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CN108101881B - 用于制备曲贝替定的方法及其中间体 - Google Patents

用于制备曲贝替定的方法及其中间体 Download PDF

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CN108101881B
CN108101881B CN201711180537.0A CN201711180537A CN108101881B CN 108101881 B CN108101881 B CN 108101881B CN 201711180537 A CN201711180537 A CN 201711180537A CN 108101881 B CN108101881 B CN 108101881B
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张顺吉
陈亚
田伟伟
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本发明提供了用于制备曲贝替定的方法及其中间体。具体而言，本发明提供了曲贝替定中间体式II‑1化合物盐及其制备方法，其中P1为羟基保护基，P2为氨基保护基。还提供具有式II‑1结构化合物用于制备曲贝替定的方法。

Description

用于制备曲贝替定的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及制备曲贝替定的方法及其中间体(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸的相应盐。
背景技术
曲贝替定(海鞘素743，ET-743)是一种非常有效的海生抗肿瘤剂，2007年EMA(European Medicines Agency)已批准其在欧洲上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。曲贝替定是从海洋生物海鞘素(Ecteinascidiaturbinata)中分离得到的，其结果较小，但包含多个手性中心，全合成难度也较大。
Figure BDA0001479090310000011
因此，需要对制备用于抗肿瘤剂的曲贝替定的合成方法进行开发。
CN104557850A公开了(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸(II-5a)化合物是合成曲贝替定的关键中间体，但是化合物II-5a是一种油状物，需要经复杂的柱层析才能达到纯化的效果，操作繁琐，难以适应工业生产的需要。为此，本发明提供了(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸的盐形式，改善其物理化学性状，以适合于工业生产和包装转移。同时，可利用常规溶剂对II-5a盐化合物进行结晶纯化，以获得高纯中间体样品，工艺简便。
Figure BDA0001479090310000012
其中，Bn为苄基，Cbz为苄氧羰基。
发明内容
本发明提供在合成曲贝替定中，用作中间体的化合物。
本发明提供式II-1的化合物：
Figure BDA0001479090310000021
其中，P1为羟基保护基，所述羟基保护基，连同与之结合的氧原子一起，为酯、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚；P2为氨基保护基；M为碱分子。
本发明所述的碱分子是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的，为无机碱或有机碱，所述的无机碱与式II-1化合物形成一种无机盐，包括但不限于钙盐、钠盐、钾盐，所选用相应的无机碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机碱与式II-1化合物形成一种有机盐，包括但不限于三乙胺盐、二异丙基乙基胺盐、苯胺盐、二异丙基胺盐，所选用相应的有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、苯胺、二异丙基胺。
进一步地，所述的碱分子为有机碱，优选地包括二异丙基乙基胺、苯胺、二异丙基胺，更优选为二环己基胺。
在具体实施例中，式II-1化合物可作为一种单一的立体异构体而存在，具有高立体异构体纯度，具有下式：
Figure BDA0001479090310000022
在具体实施例中，所述的氨基保护基(P2)为苄氧羰基(Cbz)，具有下式：
Figure BDA0001479090310000023
优选地，所述的羟基保护基(P1)为苄基(Bn)，氨基保护基(P2)为苄氧羰基(Cbz)，具有下式：
Figure BDA0001479090310000031
本发明所述的式II-1化合物中碱分子更优选二环己铵，具有下式：
Figure BDA0001479090310000032
本发明还提供了用于制备曲贝替定的方法，该方法包括由前述所述的II-1至II-5中任一化合物合成曲贝替定的步骤。
在具体实施例中，如下反应流程进行：
Figure BDA0001479090310000033
本发明还提供了化合物II-1的制备方法，包括化合物II与相应的碱成盐制备式II-1化合物的步骤，
Figure BDA0001479090310000034
其中，P1、P2如前所述。
进一步地，式II化合物可作为一种单一的立体异构体而存在，具有高立体异构体纯度，具有下式：
Figure BDA0001479090310000041
在优选实施例中，所述的氨基保护基(P2)优选为苄氧羰基，具有下式：
Figure BDA0001479090310000042
其中，Cbz为苄氧羰基。
进一步地，本发明所述的碱分子为二环己基胺。
进一步地，本发明所述的羟基保护基P1优选为苄基，具有下式：
Figure BDA0001479090310000043
上述成盐所用的溶剂优选为C1-C4的醇类，如甲醇、乙醇，酯类溶剂，如乙酸乙酯，醚类溶剂，氯代烃类溶剂如二氯甲烷的一种或其混合溶剂、乙腈，更优选乙醇、乙腈、甲醇作为析出溶剂。相应的碱的当量优选为1～2当量。
本发明还提供一种化合物II的纯化方法，该方法包括由化合物II与相应的碱成盐制备并分离得到II-1化合物后，再与相应的酸进行游离的步骤，任选将II-1化合物进行一次或多次重结晶后与酸进行游离。所述的酸为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸。
本发明还提供了一种制备曲贝替定的方法，包括前述所述的化合物II与相应的碱成盐制备式II-1化合物的步骤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本发明所述“羟基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，该羟基保护基连同与之结合的氧原子一起，以形成一种酯、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚或烷氧基烷基醚。形成的酯为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)；形成的甲硅硅烷基是叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；形成烷基醚、芳基烷基醚或烷氧基烷基醚保护基是苄基(Bn)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)或类似物。
本发明所述“氨基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团。该氨基保护基连同与之结合的氮原子一起，以形成一种酰胺、烷基胺、烯烃基胺或芳基胺，所述的氨基保护基优选为苄氧羰基。
本发明所述用试剂可通过商业途径获得，所述用中间体参考WO2001058905所述的方法制备获得。
本发明所用HPLC条件：色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18 4.6*150mm 5μm，流动相为乙腈/水50:50(V/V)，检测波长254nm。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：
Figure BDA0001479090310000051
将化合物II-5a(700克，根据专利WO 2001058905中的方法制得)溶于乙腈(7升)中，加入二环己基胺(280克)，在50℃条件下搅拌0.5小时，减压旋去部分溶剂，过滤，得到870克化合物II-5，产率89％，HPLC纯度为>99％。
1HNMR(BRUKER-400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.40-7.25(m,8H),6.84-6.82(d,1H),6.72(s,1H),5.94(s,2H),4.94(s,2H),4.73(s,2H),4.1-4.0(m,2H),3.17(m,1H),2.86(s,2H),2.67(m,1H),2.10(s,3H),2.0-1.0(m,20H).
实施例2：成盐条件的筛选
参见实施例1上述成盐方式筛选成盐条件：将化合物II-5a溶于适当的有机溶剂中，加入用有机溶剂溶解的碱分子，在50℃条件下搅拌0.5小时，减压旋去部分溶剂，过滤，得到产物。
Figure BDA0001479090310000052
Figure BDA0001479090310000061
从上述多个实验例的数据，不难发现苯苷氨酰胺、三乙胺不能与化合物II-5a成盐并形成固体，而在几个可以与化合物II-5a成盐的碱中，二环己基胺表现出良好成盐效率，且所得盐的纯度高。
实施例3：
Figure BDA0001479090310000062
在250ml反应瓶中，将化合物II-5(15g)加入甲苯(200mL)中搅拌溶解后，滴加盐酸水溶液(100mL，含0.82g氯化氢)，剧烈搅拌1小时，过滤除去少许不溶物，分液，水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物II-5a(12g)。
在250ml反应瓶中，将化合物II-5acid粗品与羟基乙醛二乙缩醛(6.2g，2eq.)混合，加二氯甲烷(100mL)溶解后，再加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，5.8g，1.3eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.28g，0.1eq.)，室温搅拌5～7小时，加水淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品，再柱层析纯化得到目标化合物II-6a(12.1g，两步总产率90％)。

Claims (6)

1.式II-1的化合物：
Figure FDA0002784337100000011
其中，P1为苄基；P2为苄氧羰基；M为二环己基胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure FDA0002784337100000012
其中，Bn为苄基，Cbz为苄氧羰基。
3.化合物II-1的制备方法，包括化合物II与有机碱M成盐制备式II-1化合物的步骤，所述有机碱为二环己基胺，
Figure FDA0002784337100000013
其中，P1、P2和M如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中式II化合物是
Figure FDA0002784337100000014
5.一种制备曲贝替定的方法，该方法包括由权利要求1或2所述的化合物合成曲贝替定的步骤。
6.一种制备曲贝替定的方法，包括如权利要求3或4所述的制备方法。
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