KR910000661B1 - 2-치환된 4-페닐이미다졸 아미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 약학적으로 활성인 일반식(Ⅰ)의 2-치환된 4-페닐이미다졸의 아미딘 유도체, 이의 토오토머형 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 하이드록시그룹, C1-3알콕시그룹, C1-3알킬티오그룹, 할로겐원자, C1-3알킬설피닐 또는 일킬설포닐그룹, 설파모일그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 1개 또는 2개에 의해서 치환될 수 있는 아미노그룹, 아실아미노그룹 또는 페닐그룹을 나타내고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 알킬그룹을 나타내며, R3는 산소, 황 또는 질소원자와 같은 헤테로원자 하나를 임의로 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 알케닐그룹, 알키닐그룹, 시아노그룹, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬그룹, 사이클로알킬 또는 지환족 알킬그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릭그룹을 나타내고 ; R4는 수소원자, C1-3알킬 또는 알콕시그룹, 할로겐원자, 시아노 또는 카바모일 그룹을 나타낸다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 중간체를 제조하는 방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이 신규 화합물은 H2-수용체 차단제이며 위산분비 억제제 및 궤양 치료제로서 사용될 수 있다.
약제학적 용도를 위한 상기의 산부가염은 생리학적으로 허용되는 산부가염이다. "산부가염"에는 무기 또는 유기산과의 염이 포함된다. 적합한 생리학적으로 허용되는 산부가염에는, 예를 들어 아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 염산, 타타르산, 브롬산, 질산 또는 황산의 염이 포함된다.
본 명세서에는 편의상 염기로서의 화합물 및 상응하는 염에 대하여 상이하지 않게 언급될 것이다.
일반식(Ⅰ)에서 아미딘 라디칼 및 이미다졸릴 환중의 이중결합이 특정 위치에 삽입되었지만, 다른 상이한 토오토머형이 가능하다는 것이 지적될 수 있다. 또한 R이 하이드록시 그룹을 나타내는 화합물은 상응하는 이미다졸리논형일 수 있다. 본 발명에는 토오토머형 화합물과 이의 제조방법이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R이 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타내는 경우 이는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹일 수 있으며 ; R1및 R2가 알킬그룹을 나타내는 경우 이는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹일 수 있으며 ; R3가 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타내는 경우 이는 산소원자, 황원자, 및 질소원자를 임의로 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹 예를 들어, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 에틸티오에틸, 시아노에틸일 수 있으며 ; R3가 알케닐 그룹인 경우 이는 탄소수 3 내지 5의 알케닐 그룹일 수 있으며 ; R3가 알키닐 그룹인 경우 이는 탄소수 3 또는 4의 알키닐 그룹일 수 있으며 ; R3가 아릴그룹인 경우 이는 임의로 치환된 페닐그룹일 수 있으며 ; R3가 아르알킬 그룹인 경우 이는 방향족 부분이 치환될 수 있는 벤질그룹일 수 있으며 ; R3가 헤테로사이클릭 또는 헤테로 사이클릴알킬그룹인 경우 이는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5원 또는 6원 환일 수 있다.
상기 언급한 일반식(Ⅰ)에서 아미딘 라디칼은 이미다졸릴 그룹에 관해서 벤젠환의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있고 R4는 벤젠환의 어느 위치도 상관없다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 본 발명의 또 다른 양상을 구성하는 하기 방법에 의해서 제조된다.
제조 방법 A. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ) 카복스아미드의 반응성 유도체와의 반응.
상기 식에서 R, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, X
은 하이드로클로라이드 또는 플루오로보레이트와 같은 무기산의 음이온을 나타내며, A는 벤조일옥시그룹, 염소, 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급알콕시 그룹을 나타낸다.
같은 저급 알콕시 그룹을 나타낸다.
경우에 따라 일반식(Ⅲ)의 화합물은 또한 염기로서 반응하도록 할 수 있다. 반응은 일반적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 이루어진다. 반응은 유리하게는 불활성 유기 용매의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매에는 메탄올 또는 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 3의 알코올, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디옥산 또는 아세톤이 포함된다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 카복스아미드를 벤조일클로라이드, 트리에틸옥소뮴 플루오로보레이트, 에틸클로로포르메이트, 인옥시클로라이드 또는 오염화인과 반응시키는 통상의 방법에 의해서 수득할 수 있다.
제조방법 B. 일반식(Ⅴ)의 N,N'-이치환된 아미딘 화합물과 일반식(Ⅵ)의 아민과의 반응.
상기 식에서, R, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, B는 시아노, 아세틸, 카브에톡시 또는 카바밀그룹과 같은 적합한 이탈그룹을 나타낸다.
반응은 편리하게는 물 또는 불활성 유기용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 포름아미드, 디옥산 또는 아세토니트릴의 존재하에서 수행한다. 반응은, 예를 들어 10 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 이루어질 수 있다.
상기 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 문헌에서 공지된 방법 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 N-치환된 에틸 이미데이트와 반응시킴으로써 수득하거나, 또는 임의로 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 B가 시아노 그룹을 나타내는 경우, 반응은 또한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물의 존재하에서 시안아미드와 반응시킴으로서 단일 단계로 수행할 수도 있다.
상기 식에서, R2는 B는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬그룹을 나타낸다.
반응은 일반적으로 적합한 불활성 유기용매 예를 들어, 저급알코올, 에테르, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 또는 디옥산의 존재하에서 또는 용매없이 20 내지 80℃ 온도에서 수행한다. 일반식(Ⅶ)의 화합물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조방법 A 및 B에 따라 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기 또는 유기산과 함께 상응하는 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있으며, 그 방법은 예를 들어 염기로서의 화합물을 적절한 용매중의 상응하는 산용액과 반응시키는 통상의 방법에 의한다. 특히 바람직한 산에는 염산, 황산, 말레산 및 푸마르산이 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 위산분비를 억제하는 H2-수용체 차단제이다.
분비억제제-궤양치료제로서 우수한 활성을 지니며 위장관 장애의 치료에 적합한 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 대표적인 예는 N-에틸-N-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐] 포름아미딘(화합물 2), N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐] 포름아미딘(화합물 3), N-알릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐] 포름아미드(화합물 4), N-3급 부틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐] 포름아미딘(화합물 39), N-이소프로필-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐] 포름아미딘(화합물 28)이다. 히스타민 H2-수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 길항적 활성은 "시험관내" 또는 "생체내" 실험에서 이들의 H2-의존성 생물학적 효과의 억제에 의해서 입증되며, 효과에는 히스타민으로 유발된 양성 변시 효과(positive chronotropic effect) 및 위산분비가 포함된다.
양성 변시 효과의 억제는 32℃에서 보관된 산소화된(O2: 95%-CO2: 5%)크렙스-헨셀라이트 용액(pH 7.4)를 함유하는 기관 욕(50ml)중에 현탁된, 분리시킨 기니아피그 심방으로 관찰하였다. 1g 이소메트릭 텐션(isometric tension)이 부하된 심근을 60분간 고정시키고, 심근수축을 스트레인-게이지-커플러(strain-gauge coupler)에 연결된 등축 레버(isometric lever)를 통하여 기록한다. 동시율(instantaneous rate)을 심박계 및 핫라이팅 펜 레코더(heatwriting pen recoder)로 모니터링한다. 히스타민(10-6·ml-1)에 대한 2번의 조절 반응 후에 시험 화합물을 목적하는 최종 농도로 욕에 가하고 심방이 다시 히스타민으로 시험되기 전에 30분 동안 방치한다. 다음에 길항제 존재하에서 수득되는 변시반응을 히스타민에 대한 조절 반응과 비교하고 히스타민 H2-유발된 반응의 % 감소도를 산출한다. 또한 H2길항제의 평균 유효농도(ED50)를 문헌(Dr.Waud, Analysis of dose-response curves, in "Methods in Pharmacology" vol. 3 Smooth muscle, Ed. Daniel E.E. Paton, M. Plenum Press. New York(1975) ; Ash and Schild, Br.J.Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966]에 따른 표준방법으로 산출한다. 하기 표는 수득된 결과를 나타낸다.
[표 1]
시험화합물의 히스타민으로 유발된 위산 분비의 억제능을 고쉬 및 쉴드(Gosh and Schild ; Br.J. Pharmacol. chemother 13, 54, 1958)에 따라서, 위장을 관류시킨 래트에 정맥내 투여 또는 십이지장내 투여 후에 조사하였다. 통상의 마취제(우레탄, 1g kg-1, 복강내)로 마취시키고 일정 온도에 보관중인 동물의 식도 및 유문에 폴리에틸렌 튜브(PE 50)을 삽입하고 묶는다.
위를 세척하여 잔류하는 음식물을 제거한 후에, 계속해서 식염수 0.5ml·m ; n-1(37℃)를 조블링(Jobling)연동 펌프를 통해 넣어준다. 30분동안 관류시킨 후에 위 관류물을 30분동안 모아서, 산함량을 적정하고 1노르말 수산화나트륨의 μEq로 나타낸다. 산분비가 일정하게 조절됨에 따라 히스타민(1mg·kg-1hr-1)의 정맥내 관류를 시작하며 실험기간 내내 계속한다.
산분비가 일정하게 보다 높은 치에 도달한 후에 시험 화합물의 양을 증가시켜서 정맥 주입하여 용량 반응도를 수득한다. 다음에 ED50을 표준방법으로 산출한다. 그 결과는 하기 표에 나타낸다 :
[표 2]
* 활성치는 염기로서의 화합물을 취하여 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 본 발명은 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 상기에서 정의한 적어도 하나의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 투여를 위해서 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 고체형 또는 액체형의 통상의 약제학적 제제중에 혼입시킬 수 있다. 조성물은, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제형으로 존재할 수 있다. 바람직한 제형에는 캅셀제, 정제, 제피정제, 염의 동결 건조된 매질을 함유하는 앰푸울 또는 바이알이 포함된다.
활성 성분은 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 탈크, 아리비아검, 락토즈, 첼라틴, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분, 수성 또는 비수성 비이클, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨과 혼합할 수 있다.
조성물은 유리하게는 단위 용량으로 제형화되며, 각각의 단위 용량은 고정 양의 활성 성분을 제공하기 위해 채택된다. 각각의 단위 용량에는 통상적으로 10 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 150mg이 포함될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 신규한 화합물의 몇 가지를 설명하고 있으며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
[2-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
4-니트로-펜아실 브로마이드(100g), 아세트아미드(300g), 및 물(15g)의 혼합물을 140℃에서 8시간동안 교반한 다음, 물(150ml)중에 붓는다. 이 용액을 여과하고, 10% 수산화나트륨으로 알카리화한다.
분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점 216 내지 219℃인 표제화합물 48.1g을 수득한다.
상기 방법에 따라, 적합한 펜아실 브로마이드와 적합한 아미드를 출발물질로 사용하여, 하기의 니트로페닐 이미다졸 유도체를 제조한다 : 2-메틸-4-(3-니트로-페닐-1H)-이미다졸 융점 146-147℃
2-에틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 융점 204 내지 205℃
2-이소프로필-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 융점 201-205℃
2,5-디메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 융점 234-235℃
2-메틸-4-(3-브로모-4-아세트아미도-페닐)-1H-이미다졸 융점 152-154℃
2-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 융점 231-233℃
[실시예 2]
[2-메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
메탄올(210ml)중에 용해시킨 2-메틸-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(28g)을 대기압 및 실온에서 Pd/C 10%(1.35g) 존재하에 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 취해진 때에, 촉매를 여과하여 제거한 다음 용액을 증발, 건조시켜 23.2g의 표제 화합물을 스폰지형 고체로서 수득한다.
상기 방법에 따라, 적합한 니트로페닐유도체를 사용하여, 하기의 아미노페닐 유도체를 제조한다.
2-메틸-4-(3-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 135-136℃
2-에틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 스폰지형 고체
2-이소프로필-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 스폰지형 고체
2,5-디메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 190-192℃
2-메톡시-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 242-244℃
2-아세트아미도-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 215-216℃
2-아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 143-144℃
2-메틸-4-(3-메틸-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 135-136℃
2-메틸-4-(3-메톡시-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 167-168℃
2-메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 198-199℃
[실시예 3]
[2-메틸티오-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
에탄올(190ml)중의 나트륨(2.3g) 용액에 2-머캅토-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(21.1g)을 나누어 가한다. 15분 교반 후에, 에탄올(50ml)중의 요오메탄(14.2g) 용액을 적가한다. 실온에서 2시간 더 교반후에, 용액을 증발 건조시킨다. 잔류고체를 물로 처리하여, 여과하고 건조시켜 융점 200 내지 202℃인 표제화합물 18.1g을 수득한다.
마찬가지로, 이 방법에 따라서 2-하이드록시-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸을 출발 물질로하여 사용하면 2-메톡시-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 (융점, 295-300℃)을 제조한다.
[실시예 4]
[2-메틸티오-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
농염산(60ml)을 물(25ml)중의 2-메틸티오-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(5.88g), 주석과립(8.9g)의 교반 현탁액에 적가한다. 100℃에서 3시간 더 교반한 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한다. 고체를 물중에 용해시키고, 용액을 여과한 다음 증발 건조시킨다. 잔류고체를 에탄올로 세척하고 여과한 다음 나트륨 에톡사이드의 에탄올성 용액으로 처리하여 융점 85 내지 86℃인 유기염기(3g)을 수득한다.
상기 방법에 따라, 다른 니트로페닐 유도체를 환원시켜서 하기의 아민을 수득한다.
2-클로로-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 56-58℃
2-메틸설피닐-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 83-85℃
2-설파모일-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸 융점 111-113℃
[실시예 5]
[2-클로로-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
2-하이드록시-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(15g) 및 인 옥시클로라이드(750ml)의 혼합물을 24시간동안 교반하에 환류시킨다. 이 용액을 증발 건조시킨 다음 잔사를 취하여 H2PO4 -/HPO4 --완충액으로 pH 6.5로 만든 다음 염화메틸렌으로 추출한다. 건조시킨 후, 유기 용매를 증발시키고 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 융점이 136 내지 138℃인 표제화합물 6.7g을 수득한다.
[실시예 6]
[2-메틸설피닐-4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸]
과산화수소(36%, 100ml)를 메탄올(500ml)중의 2-메틸티오-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(19.0g)의 뜨거운(60℃) 용액에 교반하면서 2시간동안 가한다. 60℃에서 24시간 더 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 고체를 건조시켜 융점이 220 내지 222℃인 표제화합물 16.1g을 수득한다.
[실시예 7]
[2-설파모일-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
N 염산(100ml)중의 2-머캅토-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(10g)의 교반되고 빙-냉각된 혼합물에 염소를 모세관을 통하여 40분 동안 적당히 빠른 속도로 도입시킨다. 분리된 설포닐 클로라이드를 여과하고, 냉수로 세척하고 과량의 암모니아 액체를 가한다. 과량의 암모니아를 증발시킨 후에, 잔사를 약간 희석된 수산화 암모늄에 취하여 목탄으로 여과시킨다. 이 용액을 냉각시킨 다음 약한 산성으로 만들고, 분리된 고체를 여과하고, 물로 재결정화하여 융점이 227 내지 229℃인 표제 화합물 3.4g을 수득한다.
[실시예 8]
[2-아미노-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
α-아미노-4-니트로-아세토페논 염산염(70g), 시안아미드(40.7g), 물(2100ml), 및 농아세트산(70ml)의 혼합물을 30% 수산화나트륨으로 pH 4.5로 만든 다음 45분동안 100℃로 가열한다. 이 뜨거운 용액을여과한 다음 냉각시킨다. 분리된 고체를 여과하여, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 235 내지 240℃인 표제화합물(염산염으로서)25g을 수득한다.
[실시예 9]
[2-아세트아미도-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
아세트산 무수물(100ml)중의 2-아미노-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸(17.3g)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 이 용액을 증발 건조시킨 다음, 잔사를 에테르로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 융점이 242 내지 244℃인 표제화합물 18.9g을 수득한다.
[실시예 10]
[2-에틸아미노-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
무수 테트라하이드로푸란(160ml)중의 2-아세트아미도-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(16g)의 현탁액을 무수 테트라하이드로푸란(240ml)중의 리튬 알루미늄 수소화물(12g)의 교반현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 물로 처리하고, 용매를 증발시킨 다음 잔사를 10% 염산에 용해시킨다. 이 용액을 30% 수산화나트륨으로 알카리화 한 다음 염기를 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발건조시켜 융점이 89 내지 91℃인 표제화합물 8.2g을 수득한다.
[실시예 11]
[2-메틸-4-(3-브로모-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
2-메틸-4-(3-브로모-4-아세트아미도-페닐)-1H-이미다졸(15g), 농염산(10ml) 및 물(30ml)의 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 10% 수산화나트륨으로 알카리화한다. 이 염기를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 융점이 34 내지 36℃인 표제화합물 10g을 수득한다.
[실시예 12]
[2-메틸-4-(3-시아노-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
2-메틸-4-(3-브로모-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(5.12g), 시안화 제1구리(2g), 및 퀴놀린(15ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각 및 염화 제2철의 산용액으로 분해시킨 후에, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기용매를 건조시키고 증발 건조시킨 다음 잔사를 물로 처리하고, 여과시키고 건조시켜 융점이 89 내지 91℃인 표제화합물 2.1g을 수득한다.
[실시예 13]
[2-메틸-4-(3-카바모일-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸]
물(150ml)중의 2-메틸-4-(3-시아노-4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(6.2g), 및 앰버라이트 IRA 400(OH)(12g)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각, 여과시킨 후, 용액을 증발 건조시켜 융점이 137 내지 139℃인 표제화합물 4.1g을 수득한다.
[실시예 14]
[2-메틸-4-(3-메틸-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸]
질산염(15g)으로서의 2-메틸-4-(3-메틸-페닐)-1H-이미다졸을 실온에서 96% 황산(40ml)에 분획으로 가한다. 이 용액을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 물(200ml)로 희석하고 수성 탄산 나트륨으로 중화시킨다. 분리된 고체를 여과하고 용액을 10% 수산화나트륨을 사용하여 강알카리로 만든다. 침전된 염기를 여과하고 건조시켜 융점이 158 내지 160℃이고 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 표제화합물 5g을 수득한다. 하기 중간물질을 유사한 방법으로 수득한다 : 2-메틸-4-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 융점 191 내지 192℃
[실시예 15]
[N-시아노-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘]
에탄올(150ml)중의 2-메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(15g) 및 에틸 N-시아노포름-이미데이트(9.35g)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 결정화된 생성물을 여과하여 모으고, 냉에탄올로 세척한 다음 건조시켜 융점 175 내지 176℃(분해)인 표제 화합물 15.2g을 수득한다.
상기 공정에 따라, 적합한 출발물질을 사용하여, 하기 N-시아노아미딘을 제조한다 :
N-시아노-N'-[3-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 225 내지 230℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-에틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 227 내지 229℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-이소프로필-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 221 내지 223℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-아세트아미딘 융점 152 내지 153℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2,5-디메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 145 내지 148℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-메틸머캅토-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 232 내지 235℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 255 내지 258℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-메톡시-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 270℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-설파모일-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 241 내지 242℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-아세트아미도-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 228 내지 230℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-에틸-아미노-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 215 내지 216℃(분해).
N-시아노-N'-[2-브로모-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 247 내지 248℃(분해).
N-시아노-N'-[2-시아노-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 239 내지 241℃(분해).
N-시아노-N'-[2-카바모일-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 250 내지 252℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-아미노-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 220 내지 222℃(분해).
N-시아노-N'-[2-메틸-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 234 내지 236℃(분해).
N-시아노-N'-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 263 내지 266℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-페닐-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 ＞280℃(분해).
N-시아노-N'-[4-(2-메틸-설피닐-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 융점 222 내지 224℃(분해).
[실시예 16]
[N-메틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 1)]
N-시아노-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(2.25g)을 33% 수성 메틸아민(22.5ml)용액에 한꺼번에 가한다. 수분 후에 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 1.2g을 수득한다. 말레이트염(에탄올) 융점 173 내지 174℃(분해).
분석 : C20H22N4O8
실측치 : C;54.07, H;4.79, N;12.31(%)
계산치 : C;53.81, H;4.97, N;12.55(%)
유사한 방법으로 상기 기술한 N-시아노아미딘 유도체를 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조한다.
N-에틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 2)
말레이트염(에탄올) 융점 166 내지 168℃(분해)
분석 : C21H24N4O8
실측치 : C;54.49, H;5.21, N;12.38(%)
계산치 : C;54.78, H;5.25, N;12.17(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 3)
말레이트염(에탄올) 융점 192 내지 193℃(분해)
분석 : C22H26N4O8
실측치 : C;55.84 H;5.59, N;11.63(%)
계산치 : C;55.69, H;5.52, N;11.81(%)
N-알릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 4)
말레이트염(에탄올) 융점 170 내지 171℃(분해)
분석 : C22H24N4O8
실측치 : C;56.17, H;5.00, N;12.08(%)
계산치 : C;55.93, H;5.12, N;11.86(%)
N-프로파길-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 5)
말레이트염(에탄올) 융점 160-162℃(분해)
분석 : C22H22N4O8
실측치 : C;56.23, H;4.70, N;12.05(%)
계산치 : C;56.17, H;4.71, N;11.91(%)
N-n-헥실-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 6)
말레이트염(아세톤) 융점 127-130℃(분해)
분석 : C25H32N4O8
실측치 : C;57.87, H;6.24, N;10.62(%)
계산치 : C;58.13, H;6.24, N;10.85(%)
N-(2-메톡시에틸)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 7)
말레이트염(아세톤) 융점 161-163℃(분해)
분석 : C22H26N4O9
실측치 : C;54.13, H;5.29, N;11.28(%)
계산치 : C;53.87, H;5.34, N;11.42(%)
N-(3-하이드록시프로필)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 8)
말레이트염(아세톤) 융점 166-169℃(분해)
분석 : C22H26N4O9
실측치 : C;53.57, H;5.21, N;11.59(%)
계산치 : C;53.87, H;5.34, N;11.42(%)
N-(2-메틸티오에틸)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 9)
말레이트염(에탄올) 융점 170-172℃(분해)
분석 : C22H26N4O8S
실측치 : C;51.99, H;5.27, N;11.30(%)
계산치 : C;52.17, H;5.18, N;11.06(%)
N-(2-시아노에틸)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 10)
말레이트염(에탄올) 융점 162-164℃(분해)
분석 : C22H23N5O8
실측치 : C;54.29, H;4.71, N;14.35(%)
계산치 : C;54.43, H;4.78, N;14.43(%)
N-사이클로프로필메틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 11)
푸마레이트염(에탄올) 융점 154-157℃(분해)
분석 : C23H26N4O8
실측치 : C;56.60, H;5.30, N;11.53(%)
계산치 : C;56.78, H;5.39, N;11.52(%)
N-사이클로헥실-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 12)
푸마레이트염(에탄올) 융점 164-166℃(분해)
분석 : C25H30N4O8
실측치 : C;58.07, H;5.95, N;11.00(%)
계산치 : C;58.36, H;5.88, N;10.89(%)
N-벤질-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 13)
염산염(에탄올) 융점 225-227℃(분해)
분석 : C18H20Cl2N4
실측치 : C;59.39, H;5.65, N;15.63(%)
계산치 : C;59.51, H;5.55, N;15.42(%)
N-푸르푸릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 14)
염산염(에탄올) 융점 235-237℃(분해)
분석 : C16H18Cl2N4O
실측치 : C;54.67, H;5.27, N;15.68(%)
계산치 : C;54.40, H;5.14, N;15.86(%)
N-에틸-N'-[4-(2-에틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 15)
말레이트염(에탄올) 융점 165-167℃(분해)
분석 : C22H26N4O8
실측치 : C;55.78, H;5.51, N;11.59(%)
계산치 : C;55.69, H;5.52, N;11.81(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-에틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 16)
말레이트염(에탄올) 융점 180-181℃(분해)
분석 : C23H28N4O8
실측치 : C;56.95, H;5.79, N;11.30(%)
계산치 : C;56.55, H;5.78, N;11.47(%)
N-에틸-N'-[4-(2-이소프로필-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 17)
말레이트염(에탄올) 융점 174-175℃(분해)
분석 : C23H28N4O8
실측치 : C;56.73, H;5.87, N;11.60(%)
계산치 : C;56.55, H;5.78, N;11.47(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-이소프로필-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 18)
말레이트염(에탄올) 융점 168-170℃(분해)
분석 : C24H30N4O8
실측치 : C;57.02, H;6.10, N;11.28(%)
계산치 : C;57.36, H;6.02, N;11.15(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-페닐-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 19)
말레이트염(에탄올) 융점 208-210℃(분해)
분석 : C23H24N4O4
실측치 : C;66.01, H;5.95, N;13.20(%)
계산치 : C;65.70, H;5.75, N;13.33(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 20)
말레이트염(에탄올) 융점 106-108℃(분해)
분석 : C23H28N4O8
실측치 : C;56.67, H;5.76, N;11.55(%)
계산치 : C;56.55, H;5.78, N;11.47(%)
N-에틸-N'-[4-(2,5-디메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 21)
말레이트염(아세톤) 융점 165-167℃(분해)
분석 : C22H26N4O8
실측치 : C;55.41, H;5.70, N;12.01(%)
계산치 : C;55.69, H;5.52, N;11.81(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2,5-디메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 22)
말레이트염(아세톤) 융점 157-159℃(분해)
분석 : C23H28N4O8
실측치 : C;56.38, H;5.82, N;11.59(%)
계산치 : C;56.55, H;5.78, N;11.47(%)
N-에틸-N'-[3-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 23)
말레이트염(아세톤) 융점 171-173℃(분해)
분석 : C21H24N4O8
실측치 : C;54.61, H;5.19, N;11.98(%)
계산치 : C;54.78, H;5.25, N;12.17(%)
N-이소프로필-N'-[3-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 24)
말레이트염(아세톤) 융점 168-171℃(분해)
분석 : C22H26N4O8
실측치 : C;55.44, H;5.48, N;11.69(%)
계산치 : C;55.69, H;5.52, N;11.81(%)
N-에틸-N'-[4-(2-메틸머캅토-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 26)
말레이트염(에탄올) 융점 158-160℃(분해)
분석 : C21H24N4O8S
실측치 : C;51.31, H;5.00, N;11.28(%)
계산치 : C;51.22, H;4.91, N;11.38(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸머캅토-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 27)
말레이트염(아세톤) 융점 150-152℃(분해)
분석 : C22H26N4O8S
실측치 : C;51.93, H;5.20, N;11.25(%)
계산치 : C;52.17, H;5.18, N;11.06(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 28)
말레이트염(아세톤) 융점 211-213℃(분해)
분석 : C17H20N4O5
실측치 : C;56.47, H;5.69, N;15.58(%)
계산치 : C;56.66, H;5.59, N;15.55(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸설피닐-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 29)
염(물) 융점 200-201℃(분해)
분석 : C14H18N4OS
실측치 : C;57.82, H;6.23, N;19.15(%)
계산치 : C;57.92, H;6.25, N;19.30(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-설파모일-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 30)
말레이트염(아세톤) 융점 243-246℃(분해)
분석 : C17H21N5O6S
실측치 : C;47.97, H;5.07, N;16.63(%)
계산치 : C;48.22, H;5.00, N;16.54(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-아미노-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 31)
말레이트염(에탄올) 융점 212-215℃(분해)
분석 : C21H25N5O8
실측치 : C;52.80, H;5.23, N;14.81(%)
계산치 : C;53.05, H;5.30, N;14.73(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-아세트아미도-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 (화합물 32)
말레이트염(에탄올) 융점 196-198℃(분해)
분석 : C23H27N5O9
실측치 : C;53.40, H;5.22, N;13.44(%)
계산치 : C;53.38, H;5.26, N;13.53(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-에틸아미노-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 33)
말레이트염(에탄올) 융점 225-227℃(분해)
분석 : C23H29N5O8
실측치 : C;54.50, H;5.73, N;14.09(%)
계산치 : C;54.86, H;5.81, N;13.91(%)
N-n-프로필-N'-[2-브로모-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘 (화합물 34)
말레이트염(아세톤) 융점 186-188℃(분해)
분석 : C22H25BrN4O8
실측치 : C;47.66, H;4.60, N;10.01(%)
계산치 : C;47.75, H;4.55, N;10.12(%)
N-이소프로필-N'-[2-시아노-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 35)
말레이트염(에탄올) 융점 178-180℃(분해)
분석 : C23H25N5O8
실측치 : C;55.12, H;4.99, N;13.88(%)
계산치 : C;55.30, H;5.05, N;14.02(%)
N-에틸-N'-[2-카바모일-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 36)
말레이트염(아세톤) 융점 233-235℃(분해)
분석 : C22H25N5O9
실측치 : C;52.63, H;5.09, N;14.10(%)
계산치 : C;52.48, H;5.01, N;13.91(%)
N-알릴-N'-[2-메틸-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 37)
말레이트염(아세톤) 융점 170-172℃(분해)
분석 : C23H26N4O8
실측치 : C;57.00, H;5.45, N;11.38(%)
계산치 : C;56.78, H;5.39, N;11.52(%)
N-n-프로필-N'-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 38)
말레이트염(아세톤) 융점 201-203℃(분해)
분석 : C22H28N4O9
실측치 : C;54.44, H;5.59, N;10.97(%)
계산치 : C;54.75, H;5.59, N;11.11(%)
[실시예 17]
[N-3급-부틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 39)]
디클로로메탄(30ml)중의 N-3급-부틸포름아미드(5.06g) 용액에 디클로로메탄(50ml)중의 트리에틸옥소늄루오로보레이트(9.56g)의 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 실온에서 6시간 교반 후에, 에탄올(20ml)중의 2-메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(4g)을 적가한다.
이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 증발 건조시킨다. 목적하는 화합물의 플루오로보레이트염을 물중에 용해시키고, 이 용액을 10% 수산화나트륨을 사용하여 알칼리화한다. 분리된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 포름아미딘 2.1g을 수득한다. 황산염(메탄올) 융점 276 내지 278℃(분해)
분석 : C15H22N4O4S
실측치 : C;50.79, H;6.31, N;15.71(%)
계산치 : C;50.84, H;6.26, N;15.81(%)
[실시예 18]
[N-페닐-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 40)]
2-메틸-4-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸(5g)을 아세톤(25ml)중의 에틸-N-페닐포름이미데이트(5g) 용액에 적가한다. 실온에서 3시간 교반 후에 분리된 고체를 여과하고 건조시킨다. 이 화합물을 아세톤중의 빙초산으로 처리한다. 침전된 아세테이트염을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 4.6g을 수득한다. 아세트산염(아세톤) 융점 147 내지 150℃(분해)
분석 : C21H24N4O4
실측치 : C;63.77, H;6.13, N;14.27(%)
계산치 : C;63.62, H;6.10, N;14.13(%)
유사한 방법으로, 적합한 에틸 포름이미데이트로부터 출발하여 하기 화합물을 제조한다 :
N-(4-클로로페닐)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 41)
아세트산염(아세톤) 융점 112 내지 115℃(분해)
분석 : C21H23ClN4O4
실측치 : C;58.29, H;5.60, N;13.12(%)
계산치 : C;58.54, H;5.38, N;13.00(%)
N-(2-피리딜)-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 42)
염기(아세톤) 융점 59-61℃(분해)
분석 : C16H15N5
실측치 : C;68.99, H;5.30, N;25.36(%)
계산치 : C;69.29, H;5.45, N;25.26(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-클로로-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 43)
염기(아세톤) 융점 85-87℃(분해)
분석 : C12H13ClN4
실측치 : C;57.89, H;5.33, N;22.41(%)
계산치 : C;57.95, H;5.27, N;22.53(%)
N-이소프로필-N'-[4-(2-메톡시-이미다졸-4-일)페닐]-포름아미딘(화합물 44)
말레이트염(메탄올) 융점 236℃(분해)
분석 : C22H26N4O9
실측치 : C;54.02, H;5.46, N;11.53(%)
계산치 : C;53.87, H;5.34, N;11.42(%)
하기 실시예가 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제한하지는 않는다 :
[실시예 19]
정제
-활성성분 50mg
-락토즈 217mg
-옥수수 전분 30mg
-마그네슘 스테아레이트 3mg
제조방법 : 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합하고 물로 균일하게 습윤시킨다. 습매스를 스크리닝하고 트레이 드라이버(tray driver)에서 건조시킨 후, 이 혼합물을 다시 스크린에 통과시킨 다음 마그네슘 스테아레이트를 가한다. 다음에 이 혼합물을 각각 300mg 중량의 정제로 타정한다. 각각의 정제는 50mg의 활성성분을 함유한 다.
[실시예 20]
캅셀제
-활성성분 50mg
-옥수수 전분 170mg
-마그네슘 스테아레이트 2mg
제조방법 : 활성 성분을 보조제와 혼합하고, 혼합물을 스크린에 통과시킨 다음 적절한 기기로 균일하게 혼합한다. 생성된 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.(1캅셀당 222mg) ; 각각의 캅셀은 50mg의 활성성분을 함유한다.
[실시예 21]
바이알
-활성성분 50mg
-주사용 증류수 적당량 5ml
제조방법 : 활성 성분을 적당량의 물에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 멸균 상태하에서 5ml 바이알중에 충진시킨다. 각각의 바이알은 50mg의 활성성분을 함유한다.
Claims (20)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 토오토머형 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 하이드록시 그룹, C1-3알콕시 그룹, C1-3알킬티오 그룹, 할로겐 원자, C1-3알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹, 설파모일 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1개 또는 2개에 의해서 치환될 수 있는 아미노 그룹, 아실아미노 그룹 또는 페닐 그룹을 나타내고, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 알킬그룹을 나타내며, R3는 산소, 황 또는 질소원자와 같은 헤테로원자 하나를 임의로 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 시아노 그룹, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 그룹, 사이클로알킬 또는 지환족 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R4는 수소원자, C1-3알킬 또는 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 시아노 또는 카바모일 그룹을 나타내며, X는 무기산의 음이온을 나타내고, A는 벤조일옥시 그룹, 염소 또는 에톡시 그룹을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 무기산의 음이온이 하이드로클로라이드, 플루오로보레이트를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서. 일반식(Ⅲ)의 화합물이 염기로서 반응하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 반응을 불활성 유기용매의 존재하에서 수행하는 방법.
- 제4항에 있어서, 불활성 유기용매가 에탄올, 디옥산 또는 아세톤을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 20 내지 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 토오토머형 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
- 제7항에 있어서, 적합한 이탈 그룹이 시아노, 아세틸, 카브에톡시 또는 카바밀 그룹을 포함하는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 반응을 물의 존재하에서 수행하는 방법.
- 제7항에 있어서, 반응을 실온에서 수행하는 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ) 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염이 염산, 황산, 말레산 또는 푸마르산의 부가염인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 N-에틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 N-알릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 N-3급-부틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 N-이소프로필-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, N-에틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-알릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-3급-부틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘 또는 N-이소프로필-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, N-에틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-이소프로필-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-알릴-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘, N-3급-부틸-N'-[4-(2-메틸-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘 또는 N-이소프로필-N'-[4-(2-하이드록시-이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이 말레산, 염산, 푸마르산, 황산의 부가염인 방법.
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 N-치환된 에틸이미데이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R, R1, R2및 R4는 제1항에 정의한 바와 같고, B는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
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