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KR102590848B1 - Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물 - Google Patents

Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물 Download PDF

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Publication number
KR102590848B1
KR102590848B1 KR1020197021897A KR20197021897A KR102590848B1 KR 102590848 B1 KR102590848 B1 KR 102590848B1 KR 1020197021897 A KR1020197021897 A KR 1020197021897A KR 20197021897 A KR20197021897 A KR 20197021897A KR 102590848 B1 KR102590848 B1 KR 102590848B1
Authority
KR
South Korea
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trifluoromethyl
pyrazolo
cyclopropyl
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020197021897A
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English (en)
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KR20190097258A (ko
Inventor
로렌트 고메즈
윌리암 프랑수아 버니어
Original Assignee
다트 뉴로사이언스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 filed Critical 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨
Publication of KR20190097258A publication Critical patent/KR20190097258A/ko
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Publication of KR102590848B1 publication Critical patent/KR102590848B1/ko

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Abstract

식(I)의 화학 독립체:

(식 중, V, W, Y, 및 Z는 본 명세서에서 기재된 값 중 임의의 것을 가짐), 및 그와 같은 화학 독립체를 포함하는 조성물, 상기 화학 독립체를 제조하는 방법; 및 대사 및 반응 속도론적 연구; 검출 및 영상화 기술, 방사선 치료; PDE2 활성에 의해 매개된 장애의 조절 및 치료; 신경 장애, CNS 장애, 치매, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 및 외상-의존적 기능 손실의 치료; 뇌졸중 또는 TBI 재활을 포함하여 인지 및 운동 훈련의 효율성의 향상; 및 혈액, 심혈관, 위장관, 피부과, 염증성, 및 통증 장애를 포함하는 말초 장애의 치료를 포함하는, 광범위한 방법에서의 그것의 용도.

Description

PDE2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물
분야
본 개시내용은 화학 및 약학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 개시내용은 PDE2를 억제할 수 있고 다양한 방법 및 요법에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
포유동물 포스포디에스테라제 (PDE)는 기질 특이성, 억제제 민감성, 및 보다 최근에는, 서열 상동성에 기초하여 11개의 패밀리, PDE1-11로 분류된 밀접하게 관련된 효소들의 군이다. 11개의 패밀리는 21개 유전자에 의해 코딩되며, 이는 여러 패밀리에서 다수의 구성원을 반영한다. 많은 연구들이 일반적으로, 신경 가소성 (neural plasticity), 인지, 및 기억에 기초한 것들을 포함하여, 많은 생리적 과정을 조절하는 세포내 신호전달 경로를 조절하는데 PDE의 역할을 강조해왔다 (Menniti 등, Nat Rev Drug Discov. 2006, 5, 660-670). 특히, PDE는 2차 메신저로서 cAMP 및 cGMP와 같은 사이클릭 뉴클레오타이드를 포함하는 세포내 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 이들 사이클릭 뉴클레오타이드는 모든 포유동물 세포에서 편재하는 세포내 신호전달 분자로서 기능한다. PDE 효소는 포스포디에스테르 결합을 파괴함으로써 cAMP 및 cGMP를 가수분해하여 상응하는 모노포스페이트를 형성한다 (Bender and Beavo, Pharmacol . Rev. 2006, 58, 488-520). PDE 활성은 직접적인 효과기 및 피드백 경로를 통해 아데닐릴 사이클라제 (AC) 및 구아닐릴 사이클라제 (GC) 활성과 함께 조절되며, 이에 의해 cAMP 및 cGMP 수준을 신호에 반응하기 위한 최적의 범위 내로 유지시킨다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 세포내 농도를 조절하는 세포외 신호의 능력은 세포가 세포막을 가로질러 외부 자극에 반응하게 한다.
사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 캐스케이드는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 및 전압 및 리간드 관문 이온 채널을 포함하는 신호전달 시스템의 숙주에 반응하도록 적응되어 왔다. 사이클릭 뉴클레오타이드는 다양한 3차 요소를 통해 세포에서 신호를 전달한다. 이들 중 가장 잘 기술된 것은 cAMP 의존적 단백질 키나제 (PKA) 및 cGMP 의존적 단백질 키나제 (PKG)이다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 각각의 키나제에의 결합은 신호전달 캐스케이드에서 효과기 또는 부가적 요소로서 기능하는 다운스트림 효소 및 단백질의 인산화를 가능하게 한다. 기억 형성과 관련된 과정 중에는 cAMP 반응 인자-결합 단백질 (CREB)을 인산화시킬 수 있는, PKA의 cAMP 활성화가 있다. 인산화된 CREB는 활성화된 전사 인자로서, 특정 DNA 좌위에 결합하고 신경 가소성과 관련된 다수의 유전자의 전사를 개시한다. 시험관내 및 생 체내 연구 모두는 사이클릭 뉴클레오타이드 농도의 변화를 인지 기능과 연관된 생화학 및 생리 과정과 관련시켰다 (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry 2010, 10, 222-230).
신호 강도와 시냅스에서의 동시 활성 수준은 특정한 시냅스에서의 전달의 강화를 야기할 수 있는 확립된 변수이다. 장기 강화 (long term potentiation; LTP)는 이들 과정을 가장 잘 설명하는 것이며, 이는 cAMP 및 cGMP 신호전달 캐스케이드 모두에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. PDE2 억제제는 시냅스 전달의 장기 강화를 향상시킬 수 있으며, 설치류 모델에서 기억 습득 및 강화(consolidation)를 개선할 수 있다. PDE2 억제제는 강제 수영 테스트 및 명/암 박스 모델에서 활성을 나타내었고, 고가식 십자-미로(elevated plus-maze), 구멍판(hole-board) 및 개방장(open-field) 시험에서 항불안-유사 효과를 나타냈으며, 세포자멸사 및 거동에서 스트레스-유도된 변화를 방지할 수 있다 (Boess 등, Neuropharmacology 2004, 47, 1081-92; Masood 등, J. Pharmacol . Exp . Ther. 2009, 331, 690-699). 추가로, 선택적 PDE2 억제제는 신규 물체 인식 시험, 사회적 인식 시험 및 작업 기억의 동물 모델인 T형-미로(T-maze)에서 효과적인 것으로 보인다 (Rutten 등, Eur . J. Neurosci.2007, 558, 107-112). 더욱이, PDE2 억제제는 산화 스트레스-유도된 불안을 감소시키는데 유익한 것으로 보이며, 이는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 산화 스트레스를 포함하는 신경퇴행성 장애 및 정신과 장애에서의 불안 치료에 있어서 이들의 용도를 뒷받침한다 (Masood 등, J. Pharmacol . Exp . Ther. 2008, 326, 369-379).
그러한 관찰은 PDE2를 포함하는 PDE를 억제에 대한 관심을 수많은 장애 및 인지 향상에 대한 치료 표적으로 강조한다.
그러나, 효능, 노출(exposure), 선택성, 및 부작용 프로파일에 관한 것과 같은 바람직한 약제학적 특성을 갖는 효과적인 PDE2 억제제가 여전히 필요하다. 본 발명은 피라졸로피리미디논 화합물을 강력하고, 선택적이고, 내약성이 우수한 PDE2 억제제로서 개시함으로써 당해 기술에서의 이들 및 다른 필요성을 다룬다.
요약
본 개시내용은 피라졸로피리미디논 화학 독립체, 그와 같은 독립체를 포함하는 조성물, 및 다양한 방법 및 포스포디에스테라제 2 (PDE2)와 관련된 중추신경계 및 말초 장애의 치료에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (I)의 화학 독립체를 제공한다:
식 중, V, W, Y, 및 Z는 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화학 독립체를 제공한다:
식 중, R 1 , X 1 , X 2 , Y 및 Z는 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 호변이성질체, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사물을 포함하여, 식 (I)의 화합물 및 그것의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 상세하게는, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학 독립체는 본원의 개시내용에 기재되거나 예시된 임의의 종들로부터 선택되며, 더 상세하게는, 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
식 (I)의 화학 독립체, 및 그와 같은 독립체를 포함하는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 광범위한 방법에서 유용하다. 일부 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물 및 전구약물은 대사성 및 반응 동력학 연구, 검출 및 영상화 기술, 및 방사선 치료에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학 독립체는 본 명세서에 개시된 바와 같이, PDE2를 억제하고; PDE2에 의해 매개된 장애를 치료하고; 신경 가소성을 개선하고; 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 및 CNS 장애와 관련된 인지 및 운동 결손을 포함하는 신경 장애를 치료하고; 말초 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 뇌졸중 또는 TBI 재활을 포함하여 인지 및 운동 훈련의 효율을 개선하고; 신경회복(neurorecovery) 및 신경재활(neurorehabilitation)을 촉진하고; 비-인간 동물 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키기 위한 증강제(augmenting agent)로서 유용하다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 참고로 포함된, 본 명세서에 첨부된 독립 및 종속 청구항들에 의해 각각 정의된 일반적이고 구체적인 구현예에 관한 것이다. 본 개시내용의 추가의 구현예, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 예시적인 구현예의 실시를 통해 명백해질 것이다.
상세한 설명
구현예는 실시예를 포함한 하기 설명을 참고하여 보다 충분하게 이해될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 본 구현예의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있더라도, 적합한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있다. 또한, 상기 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
간결함을 위해, 본 명세서에 언급된 특허 출원, 특허, 및 다른 인용문헌을 포함하는 모든 문헌은 그 전체가 참고로 포함되어 있다. 그러나, 임의의 그와 같은 문헌의 인용은 그것이 본 구현예의 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
용어 및 정의
본 명세서의 섹션에 제공된 제목 및 소제목의 사용은 단지 참고의 편의를 위한 것이며 본 명세서의 다양한 구현예를 제한하지 않으며, 이는 명세서 전체를 참고하여 해석되어야 한다.
일반론
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 범위 이내를 의미하며, 이는 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법, 예컨대, 측정 시스템 또는 기술의 한계에 일부 좌우될 수 있다. 예를 들면, "약"은 제시된 값의 어느 한쪽에 대해 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 시스템 또는 과정에 대하여, 용어 "약"은 값의 어느 한쪽에 대해 한 자릿수 이내, 5배 이내, 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. 본원에 제시된 수량 값은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 명확히 언급되지 않을 때 용어 "약" 또는 "대략"이 추론될 수 있음을 의미한다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제시된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지에 관계없이, 본원에 제시된 모든 양은 실제 제시된 값을 지칭하는 것을 의미하고, 그것은 또한 당해 기술분야에서의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 상기 제시된 값의 근사치를 지칭하는 것을 의미하며, 이는 상기 제시된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가치 (equivalent) 및 근사치를 포함한다. 수율이 백분율로서 제시되면, 상기 수율은 특정한 화학양론적 조건하에 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대량에 대해 수율이 제시되는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 제시되는 농도는 상이하게 나타내지 않는 한 질량비를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 단수형("a," "an," 및 "the")은 달리 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 단수형 (및 적절한 경우 이의 문법적 변형)은 하나 이상을 지칭한다.
본 양태의 항목, 요소 또는 성분들이 단수형으로 기재되거나 청구될 수 있음에도 불구하고, 단수형으로의 한정이 명시적으로 언급되지 않는 한, 복수형이 그 범위에 속하는 것으로 고려된다.
용어 "포함하는"은 개방적인 비제한적인 의미로 본원에서 사용된다. 이 문서에서 사용된 다른 용어 및 어구들, 및 이의 변형은, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 한정하는 것이 아니라 개방적인 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 용어 "실시예"는 논의되는 항목의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되며, 이의 완전하거나 한정적인 목록을 제공하기 위해 사용되는 것이 아니다. 유사하게, "종래의", "전통적인", "일반적인", "기준", "공지된," 및 유사한 의미의 용어들은 상기 기재된 항목을 제시된 시간으로 한정하거나 제시된 시간부터 이용가능한 항목으로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 대신에 현재 또는 미래의 어느 시점에 이용가능하거나 공지될 수 있는 종래의, 전통적인, 일반적인, 또는 기준 기술을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 마찬가지로, 이 문서가 당해 분야의 숙련가에게 분명하거나 공지될 기술을 언급하는 경우, 그러한 기술은 현재 또는 미래의 어느 시점에 숙련가에게 분명해지거나 공지될 것을 포함한다.
일부 경우에 "하나 이상의", "적어도", "비제한적으로," 또는 다른 유사한 어구와 같은 확장형 단어 및 어구의 존재는 상기 확장형 어구가 존재하지 않는 경우에 더 협소한 경우가 의도되거나 요구된다는 것을 의미하는 것으로 해석되지 않을 것이다. 이 명세서를 읽은 후 본 기술분야의 숙련가에게 자명하게 될 바와 같이, 상기 예시된 구현예 및 이의 다양한 대안은 예시된 실시예에 제한받지 않고 수행될 수 있다.
화학적 용어
용어 "알킬"은 완전 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 모이어티는 직쇄형- 또는 분지형-사슬 알킬 그룹일 수 있고, 이 그룹은 사슬에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸 (기호 ""로 구조적으로 또한 묘사될 수 있는 Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥이실, 및 당해 기술의 통상적인 기술 및 본 명세서에서 제공된 교시에 비추어 전술한 예들 중 임의의 하나로 동등한 것으로 간주되는 그룹. 알킬 그룹은 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 하이드록실, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 및 아미노알킬.
용어 "할로알킬"은 직쇄형- 또는 분지형-사슬 알킬 그룹을 의미하고, 이 그룹은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하는 사슬에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -CF3, -CH2F, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3 및 당해 기술의 통상적인 기술 및 본 명세서에서 제공된 교시에 비추어, 전술한 예들 중 임의의 하나로 동등한 것으로 간주되는 다른 그룹.
용어 "알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하고, 산소 원자가 알킬 그룹을 상기 분자의 나머지에 연결한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자를, 각각, NH (또는 NR), S, 및 SO2(여기서, R은 여기에서 정의한 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다)로 대체하는 알콕시와 비슷하다.
용어 "시아노"는 그룹 -CN을 의미한다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 또는 접합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클 (모두가 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 의미하고, 이 사이클은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가지며(아릴 그룹 중 탄소 원자는 sp2 혼성화된다), 다음과 같다:
등.
용어 "페닐"은 다음의 모이어티: 를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보사이클, 예컨대 모노사이클릭, 접합된 폴리사이클릭, 다리걸친 모노사이클릭, 다리걸친 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 의미하고, 이 카보사이클은 카보사이클 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 용어 사이클로알킬이 특정 특성규명, 예컨대 모노사이클릭, 접합된 폴리사이클릭, 다리걸친 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 및 스피로 폴리사이클릭에 의해 자격이 부여되는 경우, 이때 그와 같은 용어 사이클로알킬은 그렇게 특성부여된 카보사이클만을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체(entity)를 포함한다:
"헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭, 또는 접합된, 다리걸친, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 의미하고, 이 구조는 포화되거나 부분적으로 포화되고 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구조 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 멤버 상에서 최대 2개의 옥소 그룹을 임의로 가질 수 있다. 예증적인 독립체는, 적절하게 결합된 모이어티의 형태에서, 하기를 포함한다:
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭, 접합된 비사이클릭, 또는 접합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클 (탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 의미하고, 이 방향족 헤테로사이클은 헤테로사이클 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독랍체를 포함한다:
당해 분야의 숙련가는, 상기에서 열거되거나 실증된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴 그룹의 종이 소모적이지 않고 이들 정의된 용어들의 범위 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예들 들면, O (산소), S (황), 또는 N (질소)를 의미한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 그 설명에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우 또는 상황이 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같이 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당해 분야의 숙련가는 입체적으로 비실용적이며, 합성적으로 실현 가능하지 않고 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하지 않는 것으로 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면 표시된 그룹으로부터의 선택으로 대체됨을 의미한다. 치환체가 옥소 (즉, =O)인 경우 원자 상의 2개의 수소가 대체된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 기로 교환된 치환기는 비치환된 모 기(parent group)로부터 유도된다.
달리 명시하지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 상기 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7 카보사이클릴옥시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-옥시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴-옥시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알콕시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알콕시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알콕시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알콕시 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 설프하이드릴 (머캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6알킬티오, 아릴티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7카보사이클릴티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴-티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬티오 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다. 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 모든 경우, 상기 기는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 식은 구조식 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 상기 식의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체(atropisomeric) 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "호변이성질체"는 인접한 단일 및 이중 결합 사이의 양성자의 이동을 지칭한다. 호변이성화(tautomerization) 과정은 가역적이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 물리적 특성 내에 있는 임의의 가능한 호변이성화를 겪을 수 있다. 하기는 본 명세서에 기재된 화합물에서 일어날 수 있는 호변이성체화의 일례이다:
기호 및 는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호 및 는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩성(non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 지칭한다.
"입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물이다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심이 있는 입체이성질체이고, 그 분자들은 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 비등점, 분광 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동, 분할제의 존재하의 결정화, 또는, 예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 하기를 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill　Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S.,　Stereochemistry of Organic Compounds　(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉, 평면-편광된 빛의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 부호를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어로 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량 (또는 50:50) 혼합물이다. 라세미 혼합물은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
치환체가 디-라디칼 (즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점이 있음)로 묘사된 모든 경우, 달리 명시하지 않는 한 치환체는 임의의 방향 배열로 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는 로 묘사된 치환체는 A가 분자의 가장 오른쪽 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 왼쪽 부착점에 부착되도록 배향된 치환체를 포함한다.
화학 독립체
본 구현예의 화학 독립체는, 비제한적으로, 식 (I)의 화합물 및 그것의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함한다. 본 명세서에 열거된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태는 약제학적으로 허용가능한 킬레이트, 용매화물, 이형태체 (conformer), 결정 형태/다형체, 염, 전구약물, 약제학적 활성 대사물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 독립체" 및 "화학 독립체들"도 약제학적으로 허용가능한 킬레이트, 용매화물, 이형태체, 결정 형태/다형체, 염, 전구약물, 약제학적 활성 대사물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 구현예의 조성물과 관련하여 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생리학적으로 허용될 수 있고 동물 (예를 들어, 인간)에게 투여될 때 일반적으로 부반응(untoward reaction)을 일으키지 않는 분자 독립체 및 그러한 조성물의 다른 성분을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 또한 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물 (예를 들어, 포유동물), 및 더 특히 인간에게 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 등재된 것을 의미할 수도 있다.
킬레이트
용어 "킬레이트"는 2개 (또는 그 이상)의 지점에서 화합물을 금속 이온에 배위함으로써 형성된 화학 독립체를 지칭한다.
용매화물
추가로, 본 명세서에 주어진 임의의 식은 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 또한 지칭한다. 일부 구현예는 식 (I)의 화합물의 용매화물, 및 본 명세서에 기재된 방법에서의 그러한 용매화물의 용도를 제공한다. 식 (I)의 특정 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
더 상세하게는, 용매화물은 구현예의 화합물과 용액이나 고체 또는 결정 형태로서의 하나 이상의 용매와의 상호작용 또는 착물로부터 형성된 것을 포함한다. 그와 같은 용매 분자는 수령자에게 무해한 것으로 알려진, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이다. 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 중간 용매화물로서 다른 용매, 예컨대 MeOH, 메틸 t-부틸 에테르, EtOAc, mEtOAc, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올 등을 사용할 수 있다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를 혼입함으로써 형성된 화합물을 포함한다.
이형태체 및 결정 형태/ 다형체
일부 구현예는 식 (I)의 화합물의 이형태체 및 결정 형태, 및 본 개시내용의 방법에서 이들 독립체의 용도를 제공한다. 이형태체는 입체형태 이성질체인 구조이다.
입체형태 이성질현상은 동일한 구조식을 가지나 회전 결합에 대한 원자의 상이한 입체형태 (이형태체)를 갖는 분자의 현상이다.
다형체는 화학식이 동일하지만 고체 상태 또는 결정 구조가 상이한 조성물이다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 결정 형태로 얻어진다. 또한, 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정 형태는 공결정으로 얻어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 여러 가지 다형성 형태 중 하나, 결정 형태의 혼합물, 다형성 형태, 또는 무정형으로 얻어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "화합물"은 하기 중 어느 하나를 지칭한다: (a) 그러한 화합물의 실제로 열거된 형태; 및 (b) 화합물이 명명되었을 때 고려되는 매질에서의 그러한 화합물의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은, 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이러한 예에서, R-COOH(s)는 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제와 같은 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하며; R-COO-(sol)는, 해리된 형태가 R-COOH, 그것의 염, 또는 고려되는 매질에서 해리될 때 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 독립체로부터 유도되는지와 상관없이, 용매 중 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서 화합물의 해리된 형태를 지칭한다.
또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 상기 독립체를 상기 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 노출시키는 것을 지칭한다. 또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물과 반응시키는 것"과 같은 표현은 (a) 상기 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화학적으로 관련된 형태 (또는 형태들)의 상기 독립체를 (b) 상기 반응이 일어나는 매질에서 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 (또는 형태들)와 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 만약 상기 독립체가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH는 그와 동일한 매질에 있으며, 따라서 상기 독립체는 RCOOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그것의 종래의 의미에 따라 "수성"을 나타냄)와 같은 종에 노출되는 것으로 이해된다. 카복실산 작용기가 이러한 명명 예에서 선택되었으나; 이 선택은 제한하는 것이 아니라 단지 예시이다. 유사한 예가, 비제한적으로 하이드록실, 아민에서의 염기성 질소 구성원과 같은 염기성 질소 구성원, 및 상기 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방식에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기를 포함하는 다른 작용기 측면에서 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 그러한 상호작용 및 변형은, 비제한적으로, 해리, 회합, 호변이성질현상, 가수분해를 포함하는 가용매분해, 수화를 포함하는 용매화, 양성자첨가 및 탈양성자화를 포함한다. 이와 관련된 추가 예가 본원에 제공되어 있지 않은데, 주어진 매질에서 이러한 상호작용 및 변형이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있기 때문이다.
또 다른 예에서, 양성이온(zwitterion) 화합물은 그것이 양성이온 형태로 명시적으로 명명되지는 않더라도, 양성이온을 형성할 수 있는 화합물을 지칭함으로써 본 명세서에 포함된다. 양성이온, 양성이온들, 및 그의 동의어인 양성이온 화합물(들)과 같은 용어들은 잘 알려져 있고, 정의된 과학 명칭들의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 양성이온은 분자 독립체의 ChEBI (Chemical Entities of Biological lnterest) 사전에 의해 명칭 식별 CHEBI:27369로 배정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 양성이온 또는 양성이온 화합물은 반대 부호의 공식적인 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 종종 이들 화합물은 용어 "분자내 염 (inner salt)"으로 지칭된다
염
구현예는 식 (I)로 나타내는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그와 같은 염을 사용한 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성의 생물학적으로 허용되거나, 또는 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 식 (I)로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 하기를 참고한다: G.S. Paulekuhn 등, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med . Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011). 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과의 접촉에 적합한 것이다. 식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염 염기, 및 무기 및 유기 산, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 보레이트, 니트레이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 베실레이트, 메실레이트 및 만델레이트.
식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서의 예로서 주어진 것과 같은 산의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물.
식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리토 금속 하이드록사이드, 본 명세서의 예로서 주어진 것과 같은 염기의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물. 적합한 염의 예시적인 예는 하기를 포함한다: 아미노산, 예컨대 N-메틸-O-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염.
전구약물
일부 구현예는 식 (I)의 화합물의 전구약물, 및 본 개시내용의 방법, 특히 치료 방법에서 그러한 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 용도를 제공한다.
"전구약물"은 초기에 불활성이거나 부분적으로 활성이지만, 생체 내 투여시 대사 과정에 의해 활성 약리학적 제제로 화학적 전환을 겪는 약물 전구체이다. "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 바람직하게는 무독성의 생물학적으로 허용되는 전구약물, 및 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 전구약물은 종종 유용한데, 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문이다. 전구약물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약제학적 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다.
전구약물은 당해 기술에서 공지되거나 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들어, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen 등, (eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers). 전구약물은, 예를 들어, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 식 (I)의 구조의 유리 카복실 기를 유도체화하여 생성될 수 있다. 아미드의 예는 암모니아, 1차 C1- 6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 2차 아민은 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 모이어티를 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1- 3알킬 1차 아민, 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1- 6알킬) 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 전구약물은 또한, 하기에서 개괄된 것과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 기를 사용하여 유리 하이드록시 기를 유도체화하여 제조될 수 있다: Fleisher 등, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.
호변이성질체
일부 구현예는 본 개시내용의 방법에서 또한 사용될 수 있는, 본 명세서에서 추가로 정의된 식 (I)의 화합물의 호변이성질체를 제공한다.
대사물
일부 구현예는 본 개시내용의 방법에서 또한 사용될 수 있는, 식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사물을 제공한다. "약제학적 활성 대사물"은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 체내 대사에 의한 약리학적 활성 생성물을 의미한다.
화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당해 기술에서 공지되고 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 단리된 대사물은 효소적으로 및 합성적으로 생산될 수 있다 (예를 들어, Bertolini 등, J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 등, J. Pharm . Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; 및 Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).
동위원소
기재된 화합물에는 동위원소가 존재할 수 있다. 본 명세서에 구체적으로 또는 일반적으로 기재된 화합물에 존재하는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 본 명세서에 주어진 임의의 식은 또한 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본 명세서에서 주어진 식으로 나타낸 구조를 갖는다. 구현예의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다.
조성물
용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 착화, 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 구현예의 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. 더욱 특히, 식 (I)의 화학 독립체는 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약리적 조성물에 부가되거나 그렇지 않으면 제제의 투여를 용이하게 하는 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되는 불활성 물질과 같이, 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합하고, 이와 양립가능한 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분의 유형, 변형된 셀룰로오스, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.
용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 보조제, 비히클, 또는 부형제를 지칭한다. 구현예에서, 담체는 고형 담체이다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "복용 형태"는 용량이 대상체 또는 환자에게 투여되는 형태이다. 약물은 일반적으로 비의료 제제를 포함하는 제형의 일부로서 투여된다. 복용 형태는 독특한 물리적 및 약제학적 특성을 갖는다. 복용 형태는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. "복용 형태"는 예를 들면, 캡슐, 정제, 당의정, 겔 당의정 (gelcap), 시럽, 액체 조성물, 분말, 농축 분말, 액체와 혼합된 농축 분말, 씹을 수 있는 형태, 삼킬 수 있는 형태, 용해될 수 있는 형태, 발포제, 과립화된 형태, 및 경구 액체 용액을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 복용 형태는 고체 복용 형태, 및 더 구체적으로, 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불활성"은 기재된 조성물 중 임의의 불활성 성분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "불활성 성분"의 정의는 21 C.F.R. 201.3(b)(8)에서 정의된 바와 같이 U.S. 식품의약품안전청의 정의를 따르며, 이는 활성 성분 이외의 의약품의 임의의 성분이다.
본원에 사용 된 바와 같이, "경구 투여에 적합하다"는 것은 조성물이 대상체에 경구 투여될 때 임의의 부작용 또는 유해한 효과를 일으키지 않는 방식으로 제조되고 제공되는 우수한 제조 관리기준 (GMP)하에 제조된 멸균된 약제학적 제품을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시된 모든 조성물은 경구 투여에 적합하다.
방법 및 용도
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "질환" 또는 "병태"와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, CNS 장애는 또한 CNS 질환 또는 CNS 병태를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지 손상"은 "인지 기능장애" 또는 "인지 결손"과 상호교환적으로 사용되며, 이들 모두는 동일한 치료적 징후를 포함하는 것으로 간주된다.
용어들 "치료하는", "치료", 및 "치료하다"는 대상체에서 질환-상태를 위한 치료 방법을 포함하며, 이는 하기를 포함한다: (i) 특히, 대상체가 질환-상태에 취약하지만 상기 질환-상태를 갖는 것으로 아직 진단받지 않았을 때 질환-상태가 일어나는 것을 방지하는 것; (ii) 질환-상태를 억제하는 것, 예를 들면, 그의 발전 (진행)을 정지시키거나 또는 그의 개시를 지연시키는 것; 및 (iii) 질환-상태를 경감시키는 것, 예를 들면, 원하는 종료점에 도달할 때까지 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것. 치료는 또한 질환의 증상을 완화하는 것 (예를 들면, 통증, 불편, 또는 결손을 감소시키는 것)을 포함하고, 여기서 상기 완화는 질환에 직접적으로 영향을 미치는 것이거나 (예를 들면, 질환의 원인, 전염, 또는 표출에 영향을 미치는 것) 또는 질환에 직접적으로 영향을 미치지 않는 것일 수 있다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 "치료적으로 효과적인 양"과 상호교환가능하며, 본원에 개시된 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미하고, 따라서 "치료하는"은 원하는 예방, 억제, 경감, 또는 개선 효과를 야기하는 것을 포함한다. 본 구현예에 따른 치료 방법에서, 본 구현예에 따른 적어도 하나의 화합물의 "효과적인 양"이 대상체 (예를 들면, 포유동물)에게 투여된다. "효과적인 양"은 또한 PDE2 또는 관련된 신호전달 경로의 활성을 조절하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미한다. "효과적인 양"은 화합물, 질환, 원하는 치료의 유형, 및 그것의 중증도, 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "동물"은 "대상체"와 상호교환가능하며 척추동물, 특히, 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간일 수 있고, 임상시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험실 동물을 포함한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 구현예의 조성물 및 방법은 임의의 척추동물, 특히 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간에게 투여하는데 특히 적합하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대조군 동물" 또는 "정상 동물"은 동물에서 전사-의존적 기억 형성을 유도하는데 충분한 조건하에 훈련받은 동물과 동일한 종이거나, 그렇지 않으면 상기 동물과 대등한 (예를 들면, 유사한 연령, 성별) 동물이다.
"향상시키다", "향상시키는", 또는 "향상"은 정상 대비, 생화학적 또는 생리적 작용 또는 효과를 강화시키거나, 증가시키거나, 개선하거나, 또는 더 크게 또는 더 좋게 만드는 능력을 의미한다. 예를 들면, 장기 기억 형성을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군의 정상적인 장기 기억 형성 대비하여 동물에서의 장기 기억 형성을 강화시키거나 증가시키는 능력을 지칭한다. 그 결과, 장기 기억 획득은 더 빠르거나 더 좋게 유지된다. 인지 과제의 수행을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군에 의한 인지 과제의 정상 수행 대비 상기 동물에 의한 특정 인지 과제의 수행을 강화시키거나 개선하는 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "훈련 프로토콜", 또는 "훈련"은 "인지 훈련" 또는 "운동 훈련" 중 하나를 지칭한다.
본 명세서의 구현예가 참조될 것이며, 이의 예가 첨부된 도면 및 실시예에 의해 예시되고 이와 함께 기재되어 있다. 특정 구현예가 본원에 기재되어 있음에도 불구하고, 상기 기재된 구현예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해된다. 이에 반해, 본 개시내용은 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은 본 발명에 포함될 수 있는 대안, 변형, 및 등가물을 포함하고자 하는 것이다.
화학 독립체
일부 구현예는, 예를 들어, PDE2 효소 활성의 억제제로서 유용한 특정 치환된 피라졸로피리미디논 화학 독립체를 제공한다.
일부 구현예는 식 (I)의 화학 독립체를 제공한다:
,
식 중, V, W, Y, 및 Z는 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 피라졸로피리미디논 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약제학적 활성 대사물에 관한 것이며, 식 중:
V는 -플루오로, -C1- 4알킬, 및 -C1- 4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C3-8사이클로알킬이고;
W는 -아릴 또는 -피리딜이고, 둘 모두는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -C1- 6알킬이고;
Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1-6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 피라졸로피리미디논 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약제학적 활성 대사물에 관한 것이며, 식 중:
V는 -C3- 4사이클로알킬이고;
W는 -아릴 또는 -피리딜이고, 둘 모두는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -C1- 4알킬이고;
Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1-6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
식 (I)의 일부 구현예에서, V는 -플루오로, -C1- 4알킬, -C1- 4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C3- 8사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, V는 -사이클로프로필 또는 -사이클로부틸이다.
일부 구현예에서, V는 -사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, W는 -아릴 또는 -피리딜이고, 둘 모두는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, W는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -페닐이고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, W는 -F 또는 -CF3으로 치환된 -페닐이다.
일부 구현예에서, W는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -피리딜이고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, W는 -F 또는 -CF3으로 치환된 -피리딜이다.
일부 구현예에서, Y는 -C1- 6알킬이다.
일부 구현예에서, Y는 -C1- 4알킬이다;
일부 구현예에서, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3이다;
일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, Z는 -CH3 및 -CH2CH3이다.
일부 구현예에서, Z는 -CH3이다.
일부 구현예에서, Z는 -(CH2)n피리딜, -(CH2)n피라졸릴, -(CH2)n이속사졸, -(CH2)n옥사졸, -(CH2)n옥사디아졸, -(CH2)n트리아졸, -(CH2)n티아졸, -(CH2)n피리미딘, 또는 -(CH2)n테트라하이드로피라닐이고, 상기 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아졸, 피리미딘 및 테트라하이드로피란 모두는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -이소프로필, -tert-부틸, -사이클로프로필, -CF3, -CH2CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CN, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, 및 -페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필 또는 -사이클로부틸이고, Z는 -CH3이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필이고, Z는 -CH3이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필 또는 -사이클로부틸이고, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필이고, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필 또는 -사이클로부틸이고, W는 각각 -F 또는 -CF3으로 선택적으로 치환된 -페닐 또는 -피리딜이다.
식 (I)의 특정 구현예에서, V는 -사이클로프로필이고, W는 -F 또는 -CF3으로 선택적으로 치환된 -피리딜이다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 (Ia)로 나타낸 식 (I)의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약제학적 활성 대사물을 제공하며, 식 중:
R 1 은 -C1- 6할로알킬이고; X 1 및 X 2 는 둘 모두 CH이고, X 1 은 CH이고 X 2 는 N (질소)이거나, 또는 X 1 은 N (질소)이고 X 2 는 CH이고; Z 및 Y는 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서 본 개시내용은 구조식 (Ib)로 나타낸 식 (I)의 화합물:
,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약제학적 활성 대사물을 제공하며, 식 중:
R 1 은 -C1- 6할로알킬이고; X 1 및 X 2 는 둘 모두 CH이고, X 1 은 CH이고 X 2 는 N (질소)이거나, 또는 X 1 은 N (질소)이고 X 2 는 CH이고; Z 및 Y는 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 표의 임의의 예로부터 선택된다:
추가의 구현예는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 호변이성질체, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사물에 의해 제공된다.
동위원소 표지된 화합물
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 동위원소는 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 2H, 3H, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 및 99mTc를 포함하는, 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 인, 황, 및 테크네튬의 동위원소일 수 있다.
상기 언급된 동위원소 또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 (및 그와 같은 화합물의 형태, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물)은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 구현예의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및 기질 조직 분포 및 표적 점유 검정에서 유용하다. 예를 들어, 동위원소 표지된 화합물은, 본 명세서에서 추가로 논의된 바와 같이, SPECT (단일 광자 방출 전산화 단층촬영법) 및 PET (양전자 방출 단층촬영)에서 특히 유용하다. 또한, 동위원소 표지된 화합물은 약물의 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 (ADME) 특성을 개선시키는데 유용하다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자를 중수소 (2H)로 대체하면 생체내 대사 제거율(metabolic clearance)을 감소시키거나, 반감기를 연장시키거나, Cmax를 감소시키거나 또는 잠재적으로 독성인 대사물의 수준을 감소시켜 약물의 대사를 변화시키고 대사 프로파일을 개선시킬 수 있다.
조성물
일부 구현예에서 식 (I)의 화학 독립체는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용된다. 더 상세하게는, 약제학적 조성물은 하기를 포함할 수 있다: (a) 유효량의 적어도 1종의 식 (I)의 화학 독립체; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 임의의 구현예 및 예의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은 예비 실시예 1-43 중 어느 하나의 화합물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용된다.
제형 및 투여
본 구현예에 따른 화합물 및 조성물을 투여하는데 적합한 다양한 제형을 제조하는 절차를 기재하고 있는 수많은 표준 참조문헌이 이용가능하다. 잠재적인 제형 및 제제의 예는 예들 들면, 하기에서 포함되어 있다: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (현재 판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 현재 판 (Marcel Dekker, Inc.에 의해 공개됨), 뿐만 아니라 Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.
임의의 적합한 투여 경로는 동물, 특히 인간에게 효과적인 복용량의 본 구현예의 화합물 및 조성물을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예들 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코, 등이 이용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산물, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸, 등을 포함한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물, 등을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제, 또는 부형제는, 본 구현예의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 동물에게 투여하기에 안전한(GRAS) 것으로 당해 분야의 숙련가에에 인식된 용매를 기반으로 일반적으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG400, PEG300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활윤제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 및 약물 (즉, 본 구현예의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물) 또는 의약품 (즉, 약제)의 제조에서 보조제의 명쾌한 제시를 제공하는 다른 공지된 첨가제를 또한 포함할 수 있다.
제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예들 들면, 벌크단위 약물질 (즉, 본 구현예의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들면, 변형된 사이클로덱스트린와의 착물 또는 다른 공지된 착화 제제))은 상기에서 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적합한 용매에서 용해된다. 본 구현예의 화합물은 약물의 쉽게 통제가능 및 적절한 복용량을 제공하기 위해 약제학적 복용 형태로 전형적으로 제형화된다.
적용하기 위한 약제학적 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태로 약제학적 제형을 넣어둔 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고 재료 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더, 등을 포함한다. 용기는 패키지의 내용물의 대한 무분별한 접근을 예방하기 위해 쉽게 조작할 수 없는 조립을 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기 위에는 용기의 내용물을 기재하고 있는 라벨이 부착되어 있다. 표지는 적절한 경고를 또한 포함할 수 있다.
복용 형태
본 화합물은 전신으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 구현예의 화학 독립체는 경구 투여용으로 적합하다. 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 다이어트의 음식과 함께 직접적으로 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고 섭취가능 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 등의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.01%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 복용 형태의 중량의 약 0.01% 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 복용량 수준이 수득될 수 있을 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐, 등은 하기: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 또한 함유할 수 있고; 그리고 감미제 예컨대 수크로오스, 푸룩토오스, 락토오스 또는, 아스파르탐, 또는 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리 풍미제가 부가될 수 있다. 단위 복용 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가하여, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅물로서 또는 다르게는 물리적 형태의 고형 단위 복용 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락, 또는 당, 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스 또는 푸룩토오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용된 임의의 물질은 이용된 양에서 약제학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 디바이스로 편입될 수 있다.
활성 화합물은 정맥내로 또는 복강내로 주입 또는 주사에 의해 또한 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 임의로 혼합될 물에서 제조될 수 있다. 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 또한 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 복용 형태는 리포좀에서 임의로 캡슐화된 멸균된 주사가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위해 적응된 활성 성분을 포함하는 멸균된 수용액 또는 분산물 또는 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 복용 형태는 멸균되고, 유체이고, 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예들 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예들 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산매일 수 있다. 적절한 유체성은, 예들 들면, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예들 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 얻을 수 있다. 많은 사례에서, 등장제, 예들 들면, 당, 완충제, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예들 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물의 사용에 의해 얻을 수 있다.
멸균된 주사가능 용액은 요구되는 바와 같이 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에서 필요한 양으로 활성 화합물을 편입하고, 그 다음 필터 멸균하여 전형적으로 제조된다. 멸균된 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균된 분말의 경우에, 공통의 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이 기술은 활성 성분의 분말에 더하여 이전에 멸균된-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻는다.
국소 투여에 대해, 본 화합물은 순수한 형태로, 즉, 액체일 때 도포될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과로 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 도포하는 것이 일반적으로 요망될 것이다.
유용한 고형 담체는 미분된 고형물 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나, 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 include 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하고, 여기서 본 화합물은 효과적인 수준, 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 아쥬반트 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 부가될 수 있다. 그 결과로 생긴 액체 조성물은, 붕대 및 다른 드레싱을 스며들게 하기 위해 사용되거나, 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상에 분무된 흡수 패드로부터 도포될 수 있다.
증점제 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질은, 사용자의 피부에 직접적으로 도포하기 위해 퍼짐가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누, 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께 또한 이용될 수 있다.
복용량
식 (I)의 화합물의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 다른 동물에서 효과적인 복용량의 외삽 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 식 (I)의 화합물의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 다른 동물에서 효과적인 복용량의 외삽 방법은 당해 기술에 공지되어 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 4,938,949).
본 구현예의 치료 방법에서 투여될 최적의 복용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 다중 인자에 의존할 것이고, 이 인자는 사용시 특정한 조성물, 제제의 강도, 방식 및 투여 시간, 및 질환 또는 병태의 진보를 포함한다. 추가의 인자는 치료될 대상체의 특성, 예컨대 연령, 체중, 성별, 및 다이어트를 포함할 수 있다.
일반적으로, 그러나, 적합한 용량은 약 0.01 내지 약 500 mg, 더 구체적으로 약 0.01 내지 약 100 mg (또는 임의의 다른 값 또는 본 명세서의 값의 범위)의 범위내 일 것이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 복용 형태이며, 이는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는, 약 10 mg 내지 약 200 mg의 식(I)의 화합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 약 0.1 내지 약 5,000 ng/mL, 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 100 ng/mL, 및 더 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 30 ng/mL의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 이것은 예들 들면, 임으로 염수 중 활성 성분의 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사에 의해 달성될 수 있거나, 약 0.01 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 볼러스로서 경구로 투여될 수 있다. 요망되는 혈액 수준은 약 0.001 내지 5.0 mg/kg/hr를 제공하기 위한 계속되는 주입에 의해 또는 약 0.04 내지 15 mg/kg의 활성 성분(들)을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.
원하는 용량은 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예들 들면, 2, 3, 4, 또는 그 초과의 분할-용량(sub-dose)/1일로서 투여된 분할된 용량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 분할-용량 자체는, 예를 들면, 본 구현예의 조성물 및 방법에 따라 사용된 수많은 일시적으로-뚜렷이 다른 투여로 추가로 분할될 수 있다.
본 명세서의 활성제의 효과적인 양 또는 용량은 일상적인 방법 예컨대 모델링, 용량 단계적 확대 연구 또는 임상시험에 의해, 그리고 일상적인 인자, 예를 들면, 방식 또는 투여 경로 또는 약물 전달, 제제의 약동학, 중증도 및 질환, 장애, 또는 병태의 과정, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상황 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 확인될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.01%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 복용 형태의 중량의 0.01 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 복용량 수준이 수득될 정도이다. 예시적인 용량은 단일 또는 분할 복용량 단위 (예를 들면, BID, TID, QID)로, 약 0.001 내지 약 200 mg의 활성제/1일, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/day의 범위이다. 70-kg 인간에 대해, 적합한 복용량에 대한 예증적인 범위는 0.01 내지 200 mg/day, 또는 약 0.01 내지 50 mg/day이다.
방법 및 용도
동위원소-표지된 화합물의 용도
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기에서 식 (I)의 동위원소 표지된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다: (i) (예를 들어 14C에 의한) 대사성 연구, (예를 들어 2H 또는 3H에 의한) 반응 동력학 연구; (ii) 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술 (예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영법 (SPECT)); 또는 (iii) 환자의 방사성 치료.
식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 아래에서 기재된 실시예 및 제조에서 또는 반응식에 개시된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다. 18F 또는 11C로 표지된 화합물은 PET에서 특히 바람직할 수 있고, 123I 표지된 화합물은 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다.
식 (I)의 화합물의 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 추가 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건으로부터 초래된 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다.
치료 방법
본 개시내용의 화학 독립체, 및 그것의 조성물은 본 명세서에 추가로 개시된 바와 같이 다양한 치료 방법 (또는 그와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조)에서 유용하다. 구체적인 측면에서, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 PDE2 활성에 의해 매개된 장애를 겪고 있거나 그것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법에서 유용하며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 명세서의 구현예 중 어느 하나의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 측면에서, 상기 대상체는 PDE2 활성에 의해 매개된 장애로 진단된다. 또 다른 측면에서, 상기 대상체는 PDE2 활성에 의해 매개된 장애를 겪고 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 수많은 CNS 장애에서 손상될 수 있고 건강한 동물에서 증가될 수 있는 뇌의 필수 특성인 신경 가소성을 향상시키는데 유용하다. 기전에 의해 제한되지 않으면서, 그와 같은 화학 독립체는 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 반응 인자 결합 단백질 (CREB) 경로 기능을 향상시킬 수 있고, 시냅스 가소성에 관여된 다중 유전자의 전사를 조절한다. (참고, 예를 들어, Tully 등, Nat. Rev. Drug Discov . 2003, 2, 267-277; Alberini, Physiol . Rev. 2009, 89, 121-145). PDE2가 이중 특이성 포스포디에스테라제이므로, 식 (I)의 화학 독립체는 또한 cAMP 및 cGMP 신호전달 경로를 조절 및 통합함으로써 신경 가소성에 영향을 줄 수 있으며, 이들 모두는 기억에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 참고, 예를 들어, Gomez and Breitenbucher, Bioorg , Med . Chem Lett . 2013, 24, 6522-6577; Stangherlin 등, Cir . Res. 2011, 108, 929-939. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 신경 가소성을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 향상이 필요한 대상체에게 유효량의 식 (I)의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 인지 또는 운동 기능을 향상시키는 방법에 유용하며, 상기 방법은 상기 향상이 필요한 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 구현예 중 어느 하나의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 뇌에서 표적화된 "영역" (또는 "기능")의 기능적 재구성을 촉진하는, 훈련 프로토콜의 효율을 증가시키는 "제제" (또는 "증강제")로서 유용하다. 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같이, 인지 및 운동 훈련을 포함하는 훈련 프로토콜은 특정 뇌 영역에서의 신경 활동을 유도하고 특정 뇌 (인지 또는 운동) 기능의 성능을 개선시킨다. 따라서 훈련 프로토콜은 인지 또는 운동 기능을 회복시키거나 향상시키는 것으로 지향될 수 있다.
본 개시내용의 화학 독립체는 인지 또는 운동 기능을 회복 (또는 향상)시키는 방법이 개선된 성능 또는 기능적 이득을 얻는 시간을 단축시킴으로써 증강제로서 작용할 수 있다. 따라서, 그와 같은 증강된 훈련은 특정한 뇌 기능, 예컨대 기저 서술 기억, 미세 운동 기술의 수행, 특정 이동 기능, 언어 습득, 실행 기능, 등에 대한 특정 훈련 프로토콜, 및 본 개시내용의 증강제의 일반적인 투여를 포함한다.
본 개시내용의 화학 독립체는 또한, PDE2를 유효량의 본 명세서에 개시된 구현예 중 어느 하나의 화학 독립체에 노출시키는 단계를 포함하는, PDE2 활성을 조절하는 방법 (또는 그와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조)에 유용하다. 일부 구현예에서, PDE2는 동물에 있으며, 더 상세하게는, 인간 대상체에 있다.
신경 장애
본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 신경 장애를 치료하는 방법 (또는 그와 같은 방법에 사용하기 위한 약제의 제조)에 유용하며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 구현예 중 어느 하나의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다. 구체적인 측면에서, 상기 방법은 신경 장애와 관련된 인지 결손 ("인지 손상") 또는 운동 결손 ("운동 손상")에 관한 것이다.
신경 장애 (또는 병태 또는 질환)는 체내 신경계의 임의의 장애이다. 신경 장애는 발병된 일차 위치, 관여된 기능이상의 일차 유형, 또는 원인의 일차 유형에 따라 분류될 수 있다. 가장 넓은 분할은 말초 신경계 (PNS) 장애와 중추신경계 (CNS) 장애 (예컨대 정신 및 정신과 장애) 사이이다. 신경 장애는 당해 기술에서 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기 정신 및 정신과 장애를 포함한다:
신경발달성 (또는 "발달성" 장애), 예컨대 지적 장애 질환 (예를 들어, 루빈스타인-테이비(Rubinstein-Taybi) 증후군, 다운 증후군); 의사소통 장애; 자폐-스펙트럼 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 특정 학습, 언어, 또는 판독 (예를 들어, 난독증) 장애; 운동 장애; 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD); 및 다른 신경발달 장애;
정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 분열정동 장애, 물질/약물 유도된 정신병적 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 긴장증, 또 다른 정신 장애와 관련된 긴장증 (긴장증 지정자(specifier)), 또 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애, 상세불명 긴장증, 정신분열형 장애, 및 다른 정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애;
양극성 및 관련된 장애, 예컨대 양극성 I 및 II 장애, 순환성 장애, 및 다른 양극성 및 관련된 장애;
우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애 (기분저하증), 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울병 에피소드, 멜랑코리성 특징(melancholic feature)을 갖는 우울병 에피소드, 긴장성 특징을 갖는 우울병 에피소드, 계절성 우울증 (계절성 정동 장애), 파괴적 기분조절곤란 장애, 월경전 불쾌 장애, 물질/약물 유도된 우울 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 및 다른 우울 장애;
불안 장애, 예컨대 특정 공포증, 광장공포증, 사회적 불안 장애 (사회적 공포증), 공황 발작, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 및 다른 불안 장애;
강박 및 관련된 장애, 예컨대 강박 장애 (OCD), 신체 이형 장애, 저장 장애, 발모광 (털뽑기 장애(hair-pulling disorder)), 표피박리 (피부 뜯기) 장애, 물질/약물 유도된 강박 및 관련된 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 강박 및 관련된 장애, 및 다른 특정된 강박 및 관련된 장애 및 상세불명 강박 및 관련된 장애 (예를 들어, 신체-집중된 반복 행동 장애, 강박적 질투), 및 다른 강박 및 관련된 장애;
해리 장애, 예컨대 해리성 동일성 장애, 해리성 기억상실증, 이인증/비현실감 장애, 해리성 아형(dissociative subtype) (다른 장애 동반), 및 다른 해리 장애;
분열성, 충동조절, 및 품행 장애, 예컨대 품행 장애, 반사회 인격 장애, 방화벽, 병적도벽, 및 다른 분열성, 충동조절, 및 품행 장애;
외상- 및 스트레스원-관련된(trauma- and stressor-related) 장애, 예컨대 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 및 다른 외상- 및 스트레스원-관련된 장애;
급식 및 섭식 장애, 예컨대 이식증, 반추 장애, 회피적/제한적 음식 섭취 장애, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 및 다른 급식 및 섭식 장애;
수면-각성 장애, 불면 장애, 수면과다 장애, 기면증, 호흡-관련 수면 장애, 수면무호흡증, 일주기 리듬 수면-각성 장애, 비급속 안구 운동 (NREM) 수면 각성 장애, 악몽 장애, 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애, 하지불안 증후군, 및 물질/약물 유도된 수면 장애, 사건수면, 및 다른 수면-각성 장애;
성적 장애, 예컨대 흥분 장애, 욕구 장애, 물질- 및 약물-유도된 기능이상, 및 다른 성적 장애;
물질-관련된 및 중독성 장애, 예컨대 알코올, 약물, 자극제, 오피오이드, 담배, 및 비-물질-관련된 장애를 포함하는 것들; 및 다른 물질-관련된 및 중독성 장애; 및
인격 장애, 예컨대 반사회 인격 장애, 경계선 인격 장애, 연극성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 강박성 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 인격 변환, 및 다른 인격 장애;
신체 증상 및 관련된 장애, 예컨대 신체 증상 장애, 질병 불안 장애 (건강염려증), 인위성 장애, 타인에게 부여된 인위성 장애, 통증 장애, 전환 장애, 및 다른 신체 증상 및 관련된 장애.
특정 구현예에서, 상기 장애는 정신분열증 또는 불안 장애이다.
일부 구현예에서, 상기 신경 장애는 일차 임상 특징이 손상된 인지인 후천성 장애이다. 환언하면, 일차 인지 결손이 출생 또는 유년기 이래로 나타나지 않았고, 따라서 기능의 이전에 획득된 수준으로부터 감소를 나타내는 장애이다. 본 명세서에서 일명 "인지 장애" 또는 "신경인지 장애"일 수 있는 그와 같은 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
섬망, 예컨대 물질-중독 (또는 금단 현상) 섬망, 약물- 유도된 섬망, 및 다른 형태의 섬망;
HIV 감염 또는 신경퇴행성 질환으로 인한 치매 및 다른 인지 손상, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 (특히 파킨슨병 치매 (PDD)), 헌팅턴병, 루이체 질환, 피크병, 프리온병 (예를 들어, 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)), 근위축 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 및 피질기저 퇴행증; 혈관 질환 ("혈관 질환")으로 인한 치매; 및 다른 치매 및 신경퇴행성 질환;
연령-관련된 기억 손상 (AAMI), 또한 일명 연령 관련 기억 손상 (AMI)을 포함하는 연령-관련된 인지 결손 (참고, 예를 들어, Crook 등, Devel . Neuropsychol. 1986, 2, 261-276); 및 경도 인지 손상 (MCI)에서와 같이 인지력 감퇴의 초기 단계에서 환자에게 영향을 미치는 결손 (참고, 예를 들어, Arniz and Almkvist, Acta Neurol. Scand . Suppl . 2003, 179, 34-41), 및;
외상-의존적 인지 기능 손실, 예컨대 뇌졸중 (예를 들어, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중) 또는 허혈로 인한 혈관 질환; 당뇨병 또는 관절경화증으로부터 생기는 미세혈관 질환; 경막하 혈종 및 뇌종양을 포함하는 외상성 뇌 손상 (TBI), 예컨대 뇌 외상; 머리 손상 (폐쇄 및 침투); 머리 손상; 종양, 예컨대 시상 또는 측두엽에 영향을 미치는 뇌 종양을 포함하는 신경계 암; 저산소증, 및 바이러스성, 진균, 또는 박테리아 감염 (예를 들어, 뇌염 또는 뇌수막염); 흥분독성; 및 발작; 및
화학요법으로 인한 인지 손상, 예컨대 후-화학요법 인지 손상 (PCCI); 화학요법-유도된 인지 기능이상 또는 손상; 화학 뇌(chemo brain); 또는 케모 포그(chemo fog).
그와 같은 후천성 장애는 인지 손상으로 반드시 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 외상 관련 장애, 예컨대 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 머리 외상, 및 두부 손상은 다른 신경 기능에서의 손상, 예컨대 운동 기능의 손상을 또한 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "신경발달 장애", "정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애", "양극성 및 관련된 장애", "우울 장애", "불안 장애", "강박 및 관련된 장애", "해리 장애", "분열성, 충동조절, 및 품행 장애", "외상- 및 스트레스원-관련된 장애", "급식 및 섭식 장애", "수면-각성 장애", "성적 장애", "물질-관련된 및 중독성 장애", "인격 장애", "섬망", "신경퇴행성 장애", "신경인지 장애", "연령-관련된 인지 결손", "섬망", "치매", 및 "외상"은 하기에서 기재된 바와 같이 이러한 상태 및 장애 (및 관련 상태 및 장애)의 진단 및 분류를 포함한다: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5; 5th ed., 2013, American Psychiatric Association). 숙련가는, 이들 장애에 대한 대안적인 명명법 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템은 의료 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 이 단락에서 기재된 용어들은 다른 진단 출처에서 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다.
다른 구현예에서, 신경 장애는 비제한적으로 하기를 포함하는 그룹인 동작 또는 운동 장애이다: 운동병 및 무동경직 증후군, 예컨대 파킨슨병 또는 피질기저 퇴행증; 투렛 증후군, 간질, 근육 경직, 및 근육 경련, 및 근육 경직 또는 약화와 관련된 장애; 진전, 예컨대 휴식 진전, 본태성 진전 및 기도 진전을 포함하는 운동이상증); 무도병, 예컨대 헌팅턴병에서의 무도병; 간대성근경련 (전신 간대성근경련 및 국소 간대성근경련 포함); 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함); 근긴장이상; 하지 불안 증후군; 윌슨병; 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease); 기저핵 장애; 운동과잉, 운동기능감퇴, 및 이상운동형 장애; 약물에 의해 유도된 동작 장애; 선조체 기능저하와 관련된 질환; 및 다른 동작 및 운동 장애.
특정한 구현예에서, 이상운동형 장애는 약물-유도된 이상운동증이다. 더 상세하게는, 이상운동형 장애는 레보도파 유도된 이상운동증 (levodopa induced dyskinesia; LID) 또는 지연성 이상운동증 (tardive dyskinesia; TD)이며, 이들은 가장 흔한 형태의 약물-유도된 이상운동증을 나타낸다. 예를 들어, 직접적인 선조체흑질 경로에서 초과민화된(supersensitized) 도파민 D1 수용체의 통제되지 않은 자극은 LID를 중재하는 것으로 생각된다. 또한, 도파민 D2 길항제 (예를 들어, 신경 이완제)에 의한 기저핵에서 도파민 D2 수용체의 장기간 차단은 도파민 수용체 및 TD의 보상성 초과민성을 생성할 수 있다. 따라서, 특정한 구현예에서, 본 개시내용은 LID (또는 TD)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 임의의 구현예의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 화학 독립체는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 인지 훈련 및 운동 훈련 프로토콜을 포함하는 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는 증강제를 제공한다. 그와 같은 방법은 "증강 훈련", 및 더 상세하게는, "증강 인지 훈련" 또는 "증강 운동 훈련"으로서 공지되어 있다.
훈련 (또는 "훈련 프로토콜")은 일반적으로 원하는 이점을 달성하기 위해, 예를 들어, 뇌졸중 후 운동 결손 또는 언어 결손을 회복시키기 위해, 많은 기간 (session)을 필요로 한다. 이것은 많은 비용이 들고 시간이 오래 걸리므로 대상체의 순응을 방해하고, 시간이 지남에 따라 지속되는 현실적인 이익 실현을 저지할 수 있다. 그러한 훈련 프로토콜의 효율은 훈련 프로토콜과 함께 특정 제제 (증강제로서 공지됨)를 투여함으로써 개선될 수 있다 (예를 들어, U.S. 7,868,015; U.S. 7,947,731; U.S. 2008-0188525 참고). 훈련 프로토콜 (또는 "훈련")과 조합하여 투여되는 경우, 증강제는 뇌에서 표적화된 영역 (또는 "기능")에서 기능적 재구성을 향상시킨다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 인지 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 주의력 (예를 들어, 지속적 주의력, 분리 주의력, 선택적 주의력, 처리 속도); 실행 기능 (예를 들어, 계획, 결정, 및 작업 기억); 학습 및 기억 (예를 들어, 즉각적인 기억; 자유 회상, 단서 회상, 및 인식 기억을 포함하는 최근 기억; 및 일화, 의미, 및 자서전적 기억과 같은 외현적 기억 (서술 기억)으로, 그리고 암묵 기억 (절차적 기억)으로 분할될 수 있는 장기 기억); 언어 (예를 들어, 명명, 단어 회상, 유창성, 문법, 및 구문론을 포함하는 표현 언어; 및 수용 언어); 지각-운동 기능 (예를 들어, 시각적 지각, 시각-구조상, 지각-운동 방식, 및 영지 하에 포함된 능력); 및 사회적 인지 (예를 들어, 감정의 인식, 마음 이론). 특정한 구현예에서, 인지 기능은 학습 및 기억이다. 하나의 특정한 측면에서, 상기 학습 및 기억 기능은 작업 기억이다. 또 다른 특정한 측면에서, 상기 학습 및 기억 기능은 장기 기억이다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 운동 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 총 신체 제어, 협응, 자세, 및 균형; 양측 협응; 상하지 협응; 근육 강도 및 민첩성; 보행 및 이동; 운동 계획 및 통합; 손 협응 및 교치성(dexterity); 대근육 및 소근육 운동 기술; 및 눈-손 협응과 관련된 것들을 포함한다.
증강된 훈련
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학 독립체는 인지 훈련 및 운동 훈련 프로토콜을 포함하는 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는 증강제를 제공한다. 그와 같은 방법은 "증강 훈련", 및 더 상세하게는, "증강 인지 훈련" 또는 "증강 운동 훈련"으로서 공지되어 있다.
훈련 (또는 "훈련 프로토콜")은 일반적으로 원하는 이점을 달성하기 위해, 예를 들어, 뇌졸중 후 운동 결손 또는 언어 결손을 회복시키기 위해, 많은 기간을 필요로 한다. 이것은 많은 비용이 들고 시간이 오래 걸리므로 대상체의 순응을 방해하고, 시간이 지남에 따라 지속되는 현실적인 이익 실현을 저지할 수 있다. 그러한 훈련 프로토콜의 효율은 훈련 프로토콜과 함께 특정 제제 (증강제로서 공지됨)를 투여함으로써 개선될 수 있다 (예를 들어, U.S. 7,868,015; U.S. 7,947,731; U.S. 2008-0188525 참고). 훈련 프로토콜 (또는 "훈련")과 조합하여 투여되는 경우, 증강제는 뇌에서 표적화된 영역 (또는 "기능")에서 기능적 재구성을 향상시킨다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 인지 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 주의력 (예를 들면, 지속적 주의력, 분리 주의력, 선택적 주의력, 처리 속도); 실행 기능 (예를 들면, 계획, 결정, 및 작업 기억); 학습 및 기억 (예를 들면, 즉각적인 기억; 자유 회상, 단서 회상, 및 인식 기억을 포함하는 최근 기억; 및 일화, 의미, 자서전적 기억과 같은 외현적 기억 (서술 기억)으로, 그리고 암시된 기억 (절차적 기억)으로 분할될 수 있는 장기 기억); 언어 (예를 들면, 명명, 단어 회상, 유창성, 문법, 및 구문론; 및 수용 언어를 포함하는 표현 언어); 지각-운동 기능 (예를 들면, 시각적 지각, 시각-구조상, 지각-운동 방식, 및 영지 하에 포함된 능력); 및 사회적 인지 (예를 들면, 감정의 인식, 마음 이론). 특정한 구현예에서, 인지 기능은 학습 및 기억, 및 더 상세하게는, 장기 기억이다.
훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 운동 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 총 신체 제어, 협응, 자세, 및 균형; 양손 협응; 상하지 협응; 근육 강도 및 민첩성; 보행 및 이동; 운동 계획 및 통합; 손 협응 및 운동력; 대근육 및 소근육 운동 기능; 및 눈-손 협응과 관련된 것을 포함한다.
훈련 프로토콜
훈련 프로토콜 (또는 "모듈")은 당해 기술에서 잘 알려져 있으며, 전형적으로 과정-특이적 (process-specific) 또는 기능-기반 (skill-based)일 수 있는 구별되는 운동들의 집합을 포함한다: 예를 들면, 다음 문헌들을 참고한다: Kim 등, J. Phys. Ther. Sci. 2014, 26, 1-6; Allen 등, Parkinson's Dis. 2012, 2012, 1-15; Jaeggi 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 10081-10086; Chein 등, Psychon. Bull. Rev. 2010, 17, 193-199; Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324; Owen 등, Nature 2010, 465, 775-778; Tsao 등, J. Pain 2010, 11, 1120-1128; Lustig 등, Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa 등, Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta 등, Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe 등, Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer 등, Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir 등, Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart 등, J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville 등, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg 등, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean 등, Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall 등, Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand. J. Rehabil. Med.1999, 31, 250-256; Merzenich 등, Science 1996, 271, 77-81; Merzenich 등, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224.
과정-특이적 훈련은 주의력, 기억, 언어, 실행 기능, 또는 운동 기능과 같은 특정한 영역을 개선하는데 초점을 맞춘다. 여기에서 훈련의 목표는 동일한 인지 또는 운동 기능 또는 영역에 기반하여 훈련된 활동을 훈련되지 않은 활동으로 옮기는 일반적인 개선을 달성하는 것이다.
기능-기반 훈련은 특정한 활동 또는 능력의 수행을 개선하는 것, 예컨대 새로운 언어를 학습하는 것, 음악 기기를 연주하는 것, 기억을 개선하는 것, 또는 미세 운동 기능을 학습하는 것을 목적으로 한다. 그러한 프로토콜 내의 상이한 운동들은 상기 기능의 기반을 이루는 하나 이상의 영역 내의 코어 성분에 초점을 맞출 것이다. 기억을 증가시키기 위한 모듈은, 예를 들면, 기억 처리, 예컨대, 사실의 인식 및 사용, 및 명백한 지식 규칙의 획득 및 이해에 관여하는 특정한 영역에 관한 과제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 단일 훈련 기간의 부분으로서 일련의 운동(battery of exercise)이 실행된다. 일 양태에서, 훈련 프로토콜은 각각 별개의 간격으로 분리된 다중 훈련 기간을 포함한다. 또 다른 양태에서, 수행을 개선하는데 충분한 훈련 기간의 수가 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소된다.
추가 양태에서, 증강제는 PDE2 억제제이며, 더 상세하게는, 본 명세서의 화학 독립체이고, 이는 훈련과 함께 투여된다. 문구 "~와 함께"는 증강제가 훈련 동안 CREB 경로 기능을 향상시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손 모두를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 화합물은 각 훈련 기간 전에 그리고 각 훈련 기간 동안에 투여된다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-인간이며, 더 상세하게는, 영장류 또는 갯과이다.
일 양태에서, 본 명세서의 화합물 또는 조성물은 뇌에서의 인지 기능을 조절하기 위한 임의의 심리치료적 접근법과 함께 증강제로서 사용될 수 있고, 이점을 달성하는데 필요한 기간의 수를 감소시킴으로써 상기 요법의 효능을 향상시킨다.
뇌졸중
일부 구현예에서, 본 명세서의 화학 독립체 및 조성물은 뇌졸중을 치료하는데 유용하고, 더 구체적인 구현예에서, 뇌졸중후 재활 동안에 운동 또는 인지 손상을 치료하는데 유용하다. 뇌졸중 관리는 즉각적인 (급성) 치료 및 차후의 재활 요법을 포함하는 시간적 연속체 (temporal continuum)이다.
급성 치료는, 예컨대 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에 의해 촉발된 초기 손상을 직접적으로 표적화하며; 이들은 보통 혈전을 용해시키고 혈류를 회복시켜 조직 손상을 감소시키고 환자를 안정화시키는 제제를 사용하는 것을 수반한다. 급성 치료의 효능은 전형적으로 뇌졸중 개시로부터 단지 몇 시간 확장하는 짧은 시간대에 제한된다.
환자가 의학적으로 안정화된 후에 뇌졸중 치료의 초점은 재활로 옮겨진다. 재활 ("뇌졸중 재활" 또는 "뇌졸중후 재활"로도 지칭됨)은 초기 뇌졸중 상해 이후 지속되는 인지 및 운동 결손을 겨냥하며, 목표는 신경 기능을 가능한 많이 회복시켜 영구적 조직 손실을 보상하는 것이다 (예를 들면, 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation).
뇌졸중 재활은 전형적으로 의료 전문가 팀에 의해 조율된 종합적인 프로그램이다. 상기 팀의 물리 치료사는, 예를 들면, 손상된 손과 발에서의 운동 및 힘의 범위를 유지하고 회복하는데, 보행 이동성을 최대화하는데, 손재주를 개선하는데, 그리고 다른 운동 및 감각운동 기능을 갱생시키는데 초점을 맞출 수 있다. 정신 건강 전문가는 인지 기능 저하를 치료하는데 관여할 수 있다. 재활 서비스는 다수의 환경에서, 예컨대 재활 병원, 장기 요양 시설, 외래 병동, 또는 집에서 일어날 수 있다.
뇌졸중에 의해 영향을 받은 (그리고 재활 동안 표적화될 수 있는) 신경 기능은 인지 및 운동 기능 손상을 포함한다. 인지 기능 손상은, 예를 들면, 말하기 또는 쓰기를 이해하는데 있어서의 결손 (언어상실증); 올바른 단어를 알지만 이를 명확히 말하는 것이 곤란한 것 (말더듬증); 뿐만 아니라 다른 인지 기능, 예컨대 주의력, 추리, 계획, 실행, 및 학습 및 기억에서의 결손으로서 나타날 수 있다. 운동 기능 손상은, 예를 들면, 전체 또는 팔이나 다리에만 영향을 미칠 수 있는 몸의 일면의 약화 (반신부전마비) 또는 마비 (편마비); 균형 또는 협응의 문제; 보행 및 걷기 속도와 같은 총 운동 기능의 결손; 미세 운동 기능 또는 손재주의 결손; 및 상지 및 하지 기능의 결손으로서 나타날 수 있다.
따라서, 본 명세서는 뇌졸중 후 재활을 포함하는, 뇌졸중의 치료에서 본 명세서의 E2 저해제의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 화학 독립체는 손상된 신경 기능으로부터 생긴 뇌졸중 결손 (또는 "뇌졸중후 결손")을 치료하기 위해 뇌졸중 재활 동안에 유용하다. 일부 구현예는 하기의 단계들을 포함하는, 뇌졸중후 재활 동안에 신경 결손을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 뇌졸중으로부터 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 여기에 개시된 PDE2 저해제를 투여하는 단계; (b) 손상이 결손으로 인한 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 상기 대상체에게 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계.
일 측면에서, PDE2 저해제는 본 명세서의 화학 독립체이고, 더욱 특히 식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 및 더 구체적으로, 장기간 기억 형성의 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 훈련은 신경 기능으로 지향된 수많은 업무를 포함한다. 구체적인 측면에서, 훈련의 양의 감소는 훈련 기간의 횟수의 감소이다.
추가 구현예에서, 투여 단계 (a)은 훈련 단계 (b)와 함께 한다. 일 측면에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 뉴런 줄기세포 조작을 겪었다. 어떤 다른 측면에서, 본 화합물은 각각의 훈련 기간 전에 그리고 그 동안에 투여된다.
외상성 뇌 손상(Traumatic Brain Injury)
일부 구현예에서, 화학 독립체 및 조성물은 외상성 뇌 손상(TBI)을 치료하고, 더 많은 특정 구현예에서, 초기 외상(trauma) 후 재활 동안에 운동 또는 인지 손상을 치료하는데 유용하다. 발작 주의 같이, TBI 경우는 즉각적인 (급성) 치료 및 차후의 재활 요법을 포함하는 일시적 연속체이다.
일부 구현예는 손상된 신경 기능으로부터 생긴 TBI 결손 (또는 "후-TBI 결손")을 치료하기 위해 TBI 재활 동안을 포함하는, TBI의 치료에서 여기에 개시된 PDE2 저해제의 용도를 제공한다. 일부 구현예는 하기의 단계들을 포함하는, 후-TBI 재활 동안 신경 결손을 치료하는 방법을 제공한다: (a) TBI로부터 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계; (b) 손상이 결손으로 인한 것인 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 상기 대상체에게 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계.
일 측면에서, PDE2 저해제는 본 명세서의 화학 독립체이고, 더욱 특히, 식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 및 더 구체적으로, 장기간 기억 형성의 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 훈련은 신경 기능으로 지향된 수많은 업무를 포함한다. 구체적인 측면에서, 훈련의 양의 감소는 훈련 기간의 횟수의 감소이다.
추가 구현예에서, 투여 단계 (a)은 훈련 단계 (b)와 함께 한다. 일 측면에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 뉴런 줄기세포 조작을 겪었다. 어떤 다른 측면에서, 본 화합물은 각각의 훈련 기간 전에 그리고 그 동안에 투여된다.
말초 장애
본 개시내용의 화학 독립체 및 조성물은 말초 장애, 즉, 원발성 신경 장애 이외의 장래를 치료하는 방법에서 유용하다. 이들 용도는 PDE2A 발현 연구 및 다른 관찰에 의해 뒷받침된다 (참고, 예를 들어, Bernard 등, PLoS ONE 2014, 9, e109862; Hiramoto 등, Cell. Signal. 2014, 26, 1807-1817; Savai 등, Expert Opin. Investig .Drugs 2010, 19, 117-131; Bayer Healthcare AG, Intl. Pat. Appl. Publ. WO/2004/044234, May 27, 2004; Donzeau-Gouge 등, J. Physiol . 2001, 533, 329-340; Herring 등, Card. Res. 2001, 52, 446-453; Keravis 등, J. Vasc . Res. 2000, 37, 235-249; Wolda 등, J. Histochem . Cytochem. 1999, 47, 895-906; Dickinson 등, Biochem . J. 1997, 323, 371-377; Fischmeister 등, J. Clin . Invest. 1997, 99, 2710-2718; Houslay 등, Cell. Signal. 1996, 8, 97-110; 및 Haynes 등, J. Pharm . Exp . Ther . 1996, 276, 752-757).
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 말초 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 식 (I)의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함한다. 말초 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 감염성 질환, 예컨대 박테리아, 진균, 원생동물, 및 바이러스성 감염; 혈액 질환, 예컨대 빈혈, 골수증식성 장애, 출혈성 장애, 백혈구감소증, 호산구 장애, 백혈병, 림프종, 및 형질 세포 이혼화증; 심혈관 질환 예컨대 울혈성 심부전, 심근경색증, 허혈성 질환, 심방 및 심실 부정맥, 폐고혈압, 고혈압 혈관 질환, 및 죽상경화증; 위장관 장애, 예컨대 식도, 위, 십이지장, 췌장, 창자, 및 간의 질환; 피부과 장애, 예컨대 건선, 피부염, 농가진, 모낭염, 흑색종, 및 피부암; 및 신장 질환, 특히 신부전; 염증성 질환; 편두통 장애; 암 통증; 및 다른 말초 장애.
동물 기술 훈련 프로토콜
일부 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체는 동물에서 인지 및 운동 기술과 관련된 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키기 위해 사용된다. 그와 같은 증강된 훈련은 비-인간 동물에서 인지 또는 운동 기술을 획득하거나 향상시키는데 필요한 시간을 감소시킨다.
특정 구현예에서, 동물은 비-인간 동물이고, 더 상세하게는 개, 소형 말, 및 꼬리감는 원숭이(Capuchin monkey)를 비제한적으로 포함하는 카테고리인 서비스 동물(service animal)이다. 서비스 동물은 공공 서비스 또는 민간 서비스에 관여될 수 있고, 훈련 프로토콜은 이들 목적과 적절하게 일치될 것이다. 예를 들어, 공공 서비스와 관련된 훈련 프로토콜은 공공 질서 유지, 수색 및 구조, 및 밀수품 탐지를 포함하고, 민간 서비스와 관련된 훈련 프로토콜은 민간 경비, 장애 지원, 건강관리, 정신과 지원, 및 해충 방제를 포함한다.
훈련 프로토콜은 단일 기술, 예컨대 서비스 동물에서 단일 약물의 검출에 관한 것일 수 있다. 다른 구현예에서, 훈련 프로토콜은 복잡한 기술 세트, 예컨대 서비스 동물의 수색 및 구조 훈련의 기초가 되는 것에 관한 것일 수 있으며; 따라서 복잡한 기술 세트의 경우, 훈련은 하나 초과의 과제를 포함할 것이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 동물 기술 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 상기 향상이 필요한 동물에게 개시된 구현예 중 하나의 화학 독립체를 투여하는 단계; (b) 하나 이상의 기술의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 동물을 훈련하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계. 일부 구현예에서, 동물은 서비스 동물이고, 더 상세하게는, 개이다. 일부 구현예에서, 훈련 프로토콜은 단일 기술에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 훈련 프로토콜은 복수의 기술에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 투여 단계는 훈련 단계와 함께 발생한다.
치료 병용물
일부 구현예에서, 식 (I)의 화학 독립체는 보조 요법의 일부와 같이, 본 명세서에 개시된 적응증을 치료하기 위해 또 다른 활성제와 함께 투여된다. 특정한 구현예에서, 병용물은 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 불안 및 우울 장애, 또는 편두통 장애를 치료하기 위해 투여된다. 그와 같은 투여는 동시에, 순차적으로, 또는 시차를 두고 이루어질 수 있다.
정신분열증을 치료하는 예시적인 제제는 하기를 포함한다: 클로자핀, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 루라시돈, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 올란자핀, 지프라시돈, 및 일로페리돈.
파킨슨병을 치료하는 예시적인 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 도파민 제제, 도파민 작용제, 또는 COMT 제제 (카테콜-메틸 전달효소의 작용을 억제하는 약물).
알츠하이머병을 치료하는 예시적인 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 마리화나-유사 카나비노이드, 및 메만틴.
헌팅턴병 (또는 다른 운동 장애)를 치료하는 예시적인 제제는, 비제한적으로, 테트라베나진, 뿐만 아니라 항정신병 약물 예컨대 할로페리돌, 클로르프로마진, 리스페리돈, 및 쿠에티아핀, 및 항간질 약물 예컨대 레비티라세탐 및 클로나제팜을 포함할 수 있으며, 이는 무도병 또는 관련 운동 장애를 치료하는데 유익할 수 있다.
불안 또는 우울증을 치료하는 예시적인 제제는 하기를 포함한다: 벤조디아제핀 및 다른 항불안제; 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 설트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루복사민. 및 트라조돈; 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀나시프란, 및 벤라팍신; 삼환계 항우울제 (TCA), 예컨대 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 및 트라이미프라민; 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI), 예컨대 이소카복사지드, 페넬진, 셀레길린, 및 트라닐시프로민; 및 다른 약물 부류, 예컨대 마프로틸린, 부프로피온, 빌라조돈, 네파조돈, 트라조돈, 보르티옥세틴, 및 미르타자핀
편두통 장애를 치료하는 예시적인 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카페인; 아세트아미노펜; 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 톨메틴, 에토돌락, 나부메톤, 피록시캄, 및 드록시캄; 사이클로-옥시게나아제-2 (Cox-2) 억제제 예컨대 셀레콕시브; 토피라메이트; 아미트리프틸린; 수마트립탄; 프로바트립탄; 리자트립탄; 나라트립탄; 알모트립탄; 엘레트립탄; 보툴리눔 독소; 마약성 통증 약물 예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 및 옥시코돈; 중추 작용 진통제, 예컨대 트라마돌; 및 다른 약물 부류, 예컨대 특정 항경련제, 항우울제, 정신자극제, 마리화나 카나비노이드, 마리화나-유사 카나비노이드, 및 코르티코스테로이드.
전술된 추가 활성제 목록은 포괄적인 것이 아니라 예시적인 것으로 여겨진다. 상기 목록에 포함되지 않는 추가 활성제는 식 (I)의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 추가 활성제는 그것의 승인된 처방 정보에 따라 투여될 것이지만, 일부 구현예에서는 추가의 활성제가 일반적으로 처방된 용량보다 적게 투여될 수 있다.
실시예
본 개시내용은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 하나 이상의 구현예의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않으며, 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
예비 실시예
예시적인 화합물은 아래의 그것의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성식 및 뒤따르는 구체적인 예를 참고하여 이제 기재될 것이다.
당해 분야의 숙련가는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해 출발 물질이 궁극적으로 원하는 치환체가 원하는 생성물을 생성하기에 적절한 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 운반되도록 적절하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 운반될 수 있고 원하는 치환체로 적절하게 치환될 수 있는 적합한 기를 채용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 식 (I)을 참고하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 -78℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응은 종래의 가열 또는 마이크로파 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 밀봉된 압력 용기 내에서 수행될 수 있다.
약어
본 명세서에는 정의가 하기 표에 열거된 수많은 약어를 포함한다.
합성식
반응식 A
반응식 A에 따르면, 식 (XII)의 하이드라진의 합성은 다양한 합성 경로를 사용하여 달성될 수 있다. 일례로, 식 (XII)의 하이드라진은 식 (II)의 알데하이드 (여기서 A는 탄소 또는 질소이고 B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬임)로부터 3 단계로 합성될 수 있다. 메틸-THF, THF 등과 같은 용매 중에서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에 알데하이드에 식 (III)의 알킬 마그네슘 브로마이드를 그리냐르 첨가하여 식 (IV)의 알코올을 제공한다. CH2Cl2 등과 같은 용매 중에서 예를 들어 PBr3 등과 같은 브롬화 시약을 사용한 상기 알코올의 후속적인 할로겐화, 또는 DMF 또는 MeOH와 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드를 사용한 염소화에 이어서 Boc-하이드라지드를 사용한 할라이드의 친핵성 치환으로 식 (VII)의 하이드라지드 화합물이 제공된다. 대안적으로, 40℃의 온도에서 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 Et3N과 같은 염기의 존재 하에 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하여 식 (IV)의 화합물의 토실레이트를 형성하고, 이어서 75℃의 온도에서 TEA와 같은 염기의 존재 하에 ACN과 같은 용매 중에서 Boc-하이드라지드를 사용하여 토실레이트를 친핵성 치환시켜 식 (VII)의 하이드라지드를 제공한다. 메탄올 및 디옥산 또는 클로로포름 등과 같은 용매 혼합물 중에서 HCl 또는 TFA 등과 같은 산을 사용한 산성 조건 하에서 Boc 보호 그룹을 탈보호하여 식 (XII)의 하이드라진을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, Y는 -C1-6알킬이다.
대안적으로, 상업적으로 입수가능하거나 합성으로 접근가능한 식 (V)의 케톤은 하이드라존의 형성, 이어서 하이드라자이드로의 환원, 그 다음 하이드라진을 제공하기 위한 보호 그룹의 제거에 의한 3 단계로 식 (XII)의 하이드라진으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 식 (V)의 케톤을 tert-부톡시카보닐 하이드라자이드와 같은 하이드라자이드로 처리하여 식 (VI)의 하이드라존을 수득한다. 이어서 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 용매 중에서 수소의 존재 하에 Pd/C 등과 같은 촉매를 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에 환원시켜 식 (VII)의 Boc 보호된 하이드라진을 제공한다. 이어서 이전에 기재된 산성 조건 하에서 탈보호하여 식 (XII)의 하이드라진을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, Y는 -C1-6알킬이다.
추가로, 메탄올 등과 같은 용매 중에서 알킬 할라이드, 예컨대 식 (VIII)의 알킬 클로라이드를 하이드라진과 친핵성 치환 반응시켜 식 (XII)의 하이드라진을 제공한다.
추가의 방법을 사용하여, 상업적으로 입수가능하거나 합성으로 접근가능한 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드, 예컨대 식 (IX)의 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 브로마이드는 3 단계로 식 (XII)의 하이드라진으로 전환될 수 있다. 예를 들어, -78℃와 같은 온도로 냉각된, 톨루엔 또는 THF 등과 같은 용매에 브로마이드를 용해시키고, 이어서 n-부틸 리튬 등과 같은 염기로 처리하고, 그 다음 알데하이드를 첨가하여 식 (IV)의 알코올을 제공한다. 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 NMM 등과 같은 염기의 존재 하에 알코올을 메탄설폰산 무수물으로 처리하여 식 (XI)의 메실레이트를 제공한다. 메탄올 등과 같은 용매 중에서 메실레이트를 하이드라진으로 처리하여 식 (XII)의 하이드라진 화합물을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3-5사이클로알킬이고, Y는 -C1-6알킬이다.
반응식 B
식 (XVII)의 치환된 피라졸은 반응식 B에 나타낸 바와 같이 식 (XII)의 하이드라진 화합물 및 식 (XV)의 2-(사이클로알킬(알콕시)메틸렌)말로노니트릴로부터 2 단계로 합성될 수 있다.
2-(사이클로알킬(알콕시)메틸렌)말로노니트릴은 식 (XIII)의 사이클로알킬카보닐 클로라이드로부터 2 단계로 합성될 수 있다. THF 등과 같은 용매 중에서 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에 사이클로알킬카보닐 클로라이드를 말로니트릴로 처리하여 2-(사이클로알킬(하이드록시)메틸렌)말로노니트릴을 제공한다. 이어서 메틸-THF 또는 THF와 같은 용매 중에서 수소화나트륨 등과 같은 염기로 처리하고, 이어서 디메틸 설페이트를 첨가하여 식 (XV)의 2-(사이클로알킬(알콕시)메틸렌)말로노니트릴 화합물을 제공한다. 대안적으로, 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 식 (XIV)의 유도체에 오르토에스테르를 후속적으로 첨가하여 식 (XV)의 2-(사이클로알킬(알콕시)메틸렌)말로노니트릴 화합물을 수득한다. 에탄올 등과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 식 (XII)의 하이드라진에 2-(사이클로알킬(알콕시)메틸렌)말로노니트릴을 첨가하여 식 (XVI)의 치환된 5-아미노-3-사이클로알킬-4-니트릴피라졸을 제공한다. 추가로, 약 60℃의 온도로 가열된 황산, 또는 50% 과산화수소 수용액 및 수산화나트륨 수용액 (1M)으로 처리하여 식 (XVII)의 치환된 5-아미노-3-사이클로알킬-4-카복스아미드를 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3-5사이클로알킬이고, V는 -C3-8사이클로알킬이고, Y는 -C1-6알킬이다.
반응식 C
반응식 C에 따르면, 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논 화합물은 식 (XVII)의 피라졸 화합물로부터 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 및 PTSA의 존재 하에 디클로로에탄 등과 같은 용매 중에서 식 (XVIII)의 카복실산을 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 이어서 식 (XVII)의 상기 피라졸 화합물을 첨가하여 식 (XXI)의 피라졸롤피리미디논 유사체를 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, V는 -C3- 8사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시,-(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
대안적으로, 식 (XVII)의 아미노피라졸을 식 (XIX)의 아실 클로라이드로 처리하여 식 (XXI)의 피라졸롤피리미디논 유사체를 제공한다. 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산의 존재 또는 부재 하에 아미노피라졸을 산 클로라이드로 처리하여 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 제공한다. 또한, 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 제공하기 위해 산 클로라이드 대신 에스테르를 사용할 수 있다. 예를 들어, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 나트륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드 등과 같은 염기의 존재 하에 아미노피라졸을 식 (XX)의 에스테르로 처리하여 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 수득하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, V는 -C3- 8사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
추가로, 피라졸로피리미디논은 무수물을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 몇 시간 동안 용매의 존재 또는 부재 하에 PTSA의 존재 하에 아미노피라졸을 아세트산 무수물로 처리하여 아실 중간체를 제공한다. 이어서 메탄올 등과 같은 용매를 첨가하고, 이어서 전통적인 또는 마이크로파 가열을 사용하여 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도로 가열된 탄산수소칼륨과 같은 염기를 첨가하여 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 제공하고, 여기서 Z는 메틸이고, A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1-6할로알콕시 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, V는 -C3- 8사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이다. 또는, 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 아세트산 등과 같은 산 중에서 아미노피라졸을 아세트산 무수물로 처리하여 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 제공한다. 유사하게, 아미노피라졸을 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 아세트산 중에서 아세트산 무수물로 처리하여 식 (XXI)의 피라졸로피리미디논을 제공할 수 있다.
반응식 D
반응식 D에 따르면, 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온은 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴로부터 2 단계로 합성될 수 있다. 80℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴을 아세트산 및 황산과 같은 산으로 처리하여 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 제공한다. 이어서 80℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 DMA 또는 DMF 등과 같은 용매 중에서 NIS로의 처리와 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 할로겐화시켜 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 제공한다.
반응식 E
반응식 E에 따르면, 식 (XXV)의 화합물은 식 (XXIII)의 피라졸로피리미디논을 반응식 A에 나타낸 바와 같이 합성으로 접근가능한 식 (XI)의 메실레이트, 또는 상업적으로 입수가능하거나 합성으로 접근가능한 식 (XXIV)의 할라이드 (여기서 X는 Br, Cl 또는 I임)와 친핵성 치환 반응시켜 합성될 수 있다.
식 (XXII)의 아미노피라졸을 식 (XIX)의 산 클로라이드로 처리하여 식 (XXIII)의 피라졸롤피리미디논 유사체를 제공하며, 여기서 V는 -C3- 8사이클로알킬이고, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 예를 들어, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산의 존재 또는 부재 하에 아미노피라졸을 산 클로라이드로 처리하고, 이어서 메탄올 등과 같은 용매 중의 탄산수소칼륨과 같은 염기로 처리하여 식 (XXIII)의 피라졸로피리미디논을 제공한다. 25℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 DMF 또는 DMA 등과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 피라졸로피리미디논을 식 (XI)의 메실레이트로 처리하는 것과 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하의 후속적인 친핵성 치환 반응에 의해 식 (XXV)의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 25℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 DMF 또는 DMA 등과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 피라졸로피리미디논을 식 (XXIV)의 할라이드 (여기서 X는 Br, Cl 또는 I임)로 처리하여 식 (XXV)의 화합물을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1-6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, V는 -C3- 8사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
반응식 F
반응식 F에 따르면, 유기 커플링 반응에 대해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 식 (XXVI)의 요오도 화합물은 사이클로프로필 및 사이클로부틸 유사체로 전환될 수 있다. 일례로, 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 물 및 디옥산과 같이 용매 혼합물 중에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 등과 같은 촉매를 사용하여 탄산수소칼륨과 같은 염기의 존재 하에 요오도 화합물을 사이클로프로필보론산과 스즈키 커플링하여 식 (XXVII)의 사이클로프로필을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1-6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 유사하게, 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 디옥산 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 촉매 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트 및 포스핀 리간드 예컨대 cataCXium A를 사용하여 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 스즈키 커플링시켜 식 (XXVII)의 사이클로프로필 유사체를 또한 제공한다.
또 다른 구현예에서, 60℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 DMA 또는 DMF 등과 같은 용매 중에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 및 요오드화구리(I)와 같은 촉매의 존재 하에 식 (XXVI)의 요오도 화합물 및 사이클로부틸 아연 브로마이드와 네기시 커플링(Negishi coupling)시켜 식 (XXVIII)의 사이클로부틸 화합물을 제공하며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1-6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서 Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
유기 커플링 반응에 대해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 식 (XXIX)의 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 화합물은 식 (XXVI)의 요오도 화합물로부터, 사이클로펜텐보론산 또는 사이클로헥산보론산을 포함하는 적절한 출발 물질 또는 시약 치환을 사용하여 이전에 기재된 바와 같은 스즈키 반응에 이어서 이중 결합의 후속적인 환원에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 사이클로펜텐의 환원은 수소의 존재 하에서 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 용매 중에서 Pd/C 등을 사용하여 달성할 수 있다.
반응식 G
반응식 G에 따르면, 식 (XXX) 및 (XXXI)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 상응하는 라세미 혼합물의 키랄 분리에 의해 얻어질 수 있으며, 여기서 A는 탄소 또는 질소이고, B는 -할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 또는 -C3- 5사이클로알킬이고, V is -C3- 8사이클로알킬이고, Y는 -C1- 6알킬이고, Z는 -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 -C1- 6알콕시, -(CH2) n 아릴, 또는 -(CH2) n 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, Z는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬 또는 -C1- 6할로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1- 6알콕시, -C1- 6할로알콕시, 및 -C3- 5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
상기 기재된 반응식에 따라서 제조된 화합물은 에난티오-, 디아스테레오-, 또는 레지오특이적 합성, 또는 분해에 의해 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 레지오이성질체로서 수득될 수 있다. 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이들은 그에 맞춰 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이들은 부분입체이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 구현예의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기의 반응식에 따라 제조된 화합물은 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1 아님) 혼합물로서 또는 부분입체이성질체 또는 레지오이성질체의 혼합물로서 대안적으로 수득될 수 있다. 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우에, 단일 거울상이성질체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체이성질체 염 형성, 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내전환(biotransformation), 또는 효소적 전환(enzymatic transformation)을 사용하여 단리될 수 있다. 레지오이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 수득되는 경우에, 단일 이성질체는 종래의 방법 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 사용하여 분리될 수 있다.
하기 실시예는 구현예를 추가로 설명하기 위해 제공된다.
화학:
하기 실시예에 기재된 화합물, 및 상응하는 분석 데이타를 수득하는데 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 실온 (rt)에서 자기적으로 교반되었다. 용액이 "건조되는" 경우, 이들은 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제로 건조되었다. 혼합물, 용액, 및 추출물이 "농축되는" 경우, 이들은 전형적으로 감압하에 회전식 증발기 상에서 농축되었다.
마이크로파 조사 조건 하에서의 반응은 Activent 마이크로파 반응 장치를 갖는 CEM Discover-SP, 모델 번호 909150, 또는 Biotage Initiator, 모델 번호 355302에서 수행하였다.
정상(normal-phase) 플래시 칼럼 크로마토그래피 (FCC)는 지시된 용매로 용출시키는, 팩킹되거나 미리 패킹된 카트리지를 사용하여 실리카 (SiO2) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (m/z)은 전자분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학 이온화 (APCI) 중 하나를 사용하여 기록되었다. LC/MS는 Waters 2695 분리 유닛, 2487 이중 흡광도 검출기, ESI 프로브가 구비된 Micromass ZQ, 또는 PDA eλ 및 SQ 검출기가 있는 Waters Acquity™ 초고성능 LC (UPLC)에서 수득되었다.
분석용 LC-MS는 용매 시스템 A: H2O 중의 0.1% HCOOH 및 B: ACN 중의 0.1% HCOOH 및 Acquity UPLC BEH C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 mm x50 mm)이 구비된 Waters Acquity™ UPLC-MS 기기 상에서 수행하였다. 칼럼 온도는 45℃였다. 모든 화합물은 1 mL/min의 유량으로 동일한 용출 구배, 즉, 0.75 min 내에 5% 내지 95% 용매 B를 사용하여 진행되었다.
분석용 SFC-MS는 용매 시스템 A: CO2 및 B: MeOH 중의 0.1% NH4OH 및 Acquity UPC2 BEH 2-에틸피리딘 칼럼 (1.7 μm, 2.1 mm x50 mm)이 구비된 Waters UPC2-MS 기기 상에서 수행되었다. 칼럼 온도는 55℃였다. 모든 화합물은 2.5 mL/min의 유량으로 동일한 용출 구배, 즉, 0.75 min 내에 3% 내지 35% 용매 B를 사용하여 진행되었다.
분취용 HPLC는 물, 및 두 가지 상에 대한 조절제로서 첨가된 005% 트리플루오로아세트산 중의 10-100% 아세토니트릴의 15분 구배로 Waters SunFire™ OBD 30 mm x 100 mm x 2.5 μm (입자 크기) C18 칼럼을 사용하여 Shimadzu SIL-10AP 시스템 상에서 수행하였다. 용출 프로파일을 254 및 220 nm에서 UV로 모니터링하였다.
일부 화합물은 용매 시스템: H2O:ACN 및 H2O 중 2% TFA 및 XBridge Prep C18 OBD 칼럼 (5 μm, 19 mm x50 mm)이 구비된 Waters Fractionlynx™ 시스템을 사용하여 정제하였다. 특정 용출 구배는 분석용 UPLC-MS로 얻은 체류 시간을 기준으로 하지만, 일반적으로 H2O 및 ACN의 모든 용출 구배는 40 mL/min의 유량으로 5.9 min 실행 시간에 걸쳐 진행되었다. 오토블렌드(autoblend) 방법을 사용하여 각 실행 동안 0.1% TFA의 농도를 보장하였다.
분취용 SFC-MS는 용매 시스템: CO2:MeOH 및 MeOH 중 1% NH4OH 및 Viridis 2-에틸피리딘 OBD 칼럼 (5 μm, 30 mm x 100 mm)이 구비된 Waters Prep100 SFC-MS 시스템을 사용하여 수행하였다. 특정 용출 구배는 분석용 UPC2-MS로 얻은 체류 시간을 기준으로 하지만, 일반적으로 CO2 및 MeOH의 모든 용출 구배는 100 mL/min의 유량 및 55℃의 칼럼 온도로 3.6 min 실행 시간에 걸쳐 진행되었다. 오토블렌드 방법을 사용하여 각 실행 동안 0.2% NH4OH의 농도를 보장하였다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Varian 400MHz 또는 Bruker 400MHz NMR에서 수득하였다. 샘플을 중수소화된 아세톤 ((CD3)2CO), 클로로포름 (CDCl3), 메탄올-d 4 (CD3OD), 또는 디메틸 설폭사이드-d6 (DMSO-d6) 중 하나에서 분석하였다. CDCl3 샘플의 경우, 1H에 대한 7.26의 잔류 중심 공명 피크를 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학적 이동 할당(chemical shift assignment)을 위해 사용하였다. CD3OD의 경우, 1H에 대한 3.31의 잔류 중심 공명 피크를 화학적 이동 할당을 위해 사용하였고, DMSO-d6의 경우 1H에 대한 2.50 ppm의 잔류 중심 공명 피크를 화학적 이동 할당을 위해 사용하였다. 하기 1H NMR 데이타의 포맷은 주요 피크의 지정을 위한 종래의 약어: 예를 들어 s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; p, 오중선; m, 다중선; br, 브로드를 사용한, 테트라메틸실란 기준의 다운필드(downfield)로의 화학적 이동 (ppm) 이다 (다중도, Hz의 결합 상수 J, 통합).
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 ChemAxon을 사용하여 생성되었다.
중간체 1. (1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸) 하이드라진 하이드로클로라이드 .
단계 A. tert-부틸 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트. 톨루엔 (12.5 mL, 0.85 M) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (2.00 g, 10.6 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트 (1.41 g, 10.6 mmol)의 용액을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 고형물을 수집하고, 톨루엔 (5 mL)으로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물(1.65 g, 52%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H).[M+H-tBu] = 246.96.
단계 B. tert-부틸 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트. 에탄올 (10.1 mL, 0.2 M) 중의 tert-부틸 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트 (609 mg, 2.01 mmol) 및 Pd/C (225 mg, 2.11 mmol)의 용액을 1 atm의 수소 하에서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 디클로로메탄으로 용출시키면서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (575 mg, 94%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (br. s., 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.13 - 4.26 (m, 1H), 1.35 (s, 9H) 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).[M+H-tBu] = 249.00.
단계 C. (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)하이드라진 하이드로클로라이드. 메탄올 (2.63 mL, 0.5M) 중의 tert-부틸 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트 (400 mg, 1.31 mmol)의 용액 및 디옥산 중의 4N HCl을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (521 mg, 100%)을 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.78 (br. s, 4 H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). [M+H] = 204.95.
중간체 2. 2-(1- 하이드라지닐에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘.
단계 A. 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올. -78℃에서 톨루엔 (100 mL) 중의 n-부틸리튬 (30.4 mL, 1.60 mol/L, 48.7mmol)의 용액에 톨루엔 (50 mL) 중의 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (10.0 g, 44.3 mmol)의 용액을 서서히 첨가한 다음 아세트알데하이드 (2.73 mL, 48.67 mmol)를 첨가하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고 아세트산 (5.07 mL, 88.5 mmol)을 첨가한 다음 중탄산나트륨 (50 mL) 포화 용액 및 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용액 (3×50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헵탄 중의 10% 메탄올 0-40%)로 표제 화합물 (5.69 mg, 67%)을 베이지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.88 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). [M+H] = 192.02.
단계 B. 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트. 0℃에서 디클로로메탄 (44.86mL) 중의 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로판-1-올 (715 mg, 8.97 mmol)의 냉각 용액에 메탄설폰산 무수물 (1.88 g, 10.7 mmol)을 첨가한 다음 4-메틸모폴린 (1.18mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (25mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H] = 269.95.
단계 C. 2-(1-하이드라지닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘. 0℃에서 메탄올 (25 mL) 중의 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트 (2.42 g, 8.97 mmol)의 냉각 용액에 하이드라진 (1.97mL, 62.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0-25℃에서 18시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 1N HCl (20 mL)로 희석하고 헥산 (20 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 NaOH (800 mg, 20 mmol)로 중화하고 디클로로메탄 (3×20mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.58 g, 86%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). [M+H] = 206.11.
중간체 3 내지 중간체 5를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 중간체 2와 비슷한 방식으로 제조하였다.
중간체 3. 5-(1- 하이드라지닐프로필 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘.
[M+H] = 220.06.
중간체 4. 5-(1- 하이드라지닐에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘.
[M+H] = 206.09.
중간체 5. 2-(1-하이드라지닐프로필)-5-(트리플루오로메틸)피리딘.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 1.50 - 1.73 (m, 2 H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3 H). [M+H] = 220.05.
중간체 6. 2-(사이클로프로필(메톡시)메틸렌)말로노니트릴.
0℃에서 테트라하이드로푸란 (121mL) 중의 수소화나트륨 (5.81 g, 145 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 말로노니트릴 (8.00 g, 121 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 THF (10 mL) 중의 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (12.7 g, 121 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N aq. 염산 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 조 2-(사이클로프로필(하이드록시)메틸렌)말로노니트릴 (19.7 g, 100%)을 밝은 갈색 오일로서 제공하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 0℃에서 THF (60 mL, 0.5 M) 중의 수소화나트륨 (1.45 g, 36.3 mmol)의 용액에 THF (30 mL) 중의 조 2-(사이클로프로필(하이드록시)메틸렌)말로노니트릴 (8.12 g, 60.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 THF (30 mL) 중의 디메틸 설페이트 (7.64 g, 60.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 이어서 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (150 mL)으로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)로 표제 화합물 (4.07 g, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.29 (s, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.12 - 1.21 (m, 4 H). [M+H] = 148.90.
중간체 7. 5-아미노-3- 사이클로프로필 -1-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복스아미드.
단계 A. 5-아미노-3-사이클로프로필-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-카보니트릴. 에탄올 (14.6 mL) 중의 5-(1-하이드라지닐프로필)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.60 g, 7.31 mmol), 트리에틸아민 (5.10 mL, 36.5 mmol) 및 2-(사이클로프로필(메톡시)메틸렌)말로노니트릴 (1.08 g, 7.31 mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50mL) 및 1N aq. 염화암모늄 (25mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2×25mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헵탄 중의 10% 메탄올 0-30%)로 표제 화합물 (1.20 g, 49%)을 베이지색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 0.78 - 0.86 (m, 7 H). [M+H] = 336.11.
단계 B. 5-아미노-3-사이클로프로필-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복스아미드. 0℃에서 메탄올 (5.94 mL) 중의 5-아미노-3-사이클로프로필-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-카보니트릴 (1.20 g, 3.56 mmol)의 용액에 1M aq. 수산화나트륨 (3.92 mL, 3.92 mmol)을 첨가한 다음 물 (2.02mL, 17.8 mmol) 중의 30% 과산화수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL) 및 sat. Na2S2O3 (25mL)에 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2×25mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.15 g, 91%)을 베이지색 오일로서 제공하였다. [M+H] = 354.11.
중간체 8. 5-아미노-3- 사이클로프로필 -1-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카복스아미드.
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 중간체 7과 유사한 방식으로 제조하였다. 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H) 7.83 - 7.90 (m, 1H) 7.77 - 7.83 (m, 1H) 5.59 (q, J= 7.1 Hz, 1H) 1.90 - 2.00 (m, 1H) 1.85 (d, J= 7.1 Hz, 3H) 0.84 - 1.00 (m, 4 H). [M+H] = 340.09.
중간체 9. 3- 요오도 -6- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4(5H)-온.
단계 A. 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. 아세트산 (300 mL) 중의 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴(150 g, 1.39 mol)의 교반 현탁액에 H2SO4(300 mL)를 10℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 얼음 (1 kg)에 붓고 Na2CO3 포화 수용액으로 염기성화하였다. 침전된 고형물을 여과하고 물 (300 mL)로 세정하고, 감압 하에서 건조시키고 톨루엔과 공증류하여 표제 화합물 (200 g, 96%)을 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2-12.2 (br. s., 1H),8.01 (s, 1H), 3.7-3.1(br. s., 1H),2.32 (s, 3H).[M+H] = 151.1.
단계 B. 3-요오도-6-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온. 디메틸 아세트아미드 (800 mL) 중의 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (80.0 g, 533mmol)의 교반 현탁액에 N-요오도석신이미드 (180 g, 799 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 교반하면서 Na2S2O3 포화 수용액 (1.8 L)에 부었다. 상기 혼합물을 3시간 동안 정치시키고 침전된 갈색 고형물을 여과하였다. 단리된 갈색 고형물을 THF:CH3CN:MeOH:H2O (3:3:2:3)에 현탁시키고 16시간 동안 교반하였다. 그 결과로 생긴 고형물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (60 g, 41%)을 갈색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H),12.04 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).[M+H] = 276.9.
중간체 10. 3- 요오도 -6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
단계 A. 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올. -78℃에서 톨루엔 (148mL) 중의 n-부틸리튬 (30.4 mL, 1.60 mol/L, 48.7 mmol)의 냉각 용액에 톨루엔 (50mL) 중의 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (10.0 g, 44.3 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가한 다음 아세트알데하이드 (2.73mL, 48.7 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (5.07 mL, 88.7 mmol)을 첨가한 다음 중탄산나트륨 포화 수용액 (50mL) 및 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-40%, 에틸 아세테이트/헵탄 중의 10% 메탄올)로 정제한 다음 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 오일 (5.69 g, 67%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.77 - 4.88 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).[M+H] = 192.02.
단계 B. 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트. 0℃에서 디클로로메탄 (26.2mL) 중의 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올 (1.0 g, 5.23 mmol)의 용액에 메탄설폰산 무수물 (1.09 g, 6.28 mmol)을 첨가한 다음 4-메틸모폴린 (0.69 mL, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄설폰산 무수물 (825 mg, 4.71 mmol)에 이어서 4-메틸모폴린 (517 μL, 5.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2×15 mL)으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. [M+H] = 270.09.
단계 C. 3-요오도-6-메틸-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. N,N-디메틸포름아미드 (17.4 mL) 중의 3-요오도-6-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.40 g, 5.22 mmol), 탄산칼륨 (793 mg, 5.74 mmol), 및 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트 (1.40 g, 5.22 mmol)의 용액을 50℃에서 18시간 그 다음 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 3-요오도-6-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (288 mg, 1.04 mmol) 및 탄산칼륨 (160 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 1 N aq. 염화암모늄 (7 mL), 물 (20 mL), 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 25℃로 서서히 냉각시켰다. 고형물을 수집하고 물 (5 mL) 및 헵탄 (2×5mL)으로 세정하였다. 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 (40℃ 18시간 동안) 표제 화합물 (1.51 g, 64%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 450.06.
중간체 11 내지 중간체 14를, 적절한 개시 물질 치환으로 중간체 10과 비슷한 방식으로 제조하였다.
중간체 11. 3- 요오도 -6- 메틸 -1-(1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-1H- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4(5H)-온.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H) 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 449.01.
중간체 12. 3-요오도-6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 449.97.
중간체 13. 3- 요오도 -6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H). [M+H] = 464.09.
중간체 14. 3-요오도-6- 메틸 -1-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.05 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3 H). [M+H] = 464.47.
구체적인 실시예
실시예 1. 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]프로필}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
0℃에서 디옥산 (5.66mL) 중의 5-아미노-3-사이클로프로필-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H-피라졸-4-카복스아미드 (300 mg, 0.85 mmol), 에틸 2-(5-메톡시피리딘-2-일)아세테이트 (166 mg, 0.85 mmol) 및 4Å 분자체 펠렛 (~ 0.1 g)의 냉각 용액에 나트륨 tert-부톡사이드 (0.64 mL, 2.00 mol/L, 1.27 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 55℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 추가의 나트륨 tert-부톡사이드 (0.32 mL)를 서서히 첨가하였다. 0℃에서 5분 후 반응 혼합물을 질소 하에서 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 TFA (250 μL) 및 MeOH로 희석한 다음 여과하였다. 여액을 정제 (역상 prep-HPLC, C-18)하여 표제 화합물을 베이지색 고형물 (60 mg, 15%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 1.03 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 485.26.
실시예 2. 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
실시예 2를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 6.04 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H). [M+H] = 471.16.
실시예 3. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]프로필}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
디옥산 (10.8 mL) 및 물 (2.50 mL) 중의 3-요오도-6-메틸-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (1.00 g, 2.16 mmol), 사이클로프로필보론산 (315 mg, 3.67 mmol), 탄산칼륨 (746 mg, 5.40 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.11 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용액 (20mL) 및 염화암모늄 수용액 (1N, 5.4mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 (2×10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헵탄 중의 10% 메탄올 5-30%)로 표제 화합물 (542 mg, 67%)을 황백색 고형물로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). [M+H] = 378.20.
실시예 4. 3- 사이클로부틸 -6- 메틸 -1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]프로필}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
질소 하에서 디메틸 아세트아미드 (323.84 μL) 중의 3-요오도-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (30 mg, 0.06 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5.29 mg, 0.01 mmol) 및 요오드화구리(I) (6.17 mg, 0.03 mmol)의 용액에 사이클로부틸 아연 브로마이드 (194 μL, 0.50 mol/L, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5.29 mg, 0.01 mmol), 요오드화구리(I) (6.17 mg, 0.03 mmol) 및 사이클로부틸 아연 브로마이드 (400 μL, 0.50 mol/L, 0.21 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 정제 (역상 prep-HPLC, C18)로 표제 화합물 (3.5 mg, 14%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (quin, J = 8.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.66 (m, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.22 - 2.41 (m, 3H), 1.91 - 2.15 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 392.24.
실시예 5 및 6. 3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1 S )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-[(1 R )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 2, 31 mg)을 15% MeOH/CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak IA 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 5 (5 mg, 16%, >95%ee)를 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 471.21. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 6 (6 mg, 19%, >95%ee)을 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.03 (m, 2H). [M+H] = 471.23.
실시예 7 내지 실시예 8을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조하였다.
실시예 7. 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 6.00 - 6.07 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (br. s., 2H), 1.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H). [M+H] = 459.14.
실시예 8. 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]프로필}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 473.22.
실시예 9 - 실시예 12를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환으로 실시예 3과 비슷한 방식으로 제조하였다.
실시예 9. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-{1-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]프로필}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
표제 화합물을, 팔라듐 아세테이트, 디((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 및 적절한 개시 물질 치환을 사용하여 실시예 3과 비슷한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.43 (m, 6H), 1.01 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.99 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). [M+H] = 378.19.
실시예 10. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-{1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (dt, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H). [M+H] = 363.13.
실시예 11. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-{1-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]에틸}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.84 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 1.02 (m, 2H). [M+H] = 364.13.
실시예 12. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-{1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸}-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H). [M+H] = 364.08.
실시예 13 - 실시예 26은 2개의 거울상이성질체의 완전한 분리를 달성하기 위해 적절한 키랄 칼럼 및 이동상을 사용하여 실시예 5 및 6과 비슷한 방식으로 제조하였다.
실시예 13 및 14. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-[(1 S )-1-[6-( 트리플루오로메 틸)피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1 R )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-메틸-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 12, 73 mg)을 20% MeOH/CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 13 (22mg, 30%, >95%ee)을 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 346.10. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 14 (21mg, 28%, >95%ee)를 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 346.08.
실시예 15 및 16. 3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1 S )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-[(1 R )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 7, 25 mg)을 20% MeOH /CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 15 (3 mg, 20%, >95%ee)를 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 459.18. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 16 (5 mg, 20%, >95%ee)을 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.17 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 459.18.
실시예 17 및 18. 3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1 S )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-[(1 R )-1-[6-(트 리플루오로메틸 )피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 1, 57 mg)을 20% MeOH/CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 17 (16mg, 28%, >95%ee)을 베이지색 반고체로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 485.19. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 18 (14 mg, 25%, >95%ee)을 베이지색 반고체로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 485.21.
실시예 19 및 20. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-[(1 S )-1-[6-( 트리플루오로메 틸)피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1 R )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-메틸-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 3, 548 mg)을 20% MeOH/CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 19 (111mg, 20%, >95%ee)를 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 378.07. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 20 (108 mg, 20%, >95%ee)을 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 378.07.
실시예 21 및 22. 3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1 S )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3- 사이클로프로필 -6-[(5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 ]-1-[(1 R )-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 8, 250 mg)을 20% MeOH /CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 21 (50 mg, 39%, >95%ee)을 황백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 473.19. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 22 (48mg, 37%, >95%ee)를 황백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.43 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.05 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 473.17.
실시예 23 및 24. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-[(1 S )-1-[5-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1 R )-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-메틸-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 9, 442 mg)을 20% MeOH /CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 23 (190mg, 43%, >98%ee)을 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ 12.02 (s, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 6 H), 1.00 - 1.08 (m, 2H), 0.90 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 378.16. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 24 (176mg, 40%, >98%ee)를 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ), δ 12.01 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.87 (m, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 1.01 - 1.10 (m, 2H), 0.91 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H). [M+H] = 378.32.
실시예 25 및 26. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-[(1 S )-1-[5-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온 및 3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1 R )-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-1 H ,4 H ,5 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온.
라세미 3-사이클로프로필-6-메틸-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (실시예 11, 795 mg)을 10% MeOH (0.1% NH4OH)/CO2 (1500 psi)로 용출시키면서 Chiralpak OJ 칼럼 (30 × 150 mm, 5 μm)을 사용하는 분취용 SFC로 분할하여 2개의 순수한 거울상이성질체를 제공하였다. 처음 용출된 화합물, 실시예 25 (341mg, 43%, >98%ee)를 황백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H). [M+H] = 364.34. 두 번째로 용출된 화합물, 실시예 26 (318mg, 40%, >98%ee)을 황백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H). [M+H] = 364.28.
실시예 27 내지 실시예 31을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 27. 3- 사이클로프로필 -6-((5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 28. 3- 사이클로프로필 -6-((2- 메틸옥사졸 -5-일) 메틸 )-1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 29. 3- 사이클로프로필 -6-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 벤질 )-1-(1-(피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 30. 3-사이클로프로필-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로필)-6-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 31. 3- 사이클로프로필 -6-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)에틸)-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 32. 3- 사이클로프로필 -6-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
표제 화합물을, 3,3,3-트리플루오로프로파노일 클로라이드 및 5-아미노-3-사이클로프로필-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복스아미드를 사용하여 반응식 C에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 33. 3- 사이클로프로필 -6-( 트리플루오로메틸 )-1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 및 5-아미노-3-사이클로프로필-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복스아미드를 사용하여 반응식 C에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 34 내지 실시예 38을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 34. 3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -1-(1-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 35. 1-(1-(6- 사이클로프로필피리딘 -3-일)에틸)-3,6-디메틸-1H- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4(5H)-온.
실시예 36. 3- 사이클로프로필 -1-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-6- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4(5H)-온.
실시예 37. 3- 사이클로프로필 -1-(1-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 38. 3- 사이클로프로필 -1-(1-(4-( 디플루오로메틸 )페닐)에틸)-6- 메틸 -1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 39 내지 실시예 41을, 사이클로펜텐-1-보론산 또는 사이클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르를 포함하는 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 차후 사이클로펜텐이 환원될 수 있다.
실시예 39. 3- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 40. 3- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 41. 3- 사이클로펜틸 -6- 메틸 -1-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 42 내지 실시예 43을, 사이클로헥산-1-보론산 또는 사이클로헥산-1-보론산 피나콜 에스테르를 포함하는 적절한 개시 물질 및 시약 치환을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 차후 사이클로헥산이 환원될 수 있다.
실시예 42. 3- 사이클로헥실 -6- 메틸 -1-(1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
실시예 43. 3- 사이클로헥실 -6- 메틸 -1-(1-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4(5H)-온.
약리적 실시예
본 개시내용은 하기 약리적 실시예에 의해 더 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 본원에 개시된 구현예의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
효소적 분석
IMAP TR-FRET-기반의 포스포디에스테라제 분석이 PDE2A 동형체를 사용하여 개발되었다. IMAP 기술은 나노입자 상의 고정된 금속 (MIII) 배위 착물에 의한 포스페이트의 고친화성 결합에 기반한다. IMAP "결합 시약"은 PDE 반응에서 cAMP 또는 cGMP로부터 생성된 AMP 또는 GMP 상의 포스페이트 그룹을 인식한다. 포스포디에스테르 결합을 가지며 자유 포스페이트를 갖지 않는 사이클릭 뉴클레오타이드는 결합 시약에 의해 인식되지 않는다. 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)은 나노입자에 미리 결합된 테르븀 (Tb)-공여체에 의해 제공된다. FRET는 PDE 반응의 형광성-표지된 AMP 또는 GMP 생성물이 Tb-공여체 복합체에 결합하고 가까이 근접할 때 일어난다. Tb 형광의 긴 수명으로 인해, 검출은 시간-분해 방식으로 진행되어 자가-형광성 화합물로부터의 간섭을 감소시키거나 제거할 수 있다.
IMAP TR-FRET PDE2A 분석을 1536-웰 백색 플레이트에서 수행하였다. 웰당 총 250 pg의 FLAG-태그된 PDE2A1 (아미노산 2-941)을 10 mM 트리스 pH 7.2, 10 mM MgCl2, 1mM DTT, 및 0.1 % 무지방산 BSA로 이루어진 2.5 μL IMAP 분석 버퍼에 분주하였다. 그리고 나서, 30 nL의 화합물을 칼립시스 핀툴 (Kalypsys Pintool)을 사용하여 DMSO 중의 1 mM 스톡으로부터 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분간 인큐베이션한 후 200 nM의 최종 농도를 위해 15 μL의 533 nM FAM-cAMP 기질을 분주하였다. 잠시 원심분리한 후, 플레이트를 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 제조자의 권고 (Molecular Devices)에 따라 준비된 5 μL IMAP 결합 시약 Tb 복합체를 각 웰에 첨가함으로써 분석을 종료하였다. 플레이트를 실온에서 120분 더 인큐베이션하고 Viewlux 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 모든 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용매화하고 11-점 반-로그 (half-log) 용량-반응에서 시험하였다. 곡선 적합 및 IC50 값을 표준 4 파라미터 적합을 사용하여 결정하였다.
생물학적 실시예
본 개시내용은 하기 생물학적 실시예에 의해 더 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며 본원에 개시된 구현예의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
거동 분석
기억 형성을 향상시키는 후보자 화합물의 능력을 평가하기 위해 맥락적 조건화 (예를 들어, 공포 조건화), 시차적 조건화 (예를 들어, 흔적 조건화), 및 물체 인식을 포함하는 수많은 거동 분석이 이용될 수 있다. 기억을 평가하는 적절한 분석의 다른 비제한적인 예는 다중 훈련 기간, 간격 훈련 기간, 단일 또는 다중 시험을 갖는 맥락적 공포 훈련, 단일 또는 다중 시험을 갖는 흔적 공포 조건화, 일반적으로 맥락적 기억, 시차적 기억, 공간적 기억, 일화 기억, 수동 회피 기억, 능동 회피 기억, 음식 선호 기억, 조건화된 맛 회피, 및 사회적 인식 기억을 포함하거나 이와 관련된 분석을 포함한다.
거동 분석은 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본 구현예에 따라 사용될 수 있다. 이들 분석은, 비제한적으로, 해마-, 피질, 및/또는 편도체-의존적 기억 형성 또는 인지능의 평가에 관한 것일 수 있다.
생물학적 실시예 1
맥락적 기억에 대한 PDE2 억제제의 효과
근거
맥락적 공포 조건화는 동물이 이전에 발 충격과 같은 혐오 자극 (무조건 자극, US)과 병행된 훈련 환경 (조건 자극, CS)을 인지하는 것을 학습하는 연관 학습의 형태이다. 나중에 동일한 맥락에 노출될 때, 조건화된 동물은 동결 거동을 포함하는 다양한 조건 공포 반응을 나타낸다. 시험 동안 동물이 그러한 동결을 나타내는 시간의 백분율이 맥락적 연관 기억의 정량적 척도를 제공한다 (예를 들어, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79-95; 및 Phillips and LeDoux, Behav . Neurosci . 1992, 106, 274-285).
맥락적 조건화는 공포-동기화된 학습을 매개하는 신경 기질을 조사하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들어, Phillips and LeDoux, Behav . Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim 등, Behav . Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; 및 Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). 마우스 및 랫트에서의 연구는 맥락적 조건화 훈련 동안 해마 및 비해마 시스템 간의 기능적 상호작용에 대한 증거를 제공하였다 (예를 들어, Maren 등, Behav . Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren 등, Neurobiol . Learn. Mem. 1997, 67, 142-149; 및 Frankland 등, Behav . Neurosci. 1998, 112, 863-874). 구체적으로, 해마의 훈련후 병변 (훈련전 병변이 아님)이 맥락적 공포를 크게 감소시켰는데, 이는: 1) 해마가 맥락적 기억에 있어 필수적이지만 맥락적 학습 자체에 있어서는 필수적이지 않다는 것 및 2) 훈련 동안 해마의 부재시, 비-해마 시스템이 맥락적 조건화를 지원할 수 있다는 것을 시사한다.
맥락적 조건화는 다양한 돌연변이가 해마-의존적 학습에 미치는 영향, 뿐만 아니라 마우스에서 계통 및 유전적 배경 차이를 연구하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들어, Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze 등, Learn Mem . 1998, 5, 365-374; Kogan 등, Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva 등, Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Giese 등, Science 1998, 279, 870-873; Logue 등, Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen 등, Behav . Neurosci . 1996, 110, 1177-1180; 및 Nguyen 등, Learn Mem. 2000, 7, 170-179).
몇 분 훈련 기간으로 강인한 학습이 촉발될 수 있기 때문에, 맥락적 조건화는 단기 기억 및 장기 기억의 시간적으로 구별되는 과정의 생물학을 연구하는데 특히 유용하였다 (예를 들어, Kim 등, Behav . Neurosci . 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Logue 등, Behav . Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374; 및 Nguyen 등, Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). 이와 같이, 맥락적 조건화는 해마-의존적 기억 형성에 대한 신규 약물 화합물의 효과를 평가하는 훌륭한 모델을 제공한다.
절차
이전의 조사들은 1× 또는 2× CS-US 병행을 이용한 훈련이 야생형 마우스에서 최대 이하(sub-maximal)의 (약한) 기억을 유도한다는 것을 확립하였다 (예를 들어, U.S.2009/0053140; Tully 등, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-77; 및 Bourtchouladze 등, Learn. Mem . 1998, 5, 365-374). 그러한 최대 이하의 기억은 CREB를 증강시킴으로써 촉진되는 반면, CREB의 억제는 5x CS-US 병행으로 유도된 최대 기억을 손상시킨다 (Barad 등, Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025; Peters 등, Genes Brain Behav . 2009, 8, 320-329). 따라서, 이번 연구에서 맥락적 조건화를 문헌[Barad 등, Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025 및 Peters 등, Genes Brain Behav. 2009, 8, 320-329]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
롱-에반스(Long-Evans) 수컷 랫트 (각각 약 330-450 그램의 체중)를 맥락적 조건화에 사용하였다. 랫트를 표준 실험실에서 집단-수용하고, 12:12 명암 주기에 유지시켰다. 실험은 항상 상기 주기의 명 단계 동안 수행하였다. 시험 시간을 제외하고, 동물을 음식과 물에 자유롭게 접근시켰다. 맥락적 기억을 평가하기 위해, 본래 CREB 넉아웃 마우스에서 기억을 평가하기 위해 개발된 변형된 맥락적 공포 조건화 작업을 사용하였다 (Bourtchouladze 등, 1994). 훈련 기간은 조건화 챔버 (Med Associates, Inc.)에서의 기저선 기간 (baseline period) 후 60초 간격으로 무조건 자극 (2초 동안 각각 0.2-1.0 mA로 1-5 발 충격)을 제기하는 것을 포함하였다. 마지막 충격 후 30초에, 동물을 그들의 우리로 돌려보냈다. 1 내지 7일 후, 동물을 챔버로 복귀시키고 동결 거동의 점수를 매겼다. 동결 (호흡을 제외한 완벽한 부동성)을 8분 시험 기간 동안 비디오 동결 소프트웨어 (Med Associates, Inc.)에 의해 점수를 매겼다. 인지 향상제 처리는 대조군과 비교하여 동결을 유의미하게 증가시킬 것으로 예상된다.
모든 실험은 균형을 맞춘(counterbalanced) 방식으로 설계하고 수행하였다. 각 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상체의 처리를 알지 못하였다 (맹검). 훈련 및 시험 기간을 디지털 비디오 파일로서 기록하였다. 데이타를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 또는 JMP 소프트웨어 패키지를 사용하여 적절한 계획 비교 시험과 함께 일원 (oneway) ANOVA로 분석하였다.
결과
식 (I)의 예시 화합물을 공포 조건화 분석에서 맥락적 기억의 향상에 대해 시험하였다. 하나 이상의 화합물에 대해, 몇 가지 농도에서 유의미한 향상 효과가 관찰되었다.
생물학적 실시예 2
신규 물체 인식에 대한 PDE2 억제제의 효과
근거
신규 물체 인식 (NOR)은 인식 학습 및 기억 인출의 분석법이며, 그것은 익숙한 물체와 비교하여 신규 물체를 조사하는 설치류의 자발적 선호를 이용한다. 그것은 행동학적으로 관련된 과제이며, 공포 조건화와 대조적으로 부정적 강화 (발 충격)로부터 비롯되지 않는다 (예를 들어, Ennaceur and Delacour, Behav . Brain Res. 1988, 31, 47-59).
NOR 시험은 고처리 스크리닝으로부터 유래된 신규 화합물의 잠재적인 인지-향상 특성을 평가하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다. 물체 인식에서, 상기 과제는 그들의 환경에서 익숙한 물체보다 신규 물체를 더 잘 탐구하는 설치류의 자연적인 호기심에 의존한다. 명백하게, 물체가 "익숙한" 경우, 동물은 이전에 그것에 주의를 기울이고 그 경험을 기억해야 한다. 그러므로, 기억력이 좋은 동물은 그들에게 익숙한 물체보다 신규 물체에 주의를 더 잘 기울이고 더 잘 탐구할 것이다. 시험 동안, 동물에게 훈련 물체 및 제2의 신규 물체가 주어진다. 훈련 물체의 기억으로 인해 동물은 상기 훈련 물체에 익숙하며, 이후에 동물은 익숙한 물체보다 새로운 신규 물체를 탐구하는데 더 많은 시간을 사용한다 (Bourtchouladze 등, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 2003, 100, 10518-10522).
신경영상, 약리학, 및 병변 연구는 해마 및 인접한 후각주위 피질(perirhinal cortex)이 설치류, 원숭이, 및 인간에서의 물체 인식 기억에 매우 중요하다는 것을 입증하였다 (예를 들면, Mitchell, Behav . Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng 등, J. Neurosci . 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum 등, Annu . Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire 등, Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; 및 Vann and Alabasser, Curr . Opin . Neurobiol. 2011, 21, 440-445). 그러므로, 물체 인식은 해마 및 피질의 기능과 연관된 인지 과제에 대한 약물-화합물 효과를 평가하는 훌륭한 행동 모델을 제공한다.
절차
물체 인식을 하기 프로토콜을 사용하여 롱-에반스 수컷 랫트 (각각 약 330-450 그램의 체중)에서 시험하였다. 동물은 훈련 2-5일 전에 실험자에 의해 간단히 다뤄졌다. 훈련 전 또는 훈련 후 15분 내지 24시간에, 각 화합물을 투여하였다. 동물이 활동 장소에 익숙해지도록 습관화 기간 (1-3일 동안 지속시간 1-20분)을 수행하였다. 훈련 시험 (1-20분의 지속시간) 동안, 동물이 2개의 동일한 물체를 탐구하게 하였다. 그리고 나서, 1-96시간 후에 테스트 시험(1-20분의 지속시간)을 수행하였다.
신규 물체 인식을 위해, 하나의 물체를 신규한 물체로 교체하였다. 특정 위치 또는 물체에 대한 선호에 기인하는 잠재적 성향을 줄이기 위해 물체의 모든 조합 및 위치를 균형잡힌 방식으로 사용하였다. 훈련 및 테스트 시험을 기록하고 비디오-추적 소프트웨어 (예를 들어 Noldus Ethovision)에 의해 점수를 매겼다. 동물의 머리가 1-2 cm (랫트)의 거리 내에서 물체를 향할 때 또는 동물의 코가 물체와 접촉하고 있을 때, 물체를 탐구하고 있는 것으로 동물에게 점수를 매겼다. 물체 주위를 돌거나, 물체 위를 오르거나, 물체에 앉는 것은 탐구로서 간주하지 않았다. 만약 동물이 익숙한 물체에 대해 장기 기억을 생성하면, 상기 동물은 기억 시험 (retention test) 동안 익숙한 물체와 비교하여 신규한 물체를 탐구하는데 유의미하게 더 많은 시간을 소비할 것이다 (그러므로, 인지 향상제는 익숙한 물체와 신규 물체 간의 이러한 식별을 용이하게 할 것으로 예상됨).
식별 지수를 종래에 기재된 바와 같이 계산하였다 (Bourtchouladze 등, Proc. Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, 10518-10522). 각 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상의 처리를 알지 못하였다 (맹검). 데이타를 그래프패드 프리즘 또는 JMP 소프트웨어 패키지를 사용하여 적절한 계획 비교 시험과 함께 일원 ANOVA로 분석하였다.
결과
식 (I)의 예시 화합물을 NOR 분석법에서 기억의 향상에 대해 시험한다. 하나 이상의 화합물에 대해, 유의미한 향상 효과가 관찰되었다.
실시예를 포함하는 명세서는 단지 예시를 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본 구현예에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
또한, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 철저한 이해를 전달하기 위해 본 개시내용에서 특정 세부사항이 제공되지만, 특정 구현예가 이들 세부사항 없이도 실시될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 더욱이, 어떤 경우, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 양태를 불필요하게 모호하게 만드는 것을 피하기 위해 공지된 방법, 절차, 또는 다른 특정 세부사항은 기재되지 않았다.

Claims (69)

  1. 식 (I)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

    (식 중
    V는 최대 4개의 구성원(members)으로 선택적으로 치환된 -C3-8사이클로알킬이고, 상기 구성원 각각은 -플루오로, -C1-4알킬, 및 -C1-4알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 둘 모두 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -아릴 또는 -피리딜이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -C1-6알킬이고;
    Z는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다).
  2. 식 (I)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:

    (식 중
    V는 -C3-4사이클로알킬이고;
    W는 둘 모두 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -아릴 또는 -피리딜이고, 상기 구성원 각각은 -할로, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -C1-4알킬이고;
    Z는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다).
  3. 삭제
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -페닐이고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된 -피리딜이고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, Z는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, Z는 -(CH2)n피리딜, -(CH2)n피라졸릴, -(CH2)n이속사졸, -(CH2)n옥사졸, -(CH2)n옥사디아졸, -(CH2)n트리아졸, -(CH2)n티아졸, -(CH2)n피리미딘, 또는 -(CH2)n테트라하이드로피란이고, 상기 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아졸, 피리미딘 및 테트라하이드로피란 모두는 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2CH3, -이소프로필, -tert-부틸, -사이클로프로필, -CF3, -CH2CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CN, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, 및 -페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기로부터 선택된 화합물:
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로부틸-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 또는
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 하기로부터 선택된 화합물:
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로부틸-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 또는
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 하기로부터 선택된 화합물:
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 또는
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 하기로부터 선택된 화합물:
    3-사이클로부틸-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 또는
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 3-사이클로부틸-6-메틸-1-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로필}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 3-사이클로프로필-6-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 3-사이클로프로필-6-메틸-1-[(1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 1에 있어서, 식 (Ia)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    (식 중
    R1은 -C1-6할로알킬이고;
    X1 및 X2 둘 모두는 CH이거나, X1은 CH이고 X2는 N (질소)이거나, 또는 X1은 N (질소)이고 X2는 CH이고;
    Y는 -C1-6알킬이고; 그리고
    Z는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다).
  17. 청구항 16에 있어서, Z는 -C1-6알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 16에 있어서, Z는 -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 16 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -C1-3알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 16에 있어서, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 16에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 16에 있어서, Z는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 1에 있어서, 식 (Ib)의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    (식 중, R1은 -C1-6할로알킬이고; X1 및 X2 둘 모두는 CH이거나, X1은 CH이고 X2는 N (질소)이거나, 또는 X1은 N (질소)이고 X2는 CH이고; Y는 -C1-6알킬이고;
    Z는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3,-C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 할로알킬은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 할로, -OH, -CN, -N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다).
  24. 청구항 23에 있어서, Z는 -C1-6알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 23에 있어서, Z는 -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 최대 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 상기 구성원 각각은 -할로, -OH, -CN, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알콕시, -C1-6할로알콕시, 및 -C3-5사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 23에 있어서, Y는 -C1-3알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 23에 있어서, Y는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 23에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 23에 있어서, Z는 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 1에 있어서, Z는 -CH2CH3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. (a) 청구항 1, 13 내지 16 및 23 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 신경 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 조성물로, 상기 신경 장애는, 중추신경계 (CNS) 장애; 발달 장애; 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애; 양극성 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애; 해리 장애; 분열성, 충동조절, 또는 품행 장애; 외상- 또는 스트레스원-관련된 장애; 급식 또는 섭식 장애; 수면-각성 장애; 성적 장애; 물질-관련된 또는 중독성 장애; 인격 장애; 및 신경퇴행성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 신경 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 청구항 1, 13 내지 16 및 23 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 신경 장애는 중추신경계 (CNS) 장애; 발달 장애; 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애; 양극성 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애; 해리 장애; 분열성, 충동조절, 또는 품행 장애; 외상- 또는 스트레스원-관련된 장애; 급식 또는 섭식 장애; 수면-각성 장애; 성적 장애; 물질-관련된 또는 중독성 장애; 인격 장애; 및 신경퇴행성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 방법이 신경 장애와 관련된 인지 결손에 관한 것인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 인지 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 청구항 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 인지 장애가 섬망, 치매, 연령-관련된 인지 결손, 외상-의존적 기능 손실, 및 화학요법으로 인한 인지 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 치매가 신경퇴행성 질환과 관련된, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 질환(Lewy body disease), 피크병, 프리온병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 및 피질기저 퇴행증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환과 관련된 치매는 파킨슨병 치매 (PDD)인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 청구항 39에 있어서, 상기 연령-관련된 인지 결손은 연령-관련된 기억 손상 (AAMI) 또는 경도 인지 손상 (MCI)인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 청구항 39에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury; TBI), 머리 외상(head trauma), 및 머리 손상(head injury)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 청구항 39에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 운동 기능의 손상을 포함하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 청구항 39에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 인지 기능의 손상을 포함하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 인지 기능의 손상은 기억 형성의 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 기억 형성의 결손은 장기간 기억 형성 또는 작업 기억의 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 뇌졸중 재활 동안에 신경 결손을 치료하는 방법에 사용하기 위한 청구항 1, 13 내지 16 및 23 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 이의 치료가 필요한 대상체에게 뇌졸중으로부터 상기 대상체의 회복 동안에 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계;
    (b) 손상이 상기 신경 결손과 관련된 신경 기능의 성능을 개선시키는데 충분한 조건 하에서, 상기 대상체를 훈련시키는 단계; 및
    (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선시키는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 양과 비교하여 감소되는 단계.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 신경 결손은 운동 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 청구항 49에 있어서, 상기 신경 결손은 인지 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 인지 결손은 기억 형성의 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 기억 형성의 결손은 장기간 기억 형성 또는 작업 기억의 결손인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 청구항 49에 있어서, 상기 훈련은 신경 기능에 관한 일련의 과제를 포함하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 청구항 49에 있어서, 상기 투여 단계 (a)는 상기 훈련 단계 (b)와 함께 발생하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 운동 또는 동작 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 청구항 1, 13 내지 16 및 23 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 운동 또는 동작 장애는 기저핵 장애(basal ganglia disorder), 운동과잉 장애, 운동기능감퇴 장애, 이상운동형 장애, 약물에 의해 유도된 동작 장애, 또는 선조체 기능저하와 관련된 질환인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 이상운동형 장애는 레보도파 유도된 이상운동증 (levodopa induced dyskinesia; LID) 또는 지연성 이상운동증 (tardive dyskinesia; TD)인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 말초 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 청구항 1, 13 내지 16 및 23 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 말초 장애는 감염성 질환, 혈액 질환, 심혈관 질환, 편두통 장애, 위장관 질환, 및 피부과 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 심혈관 질환이 울혈성 심부전, 심근경색증, 허혈성 질환, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 폐고혈압, 고혈압 혈관 질환로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 심혈관 질환이 허혈성 질환인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심근경색증인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 청구항 59에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심방 부정맥인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 청구항 60에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심실 부정맥인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
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