JPS6038367A - フエニルイミダゾールのアミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−置換４−フェニルイミダゾールのア
ミジン置換体、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物
に関する。これらの新規化合物は、Ｒ２−受容体辿断剤
であって、青酸分泌抑制剤及び抗潰瘍剤とＩ７て用いる
ことができる。

（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ヒドロ
キシ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１
〜３のアルキル−チオ基、ハロゲン原子、ｃｌ−３のア
ルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル基、ス
ルファモイル基、１個もしくは２個の０１〜３アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基又
はフェニル基を表わし、同−又は異なる基であってよい
Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン原子又はアルキル基を表わし
、Ｒ３は、場合によっては酸素、硫黄もしくは９素原子
のごときへテロ原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基を表わすか、又はアルケニル基、アルキニ、ル基、
シアノ基、場合によっては置換されたアリールもしくは
アラルキル基又は置換もしくは非置換ヘテロサイクリル
アルキルもしくは複素環式基を表わし、そしてＲ４は水
素原子、０１〜．のアルキルもしくはアルコキシ基、ハ
ロゲン原子、シアノもしくはカルバモイル基を表わす）
を有する化合物、その互変異性体及びそれらの酸付加塩
が提供される。

医薬に供する場合、前記の酸付加塩は生理的に相容性で
ある酸付加塩である。用語「酸付加塩」の範躊には、無
機及び有機の酸との塩が含まれる。

適肖な生理的に相容性である酸付加塩の例として、酢酸
、マレイン酸、フマル酸、くえん酸、塩酸、酒石酸、臭
化水素酸、硝酸又は硫酸塩をあげることができる。

本明細伯においては、便宜上塩基としての化合物と対応
する塩とな区別しないで記述することを理解されたい。

式■において、アミジン基及びイミダゾイル環の二重結
合を特定の位置に挿入したが、他の互変異性体の形であ
ってもよいことを指摘しておく。

またＲがヒドロキシ又はメルカプト基を表わす化合物は
、対応するイミダゾリノン又はイミダシリンチオンの形
態であってもよい。化合物及びその製法に関し、本発明
はそのような互変異性体の形を包含するものである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒが直鎖又は分枝鎖ノアル
キル基の場合、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であって
よ＜、Ｒ１及びＲ２がアルキル基を表わす場合、それら
は炭素数１〜４のアルキル基であってよい。Ｒｒ５が直
鎖又は分枝鎖のアルキル基の場合、それは炭素数１〜８
のアルキル基であってよく、該アルキル基は、所望によ
ってはヒドロキシプロピルもしくはメトキシエチルのご
とく酸素原子を含んだり、メチルチオエチルもしくはエ
チルチオエチルのごとく硫黄原子を含んだり、又はシア
ノエチルのごとく穿索原子を含むことができる。Ｒ３が
アルケニル基の場合には％　Ｒ３は炭素数３〜５のアル
ケニル基であってよい。Ｒ８がシクロアルキル又は脂環
式アルキル基の場合、３〜６個の炭素原子を環内に含ん
でいてよい。Ｒ３がアリール基の場合には、所望によっ
ては置換基を含むフェニル基であってよい。Ｒ３が７ラ
ルキル基の場合、芳香環に置換基を含みうるベンジル基
であってよい。そしてＲ３が複素環式基又はヘテロサイ
クリルアルキル基の場合、１個又はそれ以上のへテロ原
子を含む、場合によっては置換基を有する不飽和の５員
又は６員環であってよい。

前記の式１において、アミジン基はイミダゾリル基に対
してベンゼン環のｏ−１ｍ　−又はｐ−のいずれの位置
にあってもよく、またＲ４もベンゼン環の任意の位置を
占めることができる。

一般式■を有する化合物は、例えば本発明の別の特徴を
構成する下記の方法によって製造することができる。

方法Ａ０一般式■ （式中、Ｒ％　Ｒ１及びＲ４は前記と同義である）を有
する化合物と、式■ （式中、Ｒ２及び工ｔ３は前記と同義であり、Ｘｅはハ
イドロクロライド又はフルオ鎗ポレートのとと１ き無機酸のアニオンを表わし、そしてＡはベンゾイルオ
キシ基、塩素又は低級アルコキシ基、例えばメトキシも
しくはエトキシを表わす）を有するカルボキシアミドの
反応性誘導体との反応。所望によっては、式■の化合物
を塩基として反応させることができる。反応は一般に０
８〜１００℃、好ましくは２０°〜６０℃の温度で実施
される。

不活性な有機溶剤の存在下で反応を行うのが有利である
。適尚な溶剤の例として、メタノールもしくはエタノー
ルのごとき炭素数１〜６のアルコール、ジクロロメタン
のごときハロゲン化炭化水素、ジオキサン又はアセトン
をあげることができる。

前記の方法で出発物質として用いられる式■の化合物は
、式■ １ （式中、Ｒ１８及びＲ３は前記と同義である）を有する
カルボキシアミドをベンゾイルクロライド、トリエチル
オキソミウムフルオロボレート、エチ２ ルクロロホルメート、オキシ塩化燐又は五塩化燐と反応
させる常法によって得ることができる。

方法Ｂ０　式Ｖ （式中、Ｒ％　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記と同義であり
、Ｂはシアノ、アセチル、カルベトキシ又はカルバミル
基のごとき適肖な離脱基を表わす）を有するＮ　、　Ｎ
’−ジ置換アミジン化合物と、式■Ｈ２Ｎ　−Ｒ３（Ｖ
ｌ） （式中のＲ３は前記と同義である）を有するアミンとの
反応。

この反応は、水の存在下又は不活性の有機溶剤、例えは
メタノールもしくはエタノールのとときアルコール、ホ
ルムアミド、ジオキサン又はアセトニトリルの存在下で
行うのが好都合である。この反応は、例えば１０°〜５
０℃、好ましくは室温で実施される。

前記の方法における出発物質として用いられる式Ｖの化
合物は、文献に記載されている公知の方法によって得ら
れる。例えば、式■の化合物を式■ （式中のＲ２及びＢは前記と同義である）を有するＮ−
置換エチルイミデートと反応させてもよいし、又式Ｖの
化合物のＢがシアノ基であれば、弐■の化合物を式■ （式中、Ｒ１１は前記と同義であり、そしてＹはメチル
又はエチルのごとき低級アルキル基を表わす）で表わさ
れる化合物の存在下でシアナミドと反応させることによ
り、単一工程で反応を実施することもできる。

反応は一般に２０°〜８０°Ｃの温度で溶剤の不存在下
、又は低級アルコール、エーテル、酢酸エチル、アセト
ニトリルもしくはジオキサンのごとき適尚な不活性有機
溶剤の存在下で実施される。

式ＶＨの化合物は常法にＪ：って製造することができる
。

方法Ａ及びＢによって製造される一般式Ｉの化合物は、
例えば塩基としての該化合物を適鳩な溶剤中の対応する
酸の溶液と反応させるなどの常法により、無機又は有機
酸によって対応する生理的に相容性である酸付加塩に変
換することができる。

特に好ましい酸の例として、塩酸、硫酸、マレイン酸及
びフマル酸があげられる。一般式Ｉの化合物及びその生
理的に相容性である酸付加塩は、胃酸分泌を抑制するＨ
２−受容体遮断剤である。

分泌防止−抗潰瘍剤としての活性度がすぐれ、冑腸管疾
、像の治療に有効な本発明の好ましい化合物の代宍的な
例は、次のとおりである：Ｎ−エチルーＮ’−［：　４
−　（２−メチルイミダシル５ −４−イル）フェニル〕ホルムアミジン（化合物２） Ｎ−イソゾロビル−Ｎ’−（４−（２−メチルイミダゾ
ルー４・−イル）ジェニル〕ホルミアミシン（化合物′
５） Ｎ−アリル−Ｎ’　−（４−（２−メチルイミダゾルー
４−イル）フェニル〕ホルムアミジン（化合物４〕Ｎ−
ｔ−ジチル−Ｎ’−［：　４−　（２−メチルイミダゾ
ルー４−１ル）フェニル〕ホルムアミジン（化合物３９
） Ｎ−イソゾロビルーシー（４−（２−ヒ＋ｙロキシイミ
ダゾルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジン（化合物
２８） ヒスタミンＨ２−受容体に対する本発明の化合物の拮抗
作用は、ヒスタミンで銹発される正の変周期作用及びヒ
スタミンで誘引される前液分泌をそれぞれ含むＨ２−依
存の生物学的作用が抑制されることにより、「試験管内
」又は「生体内」実験のいずれかによって実証される。

正の変周期作用に対する抑制効果は、３２℃に６ 保たれた酸素化（０２：　９５％−ＣＯ２５チ）クレー
プス。

ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ　）
溶液（ｐＨ７，４）を含む臓器浴（５０７ｆｆｌ）中に
、単離したモルモットの心房を懸濁させて調べた。１ｇ
の等張圧をかけた心筋標本を６０分間安定化し、ひずみ
デージカッシラーに連結した等長レバーを介して心筋収
縮を記録し、そして長期心搏計及び熱筆記ペン記録装置
を用いて胴間速度を監視した。ヒスタミン（１０−６０
−６９Ｏ’　）に対する２回の対照応答の後、所望の最
終濃度において供試化合物を浴に加えた。３０分経過し
てからヒスタミンに対して再度心房を挑戦させる。次に
拮抗剤の存在下で得られた変周期応答を対照のヒスタミ
ン如対する応答と比較し、ヒスタミンＨ２−８発応答の
低減百分率を計算する。また、ニューヨークのプレナム
・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）から出版（１
９７５年）された、Ｄｒ、Ｗａｕｄ著：投与量一応答曲
線の分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｄｏｓｅ−ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ　ｃｕｒｖｅｓ　）、”　Ｍｅｔｌｉｏｄｓ
　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　”第３巻、平滑筋
、Ｅｄ、　Ｄａｎｉｅｌ　Ｅ、　Ｅ、　Ｐａｔｏｎ、　
Ｍ、　；及びＡｓｔ　及び５ｃｈｉｌｄ　：　Ｂｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

２７、４２７〜４３９頁（１９６６年）による標準手法
に従い、Ｈ２拮抗物質の平均有効濃度（ＥＣ５ｏ　）の
計算も行った。得られた結果を次表に示す。

表　Ｉ ヒスタミン誘引頻搏における「試験管内」抑制効果（モ
ルモット心Ｎ） ２１．５ ６１．８ ４１．２ ３９　４．０ Ｇｏｓｈ及び５ｈｉｌｄ　（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　１３．５４．１９５８　）の方
法により、ヒスタミン誘引胃酸分泌を抑制する供試化合
物の能力検査を胃潅流ラット内において静脈内又は十二
指腸投与の後で行った。

食道及び幽門腔領域にポリエチレン管（ＰＥ５０）を挿
入及び結紮することにより、全身麻酔（ウレタン、１ｇ
・ｋｇ−’　ｉ、、ｐ、　）及び定常体温下の動物標本
を得た。胃を洗浄して食餌残渣を除去した後、ジョブリ
ング（、Ｔｏｂｌｉｎｇ　）ぜん動ポンプで前処理して
から０．５ｍ１０分−１（３７°Ｃ）の食塩水を用いて
胃の連続潅流を開始した。３０分間の潅流を行った後、
その間に得られた潅流液を集め、酸の含有量を滴定し、
１ＮのＮａＯＨのμ浩量として表わした。対照試料によ
る酸出力が一定になった時点において、ヒスタミンの静
賎内潅流（１■・ｋｇ−ｘ・時−１）を開始し、実験期
間中その潅流速度を保った。酸分泌量が定常的に上昇す
るようになってから、供試化合物の漸増投与量を靜詠内
に注射し、投与量応答関数を得た。次に標準方法でＥＤ
５ｏを計算した。

結果を下表に示す： ９ 表　■ ヒスタミン誘引前分泌における「生体内」２　０．０３
２ ３　０．０６７ ４　０．０２５ ３９　０．０８０ ２８　０．０６５ シメチジン　０．５６０ ＊化合物を塩基として活性度を宍わした。

本発明のさらに別の態様によれば、活性成分として、少
なくとも１種の前記に定義した式Ｉの化合物、又は住理
的に相容性であるその酸付加塩を調剤用キャリヤー又は
賦形剤と共に含む薬剤組成物が本発明によって提供され
る。薬剤として投与するに当っては、一般式■の化合物
及び生理的に相容性であるその酸付加塩を固体又は液体
のいずれかの形態における普通の調合薬剤に配合するこ
０ とができる。例えば、組成物、を適当な経口又は非経口
投与の形で処方することができる。好ましい形の例は、
カプセル、錠剤、糖衣錠、又は塩の乳濁液を含むアンプ
ルもしくはバイアルである。

例えばタルク、アラビアイム、乳糖、ゼラチン、ステア
リン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性もしく非水
性ビヒクル、ポリビニルピロリＰ　ン、マンニットのご
とく、薬剤組成物に普通利用される賦形剤又はキャリヤ
ー内に活性成分を配合することができる。

投与量単位で組成物の配合を行うと有利である。

その場合、各投与量単位は、一定量の活性成分が供給さ
れるようにする。各投与量単位は、１０〜５００■の活
性成分を含むのが好都合であり、２０〜１５０即を含む
のが望ましい。

以下例をあげて、本発明の新規化合物のいくつかを説明
するが、これらの例は、本発明の範囲を限定するもので
はない。

例　１ 一イミダゾール ４−二トロフエナシルプロマイド（１００９）、アセト
アミド（３００，Ｆ）及び水（１５，ｆ）の混合物を１
４０°Ｃで８時間攪拌した後、水中（１５０ＯＮ〕に注
いだ。溶液を濾過し、１０％水酸化ナトリウムでアルカ
リ性にした。分離した固体を濾過して水で洗い、乾燥し
て標記化合物４８．１　、ｆを得た。ｍｐ　２１６°〜
２１９°Ｃ０ 出発物質として適当なフェナシルブロマイド及びアミド
を用い、前記の手順に従って下記のニトロフェニルイミ
ダゾール誘導体を得たニー　Ｈ−イミダゾール　ｍｐ　
２０１°〜２０５°Ｃ２，５−ジメチル−４−（４−ニ
トロフェニル）−１ａ−イミダゾール　ｍｐ　２５４°
〜２３５℃２−メチルー４−（３−ゾロモー４−アセト
アミドフ！ニル）　−１Ｈ−イミダゾールｍｐ１５２゜
〜１５４°Ｇ ２−フェニル−４−（４−ニトロフェニル）−１１１−
イミダゾール　ｍｐ２３１°〜２３３°Ｃ例　２ １０チのｐｄ／ｃ　（１，３５９）の存在下において、
メタノール（２１０ｍＪ）に溶解した２−メチル−・４
−（４−アミノフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール（２８
，９）を常圧及び室温で水添処理した。計算量の水素が
吸収された時点で触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固し、海
綿状の固体として標記化合物２３．２．９を得た。

適当なニトロフェニル誘導体を用い、前記の手法を繰返
すことによって下記のアミノフェニル誘導体を製造した
： ２−メチル−４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾ−＃ｍｐ１３５°〜１６６°Ｃ３ 一イミダゾール　ｍｐ海綿状固体 ２−インプロピル−４−（・４−アミノフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール　ｍｐ海綿状固体２．５−ジメチル−
４二（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダブール　＋
ｎｐ　１９０°〜１９２°Ｃ２−メチルー４−（４−ア
ミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール　ｍｐ　２４２°
〜２４４°０２−アセトアミド−４−〔４−アミノフェ
ニル〕−１ａ−イミダゾール　ｍｐ　２１５°〜２１６
°Ｃ２−アミノー４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール　ｍｐ　１４３°〜１４４℃１６６°Ｃ １６８°Ｃ ２−フェニル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール　ｍｐ　１９８°〜１９９℃例　３ ４ ２−メチルチオ−４−（４−ニトロフェニル）−ナトリ
ウム（２，３，９）のエタノ−ｋ　（１９０ｍ１）溶液
に、２−メルカプト−４−（４−ニトロフェニル）　−
ｌ　’ＥＩ−イミダゾール（２１，１ｇ）を少量ずつ添
加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（１４，２
，９）のエタノ−ｋｃ５０ｍｌ）溶液を滴下した。水温
で更に２時間攪拌した後、溶液を蒸発乾固した。残留固
形物を水で処理し、濾過してから乾蝶し、１８．１ｇの
標記化合物を得た。

ｍｐ　２００°〜２０２℃。

２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール（ｍｐ２９５°〜３００℃）を２−ヒＰロキシ
ー４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールか
ら前記の方法によって同じように製造した。

例　４ ２−メチルチオ−４−（４−ニトロフェニル）−ｉＨ−
イミダゾール（５，８８、！；’　）及び粒状錫（８，
９９）の攪拌水（２５ｍｌ）中懸濁液に対し、濃塩酸＜
６０ｍ１）を滴下した。１００°Ｃで更に６時間攪拌し
た後、混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物を水に
溶解し、溶液を濾過してから蒸発乾固させた。残留固形
物をエタノールで洗ってから濾過し、ナトリウムエトキ
シドのエタノール溶液で処理し、遊離の塩基（３ｇ）を
得た。ｍｐ８５°〜８６℃。

上記の手法により、他のニトロフェニル誘導体から下記
のアミンを製造した： ２−スルファモイル−４−（４−７ミノフエニル）−１
Ｉ（−イミダゾール　ｍｐ　１１１°〜１１６°Ｃ例　
５ ２−ヒ）Ｆｏキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ
−イミダ・戸−ル（１５ｇ）とオキシ塩化燐（７５０ｍ
ｌ）との混合物を攪拌下に２４時間還流した。溶液を蒸
発乾固し、Ｈ２ＰＯ４７ＨＰＯ，−緩衝液に溶解してｐ
Ｈ６，５となし、塩化メチレンで抽出した。乾燥後、有
機溶剤を蒸発させ、シリカゾルのカラムを用いて粗生成
物のクロマトグラフ処理を行い、６．７ｇの標記化合物
を得た。ｍｐ　１３６°〜１３８°Ｃ０ 例　６ ２−メチルチオ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール（１９，６，！；Ｉ）のメタノール（５０
０ｍＪ）熱溶液（６０℃）を攪拌しながら過酸化水素（
３６％、１００ｍＡ’）を２時間かげて添加した。さら
に６０℃で２４時間加熱した後、混合物を室温に冷却し
、濾過した。固形物を乾燥し、１６．１．９の標記化合
物を得た。ｍｐ　２２０°〜２２２°ｃ。

例　７ １Ｎ塩酸（１００ｍ／り中の２−メルカプト−４−（４
−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミ＊”−戸−ル（１０ｇ
）の水冷混合物を攪拌しながら、その中へ毛細管を通し
て塩素をかなりの速度で４０分間導入した。分離したス
ルホニルクロライドを濾過し、冷水で洗い、過剰の液体
アンモニアに加えた。

過剰のアンモニアを蒸発させた後、残留物を少量の希水
酸化アンモニウムに溶解し、木炭で濾過した。浴液を冷
却し、わずかに酸性にした。分離した固形物を濾過し、
水から再結晶させて３．４Ｉの標記化合物を得たｏ　ｍ
ｐ　２２７°〜２２９°ｃ８例　８ ７ α−アミノ−４−ニトロアセトフェノン塩酸（７０ｇ）
、シアー）−ミｈ　（４０，７９）、水（２１００ｍｅ
）及濃酢酸（７０＋＋＋／）の混合物を３０％水酸化ナ
トリウムでＰＨ４，５となし、１００　℃ＶＣ４５分間
加熱した。熱溶液を濾過してから冷却した。分離Ｉまた
固形物を濾過し、水洗してから乾燥し、２５ｇの標記化
合物を得た。ｍｐ　２３５°〜２４０００（塩酸塩）。

例　９ 無水酢酸（１００＋＋＋ｌ）中の２−アミノ−４−（４
−ニトロフェニル）　−、Ｉ　Ｈ−イミｆｉ＋　ｆ−ル
（１７，３ｇ）の混合物を１時間１ｏＯ℃で加熱した。

浴液を蒸発乾固し、残渣をエーテルで処理し、濾過及び
乾燥を行って１８．９．９の標記化合物を得　゛た。ｍ
ｐ　２４２°〜２４４°Ｃ０ 例１０ ８ 無水テトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（１２，９）の攪拌懸濁液に対し、無
水テトラヒドロフラン（１６０ｍＡ’）中の２−アセト
アミド−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール（１６ｆ）の懸濁液を滴状添加した。混合物を６０
００に４時間加熱した。

冷却後、水で処理してから溶剤を蒸発させ、残渣な１０
％の塩酸に溶解した。３０％の水酸化ナトリウムで溶液
をアルカリ性にし、酢酸エチルで塩基を抽出した。有機
相を蒸発乾固し、８．２ｇの標記化合物を得た。ｍｐ　
８９°〜９１℃。

例１１ ２−メチル−４−（３−プロモー４−アセトアミドフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール（１５，１、濃塩酸（１０
ｄ）及び水（３０ｍＪ）の混合物を４５分間還流した。

溶液を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウムでアルカ
リ性にした。塩基を濾過、水洗し、乾燥して１０ｇの標
記化合物を得た。

ｍｐ　３４°〜３６°Ｃ０ 例１２ ２−メチル−４−（３−ゾロモー４−アミノフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール（５，１２ｇ）、シアン化＠ｕＢ
２ｇ）、及びキノリン（１５屑１）の混合物を４時間直
流した。冷却後、塩化第二鉄の酸性溶液で分解してから
、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相を乾燥してか
ら蒸発乾固し、残渣を水で処理し、濾過及び乾燥を行っ
て２．１ｇの標記化合物を得た。ｍｐ　８９°〜９１℃
。

例１３ 水（１５０ｍｌり中２−メチル−４−（３−シアノ−４
−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６・２ｇ）
及びアンバーライト１：ＲＡ　４００　（ＯＨ）（１２
９）の混合物を５時間還流した。冷却及び濾過した後、
溶液を蒸発乾固し、４．１ｇの標記化合物を得たｏ　ｍ
ｐ　１３７°〜１６９℃。

例１４ 硝酸塩としての２−メチル−４−（３−メチルフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール（１５，＋ｌｉ’　）を室温で
少しずつ９６％硫酸（４０ｍｅ）に加えた。この溶液を
９０℃で１時間加熱し、冷却後水（２００罰）で希釈し
、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。

分離した固形物を濾過し、１０％水酸化ナトリウムで濾
液を強アルカリ性にした。沈殿した塩基を濾過してから
乾燥し、次の工程にそのまま利用できる程度に純粋な標
記の化合物を５ｇ得た。ｍｐ１５８°〜１６０°００同
じ方法で次の中間体を得た＝１９２℃。

例１５ エタノール（１５０ｔｄ）中２−メチル−４−１ （４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１！Ｍ
　）及びＮ−シアノホルムイミチート（９，３５，５’
　）の溶液を室温で１夜攪拌した。濾過によって結晶生
成物を集め、冷エタノールで洗浄した後、乾燥して１５
．２　、！ｉ’の標記化合物を得た。

ｍｐ　１７５°〜１７６°Ｃ（分解）。

適当な出発物質を用い、上記の手法を繰返すことにより
、下記のＮ−シアノアミドを製造した二Ｎ−シアノ−Ｎ
’−（３−（２−メチルイミダ・ｔルー４−イル）フェ
ニル〕ホルムアミジン　ｍ９２２５６〜２３０°Ｃ（分
解） Ｎ−シアノ−Ｎ’−［４−（２−エチルイミダゾルー４
−イル）フェニル〕ホルムアミジン　ｍ９２２７９〜２
２９°Ｃ（分解） Ｎ−シアノ−Ｎ’　−［４−’（２−イソプロピルイミ
ダゾルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンｍｐ　２
２１°〜２２６°Ｃ（分解） Ｎ−シアノ−Ｎ’−［４−（２−メチルイミダゾルー４
−イル）フェニル〕−アセトアミジンｍｐ１５２°〜１
５３℃（分解） ２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２，５−ジメチルイミダ〜
戸ルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンｍｐ　１４
５°〜１４８°Ｃ（分解） ｍｐ　２７０°Ｃ（〃　） ｒｙｍｐ２３２°〜２３５６Ｃ（〃　）ｍｐ　２５５°
〜２５８°Ｃ（〃　） ｍＩ）　２７０℃（〃） ン　ｍｐ　２４１°〜２４２°Ｃ（〃　）ｍｐ　２２８
°〜２３００Ｃ（分解） ｍｐ　２１　５°〜２１６°Ｃ（〃　）ミゾｙｍｐ２４
７°〜２４８°Ｃ（〃　）ミゾｙｍｐ２３９°〜２４１
°Ｃ（〃　）２２０°〜２２２℃（〃） ミシン　ｍｐ２３４°〜２６６°Ｃ（〃　）メチルイミ
タテルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジン　ｍｐ　
２６３°〜２６６℃（〃）ｍｐ＞２８０°Ｃ ミゾｙｍｐ２２２°〜２２４°Ｃ（分解）例１６ 合物１） メチルアミンの３６％水浴液（２２，５ｍｌりに対し、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−［４−（２−メチルイミ！ｆｋ−４
−イル）フェニル〕ホルムアミジン（２，２５ｇ）を一
度に加えた。数分後、分離した固形物を濾過し、水で洗
ってから乾燥し、１．２ｇの標記化合物を得た。マレイ
ン酸塩（エタノールから結晶）のｍｐ　１７３°〜１７
４℃（分解）。

分析 ５ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４０Ｂ　測定％　ｃ　５４．０７　Ｈ４
，７９Ｎ　１２．３１計算％　ｃ　５３．８１　Ｈ４，
９７Ｎ　１２．５５さきに記載したＮ〜シアノアミジン
誘導体から出発し、同じような方法で次の化合物を得た
：物２） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１６６°〜１６８°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０８　測定％　Ｃ５４，４９Ｈ５，２
１Ｎ　１２．３８針′Ｗ％　ｃ　５４．７８　Ｈ５，２
５Ｎ　１２．１７（化合物３） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１９２°〜１９３°Ｃ
（分解） 分析 ０２２Ｈ２６Ｎ４０Ｂ　測定チ　Ｃ５５，８４Ｈ５，５
９Ｎ　１１．６３ｔＨ１：％　Ｃ５５，６９Ｈ５，５２
Ｎ　１１．８１６ 物４） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１７０°〜１７１°Ｃ
（分解） 分析 ０２２Ｈ２４Ｎ４０Ｂ　測定チ　Ｃ５６，１７Ｈ５，０
０Ｎ　１２．０８計算チ　ｃ　５５．９３　Ｈ５，１２
Ｎ　１１．８６（化合物５） マレイン［塩（エタノール）ｍｐ１６００〜１６２°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４０Ｂ　測定％　Ｃ５６，２３Ｈ４，７
０Ｎ　１２．０５計算％　Ｃ５６，１７Ｈ４，７１Ｎ　
１１．９１（化合物６） マレイン酸４（アセトン）ｍｐ１２７°〜１３０℃（分
解） 分析 ０２５Ｈ３２Ｎ４０８　測定％　ｃ　５７．８７　Ｈ６
，２４Ｎ　１０．６２計算％　Ｃ５８（，１３Ｈ６，２
４Ｎ　１０．８５ムアミジン（化合物７） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ１６１°〜１６３°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０９　測定％　Ｃ５４，１３Ｈ５，２
９Ｎ　１１．２８計ｉチ　Ｃ５３，８７Ｈ５，３４Ｎ　
１１．４２マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ１６６°〜１
６９°Ｃ（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０９　６１１１　定　％　Ｃ５３，５
７Ｈ５，２１Ｎ　１１．５９計算％　ｃ　５３．８７　
Ｈ５，３４Ｎ　１１．４２ムアミジン（化合物９−） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１７０’〜１７２°Ｃ
（分解） 分析 ０２２Ｈ２６Ｎ、０８８　測定％　ｃ　５１．９９　Ｈ
５，２７Ｎ　１１．３０計算％　Ｃ５２，１７Ｈ５，１
８Ｎ　１１．０６アミジン（化合物１０） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１６２０〜１６４°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５０Ｂ　測定％　Ｃ’　５４．２９　Ｈ
４，７１Ｎ　１４．３５計算％　Ｃ５４，４３Ｈ４，７
８Ｎ　１４．４３アミジン（化合物１１） フマル酸塩（エタノール）ｍｐ１５４°〜９ １５７６Ｃ（分解） 分析 ｃ２３Ｈ２６”４ｏ８　ｎ１ｌｌ定ｚ　Ｃ５６，６０Ｈ
５−３０Ｎ　１１．５３計ｇ％　Ｃ５６，７８Ｈ５，３
９Ｎ　１１．５２ヱ（化合物１２） フマル酸塩（エタノール）　ｍ９１６４６〜１６６°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２５Ｈ！１ＯＮ４０８　１１１１１定％　Ｃ５８，０
７Ｈ５，９５Ｎ　１１．００計算％　０５８．３６　Ｈ
５，８８Ｎ　１０．８９合物１３） 塩酸塩（エタノール）ｍｐ２２５°〜２２７°Ｃ（分解
） 分析 ０１８Ｈ２０ＣＩ２Ｎ４　測定％　Ｃ５９，３９Ｈ５，
６５Ｎ　１５．６３Ｉｔｌ′算チ　Ｃ５９，５１、Ｈ５
，５５Ｎ　１５．４２０ （化合物１４） 塩酸塩（エタノール）ｍｐ２３５°〜２６７°Ｃ（分解
） 分析 Ｃ１６Ｈ１８Ｃ１２Ｎ４０測定チｃ　５４．６７　Ｈ５
，２７Ｎ　１５．６８計算％Ｃ５４，４Ｄ　Ｈ５，１４
Ｎ　１５．８６物１５） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１６５°〜１６７°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０Ｂ　測定％　Ｃ５５，７８Ｈ５，５
１Ｎ　１１．５９計算％　ｃ　５５．６９　Ｈ５，５２
Ｎ　１１．８１（化合物１６） マレイン酸塩（エタノール）　ｍｌ）１８００〜１８１
°Ｃ（分解） 分析 Ｃ２ＩＨ２８Ｎ４０８　測定％　Ｃ５６，９５Ｈ５，７
９Ｎ　１１．３０計算％　Ｃ５６，５５Ｈ５，７８Ｎ　
１１．４７（化合物１７） マＬ／　インｐ　Ｊ’Ｍ　（エタノール）ｍｐ１７４°
〜１７５６Ｃ（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０Ｂ　Ｌ１ｉｌｌ定俤　Ｃ５６，７３
Ｈ５，８７Ｎ　１１．６０計算％　Ｃ５６，５５Ｈ５，
７８Ｎ　１１．４７ミシン（化合物１８） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１６８°〜１７０”Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４０８　測定％　ｃ　５７，０２　Ｈ６
，１０Ｎ　１１．２８計算％　ｃ　５７．３６　Ｈ６，
０２Ｎ　１１．１５Ｎ−イソゾロビル−Ｎ’　−（４−
（２−フェニルＹ（化合物１９） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ２０８°〜２１０°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ’２３Ｈ２４Ｎ４０４測定チ　ｃ　６６．０１　！（
５，９５Ｎ　１３．２０計算チ　Ｃ６５，７０’Ｈ５，
７５Ｎ　１３．３３（化合物２０） マレインｆｔ、（エタノール）ｍｐ１０６°〜１０８°
Ｃ（分解） 分析 Ｃ２３Ｈ２ＢＮ４０８　測定％　Ｃ５６，６７Ｈ５，７
６Ｎ　１１．５５計算チ　Ｃ５６，５５Ｈ５，７８Ｎ　
１１．４７（化合物２１） −ｑＬ／イン酸塩（アセト７　）　ｍｐ　１６５°〜１
６７′Ｃ６ （分解） 分析 Ｃ２２Ｉ■２６Ｎ４０Ｂ　測定係　Ｃ５５，４１１（５
，７０Ｎ　１２．０１削算％　Ｃ５５，６９Ｈ５，５２
Ｎ　１１．８１ミシン（化合物２２） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ１５７°〜１５９°Ｃ（
分解） 分析 ０２３Ｈ２８Ｎ４０Ｂ　測定チ　ｃ　５６．３８　Ｈ５
，８２Ｎ　１１．５９計算チ　Ｃ５６，５５）Ｔ　５．
７８Ｎ　１１．４７物２３） −ｒｌ／イン酸塩（アセトン）ｍｐ１７１°〜１７３’
０（分解） 分析 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０Ｂ　測定％　Ｃ５４−６１Ｈ５−１
９Ｎ　１１．９８計Ｘ％　Ｃ！　５４．７８　Ｈ５，２
５Ｎ　１２．１７４ （化合物２４） マレイン酸塩（アセト７）ｍｐ１６８°〜１７１°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０Ｂ　測定％　Ｃ５５，４４Ｈ５，４
８Ｎ　１１．６９計算％　ｃ　５５．６９　Ｈ５，５２
Ｎ　１１．８１ジン（化合物２５） マレイン酸塩（アセトン）ｍ９２０２°Ｃ（分解）分析 Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４０４８測定％　Ｃ５４，！１８　Ｈ５
，３３Ｎ　１４．７０計算チ　ｃ　５４．２４　Ｈ５，
３５Ｎ　１４．８８ジン（化合物２６） マレイン酸塩（エタノール）ｍｌ）１５８°〜１６０℃
（分解） 分析 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０８Ｓ測定チ　Ｃ５１，３１Ｈ５，Ｏ
ｆ］　Ｎ　１１．２８吉…：％　ｃ　５１．２２　Ｈ４
，９１Ｎ　１１．３８上ｌスノ／、、（化合物２７） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ１５０°〜１５２°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０８Ｓ測定チ　Ｃ５１，９３Ｈ５，２
０Ｎ　１１．２５計１！％　Ｃ５２，１７Ｈ５，１８Ｎ
　１１．０６ジン（化合物２８） マレイン酸ｔＪＫ（アセトン）ｍｐ２１１°〜２１３℃
（分解） 分析 Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４０５　測定％　ｃ　５６．４７　Ｈ５
，６９Ｎ　１５．５８計算％　Ｃ５６，６６Ｈ５，５９
Ｎ　１５．５５４フ ルフイニルイミ！Ｘ”ｆルー４−イル）フェニル〕ホ塩
基（水）ｍｐ２００°〜２０１°Ｃ（分解）分析 Ｃ１，ＨｌＢＮ、Ｏ８測定％　ｃ　５７．８２　Ｈ６，
，２５Ｎ　１９．１５計算％　ｃ　５７．９２　）（６
，２５Ｎ　１９．３［’］アミジン（化合物６０） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ２４３°〜２４６℃（分
解） 分析 ＣコアＨ２１Ｎ５０６Ｓ測定％　Ｃ４７，９７Ｈ５，０
７Ｎ　１６．６３計算チ　ｃ　４８．２２　Ｈ５，００
Ｎ　１６．５４（化合物３１） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ２１２°〜２１５℃（
分解） 分析 ８ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０８　測定％　Ｃ５２，８０Ｈ５，２
３Ｎ　１４．８１ｎ算％Ｃ！　５３．０５　Ｈ５，３０
Ｎ　１４．７３ミシン（化合物３２） マレイン酸塩（エタノール）’ｍｐ１９６°〜１９８°
Ｃ（分解） 分析 ０２３Ｈ２’７Ｎ５０９　測定％　Ｃ５３，４０Ｅ（５
，２２Ｎ　１６．４４計算％　Ｃ５３，３８Ｈ５，２６
’−Ｎ　１３．５３ミジン（化合物３３） マレイン酸塩＜エタノール）ｍｐ２２５°〜２２７°Ｃ
（分解） 分析 Ｃ２１５Ｈ２９Ｎ５０Ｂ　測定チ　Ｃ５４゜５０　Ｈ５
，７３Ｎ　１４．’０９０９計算Ｃ５４，８６Ｈ５，８
１Ｎ　１３．９１ホルムアミジン（化合物６４） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ１８６°〜１８８°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ４０Ｂ測定％Ｃ４７，６６Ｈ４，６
０Ｎ　１０．０１計算％　ｃ　４７．７５　Ｈ４，５５
Ｎ　１０．１２ホルムアミジン（化合物６５） マレイン酸塩（エタノール）ｍｐ１７８°〜ｉｓｏ’ａ
（分解） 分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５０Ｅｌ　測定％　Ｃ５５，１２Ｈ４，
９９Ｎ　１３．８８計算チ　Ｃ５５，３０Ｈ５，０５Ｎ
　１４．０２ホルムアミジン（化合物６６） マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ２３３°〜２６５°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０９　測定％　ｃ　５２．６３　Ｈ５
，０９Ｎ１４．１０計算％　Ｃ５２，４８Ｈ５，０１Ｎ
　１３．９１ミシン（化合物３７） マレイン酸塩（アセト７）ｍｐ１７０°〜１７２°Ｃ（
分解） 分析 Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４０８　測定％　Ｃ５７，０Ｄ　Ｈ５，
４５Ｎ　１１．３８計算％　Ｃ５６，７８Ｈ５，３９Ｎ
　１１．５２マレイン酸塩（アセトン）ｍｐ２０１°〜
２０３°Ｃ（分解） 分析 Ｃ２２Ｈ２ＢＮ４０９　測定％　Ｃ５４，４４Ｈ５，５
９Ｎ　１０．９７計算％ｃ　５４．７５　Ｈ５，５９Ｎ
　１１．１１例１７ タデルー４ｉル）フェニル〕ホルムアミジン（化合物６
９） ジクロロメタン（３０ｍＡ’）中のＨ−ｔ−ブチルホル
ムアミド（５，０６，９）の溶液に、ジクロロメタン（
５０ｒＩｌｌ）中トリエチルオキソニウムフルオロボレ
ー）　（９，５６ｇ）の溶液を０℃において除徐に加え
た。室温で６時間攪拌した後、エタノ−／’（２０ｍＪ
）中の２−メチル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ
−イミダケール（４ｇ）の溶液を滴状添加した。

混合物を１夜攪拌してから蒸発乾固させた。所望の化合
物のフルオロ硼酸塩を水に溶解し、１０係の水酸化ナト
リウムで溶液をアルカリ性にした。

分離した生成物を濾過し、水で洗ってから乾燥し、２．
１ｇの標記ホルムアミジンを得た。

硫酸塩（メタノール）のｍｐ　２７６°〜２７８°Ｃ（
分解） 分析 ０１５Ｈ１１２Ｎ４０４Ｂ測定チ　Ｃ５０，７９Ｈ６，
３１Ｎ　１５．７７計算％　Ｃ５０，８４Ｈ６，２６Ｎ
　１５．８１２ 例１８ （化合物４０） アセトン（２５ｄ）中のエチル−Ｎ−フェニルホルムイ
ミデート（５ｇ）の溶液に２−メチル−４−（４−アミ
ノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ）を加えた。

室温で６時間攪拌した後、分離した固形物を濾過して乾
燥させた。氷酢酸のアセトン溶液で生成物を処理した。

沈殿した酢酸塩を濾過及び乾燥ｔ、、４．６ｇの標記化
合物を得た。

酢酸塩（アセトン）ｍｐ１４７°〜１５０°Ｃ（分解） 分析 Ｃ２□Ｈ２４Ｎ、０４　測定％　ｃ　６３．７７　Ｈ６
，１５Ｎ　１４．２７計算％　Ｃ６３，６２Ｈ６，１０
Ｎ　１４．１３適当なエチルホルムイミデートを原料と
し、同じような方法で下記の化合物を製造した：ムアミ
ジン（化合物４１） 酢酸塩（アセトン）ｍｐ１１２°〜１１５°Ｃ（分解） 分析 Ｃ２１Ｈ２３ＣＩＮ４０４測定％　ｃ　５８．２９　Ｅ
（５，６０Ｎ　１３．１２計算％　ｃ　５８．５４　Ｈ
５，３８Ｎ　１３．００ジン（化合物４２） 塩基（アセトン）ｍｐ５９°〜６１°Ｃ（分解）分析 Ｃ’Ｌ６Ｈ１５Ｎ５　測定％　Ｃ６８，９９Ｈ５，３０
Ｎ　２５．３６計算％　Ｃ６９，２９Ｈ５，４５Ｎ　２
５．２６（化合物４３） 塩基（アセト／）ｍｐ８５°〜８７°Ｃ（分解）分析 Ｃ１２”１３ｃＩＮ、測定％　Ｃ５７，８９Ｈ５，３３
Ｎ　２２．４１計算チ　Ｃ５７，９５Ｈ５，２７Ｎ　２
２．５３Ｎ−イソゾロビル−Ｎ’−（４−（２−メトキ
シン（化合物４４） マレイン酸塩（メタノール）　ｍｐ　２３６　’Ｏ（分
解）分析 ０２２Ｈ２６Ｎ、０９　測定％　Ｃ５４，０２Ｉ（５，
４６Ｎ　１１．５３計算％　Ｃ５３，８７Ｈ５，３４Ｎ
　１１．４２以下に記載の非限定的な例は、本発明によ
る薬剤配合物の説明である。

例１９ 錠剤 一活性成分　５０η −乳糖　２１７１ｎ９ −コーンスターチ　３０ｍσ −ステアリン酸マグネシウム　６ｍｇ 製造法：活性成分、乳糖及びコーンスターチを混合し、
水で均質にうるおす。湿潤物を篩別し、トレー乾燥機で
乾燥し、混合物を再び篩にかゆ、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えた。次に各３００雫の錠剤にプレスする。１
錠の錠剤には、５（，１１ψ５ の活性成分がそれぞれ含まれている。

例２０ カプセル 一活性成分　５０ダ ーコーンスターチ　１７０即 −ステアリン酸マグネシウム　２ｍ９ 製造法：活性成分を補助剤と混合し、混合物を篩に通し
、適当な装置内で均質混合した。得られた混合物を硬質
ゼラチンカプセル（１カプセル２２２ダ）に詰めた。各
カプセルは５０■の活性成分を含む。

例２１ バイアル 一活性成分　５０ダ ー注射に充分な量の水　５　ｔｘｌ 製造製造法量適量に活性成分を浴解し、滅菌状態で５１
１Ｌｅのバイアルに生成溶液を導入する。各バイアルは
、５０■の活性成分を含む。

代理人　浅　村　皓 ６ 第１頁の続き ［相］発　明　者　アントニオ　ギアケラ　イタティ ［相］発　明　者　フェルディナンド　パ　イタガニ リア国ミラノ、ビア　グエリニ　３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式Ｉ （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ヒドロ
   キシ基、０１〜３のアルコキシ基、メルカプト基、Ｃ□
   〜３のアルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜３のアル
   キルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル基、スル
   ファモイル基、１個もＬ＜は２個の０１−３アルキル基
   で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基又は
   フェニル基を表わし、同−又は異なる基であってもよい
   Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン原子又はアルキル基を表わし
   、Ｒ３は、場合によっては酸素、硫黄もしくは１累原子
   のごときへテロ原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
   ル基を表わずか、又はアルケニル基、アルキニル基、シ
   アノ基、場合によっては置換されたアリールもしくはア
   ラルキル基、シクロアルキルもしくは脂環式アルキル基
   又は置換もしくは非置換ヘテロサイクリルアルキルもし
   くは複素環式基を表わし、そしてＲ４は水素原子、Ｃ１
   −３のアルキルもしくはアルコキシ基、）１０ｒン原子
   、シアノ　−もしくはカルバモイル基を表わす）を崩す
   ることを特徴とする化合物、その互変異性体及びそれら
   の酸付加塩。 （２）　特許請求の範囲（１１に記載の式（Ｉ）で表わ
   される化合物の生理的に相容性である酸付加塩。 （３）塩酸、硫酸、マレイン酸又はフマル酸によって形
   成される特許請求の範囲（２）に記載の塩。 （４）Ｎ−エチル−Ｎ’−（：４−（２−メチルイミダ
   ゾルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンである特許
   請求の範囲（１１に記載の化合物。 （５）Ｎ−イソプ四ビル−Ｎ’−Ｃ４−（２−メチルイ
   ミダｒ％ルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンであ
   るｌトシ許請求の範囲（１）に記載の化合物。 （６）　Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−（２−メチルイミダ
   ゾルー４−イル）フェニル〕ホルミアミジンである特許
   請求の範囲（１）に記載の化合物。 （力　Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−（４−（２−メチルイミ
   ダゾルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンである％
   許請求の範囲（１）に記載の化合物。 （８）Ｎ−イソゾロビル−Ｎ’−（４−（２−ヒドロキ
   シイミダゾルー４−イル）フェニル〕ホルムアミジンで
   あるも許請求の範囲（１）に記載の化合物。 （９）特許請求の範囲（４）〜（８）に記載の化合物の
   生理的に相容性である酸付加塩。 ＱＯ）　特許請求の範囲（４）〜（８）に記載の化合物
   のマレイン酸、塩酸、フマル酸又は硫酸付加塩。 θ１）弐Ｈ 〔式中、Ｒ１Ｒ１及びＲ４は特許請求の範囲（１１で定
   義したと同じである〕を有する化合物と、式■〔式中、
   Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲（１）で定義したと同じ
   であり、ＸＯは無機酸のアニオンを表わし、そしてＡは
   ベンゾイルオキシ基、塩素又はエトキシ基を表わす〕を
   有する化合物とを反応させることを特徴とする特許請求
   の範囲（１）に記載の一般式（１）を有する化合物を製
   造する方法。 Ｂ２１　無機酸のアニオンがハイドロクロライド又はフ
   ルオキボレートである特許請求の範囲（ＩＪ）に記載の
   方法。 （１３１式（ｆ）の化合物を塩基として反応させる特許
   請求の範囲ａυに記載の方法。 ａａ　不活性な有機溶剤の存在下で反応を行う特許請求
   の範囲（１１）〜０３）のいずれか１項に記載の方法。 （Ｉ５）不活性な有機溶剤がエタノール、ジオキサン又
   はアセトンからなる特許請求の範囲ａａＶｃ記載の方法
   。 ａｏ　２０°〜６０°Ｃの流度で反応を行う特許請求の
   範囲０１）〜０５１のいずれか１項に記載の方法。 θη　式Ｖ ■ 〔式中、Ｒ％　Ｒ１、Ｂ２及びＲ４は特許請求の範囲（
   １）で定義したと同じであり、そしてＢは適当な離脱基
   を表わす〕を有する化合物と、式■Ｈ２Ｎ−Ｒ３（Ｖｌ
   ） 〔式中のＲ３は特許請求の範囲（１）で定義したと同じ
   である〕のアミンとを反応させることを特徴とする特許
   請求の範囲（１）に記載の一般式（１）を有する化合物
   を製造する方法。 α梯　適当な離脱基がシアノ、アセチル、カルベトキシ
   又はカルバミル基からなる特許請求の範囲（１７）に記
   載の方法。 ａ翅　水の存在下で反応を行う特許請求の範囲０７）又
   は０８）に記載の方法。 （２０）室温で反応を行う特許請求の範囲０η〜ａ燵の
   いずれか１項に記載の方法。 Ｑ〃　活性成分として、特許請求の範Ｕ旧ＩＮＫ記載の
   一般式（１）を有する少なくとも１種の化合物もしくは
   その互変異性体又はそれらの生理的に相容性である酸付
   加塩を調剤用のキャリヤー又は賦形剤と組合わせて含む
   ことを特徴とする薬剤組成物。 （２邊　抗潰瘍剤として用いられる特許請求の範囲ｆｆ
   １ｌ）に記載の薬剤組成物。 ０湧　胃腸管の疾患に悩む患者の治療に用いられる特許
   請求の範囲（２１）に記載の薬剤組成物。 Ｈ特許請求の範囲０１）〜（ハ）のいずれか１項に記載
   の組成物を投与することを特徴とする潰瘍患者の治療方
   法。 （ハ）特許請求の範囲ａηに記載の方法を達成するのに
   用いられる、一般式Ｖ Ｒ 〔式中、ＲＮ　Ｒ１％　ＲＱ及びＲ４は特許請求の範囲
   （１）で定義Ｉ−だと同じであり、そしてＢは特許請求
   の範囲〇７）で定義したと同じである〕を有することを
   特徴とする新規な中間体。