 후, THF 3 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 338 mg (0.91 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 16 mg (0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 유기상을 1 N 염산으로 세척하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/DMSO에 용해하고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 94 mg (이론치의 19％)을 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 140
(+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필](메틸)-아미노}부티르산
Figure pct00429
4-tert-부톡시-N-[(2S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로필]-N-메틸-4-옥소부탄-1-염화암모늄 93 mg (0.16 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 3 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 50 mg (이론치의 64％)을 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 141
6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00431
6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 80 mg (0.15 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 2 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 12 mg (이론치의 16％)을 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 142
(-)-(6R)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00433
(6R)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 tert-부틸 에스테르 420 mg (0.81 mmol)을 디옥산 중 4 N 염화수소 5.3 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 200 mg (이론치의 53％)을 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 143
(+)-(6S)-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산
Figure pct00435
rac-6-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}헵탄산 50 mg (0.11 mmol)을 크로마토그래피하여 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm×20 mm; 유속: 20 ㎖/분; 검출: 245 nm; 온도: 25℃; 용출액: 93％ 이소-헥산/7％ 에탄올]. 거울상이성질체적으로 순수한 목 적하는 생성물 8 mg (이론치의 16％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 5.65분 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm×4 mm; 유속: 1 ㎖/분; 검출: 245 nm; 온도: 25℃; 용출액: 85％ 이소-헥산/15％ 에탄올]
Figure pct00436
실시예 144
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸부톡시)아세트산
Figure pct00437
11.25 N 수산화나트륨 용액 4.8 ㎖를 톨루엔 20 ㎖ 중 4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}펜탄-2-올 2.19 g (5.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 184 mg (0.54 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 2.11 g (10.83 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 농축 염산을 사용하여 pH 7로 조정하고, 매 회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염 화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용매: 우선 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 5:1)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 1회 더 정제하였다. 목적하는 생성물 0.29 g (이론치의 11％)을 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 145
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸부톡시)아세트산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00439
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸-부톡시)아세트산 280 mg (0.61 mmol)을 크로마토그래피하여 입체이성질체로 분리하였다 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸 아미드) 기재의 키 랄 실리카-겔 상, 670 mm×40 mm; 유속: 80 ㎖/분; 검출: 260 nm; 온도: 24℃; 용출액: 60％ 이소-헥산/40％ 에틸 아세테이트]. 부분입체이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 1 108 mg (이론치의 39％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 3.40분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 2 ㎖/분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ 에틸 아세테이트; 온도: 25℃]
Figure pct00440
실시예 146
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸부톡시)아세트산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00441
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸-부톡시)아세트산 280 mg (0.61 mmol)을 크로마토그래피하여 입체이성질체로 분리하였다 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸 아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 670 mm×40 mm; 유속: 80 ㎖/분; 검출: 260 nm; 온도: 24℃; 용출액: 60％ 이소-헥산/40％ 에틸 아세테이트]. 부분입체이성질체적으로 순수한 거 울상이성질체 2 116 mg (이론치의 41％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 3.80분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 2 ㎖/분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ 에틸 아세테이트; 온도: 25℃]
Figure pct00442
실시예 147
[2-({[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-3,3-디메틸부톡시]-아세트산
Figure pct00443
디옥산 중 4 N 염화수소 1.0 ㎖를 [2-({[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)-3,3-디메틸부톡시]아세트산 tert-부틸 에스테르 155 mg (0.29 mmol)에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 (라세미체) 122 mg (이론치의 88％)을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 148
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산
Figure pct00445
디옥산 중 4 N 염화수소 4.0 ㎖를 3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 tert-부틸 에스테르 500 mg (0.96 mmol)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 249 mg (이론치의 56％)을 (R,S/S,R) 라세미체로 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 149
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00447
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 ((R,S/S,R)-라세미체) 240 mg (0.46 mmol)을 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸 아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 670 mm×40 mm; 유속: 80 ㎖/분; 검출: 260 nm; 온도: 24℃; 용출액: 60％ 이소-헥산/40％ 에틸 아세테이트]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 1 119 mg (이론치의 50％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 3.60분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 2 ㎖/분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ 에틸 아세테이트; 온도: 25℃]
Figure pct00448
실시예 150
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00449
3-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸프로폭시)프로피온산 ((R,S/S,R) 라세미체) 240 mg (0.46 mmol)을 키랄-상 크로마토그래피 [컬럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-디시클로프로필메틸 아미드) 기재의 키랄 실리카-겔 상, 670 mm×40 mm; 유속: 80 ㎖/분; 검출: 260 nm; 온도: 24℃; 용출액: 60％ 이소-헥산/40％ 에틸 아세테이트]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 2 110 mg (이론치의 46％)을 수득하였다.
HPLC: Rt = 4.31분 [상기와 같은 컬럼 물질, 250 mm×4.6 mm; 유속: 2 ㎖/분; 용출액: 50％ 이소-헥산/50％ 에틸 아세테이트; 온도: 25℃]
Figure pct00450
실시예 151
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸-프로필]옥시}에틸 아세테이트
Figure pct00451
무수 THF 2.8 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 397 mg (순도 90％, 1.01 mmol) 및 (-)-{[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}에틸 아세테이트 250 mg (2.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액) 1.27 ㎖ (1.27 mmol)를 첨가하였다. 첨가 말렵에 실온으로 가열하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 원 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 얻어진 생성물 분획을 합하고, 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 반복된 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1 → 5:1)로 추가 정제하였다. 목적하는 생성물 121.1 mg (이론치의 24.3％)을 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 152
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸-프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00453
무수 THF 2.8 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 359.5 mg (1.01 mmol) 및 (-)-{[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]옥시}에틸 아세테이트 250 mg (2.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액) 1.27 ㎖ (1.27 mmol)를 첨가하였다. 첨가 말렵에 실온으로 가열하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 원 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 77.6 mg (이론치의 15.5％)을 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 153
(+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸-에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00455
무수 THF 3.5 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 487.1 mg (순도 90％, 1.24 mmol) 및 (+)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르 300 mg (대략 1.47 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각하고, 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액) 1.13 ㎖ (1.13 mmol)를 첨가하였다. 첨가 말렵에 실온으로 서서히 가열하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 원 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 생성물 101.2 mg (이론치의 15.6％)을 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 154
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸-프로필]옥시}아세트산
Figure pct00457
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}에틸 아세테이트 95.0 mg (0.19 mmol)을 THF 1 ㎖ 및 메탄올 0.3 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.96 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물) 후, 목적하는 생성물 57.1 mg (이론치의 63.7％)을 잔류물로부터 단리하였다.
Figure pct00458
실시예 155
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸-프로필]옥시}아세트산
Figure pct00459
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-2-메틸프로필]옥시}아세트산 에틸 에스테르 80.5 mg (0.16 mmol)을 THF 0.9 ㎖ 및 메탄올 0.25 ㎖에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.81 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1 N 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물) 후, 목적하는 생성물 17.2 mg (이론치의 22.7％)을 단리하였다.
Figure pct00460
실시예 156
3-[(1S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]-프로피온산
Figure pct00461
(+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸에톡시]프로피온산 tert-부틸 에스테르 78.5 mg (0.151 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 0.5 ㎖에 용해하고, TFA 0.17 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, TFA 0.17 ㎖를 추가로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원 생성물을 RP-HPLC (구배: 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적하는 생성물 61.8 mg (이론치의 88.2％)을 수득하였다.
Figure pct00462
실시예 157
(+/-)-2-메톡시-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00463
(+/-)-2-메톡시-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판-1-올 550 mg (1.35 mmol)을 tert-부틸 브로모아세테이트 1.0 ㎖ (6.77 mmol) 및 황산수소 테트라부틸암모늄 92 mg (0.27 mmol)과 함께 디클로로메탄 15 ㎖에 두고, 0℃로 냉각하였다. 50％ 수산화나트륨 용액 2.75 ㎖를 첨가하고, 0℃에서 수 분 동안 교반하였다. 이어서, 다시 실온이 되게 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 산성화하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 디클로로메탄 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 550 mg (이론치의 78.1％)을 수득하였다.
Figure pct00464
실시예 158
(+/-)-(2-메톡시-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥 시}프로폭시)아세트산
Figure pct00465
(+/-)-2-메톡시-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로폭시)아세트산 tert-부틸 에스테르 500 mg (0.96 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 2.5 ㎖ (32.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 증발에 의해 농축시키고, 고진공에서 건조하였다. 목적하는 화합물 390 mg (이론치의 87.4％)을 수득하였다.
Figure pct00466
실시예 159
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헵탄산 메틸 에스테르
Figure pct00467
메탄올 10 ㎖ 및 아세트산 1 ㎖에서 목탄 상 팔라듐 100 mg (10％)의 존재하에 6-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}헵탄산 메틸 에스테르 1.00 g (3.80 mmol)을 밤새 정상압에서 수소화하였다. 이어서, 규조토 상에서 흡인하면서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. HPLC 결과, 아직 전환이 완료되지 않아, 메탄올 10 ㎖ 및 아세트산 1 ㎖에서 목탄 상 팔라듐 100 mg (10％)의 존재하에 6시간 동안 4 bar에서 다시 수소화하였다. 한 번 더 규조토 상에서 흡인하면서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 증발에 의해 농축하였다 (HPLC: 반응물이 더이상 존재하지 않음). 이에 따라 수득한 6-아미노헵탄산 메틸 에스테르를 추가 반응에서 원 생성물로 즉시 사용하였다.
상기에서 수득한 6-아미노헵탄산 메틸 에스테르 260 mg (대략 1.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 307 mg (2.38 mmol)을 DMSO 1 ㎖ 중 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 200 mg (0.59 mmol)에 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 냉각하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물 80 mg (이론치의 29.3％)을 수득하였다.
Figure pct00468
HPLC [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD 250 mm×2 mm; 용출액: 99％ n-헵탄, 0.2％ 트리플루오로아세트산을 갖는 1％ 에탄올; 유속: 0.2 ㎖/분; 검출: 322 nm; 온도 25℃]:
거울상이성질체 1: Rt = 29.8분, 18.6％
거울상이성질체 2: Rt = 32.7분, 81.4％
ee = 62.8％.
실시예 160
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}헵탄산
Figure pct00469
6-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-헵탄산 메틸 에스테르 65 mg (0.141 mmol)을 THF 2.5 ㎖에 두었다. 1 N 수산화나트륨 용액 1.42 ㎖ (1.42 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, tert-부틸메틸 에테르로 희석하고, 10％ 시트르산 용액으로 pH를 대략 5 내지 6으로 조정하였다. 수성상을 tert-부틸메틸 에테르로 1회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 화합물 59.5 mg (이론치의 94.4％)을 수득하였다.
Figure pct00470
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 작용은 이하의 검정으로 증명할 수 있다:
B-1. 인간 혈소판 막의 프로스타시클린 수용체 (IP 수용체)에 대한 결합 연구
혈소판 막은 인간 혈액 50 ㎖ (CDP 안정화제를 함유한 버피 코트, 독일 랑겐 소재의 마코 파마(Maco Pharma)사 제)를 160×g에서 20분 동안 원심분리하여 수득한다. 상청액 (혈소판-풍부 혈장, PRP)을 제거하고, 이어서 다시 2000×g에서 10분 동안 실온에서 원심분리한다. 침전물을 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정해 둔 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 50 mM에 재현탁시키고, -20℃에서 밤새 저장한다. 다음날, 상기 현탁액을 80000×g, 4℃에서 30분 동안 원심분리한다. 상청액을 폐기한다. 침전물을 pH 7.4의 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄/염산 50 mM, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 0.25 mM 중에 재현탁시킨 후, 80000×g, 4℃에서 30분 동안 다시 한 번 원심분리한다. 막 침전물을 결합 완충액 (트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄/염산 50 mM, 마그네슘 클로라이드 5 mM, pH 7.4) 중에 녹이고, 결합 시험 전까지 -70℃에서 저장한다.
결합 시험을 위해, 3H-일로프로스트 (592 GBq/mmol, 아멀샴바이오사이언스사 제(AmershamBioscience)) 3 nM 를 1회 충전당 (최대 0.2 ㎖) 인간 혈소판 막 300 내지 1000㎍/㎖와 함께 시험 물질의 존재하에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 정지시킨 후, 상기 막에 냉각된 결합 완충액을 첨가하고, 0.1％ 소 혈청 알부 민으로 세척한다. 울티마 골드 신틸레이터(Ultima Gold Scintillator)를 첨가한 후, 섬광 계수기를 사용하여 막에 결합된 방사능을 정량한다. 비특이적 결합은 일로프로스트 (미국 앤 아버 소재의 카이만 케미칼사 제(Cayman Chemical)) 1 μM의 존재하에서의 방사능으로 정의되고, 대개 결합된 총 방사능의 25％ 미만이다. 결합 데이타 (IC50 값)는 프로그램 그래프패드 프리즘 버전 3.02(GraphPad Prism Version 3.02)를 이용하여 판단한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 1에 나타낸다:
Figure pct00471
B-2. 전체 세포에 대한 IP-수용체 자극
시험 물질의 IP-효능제 작용은 IP-수용체를 내생적으로 발현하는 인간 적백혈구 세포주(HEL)로 판단한다 (문헌 [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]). 이를 위해, 현탁 세포 (4×107 세포/㎖)를 특정 시험 물질과 pH 7.4의 완충액 [HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)/PBS (인산염-완충 염수, 영국 옥소이드사 제) 10 mM], 칼슘 클로라이드 1 mM, 마그네슘 클로라이드 1 mM, IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 1 mM 중에서 5분 동안 30℃에서 인큐베이션한다. 다음으로, 4℃의 냉각 에탄올을 첨가하여 반응을 정지시키고, 충전된 것들을 추가의 30분 동안 4℃에서 저장한다. 이어서, 샘플을 10000×g 및 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 폐기하고, 침전물을 시판하는 cAMP-방사성면역검정기 (독일 함부르크 소재의 IBL사 제)로 시클릭 아데노신 모노인산염(cAMP)의 농도를 판단하는데 사용한다. 이 시험에서, IP 효능제는 cAMP 농도를 증가시키지만, IP 길항제는 어떤 효과도 없다. 효과적인 농도 (EC50 값)는 그래프패드 프리즘 버전 3.02 프로그램을 사용하여 판단한다.
B-3. 시험관내 혈소판 응집의 저해
혈소판 응집의 저해는 건강한 시험 대상체의 혈액을 이용하여 판단한다. 9부의 혈액을 응고제로서 1부의 3.8％ 나트륨 시트레이트 용액과 혼합한다. 상기 혈액을 900 회전/분으로 20분 동안 원심분리한다. 수득한 혈소판-풍부 혈장의 pH 값을 ACD 용액 (나트륨 시트레이트/시트르산/글루코스)으로 pH 6.5로 조정한다. 이어서, 원심분리하여 혈소판을 제거하고, 완충액 중에 녹이고, 다시 원심분리한다. 혈소판 침전물을 완충액 중에 녹이고, 추가로 칼슘 클로라이드 2 mmol/ℓ로 재현탁시킨다.
응집 측정을 위해, 혈소판 현탁액의 분취량을 시험 물질과 10분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 다음으로, ADP를 첨가하여 응집을 유도하고, 이를 Born에 따라 37℃의 응집측정기에서 비탁법으로 판단한다 (문헌 [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)]).
B-4. 마취시킨 래트의 혈압 측정
체중이 300 내지 350 g인 수컷 위스터 래트를 티오펜탈로 마취시킨다 (100 mg/kg i.p.). 기관 절개 후, 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥에 카테터를 꽂는다. 시험 물질을 적합한 비히클 중의 용액으로서, 식도 튜브에 의해 경구적으로, 또는 대퇴 정맥을 통해 정맥내로 투여한다.
C. 제약 조성물을 위한 적용례
본 발명에 따른 화합물을 다음과 같은 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루트비히스하펜 소재의 BASF사 제) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 볼록한 부분의 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 수중의 PVP 5％ 용액(w/w)으로 과립화한다. 건조시킨 후, 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 일반적인 정제 압착기를 이용하여 압축한다 (정제 형태: 상기 참조). 밀착을 위한 압착 강도의 가이드 수치는 15 kN이다.
경구용 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (크산탄 검, 미국 펜실베니아주 소재의 FMC사 제) 400 mg, 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ㎖는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가한다. 교반하면서 물을 첨가한다. 로디겔의 팽창이 중지될 때까지 대략 6시간 동안 이것을 교반한다.
경구용 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시킨다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반을 계속한다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들면, 등장성 염화나트륨 용액, 글루코스 용액 5％ 및/또는 PEG 400 용액 30％) 중에 포화 용해도 미만의 농도까지 용해시킨다. 상기 용액을 멸균-여과하고, 멸균이며 발열원이 없는 주사 용기 내에 포장한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
    Figure pct00492
  2. [A] 하기 화학식 II'의 화합물을 염기의 존재하에서, 필요에 따라 비활성 용매 중에서, 하기 화학식 III'의 화합물에 의해 하기 화학식 IV'의 화합물로 전환하거나,
    <화학식 II'>
    Figure pct00493
    (상기 식에서, X1은 이탈기를 의미함)
    <화학식 III'>
    Figure pct00494
    (상기 식에서, Z1은 시아노 또는 화학식 -[C(O)]y-COOR7A의 기를 의미하며, 여기서 y는 숫자 0 또는 1을 나타내고, R7A는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
    <화학식 IV'>
    Figure pct00495
    (상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    또는
    [B] 하기 화학식 Va'의 화합물을 염기의 존재하에서, 필요에 따라 비활성 용매 중에서, 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIa'의 화합물을 수득한 후, 비활성 용매 중에서 브롬화하여 하기 화학식 VIIa'의 화합물을 수득하고, 이어서, 이것을 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VIIIa'의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV'의 화합물을 수득하거나,
    <화학식 Va'>
    Figure pct00496
    (상기 식에서, X1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIa'>
    Figure pct00497
    (상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIIa'>
    Figure pct00498
    (상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIIIa'>
    Figure pct00499
    또는
    [C] 하기 화학식 Vb'의 화합물을 염기의 존재하에서, 필요에 따라 비활성 용매 중에서, 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIb'의 화합물을 수득한 후, 비활성 용매 중에서 브롬화하여 하기 화학식 VIIb'의 화합물을 수득하고, 이어서, 이것을 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VIIIb'의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV'의 화합물을 수득하고,
    <화학식 Vb'>
    Figure pct00500
    (상기 식에서, X1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIb'>
    Figure pct00501
    (상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIIb'>
    Figure pct00502
    (상기 식에서, Z1은 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    <화학식 VIIIb'>
    Figure pct00503
    이어서, 각 경우에서 제조된 화학식 IV'의 화합물을 에스테르기 또는 시아노기 Z1의 가수분해에 의해 하기 화학식 Ia'의 카르복실산으로 전환하고,
    <화학식 Ia'>
    Figure pct00504
    (상기 식에서, y는 상기에서 제시한 의미를 가짐)
    이것을 필요에 따라 상응하는 (i) 용매 또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그의 용매화물, 염 또는 상기 염의 용매화물로 전환하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 따른 화학식의 화합물을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제품.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물을 비활성, 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 의약 제품.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물을 또다른 활성 물질과 함께 함유하는 의약 제품.
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