KR100265576B1 - 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸)구아닌의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구아닌에 무수초산를 첨가하여 디아세틸 구아닌을 합성한후 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 반응시켜 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌을 생성하고 탈 아세틸화 과정을 거쳐 다음 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법으로서, 반응공정을 단순화하고 반응중 생성된 부산물을 분리 제거하지 않고 원하는 중간체로 99%이상 전환시킴으로써 고순도의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 고수율로 얻을수 있는 방법이다.
Description
본 발명은 다음의 구조식(I)인 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌의 제조에 있어서 반응공정을 단순화하고 반응중 생성된 부산물을 분리 제거하지 않고 원하는 중간체로 99%이상 전환시킴으로써 고순도의 화합물(I)을 고수율로 얻을수 있는 방법에 관한 것이다.
상기구조식(I)는 공지된 화합물로서 바이러스에 감염되었을 때 탁월한 치료효과를 나타내는 화학요법제이다. 구조식(I)의 제조방법은 푸린염기 또는 구아닌을 출발 물질로 하는 많은 합성법들이 발표되어 있다. 이들 제조방법에 관해서는 USP 4199574, 4146715, 5583225, 4294831, 5567816, 그리고 4826981, WO 97/24357, 95/07281, DE 19604101A, 19536164, EP 532878, JP5-213903, KR 88-764(등록번호 제 1395호), UK 1567671, SU 1705296등 특허명세서에 기재되어 있으며, 일반문헌으로는 Chem. Pharmaceutical Bull. [36(3), p.1153, 1988], Medicinal Chem.[23, p.572, 1980], Synthesis[p.461, 1990], 그리고 CAN. J. Chem[p.60, 1982]등이 있다. 먼저 푸린염기를 출발물질로 하는 합성법은 제조공정이 길고 복잡하며 비교적 고가의 출발물질을 사용하는 데도 불구하고 생산성이 낮기 때문에 산업적 이용은 구아닌을 출발물질로하는 합성법에 비교하여 많이 떨어진다. 구아닌을 출발물질로 하는 일반적인 제조방법은 상기 문헌에 다양한 방법이 소개되어 있으며 이들중 디아세틸 구아닌(III)과 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)를 이용한 반응의 일반식은 다음과 같다.
상기의 제조방법은 구아닌(Ⅱ)을 출발물질로 하여 무수초산 중에서 18시간 환류하여 2번과 9번 위치의 아미노기를 보호하여 구조식(Ⅲ)을 합성하고 분리하여 [Chem. Pharmaceuti-cal Bull (1988, 36(3), 1153)], 분리된 디아세틸 구아닌(III)은 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)와 반응하여 얻어진 화합물(IV)을 탈보호함으로써 목적하는 화합물(Ⅰ)을 합성하는 방법이다. 이들의 합성방법을 살펴보면 디아세틸 구아닌(III)과 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)를 메탄술폰산이나p-톨루엔술폰산의 촉매하에서 톨루엔을 반응용매로 하여 18시간 반응하거나(WO 97/24357, USP 4294831), 또는p-톨루엔술폰산의 촉매하에서 반응용매없이 디아세틸 구아닌(III)와 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)를 170℃에서 감압하에서 반응(USP 4146715)하는 방법 등이 있다.
기존합성법들은 디아세틸 구아닌(III)을 분리, 건조하여 사용함으로써 시간의낭비, 설비의 추가비용 및 분리과정에서의 수율손실이 있으며, 분리된 디아세틸 구아닌(III)를 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)와 반응할때 톨루엔과 같은 용해성이 적은 용매에서 18시간 반응하거나 용매없이 고온에서 반응하였을시 수율이 낮으며 또한 부산물로써 7-위치에 축합이 이루어진 N2-아세틸-7-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(VI)이 항상 생성되어진다. 이 부산물(VI)은 물리적 성상이 (IV)과 비슷하여 분리가 싶지 않으며 이를 제거하기 위한 분리 정제과정의 추가로 수율상에 많은 손실이 확인되었으며 생산성도 저하된다.
(III) (IV) (VI)
상기와 같은 단점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 구아닌(II)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)나 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸술폭사이드(DMSO)의 용매하에서 무수초산과 반응한 후 생성된 디아세틸 구아닌(III)를 분리하지 않고 그 반응혼합물에 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)와 p-톨루엔술폰산을 가하여 한 반응기에서 연속공정으로 반응을 진행함으로써 공정을 간소화 할 수 있으며 또한 반응중에 생성된 무수초산을 감압하에서 제거하여 줌으로써 짧은 시간에 반응을 완결하여 높은 수율의 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)얻는 새로운 합성방법을 제공하고자 한다. 또한 용매의 효과에 의해 부산물(VI)이 목적물(IV)로 쉽게 전환된다는 사실을 발견하였다. 즉, 순수한 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)결정을 산촉매하에서 N,N-디메틸포름아미드나 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 그리고 에틸아세테이트등과 같은 용매하에서 100℃로 가온하였을 때 9-치환체(IV)와 7-치환체(VI)가 1.8~2.5 : 1의 비율로 나타나며 이 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하고 톨루엔,벤젠, 자일렌등과 같은 용매로 바꾸어 환류하였을 때 9-치환체(IV) : 7-치환체(VI)의 비율이 99 : 1의 수준으로 쉽게 전환된다는 새로운 사실을 발견하고, 이를 근거로 본 발명에서 제시한 방법으로 합성된 N2-아세틸-9(or 7)-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌[IV: VI =7.0~9.0:1]의 반응용매를 감압농축하에서 제거하고 분리없이 톨루엔, 자일렌, 그리고 벤젠등과 같은 용매로 교체하여 교반, 환류함으로써 부산물(VI)을 99%이상의 비율로 목적물인 9-치환체(IV)로 전환시킬수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 특징은 N,N-디메틸포름아미드나 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드의 용매하에서 구아닌(II)부터 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)의 합성까지 분리공정 없이 한 반응기에서 연속공정으로 진행하며 이때 반응시간을 단축하기 위하여 60~130mmHg의 감압하에서 반응하는 새로운 방법과 이 조건에서 생성된 7-치환체의 부산물(VI)을 벤젠, 톨루엔, 그리고 자일렌등의 용매하에서 3~7시간 환류하여 목적하는 중간체인 9-치환체(IV)를 99%이상의 비율로 전환하는 방법이다. 다음 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
< 실시예 1 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)의 제조
구아닌 151.13g(1몰)을 1000ml의 N,N-디메틸포름아미드와 360ml의 무수초산에 넣고 3시간동안 환류한다. 이 반응액을 80℃로 냉각하여 460g의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세 테이트와 p-톨루엔술폰산 2g을 넣고 120℃로 가열한다. 반응온도를 120~125℃를 유지하면서 110~130mmHg의 감압하에서 증류하여 반응중에 생성된 무수초산과 반응용매를 2시간동안 농축한다. 이온도에서 30~70mmHg의 감압하에서 나머지 잔류용매를 1시간동안 농축한다. (HPLC area% : 9-치환체(IV) 83.7%, 7-치환체(VI) 10.7% ) 농축이 완료되면 톨루엔 1000ml를 가하고 3시간동안 환류 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각하여 여과하고 500ml의 톨루엔으로 세척한 후 건조하면 275.3g의 순수한 화합물(IV)를 89%의 수율로 얻는다.
1) HPLC area% : 9-치환체(IV) 96.1%, 7-치환체(VI) 0.5%
2) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.68(dd, 2H, J=12,15), 4.07(dd, 2H, J=12,15), 5.47(s, 2H), 8.13(s, 1H), 11.78(s, 1H), 12.06(s, 1H)
< 실시예 2 >9-(2-하이록시 에톡시 메틸) 구아닌(Ⅰ)의 제조
실시예 1에서 제조된 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV) 275g (0.89몰)을 5%NaOH수용액 2200ml에 투입하고 70~80℃에서 2시간 교반한 후 20℃이하로 냉각한다. 이 용액에 염산을 투입하여 pH 5~6을 조절한 후 여과하고 순수한 물 500ml로 세척한다. 이 여과물을 순수한 물 2000ml에 투입하여 교반하면서 5%NaHCO3수용액으로 pH 6.8~7.0을 조절한다. pH조절이 완료되면 약 1시간 환류하여 용해하고 활성탄 30g을 가하고 뜨거운 상태에서 셀라이트를 사용하여 여과한다. 이 액을 하루동안 방치한 후 냉각하여 여과한다.
순수한 물 500ml와 아세톤 500ml로 세척하고 건조하면 180.4g의 화합물( I )을 90%의 수율로 얻는다.
1) MP : 250℃이상 ( Drugs of the future,3(11) 789, 1978)
2) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.48(m, 4H), 4.70(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.57(broad s, 2H), 7.84(s, 1H), 10.69(broad s, 1H)
3) 순도 : 99.8% 이상(HPLC에 의한 정량)
< 실시예 3 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV )의 제조
구아닌 151.13g(1몰)을 1000ml의 N,N-디메틸아세트아미드와 360ml의 무수초산에 넣고 3시간동안 150~155℃에서 교반한다. 이 반응액을 80℃로 냉각하여 460g의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 p-톨루엔술폰산 2g을 넣고 120℃로 승온한다. 반응온도를 120~125℃를 유지하면서 90~110mmHg의 감압하에서 증류하여 반응중에 생성된 무수초산과 반응용매를 2시간동안 농축한다. 이온도에서 30~70mmHg의 감압하에서 나머지 잔류용매를 1시간동안 농축한다. ( HPLC area% : 9-치환체(IV) 86.1%, 7-치환체(VI) 9.7%) 농축이 완료되면 톨루엔 1000ml를 가하고 3시간동안 환류 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각하여 여과하고 500ml의 톨루엔으로 세척한 후 건조하면 281.4g의 순수한 화합물(IV)를 91%의 수율로 얻는다.
1) HPLC area% : 9-치환체(IV) 98.1%, 7-치환체(VI) 0.6%
2) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.68(dd, 2H, J=12, 15), 4.07(dd, 2H, J=12, 15), 5.47(s, 2H), 8.13(s, 1H), 11.78(s, 1H), 12.06(s, 1H).
< 실시예 4 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)의 제조
구아닌 151.13g(1몰)을 1000ml의 디메틸술폭사이드와 360ml의 무수초산에 넣고 150~155℃에서 3시간동안 교반한다. 이 반응액을 80℃로 냉각하여 460g의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 p-톨루엔술폰산 2g을 넣고 120℃로 승온한다. 반응온도를 120~125℃를 유지하면서 60~90mmHg의 감압하에서 증류하여 반응중에 생성된 무수초산과 반응용매를 2시간동안 농축한다. 이온도에서 30~70mmHg의 감압하에서 나머지 잔류용매를 1시간동안 농축한다. ( HPLC area% : 9-치환체(IV) 82.6%, 7-치환체(VI)11.1 %)농축이 완료되면 자일렌1000ml를 가하고 110~115℃에서 3시간동안 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각하여 여과하고 500ml의 자일렌으로 세척한 후 건조하면 266g의 순수한 화합물(IV)를 86%의 수율로 얻는다.
1) HPLC area% : 9-치환체(IV) 94.1%, 7-치환체(VI) 0.9 %
2) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.68(dd, 2H, J=12, 15), 4.07(dd, 2H, J=12, 15), 5.47(s, 2H), 8.13(s, 1H), 11.78(s, 1H), 12.06(s, 1H)
< 실시예 5 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV)의 제조
구아닌 151.13g(1몰)을 1000ml의 N,N-디메틸포름아미드와 360ml의 무수초산에 넣고 3시간동안 환류한다. 이 반응액을 80℃로 냉각하여 460g의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 p-톨루엔술폰산 2g을 넣고 120℃로 승온한다. 반응온도를 120~125℃를 유지하면서 110~130mmHg의 감압하에서 증류하여 반응중에 생성된 무수초산과 반응용매를 2시간동안 농축한다. 이온도에서 30~70mmHg의 감압하에서 나머지 잔류용매를 1시간동안 농축한다. 농축이 완료되면 벤젠1000ml를 가하고 7시간동안 환류 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각하여 여과하고 500ml의 벤젠으로 세척한 후 건조하면 275.3g의 순수한 화합물(V)를 89%의 수율로 얻는다.
1) HPLC area% : 9-치환체(IV) 94.5%, 7-치환체(VI) 0.8 %
2) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.68(dd, 2H, J=12, 15), 4.07(dd, 2H, J=12, 15), 5.47(s, 2H), 8.13(s, 1H), 11.78(s, 1H), 12.06(s, 1H)
< 실시예 6 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV)의 또 다른 제조 방법
N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV)과 N2-아세틸-7-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(VI)이 약 2.5대1로 혼합되어 있는 건조된 화합물 100g에 p-톨루엔술폰산 1g과 톨루엔 350ml를 가하여 3시간 동안 환류 하였다. 이 반응액을 상온으로 냉각하고 여과하여 200ml의 톨루엔으로 세척한후 건조하면 98.9g의 순수한 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)를 98.9%의 수율로 얻는다.
1) m.p :189~190℃
2) HPLC area% : 9-치환체(IV) 99.1%, 7-치환체(VI) 0.3 %
3) H1NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.68(dd, 2H, J=12, 15), 4.07(dd, 2H, J=12, 15), 5.47(s, 2H), 8.13(s, 1H), 11.78(s, 1H), 12.06(s, 1H)
< 실시예 7 >N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV)과 N2-아세틸 -7-(2-아세톡시 에톡 시 메틸) 구아닌(VI)의 혼합물의 제조 방법
<실시예 7>에서 제조한 순수한 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV) 20g 에 p-톨루엔술폰산 0.1g과 N,N-디메틸아세트아마이드 100ml를 가하여 120℃로 가온하여2시간 동안 교반 하였다. 이 반응액을 상온으로 냉각하고 소량의 샘플을 취하여 HPLC로 분석하여 보면 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌((IV)과 N2-아세틸-7-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(VI)이 64%대 26%로 혼합되어 있는 것을 알수 있다.
본 발명은 구아닌(II)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)나 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸술폭사이드(DMSO)의 용매하에서 무수초산과 반응한 후 생성된 디아세틸 구아닌(III)를 분리하지 않고 그 반응혼합물에 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트(V)와 p-톨루엔술폰산을 가하여 한 반응기에서 연속공정으로 반응을 진행함으로써 공정을 간소화 할수 있으며 또한 반응중에 생성된 무수초산을 감압하에서 제거하여 줌으로써 짧은 시간에 반응을 완결하여 높은 수율의 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌(IV)얻을 수 있다.
또한 용매의 효과에 의해 부산물(VI)이 목적물(IV)로 쉽게 전환함되므로써 고순도의 화합물(I)을 고수율로 얻을수 있게 된다
Claims (6)
- 구조식(II)의 구아닌에 무수초산을 첨가하여 구조식(III)의 디아세틸 구아닌을 합성한후 구조식(V)의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 반응시켜 구조식(IV)의 N2-아세틸-9-(2-아세톡시 에톡시 메틸) 구아닌을 생성하고 탈 아세틸화 하여 다음 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 구아닌(II)로 부터 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 또는 디메틸술폭사이드(DMSO)중 어느 하나의 용매하에서 디아세틸 구아닌(III)을 제조하고 연속적으로 구조식(V)와 반응시켜 구조식(IV)를 제조한 후 탈아세틸화 하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드중 어느 하나의 용매하에서 구조식(III)과 구조식(V)로 부터 감압 농축하에서 구조식(IV)를 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 구조식(III)과 구조식(V)의 반응시 감압 농축하에 반응시켜 구조식(IV)를 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 구조식(IV)와 구조식(VI)이 합성된 혼합물에서 사용된 반응용매인 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 디메틸술폭사이드를 농축하고 분리없이 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌중 어느 하나를 용매로 사용하여 구조식(IV)을 생성시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 구조식(IV)와 구조식(VI)의 혼합물을 산촉매하에서 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌중 어느 하나를 용매로 사용하여 구조식(IV)을 생성시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸) 구아닌을 제조하는 방법.
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