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JPS5933598B2 - θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法

Info

Publication number
JPS5933598B2
JPS5933598B2 JP48074354A JP7435473A JPS5933598B2 JP S5933598 B2 JPS5933598 B2 JP S5933598B2 JP 48074354 A JP48074354 A JP 48074354A JP 7435473 A JP7435473 A JP 7435473A JP S5933598 B2 JPS5933598 B2 JP S5933598B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
groups
amino
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP48074354A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS4949987A (ja
Inventor
スカルタツツイ−ニ リカルド
ビツケル ハンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS4949987A publication Critical patent/JPS4949987A/ja
Publication of JPS5933598B2 publication Critical patent/JPS5933598B2/ja
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 〔この式でＲＰはアシル基ＡＣであつてＲヤは水素原子
であるかまたはＲ今とＲりとはいつしよになつてα一位
置で置換されているかまたは置換されていないα−アミ
ノ酢酸（このアミノ基は置換されているかまたは置換さ
れていないメチレン基を介して式中の窒素原子と結合し
ているものとする）のアシル基ＡＣ′であり、Ｒ２は水
酸基であるかまたは式中のカルボニル基−Ｃ（−０）−
といつしよになつてエステル化されたカルボキシル基を
形成している基Ｒ夕であり、Ｒ３はアルキル基、アラル
キル基またはアシル基である〕で表わされるＯ一置換さ
れた７β−アミノ−３一セフエム一３−オール−４−カ
ルボン酸化合物または塩形成基をもつこのような化合物
の塩の製造に関するものである。
本発明によるエノール誘導体は３−セフエム一３−オー
ル化合物のエーテルおよびエステルである。
アシル基Ａｃは主に炭素原子を好ましくは１８個までも
つている有機カルボン酸のアシル基、殊に置換されてい
る場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族、
芳香脂肪族、複素環式または複素環一脂肪族のカルボン
酸（ぎ酸を含める）のアシル基ならびに炭酸半誘導体の
アシル基である。
基Ｒ会とＲνとが連結して形成しているアシル基ＡＣ牡
α−位置に置換基例えば芳香族または複素環式基を好ま
しくはもつているα−アミノ酢酸（このアミノ酢酸のア
ミノ基は、置換基例えばメチノレ基のような低級アルキ
ノレ基２個をもつのが好ましいメチレン基を介して前記
の窒素原子と結合している）のアシル基である。
基Ｒ金は基−Ｃ（＝０）一といつしよにエステル化され
たカルボキシル基を形成している炭素原子の数が好まし
くは１８個までＯ有機基でエーテル化された水酸基であ
ることができる。
このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならぴに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。また、基Ｒ会は有機シリル
オキシまたは有機金属性基でエーテル化された水酸基例
えば相当する有機スタニルオキシ基、殊に炭素原子を好
ましくは１８個までもつている置換されている場合のあ
る炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３個によつて
そして場合によつてぱ塩素原子のようなハロゲン原子に
よつて置換されているシリルオキシ基またはスタニルオ
キシ基であることもできる。
アシル基としてのＲ３は主にぎ酸を含めた有機カルボン
酸例えば脂環式、脂環一脂肪族、芳香脂肪族、複素環式
または複素環一脂肪族カルボン酸のアシル基、殊に脂肪
族カルボン酸、さらに芳香族カルボン酸および炭酸半誘
導体のアシル基である。本明細書に記載の一般用語は例
えば次の意味をもつている。
脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７個までそして好ましくは４個までもつているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニノ堪、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。
このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化された水酸
基またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、置換
されている場合のあるフエニルオキシ基またはフエニル
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換されてい
る場合のあるフエニルチオ基またはフエニル低級アルキ
ルチオ基、複素環チオ基または複素環低級アルキルチオ
基、置換されている場合のある低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基、またはハ
ロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、置換されてい
る場合のあるアミノ基例えば低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキ
サ低級アルキレンアミノ基またはアザ低級アルキレンア
ミノ基ならびにアシルアミノ基例えば低級アルカノイル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲ
ノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換されている
場合のあるフエニル低級アルコキシカルボニルアミノ基
、置換されている場合のあるカルバモイルアミノ基、ウ
レイドカルボニルアミノ基またはグアニジノカルボニル
アミノ基、さらにアルカリ金属塩のような塩の形で存在
する場合のあるスルホアミノ基、アチド基、低級アルカ
ノイノレ基やベンゾイル基のようなアシル基、官能的に
変えられている場合のあるカルボキシル基例えば塩の形
にあるカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基の
ようなエステル化されたカルボキシノレ基、Ｎ−低級ア
ルキル一またはＮ−Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基のような置換されている場合のあるカルバモイル基、
さらに、置換されている場合のあるウレイドカルボニル
基またはグアニジノカルボニル基、またはシアノ基、官
能的に変えられている場合のあるスルホ基例えばスルフ
アモイル基または塩の形にあるスルホ基、または０−モ
ノーまたはＯ・α−ジ一置換されている場合のあるホス
ホノ基（その置換基は例えば置換されている場合のある
低級アルキル基、フエニル基またはフエニル低級アルキ
ノレ基であつて、Ｏ十非置換またはＯ−モノ置換された
ホスホノ基はアルカリ金属塩のような塩の形であること
もできる）によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。２価脂肪族カルボン酸の脂肪族
基を含めて２価の脂肪族基は例えば低級アルキレン基ま
たは低級アルケニレン基であつて、これらば場合によつ
ては前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができそして（または）その鎖中に
酸素、窒素またはいおう原子のようなヘテロ原子が介在
していることができる。
脂環式基または脂環〜脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基また【刊ｗ粱一脂肪族基を含む）な
らびに相当する脂環式または脂環一脂肪族イリデン基は
置換されている場合のある単環式または２環式脂環式ま
たは脂環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式ま
たは多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル
基、さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキ
ル一またはシクロアルケニル一低級アルキル基または一
低級アルケニル基、さらにシクロアルキル一低級アルキ
リデン基またはシクロアルケニル一低級アルキリデン基
である。
これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
個、好ましくは３〜６個もつており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８個
、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または２個をもつており、そして脂環一
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもつていることができる。これら脂環
式基または脂環一脂肪族基は所望ならば例えば置換され
ている場合のぁる脂肪族炭化水素基によつて、例えば前
に挙げた置換されている場合のある低級アルキノレ基に
よつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能
性基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されてい
ることができる。芳香族基（相当するカルボン酸の芳香
族基を含む）は置換されている場合のある芳香族炭化水
素基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族炭化
水素基、殊にフエニノ嘩ならびにビフエニリノレ基また
はナフチル基であつて、これらは例えば前記の脂肪族お
よび脂環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換
、ジ置換またはポリ置換さえていることができる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１・２−
アリーレン基特に１・２−フエニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単環式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３個までもつている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけ
フエニル一低級アルキノレ基またはフエニル一低級アル
ケニル基、ならびにフエニル一低級アルキニル基および
またフエニル一低級アルキリデン基であり、そしてこの
ような基は例えばフエニル基１〜３個をもつておりそし
て場合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式基の
ようにその芳香族および（または）脂肪族部分において
モノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることができ
る。複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、およ
び相当するカルボン酸における複素環式基または複素環
一脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならび
に２環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環
式、チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジ
アザ環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基および
さらにこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和
された複素環式基であつて、このような基ぱ暢合によつ
ては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換ま
たはポリ置換されていることができる。
複素環一脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環一脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。炭酸半誘導体のアシル基は相当する半エステルのアシ
ル基（このエステル基の有機基は置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基または複素環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の
低級アルキル半エステルのアシノレ基（これは例えばそ
のα一またはβ一位置で置換されていることができる）
およびその有機基において置換されている場合のある炭
酸の低級アルケニル、シクロアルキノレ、フエニルまた
はフエニル一低級アルキル半エステルのアシル基である
のが好ましい。
炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低級アルキ
ル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素環式基の
１つをもつている炭酸の低級アルキル半エステルの相当
する基であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることができる
。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロゲン化されて
いる場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイル基のよう
なＮ一置換されている場合のあるカルバモイノレ基であ
ることもできる。エーテル化された水酸基は主として置
換されている場合のある低級アルコキシ基（その置換基
は主として遊離のまたは官能的に変換例えばエーテル化
またはエステル化された水酸基、殊に但級アルコキシ基
またはハロゲン原子である）、さらに低級アルケニルオ
キシ基、シクロアルキルオキシ基または置換されている
場合のあるフエニルオキシ基、ならびに複素環オキシ基
または複素環低級アルコキシ基、殊に置換されている場
合のあるフエニル低級アルコキシ基である。置換されて
いる場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレン
アミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、チア低級ア
ルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミノ基、ヒド
ロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、低級アルカ
ノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基または低級アルカノイルアミノ基である。
置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２・２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２一低級アルカノイルヒドラジノ
基である。低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アル
ケニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル
基、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基で
あることができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギ
ル基または２−ブチニル基であることができ、そして低
級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基またはイ
ソブチリデン基であることができる。
低級アルキレン基は例えば１・２−エチレン基、１・２
−または１・３−プロピレン基、１・４−ブチレン基、
１・５−ペンチレン基または１・６−ヘキシレン基であ
り、また低級アルケニレン基は例えば１・２−エテニレ
ン基または２−ブテンー１・４−イレン基である。
ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１・５ペンチレン基のようなオキサ低級アルキレ
ン基、３−チア一１・５−ペンチレン基のようなチア低
級アルキレン基、または３一低級アルキル−３ーアザ−
１・５−ペンチレン基例えば３−メチル３−アザ−１・
５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基である
。シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または
シクロヘプチル基、ならびにアダマンチル基であり、シ
クロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１−
２−または３−シクロペンテニル基、１−、２−または
３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基また
は１・４−シクロヘキサジエニル基であつて、シクロア
ルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基またはシク
ロヘキシリデン基である。
シクロアルキル低級アルキル基またはシクロアルキル一
低級アルケニル基は例えばシクロプロピル一、シクロペ
ンチル一、シクロヘキシル一またはシクロヘブチルル基
または−アリル基であつて、シクロアルケニル一低級ア
ルキル基またはシクロアルケニル一低級アルケニル基は
例えば１−、２−または３−シクロペンチル−、１−、
２−または３−シクロヘキセニル−または１−、２−ま
たは３−シクロヘプテニルーメチル基、−ＣＨ− −Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ビニル基または−アリル基である。シ
クロアルキル一低級アルキリデン基は例えばシクロヘキ
シルメチレン基でありそしてシクロアルケニル一低級ア
ルキリデン基は例えば３−シクロヘキセニルメチレン基
である。ナフチル基は１−または２−ナフチル基であつ
て、ビフエニリル基は例えば４−ビフエニリル基である
Ｏフエニル一低級アルキノレ基またはフエニル一低級ア
ルケニル基は例えばベンジル基、１−または２−フエニ
ルエチル基、１−、２−または３−フエニルプロピル基
、ジフエニルメチル基、トリチノレ基、１−または２−
ナフチルメチル基のようなナフチル一低級アルキル基、
スチリル基またはシンナミル基であつて、フエニル一低
級アルキリデン基は例えばベンジリデン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２−または３−チエニル基のようなチエニル
基または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば
２−または３−インドリル基のようなインドリル基、２
−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−
イソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−また
は３−ベソゾフラニル基のようなベンゾフラニル基また
は２−または３一ベンゾチエニル基のようなベンゾチエ
ニル基、単環式のジアゾ環式、トリアザ環式、テトラア
ザ環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ
環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリ
ル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジ
ニル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル基のよう
なトリアゾリル基、１一または５−テトラゾリル基のよ
ぅなテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキ
サゾリル基、３−または４−イソオキサゾリル基のよう
なイソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチア
ゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイ
ソチアゾリル基、または１・２・４−チアジアゾール一
３−イル基や１・３・４−チアジアゾール一２−イル基
のような１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリ
ル基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環式ま
たはチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のよ
うなベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基
のようなベンズオキサゾリル基または２−ベンズチアゾ
リル基のようなベンズアゾリル基である。
相当する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２
−テトラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエニ
ル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロ
フリル基または２−または４ピペリジル基のようなピベ
リジル基である。複素環―脂肪族基は複素環鵡特に上記
の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基であ
る。前記の複素環式基は、例えば置換されている場合の
ある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基のよう
な低級アルキル基によつてまたは場合によつては塩素原
子のようなハロゲン原子により置換されたフエニル基例
えばフエニル基または４−クロルフエニル基によつてま
たは前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によつて置
換されていることができる。低級アルコキシ基は例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ一ブトキシ基、イソブトキシ基、第２ブト
キシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基または第３
ペントキシ基である０これらの基は例えばハロゲノ一低
級アルコキシ基特に２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例
えば２・２・２−トリクロルエトキシ、２−クロル−、
２−ブロム−または２−ヨード−エトキシ基におけるよ
うに置換されていることができる。
低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ基または
アリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキシ基は例
えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキン基またはイ
ソプロピリデンジオキシ基であり、シクロアルコキシ基
は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキ
シ基またはアダマンチルオキシ基であり、フエニル一低
級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基または１一ま
たは２−フエニルエトキシ基、ジフエニルメトキシ基ま
たは４・４−ジメトキシージフエニルメトキシ基であり
、また複素環−オキシ基または複素環低級アルコキシ基
は例えば２−ピリジルメトキシ基のようなピリジル一低
級アルコキシ基、フルフリルオキシ基のようなフリル一
低級アルコキシ基または２−テニルオキシ基のようなチ
エニル一低級アルコキシ基である。低級アルキルチオ基
は例えばメチルチオ基、エチルチオ基またはｎ−ブチル
チオ基であり、低級アルケニルチオ基は例えばアリルチ
オ基であつて、フエニル一低級アルキルチオ基は例えば
ベンジルチオ基であり、また複素環式基または複素環一
脂肪族基でエーテル化されたメルカプト基は特に４−ピ
リジルチオ基のようなピリジルチオ基、２一イミダゾリ
ルチオ基のようなイミダゾリルチオ基、２−チアゾリル
チオ基のようなチアゾリルチオ基、１・２・４−チアジ
アゾール一３−イルチオ基や１・３・４−チアジアゾー
ル一２−イルチオ基のような１・２・４−または１・３
・４−チアジアゾリルチオ基または１−メチル−５−テ
トラゾリルチオ基のようなテトラゾリルチオ基である。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原子例えば
ふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならびに低級ア
ルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基またはプロピオ
ニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例え
ばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、２
−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、２
−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２−ヨード
エトキシカルボニルオキシ基、またはアリールカルボニ
ルメトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシルオキシ
カルボニルオキシ基である。低級アルコキシ−カルボニ
ル基は例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ペン
トキシカルボニル基である。Ｎ一低級アルキル−カルバ
モイル基またはＮ・Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基は例えばＮ一メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基、Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−Ｎ
一ジエチルカルバモイル基であるが、Ｎ一低級アルキル
スルフアモイル基は例えばＮ−メチルスルフアモイル基
またはＮ−Ｎ−ジメチルスルフアモイル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。
低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チァ低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である〇アシ
ルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカルバ
モイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイルアミ
ノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカルボ
ニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基例え
ばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルア
ミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２・２
・２一トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のような
ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４−メト
キシベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなフエニ
ル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ
基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノイルア
ミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形
にあることのできるスルホアミノ基である。
低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、
プロピォニ，Ｌ／基またはピバロィル基である。
０一低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たはＯ−エチルーホスホノ基、０・σジ低級アルキルー
ホスホノ基は例えばＯ・σ−ジメチルーホスホノ基また
はＯ・σ−ジエチルーホスホノ基、０−フエニル低級ア
ルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジルーホスホノ基
そしてＯ一低級アルキル一σ−フエニル低級アルキルー
ホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−α−メチルーホスホ
ノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。
その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニノレ基は例えばフルフリルオキ
シカルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボ
ニル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチ
エニル一低級アルコキシカルボニノ堪である。２一低級
アルキルヒドラジノ基および２・２一ジ低級アルキルヒ
ドラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２・
２−ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシ
カルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニ
ルヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基
またはｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基でぁつて、
低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチルヒ
ドラジノ基である。
アシノレ基ＡＣは殊に６−アミノーペナム一３−カルボ
ン酸化合物または７ーアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸化合物の天然に生成されるかまたは生合成、半合
成または全合成により製造できる好ましくは薬理活性な
Ｎ−アシル誘導体に含まれる炭素原子の数が好ましくは
１８個までの有機カルボン酸のアシル基、または容易に
分裂できるアシル基殊に炭酸半誘導体のアシル基である
。
６−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物または７ー
アミノ一３−セフエム一４−カルボン酸化合物の薬理活
性なＮ−アシル誘導体に含まれるアシル基Ａｃというの
は、主として式〔この式でｎはＯでありそしてＲ１は水
素原子または置換されている場合のある脂環式または芳
香族炭化水素基、置換されている場合のあるそして好ま
しくは芳香族性をもつ複素環式基、官能的に変形例えば
エステル化またはエーテル化されている水酸基またはメ
ルカプト基あるいは置換されている場合のあるアミノ基
であるか、またはｎは１であり、ＲＩは水素原子または
置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基、その複素環
式基が好ましくは芳香族性をもちそして（または）第４
級窒素原子をもつている置換されている場合のぁる複素
環式基または複素環一脂肪族基、官能的に変形（好まし
くはエーテル化またはエステル化）されている場合のあ
る水酸基またはメルカプト基、官能的に変形されている
場合のあるカルボキシル基、アシル基、置換されている
場合のあるアミノ基またはアチド基でありそして基Ｒと
Ｒとがいずれも水素原子であるか、またはｎは１であり
、ＲＩは置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂
環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基また
はその複素環式基が好ましくは芳香族註を有する置換さ
れている場合のある複素環式またば複素環一脂肪族基で
あり、Ｒは官能的に変形例えばエステル化またはエーテ
ル化されている場合のある水酸基またはメルカプト基、
例えばハロゲン原子、置換されている場合のあるアミノ
基、官能的に変形されている場合のあるカルボキシル基
またはスルホ基、０−モノ置換またはＯ・σ−ジ置換さ
れている場合のあるホスホノ基またはアチド基でありそ
してＲは水素原子であるか、またはｎは１であり、基Ｒ
ＩとＲとがそれぞれ官的に変形（好ましくはエーテルま
たはエステル化）された水酸基または官能的に変形され
ている場合のあるカルボキシノレ基でありそしてＲは水
素原子であるか、またはｎは１であり、Ｒは水素原子ま
たは置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基でありそ
してＲとＲとはその両方で置換されている場合のあるそ
して２重結合によつて式中の炭素原子と結合している脂
肪族、脂環式、脂環一脂肪族または芳香脂肪族の炭化水
素基であるか、またはｎは１であり、Ｒは置換されてい
る場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族の炭化水素基またはその複素環式基が好
ましくは芳香族性を有する置換されている場合のある複
素環式または複素環一脂肪族基であり、Ｒは置換されて
いる場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲは水素原
子または置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂
環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基であ
る〕で表わされる基である。
前記の式（Ａ）のアシル基においては、例えばｎはＯで
ありそしてＲＩは水素原子または環炭素原子５〜７個を
もつシクロアルキル基〔これは場合によつてはアミノ基
、アシルアミノ基（そのアシル基は主に低級アルコキシ
カルボニル基、２ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基
またはフエニル低級アルコキシカルボニル基のような炭
酸半エステルのアシル基とする）またはスルホアミノ基
（これはアルカリ金属塩のような塩の形であることもで
きる）のような保護されている場合のあるアミノ基によ
つて好ましくは１一位置で置換されていることができる
〕、置換されている場合のあるフエニル基、ナフチル基
またはテトラヒドロ１ｙナフチル基〔これらは場合によ
つては好ましくは水酸基、メトキシ基のような低級アル
コキシ基、アシルオキシ基（そのアシル基は主として低
級アルコキシカルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキ
シカルボニル基またはフエニル低級アルコキシカルボニ
ル基のような炭酸半エステルのアシル基とする）および
（または）塩素原子のようなハロゲン原子によつて置換
されていることができる〕、置換されている場合のある
複素環式基〔これは例えばメチル基のような低級アルキ
ル基によつてそして（または）置換基例えば塩素原子の
ような・・ロゲン原子をそれ自体もつていることのでき
るフエニル基によつて置換されていることができる〕例
えば４−イソオキサゾリル基またはアミノ基（このアミ
ノ基は例えば置換基例えば塩素原子のようなハロゲン原
子をもつていることのできる低級アルキル基によつてＮ
一置換されているのが好ましい）であるか、またはｎは
１であり、ＲＩは低級アルキル基〔これは場合によつて
は好ましくは塩素原子のようなハロゲン原子によつて、
または置換基例えば水酸基、アシルオキシ基（そのアシ
ル基は前記の意味をもつ）および（または）塩素原子の
ようなハロゲン原子をもつていることのできるフエニル
オキシ基によつて、または保護されていることのできる
アミノ基および（または）カルボキシル基によつて置換
されていることができる〕、例えば保護されている場合
のあるアミノ基および（または）カルボキシノレ基〔例
えば、シリル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ
低級アルキルシリル化されたアミノ基またはアシルアミ
ノ基例えば低級アルカノイルアミノ基、ハロゲノ低級ア
ルカノイルアミノ基またはプタロールアミノ基および（
または）シリル化例えばトリメチルシリル化のようなト
リ低級アルキルシリル化されているかまたはエステル化
例えば低級アルキル基、２−ハロゲノ低級アルキル基ま
たはジフエニルメチル基のようなフエニル低級アルキル
基でエステル化されたカルボキシル基〕をもつ４−アミ
ノ−４−カルボキシーブチル基、低級アルケニル基、フ
エニル基〔これは場合によつては置換基例えば上記のよ
うにアシル化されていることのできる水酸基および（ま
たは）塩素原子のようなハロゲン原子によつて、さらに
保護例えば上記のようにアシル化されていることのでき
るアミノメチＺＵノレ基のようなアミノ低級アルキル基
によつて、または例えば上記のようにアシル化されてい
ることのできる水酸基および（または）塩素原子のょぅ
なハロゲン原子をもつていることのできるフエニルオキ
シ基によつて置換されていることができる〕、置換基例
えばメチル基のような低級アルキル基によつてまたは保
護（例えば、上記のようにアシル化）されていることの
できるアミノ基またはアミノメチル基によつて置換され
ていることのできるピリジル基例えば４−ピリジノレ基
、ピリジニウム基例えば４−ピリジニウム基、チエニル
基例えば２−チエニル基、フリル基例えば２−フリル基
、イミダゾリル基例えば１−イミダゾリル基またはテト
ラゾリル基例えば１−テトラゾリル基、置換されている
場合のある低級アルコキシ基例えばメトキシ基、フエニ
ルオキシ基〔これは置換基、例えば保護例えば上記のよ
うにアシル化されていることのできる水酸基および（ま
たは）塩素原子のようなハロゲン原子によつで置換され
ていることができる〕、低級アールキルチオ基例えばｎ
−ブチルチオ基または低級アルケニルチオ基例えばアリ
ルチオ基、置換基例えばメチル基のような低級アルキル
基で置換されていることのできるフエニルチオ基、４−
ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、２−イミダゾ
リルチオ基、１・２・４ートリアゾール−３−イルチオ
基、１・３・４−トリアゾール−２−イルチオ基、１・
２・４−チアジアソＬル一３−イルチオ基例えば５−メ
チル−１・２・４−チアジアゾール一３−イルチオ基、
１・３・４−チアジアゾール一２−イルチオ基例えば５
−メチル−１・３・４−チアジアゾール２−イルチオ基
または５−テトラゾリルチオ基例えば１−メチル−５−
テトラゾリルチオ基、ハロゲン原子特に塩素または臭素
原子、官能的に変えられている場合のあるカルボキシノ
レ基例えばメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル
基のような低級アルコキシカルボニル基、シアノ基また
はＮ一置換例えばメチル基のような低級アルキル基また
はフエニル基でＮ一置換されている場合のあるカルバモ
イル基、置換されている場合のある低級アルカノイル基
例えばアセチル基またはプロピオニル基、ベンゾイル基
またはアチド基でありそしてＲとＲとは水素原子である
か、あるいはｎは１であり、ＲＩは低級アルキル基、ま
たは場合によつては例えば上記のようにアシル化されて
いることのできる水酸基および（または）塩素原子のよ
うなハロゲン原子で置換されていることのできるフエニ
ル基、２−フリル基のようなフリル基、２−または３−
チエニル基のようなチエニル基または４−イソチアゾリ
ル基のようなイソチァゾリル基、さらにまた１・４−シ
クロヘキサジエニル基であり、Ｒは保護または置換され
ている場合のあるアミノ基例えばアミノ基、アシルアミ
ノ基例えば低級アルコキシカルボニルアミノ基、２−ハ
ロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基または置換基
例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基またはニト
ロ基をもつていることのできるフエニル低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基、２・２・２−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ基、４一メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ
基またはジフエニルメチルオキシカルボニルアミノ基、
アリールスルホニルアミノ基例えば４−メチルフエニル
スルホニルアミノ基、トリチルアミノ基、アリールチオ
アミノ基例えば２−ニトロフエニルチオアミノ基のよう
なニトロフエニルチオアミノ基またはトリチルチオアミ
ノ基、または置換基例えばエトキシカルボニル基のよう
な低級アルコキシカルボニル基やアセチル基のような低
級アルカノイル基をもつていることのできる２−プロピ
リデンアミノ基例えば２−エトキシカルボニル−２一プ
ロピリデンアミノ基、またはグアニジノヵルボニルアミ
ノ基のような置換されている場合のあるカルバモイルア
ミノ基、またはアルカリ金属塩のような塩の形であるこ
とのできるスルホアミノ基、アチド基、アルカリ金属塩
のような塩の形またはエステル化された形のような保護
された形にあることのできるカルボキシル基（例えば、
メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基のような
低級アルコキシカルボニル基としてまたはジフエニルメ
トキシカルボニル基のようなフエニルオキシカルボニル
基としてあることができる）、シアノ基、スルホ基、官
能的に変えられていることのできる水酸基〔官能的に変
えられた水酸基は殊にホルミルオキシ基のようなアシル
オキシ基ならびに低級アルコキシカルボニルオキシ基、
２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基または
置換基（例えば、メトキシ基のような低級アルコキシ基
またはニトロ基）をもつている場合のあるフエニル低級
アルコキシカルボニルオキシ基、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ基、２・２・２−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルオキシ基またはジフエニルメトキシカルボニルオキ
シ基、または置換されている場合のある低級アルコキシ
基例えばメトキシ基またはフエニルオキシ基である〕、
０一低級アルキル一またはＯ・σ−ジ低級アルキルーホ
スホノ基例えばＯ−メチルホスホノ基またはＯ・σ−ジ
メチルホスホノ基、またはハロゲン原子例えば塩素また
は臭素原子でありそしてＲは水素原子であるか、または
ｎは１であり、ＲＩとＲとはそれぞれハロゲン原子例え
ば臭素原子または低級アルコキシカルボニル基例えばメ
トキシカルボニル基でありそしてＲは水素原子であるか
、またはｎは１であり、ＲＩは場合によつては例えば上
記のようにアシル化されていることのできる水酸基およ
び（またはＹ塩素原子のようなハロゲン原子によつて置
換されていることのできるフエニル基、２−フリル基の
ようなフリル基、２−または３−チエニル基のようなチ
エニル基または４−イソチアゾリル基のようなイソチア
ゾリル基、さらにまた１・４−シクロヘキサジエニル基
であり、Ｒは場合によつては例えば上記のように保護さ
れたアミノメチル基でぁりそしてＲは水素原子であるか
、またはｎは１でありそしてＲＩとＲとＲとがいずれも
低級アルキル基例えばメチル基である。
このようなアシノレ基ＡＣは例えばホルミノレ基、シク
ロペンチルカルボニル基、α−アミノシクロペンチルカ
ルボニル基またはα−アミノシクロヘキシルカルボニル
基〔これは置換されている場合のあるアミノ基、例えば
塩の形であることのできるスルホアミノ基、または例え
ばトリフルオル酢酸のような酸性剤でまたは例えば含水
酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤または接触
された水素で還元的に処理するかまたは加水分解によつ
て好ましくは容易に分裂することのできるアシノレ基ま
たはこのようなアシル基に変えることのできるアシル基
で置換されたアミノ基（好ましくは炭酸半エステルの適
当なアシル基例えばｔ−ブトキシカルボニノレ基のよう
な低級アルコキシカルボニル基、２・２・２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基、２−ブロムエトキシカルボニ
ル基または２−ヨードエトキシカルボニル基のような２
−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フエナシルオ
キシカルボニル基のようなアリールカルボニルメトキシ
カルボニノレ基、置換基例えばメトキシ基のような低級
アルコキシ基またはニトロ基をもつていることのできる
フエニル低級アルコキシカルボニル基例えば４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基またはジフエニルメトキ
シカルボニル基、または炭酸半アミドの適当なアシル基
例えばカルバモイル基またはＮ一置換されたカルバモイ
ル基例えばＮ−メチルカルバモイル基のようなＮ一低級
アルキルカルバモイル基によつて、さらにまた２−ニト
ロフエニルチオ基のようなアリールチオ基、４−メチル
フエニルスルホニル基のようなアリールスルホニル基ま
たは１−エトキシカルボ０ル一２−プロピリデン基のよ
うな１一低級アルコキシカルボニル−２−プロピリデン
基によつて置換されたアミノ基）をもつている〕、２・
６−ジメトキシベンゾイル基、５・６・７・８−テトラ
ヒドロナフトール基、２−メトキシ−１−ナフトール基
、２−エトキシ−１−ナフトール基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ヘキサヒドロベンジルオキシカルボニル基
、５−メチル−３−フエニル一４−イソオキサゾリル−
カルボニル基、３（２−クロルフエニル）−５−メチル
−４−インオキサゾリルカルボニノレ基、３−（２・６
−ジクロルフエニル）−５−メチル−４−イソオキサゾ
リルカルボニル基、２−クロルエチルアミノカルボニル
基、アセチノレ基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリリ
ル基、クロトノイル基、３−ブテノイル基、２−ペンチ
ノール基、メトキシアセチル基、メチルチオアセチル基
、ブチルチオアセチル基、アリルチオアセチル基、クロ
ルアセチル基、．′ブロムアセチル基、ジブロムアセチ
ル基、ジブロムアセチル基、３−クロルプロピオニル基
、３−ブロムプロピオニル基、アミノアセチル基または
５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基〔これらは例
えば上記のように例えば１〜２個のアシル４基例えばア
セチル基やジクロルアセチル基やジクロルアセチル基の
ようなハロゲン化されている場合のある低級アルカノイ
ル基またはプタロール基によつて置換されていることの
できるアミノ基および（または）官能的に例えばナトリ
ウム塩のような塩の形またはエステル例えばメチルエス
テルやエチルエステルのような低級アルキルエステルま
たはジフエニルメチルエステルのようなアリール低級ア
ルキルエステルの形に変えられていることのできるカル
ボキシル基をもつている〕、アチドアセチル基、カルボ
キシアセチル基、メトキシカルボニルアセチル基、エト
キシカルボニルアセチル基、ビス−メトキシカルボニル
アセチル基、Ｎ−フエニルカルバモイルアセチル基、シ
アノアセチル基、α−シアノプロピオニル基、２−シア
ノ−３・３−ジメチルアクリリル基、フエニルアセチル
基、α−プロムフエニルアセチル基、α一アチドフエニ
ルアセチル基、３−クロルフエニルアセチル基、２−ま
たは４−アミノメチルフエニルアセチル基（これは例え
ば前記のように置換されている場合のあるアミノ基をも
つ）、フエナシルカルボニル基、フエニルオキシアセチ
ル基、４一トリフルオルメチルフエニルオキシアセチル
基、ベンジルオキシアセチル基、フエニルチオアセチル
基、プロムフエニルチオアセチル基、２−フエニルオキ
シプロピオニル基、α−フエニルオキシフエニルアセチ
ル基、α−メトキシフエニルアセチル基、α一エトキシ
フエニルアセチル基、α−メトキシ−３・４−ジクロル
フエニルアセチル基、α−シアノフエニルアセチル基、
殊にフエニルグリシル基、４−ヒドロキシフエニルグリ
シル基、３−クロル−４−ヒドロキシフエニルグリシル
基、３・５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニルグリシ
ル基、α−アミノ−α−（１●４−シクロヘキサジエニ
ル）−アセチル基、α−アミノメチル−α−フエニルア
セチル基またはα−ヒドロキシフエニルアセチル基〔こ
れらの基において、存在するアミノ基は例えば上記のよ
うに置換されていることもできるものとしそして（また
は）存在する脂肪族水酸基および（または）フエノール
性水酸基はアミノ基と同様に例えば適当なアシル基殊に
ホルミノレ基または炭酸半エステルのアシル基で保護さ
れていることもできる〕、またはα−０−メチルーホス
ホノーフエニルアセチノレ基またはα一０・０仁ジメチ
ルーホスホノーフエニルアセチル基、さらにベンジルチ
オアセチル基、ベンジルチオプロピオニル基、α一カル
ボキシフエニルアセチル基（これは場合によつては例え
ば上記のように官能的に変えられたカルボキシル基をも
つことができる）、３−フエニルプロピオニル基、３−
（３−シアノフエニル）−プロピオニル基、４−（３−
メトキシフエニル）−ブチリル基、２−ピリジルアセチ
ル基、４−アミノピリジニウムアセチル基（これは場合
によつては例えば前記のように置換されたアミノ基をも
つことができる）、２−チエニルアセチル基、３−チエ
ニルアセチル基、２−テトラヒドロチエニルアセチル基
、２−フリルアセチル基、１−イミダゾリルアセチル基
、１−テトラゾリルアセチル基、α一カルボキシ一２一
チエニルアセチル基またはα一カルボキシ一３一チエニ
ルアセチル基（これらは場合によつては例えば上記のよ
うに官能的に変えられたカルボキシル基をもつことがで
きる）、α−シアノ−２一チエニルアセチル基、α−ア
ミノ−α一（２−チエニル）−アセチル基、α−アミノ
−α一（２−フリル）−アセチル基またはα−アミノ−
α−（４ーイソチアゾリル）−アセチル基（これらは場
合によつては例えば上記のように置換されたアミノ基を
もつことができる）、α−スルホフエニルアセチル基（
そのスルホ基ぱ場合によつては例えば前記カルボキシル
基のように官能的に変えられたスルホ基であることがで
きる）、５−メチル−１・２゜４−チアジアゾール一３
−イルチオアセチル基、５−メチル−１・３・４−チァ
ジァゾール一２−イルチオアセチル基または１−メチル
−５−テトラゾリルチオアセチル基である〇容易に分裂
できる特に炭酸半エステルのアシル基ＡＣはとりわけ還
元例えば化学的還元剤で処理することによりまたは酸処
理例えばトリフルオル酢酸で処理することにより分裂す
ることのできる炭酸半エステルのアシル基、例えばその
酸素原子に対するα一位置の炭素原子において高度に分
枝しているそして（または）芳香族的に置換されている
低級アルコキシカルボニル基、またはアリールカルボニ
ル基殊にベンゾイル基で置換されたメトキシカルボニル
基、またはβ一位置でハロゲン置換された低級アルコキ
シカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ
−ペントキシカルボニル基、フエナシルオキシカルボニ
ル基、２・２．２−トリクロルエトキシカルボニル基ま
たは２−ヨードエトキシカルボニル基あるいは２−ヨー
ドエトキシカルボニル基に変えることのできる２−クロ
ルエトキシカルボニル基または２−ブロムエトキシカル
ボニル基のような基および好ましくは多環式のシクロア
ルコキシカルボニル基例えばアダマンチルオキシカルボ
ニル基、置換されている場合のあるフエニル一低級アル
コキシカルボニル基、とりわけα−フエニル一低級アル
コキシカルボニル基（そのα一位置は数個の置換基をも
つているのが好ましい）、例えばジフエニルメトキシカ
ルボニル基またはα−４−ビフエニリル一α−メチルエ
トキシカルボニル基、またはフリルー低級アルコキシカ
ルボニル基とりわけα−フリル−低級アルコキシカルボ
ニル基例えばフルフリルオキシカルボニル基である。
基Ｒ仝とＲ１）とで形成されているアシル基Ａ♂は例え
ば、特に２一位置に置換基例えば置換されている場合の
あるフエニル基またはチエニル基をもちそして場合によ
つては４一位置でメチル基のような低級アルキル基でモ
ノ置換またはジ置換されていることのできる１−オキソ
一３−アザ−１・４−ブチレン基、例えば４・４−ジメ
チル−２−フエニル一１−オキソ一３−アザ−１・４−
ブチレン基である。
エーテル化された水酸基Ｒ？は、式中のカルボニル基と
いつしよに、好ましくは容易に分裂できるかまたは他の
官能的に変えられたカルボキシノレ基（例えば、カルバ
モイル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易に変え
ることのできるエステル化されたカルボキシル基を形成
している。
このような基Ｒへは例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような低級ア
ルコキシ基であつて、これらはカルボニル基といつしよ
にエステル化されたカルボキシル基を形成しており、こ
れらを殊に２−セフエム化合牧紋おいては容易に遊離カ
ルボキシル基にまたは他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。基−Ｃ（＝Ｏ）−といつ
しよに特に容易に分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を形成しているエーテル化された水酸
基Ｒ合は、例えｌ人ハロゲン原子として原子量が１９以
上のものをもつている２−ハロゲノ一低級アルコキシ基
である。
このよ）な基は基−Ｃ（＝０）一といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することＺｆにより容易に分裂すること
のできるエステル化されたカルボキシル基またはこのよ
うな基に容易に変えることのできるエステル化されたカ
ルボキシル基を形成している。
このような基は例えば２゜２・２−トリクロルエトキシ
基または２−ヨードエトキシ基、あるいは２−ヨードエ
トキシ基に容易に変えることのできる２−クロルエトキ
シ基または２−プロ゛ムエトキシ基であるｏさらに、同
様に中性または弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水
酢酸の存在下で亜鉛で処理することによつてまたはナト
リウムチオフェノラードのような適当な親核反応剤で処
理することによつて容易に分裂することのできるエステ
ル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）一といつし
よに形成しているエーテル化された水酸基Ｒ合としては
、アリールカルボニルメトキシ基（アリールは殊に置換
されている場合のあるフエニル基である）そして好まし
くはフエナシルオキシ基である。
さらに、基ＲＩ瓢そのアリール基が殊に単環式の好まし
くは置換されている芳香族炭化水素基でぁるアリールメ
トキシ基であることもできるＯこのような基は、中性ま
たは酸性条件下で照射好ましくは紫外線照射によつて容
易に分裂することのできるエステル化されたカルボキシ
ノレ基を基一Ｃ（＝０）一といつしよに形成している。
このようなアリールメトキシ基におけるアリール基は殊
に低級アルコキシフエニル基例えばメトキシフエニル基
〔そのメトキシ基は主として３−、４一および（または
）５一位置にあるものとする〕および（または）とりわ
けニトロフエニル基（そのニトロ基は好ましくは２一位
置にあるものとする）である。このような基は特に低級
アルコキシ一、例えばメトキシ一および（または）ニト
ロ−ベンジルオキシ基、主として３−または４−メトキ
シベンジルオキシ基、３・５−ジメトキシベンジルオキ
シ基、２−ニトロベンジルオキシ基または４・５−ジメ
トキシ−２−ニトロベンジルオキシ基である。さらに、
エーテル化された水酸基Ｒ′は、酸性条件下で例えばト
リフルオル酢酸またはぎ酸で処理することにより容易に
分裂できるエステル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（
＝Ｏ）一といつしよに形成している基であることもでき
る。
このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フエニル基によつてポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつてま
たは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα一位置を占
める環構成員を成しているようなメトキシ基である。こ
の種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいも
のはｔ一低級アルコキシ基例えばｔ−ブチルオキシ基ま
たはｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のある
ジフエニルメトキシ基、例えばジフエニルメトキシ基ま
たは４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さ
らに２−（４−ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基
であり、上記の置換されたアリール基または複素環式基
をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキシ
基や３・４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα一
低級アルコキシフエニル一低級アルコキシ基または２−
フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基である
。
メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつている多環式脂肪族炭化水素基は例えば
１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり、そ
してメトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に対
するα一位置の環構成員としてもつている上記のオキサ
一またはチア一脂環式基は例えば環原子５〜７個をもつ
２−オキサ−または２−チア一低級アルキレン基または
−低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル
基、２−テトラヒドロピラニノレ基または２・３−ジヒ
トロー２−ピラニル基または相当するいおう化合物の基
である。さらに、基Ｒ令は加水分解によつて例えば弱塩
基性または弱酸性条件下で分裂することのできるエステ
ル化されたカルボキシル基−Ｃ（−０）−といつしよに
形成しているエーテル化された水酸基であることもでき
る。このような基は好ましくは活性化されたエステル基
を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル
化された水酸基例えば４−ニトロフエニルオキシ基や２
・４−ジニトロフエニルオキシ基のようなニトロフエニ
ルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニト
ロフエニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ−３．５
−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ基のようなヒドロキシ一
低級アルキル−ベンジルオキシ基、２・４・６−トリク
ロルフエニルオキシ基や２・３・４・５・６−ペンタク
ロルフエニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルォ
キシ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノ
メトキシ基例えばフタルイミノメトキシ基またはサクシ
ニルイミノメトキシ基である。また、基Ｒへは水素添加
分解条件の下で分裂できるエステル化されたカルボキシ
ル基をカルボニル基−Ｃ（＝０）一といつしよに形成し
ているエーテル化された水酸基であることもでき、これ
は例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキ
シ基または４−ニトロベンジルオキシ基のような例えば
低級アルコキシやニトロ基で置換されていることのでき
るα−フエニル低級アルコキシ基である。
また、基Ｒ合は生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（−０）一といつしよに形成しているエーテル化された
水酸基、主としてアシルオキシメトキシ基（そのアシル
基は例えば有機カルボン酸、主に置換されている場合の
ある低級アルカンカルボン酸の基であるかまたはそのア
シルオキシメチル部分はラクトンの基を形成しているも
のとする）であることもできる。
このようなエーテル化された水酸基は低級アルカノイル
オキシメトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基また
はピバロイルオキシメトキシ基、アミノ一低級アルカノ
イルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級アルカノイ
ルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、
Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシルオキシメト
キシ基、さらにフタリジルオキシ基である。シリルオキ
シ基またはスタニルオキシ基としてのＲ金は置換基とし
て好ましくは置換されている場合のある脂肪族、脂環式
、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロアルキル基、フ
エニル基またはフエニル低級アルキル基、または変えら
れている場合のある官能性基例えば低級アルコキシ基の
ようなエーテル化された水酸基または塩素原子のような
ハロゲン原子をもつており、主としてトリメチルシリル
オキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基、ク
ロルーメトキシーメチルーシリノレ基のようなハロゲノ
一低級アルコキシ一低級アルキル−シリル基またはトリ
−ｎ−ブチルスタニルオキシ基のようなトリ低級アルキ
ルスタニルオキシ基である。
アルキノレ基としてのＲ３は殊に炭素原子７個まで、好
ましくは４個までをもつ低級アルキル基例えばメチル基
、エチノレ基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基または第２ブチル基、そのｔ−
アミノ基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子が
介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例えば２−または
３−ジ低級アルキルアミノ一低級アルキル基例えば２−
ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基
または３−ジメチルアミノプロピル基、またはそのエー
テル化された水酸基殊に低級アルコキシ基と酸素原子と
の間に少くとも２個の炭素原子が介在しているエーテル
化されたヒドロキシ一低級アルキノレ基例えば２−また
は３一低級アルコキシ一低級アルキル基例えば２−メト
キシエチル基または２−エトキシエチル基である。
アラルキル基としてのＲ３は主として置換されている場
合のあるフエニル低級アルキノレ基殊に置換されている
場合のあるフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低級
アルキノレ基例えばベンジル基またはジフエニルメチル
基であつて、その置換基としては例えばエステル化また
はエーテル化された水酸基例えばふつ素、塩素または臭
素原子のようなハロゲン原子またはメトキシ基のような
低級アルコキシ基が挙げられる。脂肪族カルボン酸のア
シル基としてのＲ３は主として置換されている場合のあ
る低級アルカノイル基例えばアセチル基、プロピオニル
基またはピバロイル基であつて、これらは例えばエステ
ル化またはエーテル化された水酸基例えばふつ素や塩素
原子のような２ゝロゲン原子またはメトキシ基やエトキ
シ基のような低級アルコキシ基によつて置換されている
ことができる。
芳香族カルボン酸のアシル基としてのＲ３は例えば置換
されている場合のあるベンゾイル基、例えばペンゾイル
基または置換基としてエステル化またはエーテル化され
た水酸基例えばふつ素または塩素原子のようなハロゲン
原子、メトキシ基やエトキシ基のような低級アルコキシ
基またはメチル基のような低級アルキル基をもつベンゾ
イル基である。炭酸半誘導体のアシル基としてのＲ３は
殊にメトキシカルボニノレ基やエトキシカルボニル基の
ような低級アルコキシカルボニル基である。塩は、殊に
酸性基例えばカルボキシノレ基、スルホ塩またはホスホ
ノ基をもつ式（１）の化合物の塩であつて、主として金
属塩またはアンモーウム塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウムの塩のようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニ
アまたは適当な有機アミンとのアンモニウム塩である。
塩の形成に使用できる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２また
は第３モノアミン、ジアミンまたはポリアミンならびに
複素環式塩基であつて、このようなアミンはトリエチル
アミンのような低級アルキルアミン ２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミン
またはトリ一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよう
なヒドロキシ一低級アルキルアミン、４−アミノ安息香
酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステルのようなカル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、１一エチルピペリジン
のような低級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミ
ンのようなシクロアルキルアミンまたはＮ−Ｎしジベン
ジルエチレンジアミンのようなベンジルアミンおよびま
たピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジン
型の塩である。また、塩基性基をもつ式（）の化合物は
酸付加塩例えば塩酸、硫酸またはりん酸のような無機酸
または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸例えばト
リフルオル酢酸または４−メチルフエニルスルホン酸と
の酸付加塩を形成することができる。酸性基と塩基性基
とを有する式（１）の化合物は分子内塩Ｑ形すなわちツ
ビツターイオンの形であることもできる。本発明による
新化合物は薬理的に価値ある性質を示しまたはこのよう
な性質をもつ化合物の製造用中間体として使用できる。
式（１）において例えばＲ合が６β−アミノーペナム一
３−カルボン酸化合物または７β−アミノ−３−セフエ
ム一４一カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導
体に存在するアシル基ＡＣでありそしてＲヤが水素原子
であるかまたはＲ＋とＲ１）とがその両方で２一位置に
おいて好ましくは例えば芳香族基または複素環式基によ
つてそして４一位置において好ましくは例えばメチノレ
基のような低級アルキル基２個によつて置換されている
１−オキソ一３−アザ−１・４−ブチレン基を表わし、
Ｒ２が水酸基であるかまたは生理学的条件の下で容易に
分裂することのできるエステル化されたカルボキシル基
をカルボニル基と℃つしよに形成しているエーテル化さ
れた水酸基ＲれありそしてＲ３が前に与えた意味をもち
そしてアシル基としてのＲ合申に存在する場合のある官
能性基例えばアミノ基、カルボキシノリ臥水酸基および
（または）スルホ基が通常遊離の形で存在するような化
合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩は、非
経腸的および（または）経口的に投与する場合に、微生
物例えばグラム陽性菌例えばスタフイロコカス・オーリ
ウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、
ストレプトコカス・ピロゲネス（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃ
ｃｕｓｐｙｒＯｇｅｎｅｓ）およびデイプロコカス・プ
ニユーモニエ（ＤｉｐｌＯＣＯｃｃｕｓｌ］１ｅｕｍ０
ｎｉａｅ）（例えばマウスでは約０．００１〜０−０２
７／Ｋｇｓ．ｃ．またはＰ．Ｏ．の投与量で）およびグ
ラム陰性菌例えばエシエリチア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａｃＯｌｌ）、サルモネラ・チフイムリウム（Ｓ
ａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、シゲル
ラ・フレクスネ１）（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒ
ｉ）、クレブシルラ・プニユモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）、エンテロバクタ一・クロ
アカエ（Ｅｎｔｅｒ（ｋ）ＡＣｔｅｒｃｌＯａｃａｅ）
、プロテウス・ブルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａ
ｒ′Ｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（ＰｒＯｔｅｕｓ
ｒｅｔｔｇｅｒｉ）およびプロテウス・ミラビリス（Ｐ
ｒＯｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉＳ）（例えばマウスにお
いて約０．００１〜０．１５７／Ｋｇｓ．ｃ．またはＰ
．Ｏ．の投与量で）に対し、殊にペニシリン抵抗ｈ細菌
にも、少い毒性で有効である。
故に、これら新化合物を例えば抗生活性の製剤の形で相
当する感染の処置に使うことができる。本発明は殊に式
（１）におけるＲ＋が６β−アミノーペナム一３−カル
ボン酸化合物または７βーアミノ−３−セフエム一４−
カルボン酸化合物の醗酵的に（すなわち、天然産の）ま
たは生合成、半合成または全合成により製造できる殊に
薬理活性（例えば高度に活性）なＮ−アシル誘導体中に
存在するアシル基例えば前記式（Ａ）のアシル基の１つ
（この式でＲＩとＲとＲとｎとは主として前に好ましい
として挙げた意味をもつ）でありそしてＲ１）が水素原
子であるかまたはＲ套とＲＸ）とが両方で２一位置にお
いて好ましくは例えばフエニル基のような芳香族または
複素環式基によつてそして４一位置において好ましくは
例ぇばメチル基のような低級アルキル基２個によつて置
換されている１−オキソ一３−アザ−１・４−ブチレン
基であり、そしてＲ２ゆ水酸基、低級アルコキシ基〔こ
れは場合によつては好ましくはα−位置において、例え
ば置換されている場合のあるアリールオキシ基例えば４
−メトキシフエニルオキシ基のような低級アルコキシフ
エニルオキシ基、アセチルオキシ基やピバロイルオキシ
基のような低級アルカノイルオキシ基、グリシルオキシ
基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ−ロイシルオキシ基の
ようなα−アミノ低級アルカノイルオキシ基、アリール
カルボニル基例えばベンゾイル基、または置換されてい
る場合のあるアリール基例えばフエニル基、４−メトキ
シフエニル基のような低級アルコキシフエニル基、４−
ニトロフエニル基のようなニトロフエニル基または４−
ビフエニリル基のようなフエニリル基によつてまたはβ
一位置においてハロゲン原子例えば塩素、臭素またはよ
う素原子によつてモノ置換またはポリ置換されているこ
とができる。
例えばメトキと基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基
、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブ
チルオキシ基またはｔ−ペンチルオキシ基、低級アルコ
キシ置換されていることのできるビスーフエニルオキシ
メトキシ基例えばビス−４−メトキシフエニルオキシー
メトキシ基、低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例え
ばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシメ
トキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシ−メトキ
シ基例えばグリシルオキシメトキシ基、フエナシルオキ
シ基、置換されていることのできるフエニル低級アルコ
キシ基殊にフエニルメトキシ基のような１−フエニル低
級アルコキシ基（このような基は例えば置換基例えばメ
トキシ基のような低級アルコキシ基、ニトロ基またはフ
エニル基によつて置換されている場合のあるフエニル基
１〜３個をもつことができる）、例えばベンジルオキシ
基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−ビフエニリル
一２−プロピルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基
、ジフエニルメトキシ基、．４・４′−ジメトキシージ
フエニルメトキシ基またはトリチルオキシ基、または２
−ハロゲノ低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリク
ロルエトキシ基、２−クロルエトキＺ？、２一プロムエ
トキシ基または２−ヨードエトキシ基である〕、さらに
２−フタリジルオキシ基ならびにトリメチルシリルオキ
シ基のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基であり、
そしてＲ３が低級アルキル基例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピノレ基、イソプロピノレ基、またはｎ−ブ
チル基、置換されている場合のあるフエニル低級アルキ
ル基殊に例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で
置換されている場合のあるフエニル基１個または２個を
もつ１−フエニル低級アルキル基例えばベンジノレ基ま
たはジフエニルメチル基、低級アルカノイノレ基例えば
アセチル基例えばプロピオニル基、低級アルコキシカル
ボニル基例えばメトキシカルボニル基またはベンゾイル
基（これは場合により例えばメチル基のような低級アル
キル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基またはふ
つ素や塩素原子のようなハロゲン原子で置換されている
ことができる）である３−セフエム一化合物または塩形
成基をもつこのよぅな化合物の塩に関するものであるｏ
式（１）の３−セフエム一化合物またぱ塩形成基をもつ
これら化合物の塩においては、主として、Ｒ介は６β−
アミノーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−ア
ミノ−３−セフエム一４−カルボン酸化合物の醗酵（す
なわち、天然産）によるまたは生合成的に製造できるＮ
−アシル誘導体中に存在するアシル基殊に式（Ａ）の基
（この式でＲ、Ｒ、Ｒおよびｎは主として先に好ましい
と挙げた意味をもつ）、例えば水酸基で置換されている
場合のあるフエニルアセチル基またはフエニルオキシア
セチル基、さらに場合によつては例えば低級アルキルチ
オ基または但級アルケニノレ基、置換例えばアシル化さ
れている場合のあるアミノ基および（または）官能的に
変えられたカルボキシル基（例えば、エステル化されて
いることのできるカルボキシル基）によつて置換されて
いることのできる低級アルカノイル基または低級アルケ
ノイノレ基、例えば４−ヒドロキシーフエニルアセチル
基、ヘキサノイノレ基、オクタノイル基またはｎ−ブチ
ルチオアセチル基および殊に５ーアミノ−５−カルボキ
シーバレリル基〔そのアミノ基および（または）カルボ
キシル基は場合によつては保護されており、例えばアシ
ルアミノ基またはエステル化されたカルボキシル基とし
て存在することができる〕、フエニルアセチル基または
フエニルオキシアセチル基であるか、または６β一アミ
ノーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ
−３−セフエム一４−カルボン酸化合物の高活性Ｎ−ア
シル誘導体中に存在するアシル基殊に式（Ａ）の基（こ
の式でＲ１、Ｒ、Ｒおよびｎは主に先に好ましいと挙げ
た意味をもつ）、例えばホルミル基、２−クロルエチル
カルバモイル基のような２−ハロゲノエチルカルバモイ
ル基、シアノアセチル基、フエニルアセチル基、２−チ
エニルアセチル基のようなチエニルアセチル基または１
−テトラゾリルアセチル基のようなテトラゾリル基、し
かし特にα一位置において脂環式、芳香族または複素環
式茎のような環式基主に単環式基によつておよび官能性
基主にアミノ基、カルボキシル基、スルホ基または水酸
基によつて置換されたアセチル基、殊にフエニルグリシ
ル基〔この基におけるフエニル基は場合によつては例え
ば保護されている場合のある水酸基例えばアシルオキシ
基例えばハロゲン置換されていることのできる低級アル
コキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキ
シ基によつておよび（または）ハロゲン原子例えば塩素
原子によつて置換されていることのできるフエニル基、
例えばフエニル基、３−または４−ヒドロキシ−、３−
クロル−４−ヒドロキシ−または３・５−ジクロル−４
−ヒドロキシフエニル基（その水酸基は保護例えばアシ
ル化された水酸基であることもできる）でぁり、そして
アミノ基は場合によつては置換されていることもできそ
して例えば塩の形であることもできるスルホアミノ基ま
たは置換されたアミノ基（例えば、置換基として、加水
分解により分裂できるトリチル基または主としてアシル
基例えば置換されている場合のあるカルバモイル基例え
ばウレイドカルボニル基やＮ３−トリクロルメチルウレ
イドカルボニル基のような置換されている場合のあるウ
レイドカルボニル基、またはグアニジノカルボニル基の
ような置換されている場Ｊυ合のあるグアニジノカルボ
ニル基、または例えばトリフルオル酢酸のような酸でま
たは含水酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤ま
たは接触された水素で還元的に処理した場合にまたは加
水分解によつて分裂することのできるアシル基またはこ
のようなアシル基に変えることのできるアシノレ基、好
ましくは炭酸半エステルの適当なアシル基例えばハロゲ
ン置換またはベンゾイル置換されている場合のあるアル
キルオキシカルボニル基例えばｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、２・２・２−トリクロルエチルオキシカルボニ
ル基、２−クロルエトキシカルボニル基、２−ブロムエ
トキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基
、またはフエナシルオキシカルボニル基、低級アルコキ
シ置換またはニトロ置換されている場合のあるフエニル
低級アルコキシカルボニル基例えば４一メトキシベンジ
ルオキシカルボニノレ基またはジフエニルメトキシカル
ボニル基、またはカルバモイル基やＮ−メチルカルバモ
イル基のような炭酸半アミドのアシル基、さらにまたシ
アン化水素酸、亜硫酸またはチオ酢酸アミドのような親
核性剤によつて分裂されるアリールチオ基またはアリー
ル低級アルキルチオ基例えば２−ニトロフエニルチオ基
またはトリチルチオ基、電解還元で分裂できるアリール
スルホニル基例えば４−メチルフエニルスルホニノ堪、
またはぎ酸または無機酸水溶液例えば塩酸またはりん酸
のような酸性剤で分裂できる１一低級アルコキシカルボ
ニル−２−プロピリデン基または１一低級アルカノイル
−２−プロピリデン基例えば１−エトキシカルボニル−
２ープロピリデン基をもつている）である〕、さらにα
−１・４−シクロヘキサジエニル−グリシル基、α−２
−またはα−３−チエニルグリシル基のようなα−チエ
ニルグリシル基、α−２−フリルグリシル基のようなα
−フリルグリシル基、またはα−４−イソチアゾリルー
グリシル基のようなαーイソチアゾリルグリシル基（こ
れらの基のアミノ基は例えば先にフエニルグリシル基に
述べたように置換または保護されていることができる）
、さらにα一カルボキシーフエニルアセチル基またはα
一カルボキシーチエニルアセチノレ基例えばα一カルボ
キシ一２−チエニルアセチノ楳（これらは場合によつて
は官能的に変えられたカルボキシル基例えばナトリウム
塩のような塩の形または工スチル例えばメチルエステル
またはエチルエステルのような低級アルキルエステルや
ジフエニルメチルエステルのようなフエニル一低級アル
キルエステルの形にあるカルボキシル基をもつていても
よい）またはα−スルホーフエニルアセチル基（これは
場合によつては例えば上記のカルボキシル基のように官
能的に変えられたスルホ基をもつていてもよい）、α−
ホスホノ一、α−０−メチルホスホノ一またはα−０・
σ−ジメチルホスホノーフエニルアセチル基、またはα
−ヒドロキシーフエニルアセチル基〔これは官能的に変
えられた水酸基、殊にアシルオキシ基（このアシル基は
例えばトリフルオル酢酸のような酸性剤で処理するかま
たは含水酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で
処理する場合に好ましくは容易に分裂することのできる
アシル基またはこのようなアシル基に変えることのでき
るアシル基、好ましくは炭酸半エステルのアシル基例え
ば前記の例えばハロゲン置換またはベンゾイル置換され
ていることのできる低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２・２・２−トリクロルエトキシカルボニル基、２−
クロルエトキシカルボニル基、２−フロムエトキシカル
ボニノレ基、２−ヨードエトキシカルボニル基、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基またはフエナシルオキシカルボ
ニル基、さらにホルミル基である）をもつていることが
できる〕、ならびに１−アミノ−シクロヘキシルカルボ
ニル基、２−または４−アミノメチルーフエニルアセチ
ル基のようなアミノメチルフエニルアセチル基または４
一アミノピリジニウムアセチル基のようなアミノピリジ
ニウムアセチル基（これらも例えば上記のように置換さ
れたアミノ基をもつていることもできる）、または４−
ピリジルチオアセチル基のようなピリジルチオアセチル
基であり、そしてＲヤは水素原子であるか、またはＲ令
とＲｌｉ）とはその両方で４一位置にメチル基のような
低級アルキル基２個をもつ場合のある１−オキソ一３−
アザ−１・４ブチレン基〔これは２一位置において好ま
しくは、場合によつては保護された水酸基例えばアシル
オキシ基例えばハロゲン置換されていることのできる低
級アルコキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイ
ルオキシ基によつておよび（または）・・ロゲン原子例
えば塩素原子によつて置換されていることのできるフエ
ニル基、例えばフエニル基、または３−または４−ヒド
ロキシ、３−クロル−４−ヒドロキシ−または３・５一
ジクロル一４−ヒドロキシーフエニル基（その水酸基は
保護例えば上記のようにアシル化されていることもでき
る）をもつていることができる〕でぁり、そしてＲ２ゆ
水酸基、低級アルコキシ基殊にα一位置で高度に分枝し
た低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメト
キシ基またはエトキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ
基または２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨー
ドエトキシ基またはこの基に容易に変えることのできる
２−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、フ
エナシルオキシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で
置換されていることのできるフエニル基１〜３個をもつ
１−フエニル低級アルコキシ基例えば４−メトキシベン
ジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニ
ルメトキシ基、４・４′−ジメトキシージフエニルメト
キシ基またはトリチルオキシ基、低級アルカノイルオキ
シメトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基またはピ
バロイルオキシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノイ
ルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、
２−フタリジルオキシメトキシ基、さらにトリ低級アル
キルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ基で
ぁり、そしてＲ３は主として低級アルキル基例えばメチ
ル基、エチル基またはｎ−ブチル基、さらに１−フエニ
ル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフエニルメ
チノ曝、しかしまた低級アルカノイル基例えばアセチル
基またはプロピオニル基、低級アルコキシカルボニル基
例えばメトキシカルボニル基またはベンゾイル基である
。
本発明は主として式（１）においてＲ合が式〔この式で
Ｒａはフエニル基またはヒドロキシフエニル基例えば３
−または４−ヒドロキシフエニル基、さらにヒドロキシ
ークロルフエニル基例えば３−クロル−４−ヒドロキシ
フエニル基または０ｙ３・５−ジクロル−４−ヒドロキ
シフエニル基（これらの基において水酸基はハロゲン化
されていることのできる低級アルコキシカルボニル基例
ぇばｔ−ブトキシカルボニル基または２゜２゜２−トリ
クロルエトキシカルボニル基のようなアシル基によつて
保護されていることができる）、２−または３−チエニ
ル基のようなチエニル基、さらに４−ピリジル基のよう
なピリジル基、４−アミノピリジニウム基のようなアミ
ノピリジニウム基、２−フリル基のようなフリル基、４
−イソチアゾリル基のようなイソチアゾリル基、１−テ
トラゾリル基のようなテトラゾリル基または１・４一シ
クロヘキサジエニル基であり、Ｘは酸素またはいおう原
子であり、ｍはＯまたは１であり、そしてＲｂは水素原
子またはｍがＯである場合にはアミノ基、保護されたア
ミノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ−ブトキシカルボ
ニルァミノ基のようなα一位置で高度に分枝した低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基、２・２・２−トリクロル
エトキシカルボニルアミノ基、２−ヨードエトキシカル
ボニルアミノ基または２−ブロムエトキシカルボニルア
ミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
アミノ基、または低級アルコキシ置換またはニトロ置換
されている場合のあるフエニル低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基例えば４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基またはジフエニルメトキシカルボニルアミノ
基、または３−グアニルウレイド１Ｌさらにスルホアミ
ノ基、トリチルアミノ基、アリールチオアミノ基例えば
２−ニトロフエニルチオアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基例えば４−メチルフエニルス）Ｌ／ホ５ルアミ
ノ基または１一低級アルコキシカルボニル−２−プロピ
リデンアミノ基例えば１一ェトキシカルボニル一２−プ
ロピリデンアミノ基、カルボキシ基または塩例えばナト
リウム塩のようなアルカリ金属塩の形にあるカルボキシ
ル基、保護されたカルボキシ基例えばエステル化された
カルボキシル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基
のようなフエニル低級アルコキシカルボニル基、スルホ
基または塩例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩
の形にあるスルホ基、保護されたスルホ基、水酸基また
は保護された水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ基のようなα一位置で高度に分
枝した低級４Ｕアルコキシカルボニルオキシ基、２・２
・２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、２−ヨ
ードエトキシカルボニルオキシ基または２−ブロムエト
キシカルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級アル
コキシカルボニルオキシ基、さらにホルミルオキシ基、
またはＯ一低級アルキルホスホノ基またはＯ・σ−ジ低
級アルキルホスホノ基例えばＯ−メチルホスホノ基また
はＯ・σ−ジメチルホスホノ基である〕で示されるアシ
ル基または５−アミノ−５−カルボキシバレリル基（そ
のアミノ基およびカルボキシル基は保護されていること
もでき、例えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基
のような低級アルカノイルアミノ基、ジクロルアセチル
アミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、
ベンゾイルアミノ基またはプタロールアミノ基としてま
たはエステル化されたカルボキシル基例えばジフエニル
メトキシカルボニル基のようなフエニル低級アルコキシ
カルボニル基としてあることができる）であり（なお、
Ｒａがフエニル基、ヒドロキシフエニノレ基、ヒドロキ
シークロルフエニル基またはピリジル基である場合にｍ
は好ましくは１であり、そしてＲａがフエニル基、ヒド
ロキシフエニル基、ヒドロキシークロルフエニル基、チ
ェニノリ臥フリル基、イソチアゾリル基または１・４−
シクロヘキサジエニル基である場合にｍはＯであつてＲ
ｂは水素原子でないのが好ましい）、Ｒ１？が水素原子
であり、Ｒ２が主として水酸基、さらに低級アルコキシ
基殊にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ基例え
ばｔ−ブトキシ基、２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例
えば２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエ
トキシ基または２−ブロムエトキシ基、または例えばメ
トキシ基のような低級アルコキシ基で置換されている場
合のあるジフエニルメトキシ基例えばジフエニルメトキ
シ基または４・４仁ジメトキシージフエニルメトキシ基
、さらにトリメチルシリルオキＺ基のようなトリ低級ア
ルキルシリルオキシ基でありそしてＲ３は低級アルキル
基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、また
はフエニル低級アルキル基例えばベンジル基、さらに低
級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロピオニル
基、または低？アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル基である３−セフエム化合物または塩形成基
をもつこのような化合物の塩殊に医薬的に使用できる無
毒な塩、例えばＲ２が水酸基である化合物のナトリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩またはアミン塩を含めたアンモニウム塩
、またはＲ２が水酸基でありそして式（Ｂ）のアシル基
中に遊離アミノ基をもつている化合物の分子内塩に関す
るものでぁる。
主として、式（１）の３−セフエム一化合物または塩形
成基をもつこのような化合物の塩殊に前項で挙げたよう
な医薬的に使用できる無毒の塩においては、Ｒ卸ま式（
Ｂ）のアシル基（この式でＲａはフエニル基、４−ヒド
ロキシフエニル基のようなヒドロキシフエニル基、２−
または３−チエニル基のようなチエニル基、４−イソチ
アゾリル基または１・４−シクロヘキサジエニル基であ
り、Ｘは酸素原子であり、ｍはＯまたは１であり、そし
てＲｂは水ネ原子またはＭｉ）′″Ｏである鴨合にはア
ミノ基、保護されたアミノ基例えばアシルアミノ基例え
ばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基のようなα一位置で
高度に分枝した低級アルコキシカルボニルアミノ基、２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、２
−ヨードエトキシカルボニルアミノ基または２−ブロム
エトキシカルボニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級
アルコキシカルボニルアミノ基、または低級アルコキシ
置換またはニトロ置換されている場合のあるフエニル低
級アルコキシカルボニルアミノ基例えば４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基、または水酸基または
保護された水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブト
キシカルボニルオキシ基のようなα一位置で高度に分枝
した低級アルコキシカルボニルオキシ基、２・２・２−
トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエ
トキシカルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカ
ルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニルオキシ基、さらにホルミルオキシ基である）
または５−アミノ−５一加Ｌ′５キシバレリル基（その
アミノ基およびカルボキシル基は保護されていることも
でき、例えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基の
ような低級アルカノイルアミノ基、ジクロルアセチルア
ミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基またはプタロールアミノ基としてまた
はエステル化されたカルボキシル基例えばジフエニルメ
トキシカルボニル基のようなフエニル低級アルコキシカ
ルボニル基としてあることができる）であり（なお、Ｒ
ａがフエニル基またはヒドロキシフエニル基である場合
にｍが１であるのが好ましい）、Ｒ１）は水素原子であ
り、Ｒ２は主として水酸基、さらに２一位置でハロゲン
原子例えば塩素、臭素またはよう素原子で置換されてい
る場合のある低級アルコキシ基殊にα一位置で高度に分
枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハ
ロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリクロ
ルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−ブロム
エトキシ基、または例えばメトキシ基のような低級アル
コキシ基で置換されている場合のあるジフエニルメトキ
シ基例えばジフエニルメトキシ基または４・４′−ジメ
トキシージフエニルメトキシ基、さらにトリメチルシリ
ルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基で
ありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基、エチ
ル基またはｎ−ブチル基、フエニル低級アルキル基例え
ばベンジル基である。
本発明は主として７β−（Ｄ−α−アミノ−α−Ｒａ−
アセチルアミノ）−３一低級アルコキシー３−セフエム
一４−カルボン酸（Ｒａはフエニル基、４−ヒドロキシ
フエニル基、２−チエニル基または１・４−シクロヘキ
サジエニル基であり、そして低級アルコキシは炭素原子
を４個までもつもの例えばエトキシまたはｎ−ブトキシ
、しかし主にメトキシである）およびそれらの分子内塩
、およびとりわけ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエ
ニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン
酸およびその分子内塩に関する。これら化合物は、前記
の投与量において殊に経口投与の場合に、著しい抗生作
用をグラム陽性菌および殊にグラム陰性菌に対して少い
毒性をもつて示す。式（）の化合物はそれ自体公知の方
法によつて得られる。すなわち、式４ｊ で表わされる７β−アミノ−３−セフエム一４一カルボ
ン酸化合物またはこのような化合物の塩において７ー位
置の遊離アミノ基を、アシル基ＡＣ（またはＡｃ●導入
剤で処理することによつてアシル化アミノ基に変え、そ
して（または）所望ならば、得られた塩形成基をもつ化
合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他
の塩に変え、そして（または）所望ならば、得られた異
性体化合物の混合物を個個の異性体に分離するのである
。
式（）の原料において、Ｒ２は水酸基であるかまたは殊
に穏和な条件の下で分裂することのできるエステル化さ
れたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）一といつしよに形
成しているエーテル化された水酸基Ｒ合であつて、この
エーテル化された水酸基Ｒ食において存在する場合のぁ
る官能性基はこれをそれ自体公知の方法によつて保護し
ておくことができる。
基Ｒ夕は殊にハロゲン置換されている場合のある低級ア
ルコキシ基例えばα一位置で高度に分枝した低級アルコ
キシ基例えばｔ−ブトキシ基または２−２ゝロゲノ低級
アルコキシ基（ハロゲンは例えば塩素、臭素またはよう
素である）、主に２・２・２−トリクロルエトキシ基、
２−ブロムエトキシ基または２−ヨードエトキシ基、ま
たは例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基やニト
ロ基で置換されていることのできる１−フエニル低級ア
ルコキシ基例えば上記のょぅに置換されていることので
きるベンジルオキシ基またはジフエニルメトキシ基例え
ばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、
４ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基また
は４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さら
に有機シリルオキシ基またはスタニルオキシ基、例えば
トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシ
リルオキシ基でぁる。式（）の原料における遊離アミノ
基はこれをそれ自体公知の方法によつてアシル化するこ
とができる。遊離アミノ基のアシル化は例えば酸例えば
カルボン酸または反応性酸誘導体で処理することによつ
て実施することができる。
このアシル化に遊離酸（この酸が官能性基例えばアミノ
基をもつ場合には、これを保護しておくのが好ましい）
を使う場合には、一般に適当な縮ノ合剤例えばカルボジ
イミド例えばＮ−ＮＩ−ジエチル−、Ｎ−Ｎ仁ジプロピ
ル−、Ｎ−Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ−Ｎ′−ジシク
ロヘキシル−またはＮ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルア
ミノプロピル−カルボジイミド、適当なカルボニル化合
物例えばカルボニルジイミダゾールまたはイソオキサゾ
リニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フエニルーイソオ
キサゾリニウム一３′−スルホネートおよびＮｔ−ブチ
ル−５−メチルーイソオキサゾリニウムパークロレート
、または適当なアシルアミノ化合物例えば２−エトキシ
−１−エトキシカルボニルー１・２−ジヒドロキノリン
を使う。
この縮合反応を後に述べる無水反応媒質例えば塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中
で行うのが好ましい。
また、アミドの形成に使う酸の官能性誘導体（これはア
ミノ基のような官能性基をもっ場合にはこの基を保護し
ておくのが好ましい）としては、主にこのような酸填水
物、好ましくは混合無水物である。
混合無水物は例えば無機酸殊にハロゲン化水素酸との無
水物すなわち相当する酸ハロゲ７化物例えば酸塩化物ま
たは臭化物、さらにアジ化水素酸との無水物すなわち相
当する酸アチド、りん含有酸例えばりん酸または亜りん
酸、いおう含有酸例えば硫酸またはシアン化水素酸との
無水物である。他の適する無水物は例えば有機酸例えば
ふつ素または塩素原子のようなハロゲン原子で置換され
ている場合のある低級アルカンカルボン酸のような有機
カルボン酸例えばピバル酸またはトリクロル酢酸との無
水物または炭酸の半エステル例えばエチル半エステルや
イソブチル半エステルのような特に低級アルキル半エス
テルとの無水物あるいは有機殊に脂肪族または芳香族ス
ルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水物であ
る。さらに、アシル化剤として分子内無水物、例えばジ
ケテンのようなケテン、イソシアネート（すなわち、カ
ルバミン酸化合物の分子内無水物）、またはカルボキシ
置換された水酸基またはアミノ基をもつカルボン酸化合
物の分子内無水物例えばマンデル酸−０−カルボキシア
ンハイドライドまたは１−Ｎ−カルボキシアミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸の無水物を使うことができる。
また、遊離アミノ基との反応に適する他の酸誘使０導体
に活性化されたエステル（これが官能性基をもつ場合に
は一般にこれを保護しておくのが好ましい）、例えばビ
ニル属低級アルカノールのようなビニル属アルコール（
すなわち、エノール）とのエステル、またはアリールエ
ステル例えば好ましくは例えばニトロ基または塩素のよ
うなハロゲン原子で置換されたフエニルエステル例えば
ベンタクロルフェニルエステル、４−ニトロフエニルエ
ステルまたは２・４−ジニトロフエニルエステル、ヘテ
ロ芳香族エステル例えばベンズトリアゾールエステル、
またはサクシニルイミノエステルやフタリルイミノエス
テルのようなジアシルイミノエステルである。
他のアシル化剤として、例えば酸の置換されたホルムイ
ミノ誘導体例えば置換されたＮ−Ｎ−ジメチルクロルホ
ルムイミノ誘導体、またはＮ−Ｎ一ジアシル化されたア
ニリンのようなＮ一置換Ｎ・Ｎ−ジアシルアミンがある
。
無水物または殊に酸ハロゲン化物のような酸誘導体でア
シル化するには、酸結合剤例えば有機アミンのような有
機塩基例えば第３アミン例えばトリエチルアミンのよう
なトリ低級アルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン
のようなＮ−Ｎ−ジ低級アルキルアニリンまたはピリジ
ン型の塩基例えばピリジン、無機塩基例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩またば重
炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはオキシラン例
えばエチレンオキシドやプロピレンオキシドのような低
級１・２−アルキレンオキシドの存在の下で行うことが
できる。
上記のアシル化を水性または好ましくは非水性溶媒また
は溶媒混合物、例えばＮ−Ｎ−ジ低級アルキルアミド例
えばジメチルホルムアミドのようなカルボン酸アミド、
塩化メチレン、４塩化炭素またはクロルベンゼンのよう
なハロゲン化された炭化水素、アセトンのようなケトン
、酢酸エチルのようなエステルまたはアセトニトリルの
ようなニトリルまたはそれらの混合物の中でそして必要
ならば低めた温度または高めた温度でそして（または）
窒素のような不活性ガスの下で行うことができる。
上記のＮ−アシル化反応では、式（）の化合物としてＲ
２が前記の意味をもつものから出発することができる。
この場合に、式−Ｃ（−０）−Ｒ２の遊離カルボキシル
基（すなわち、Ｒ２は水酸基）をもつ化合物を、塩例え
ばトリエチルアミン塩のようなアンモニウム塩の形でま
たは適当な有機ハロゲン化りん化合物例えばメチル−２
塩化りん、エチル−２臭化りんまたはメトキシ−２塩化
りんのような低級アルキル一または低級アルコキシりん
−ジハライドとの反応によつて保護されたカルボキシル
基をもつ化合物の形でも使うことができる・こうして得
たアシル化生成物において、保護されたカルボキシル基
をそれ自体公知の方法により、例えば加水分解またはア
ルコーリシス桔めた後記の方法によつて遊離させること
ができる。また、式（）の化合物を例えば脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族アルデヒドのようなアルデヒドで処
理してそのアミノ基にイリデン基を導入し、こうして得
たシツフ塩基を例えば前記の方法によつてアシル化しそ
してこのアシル化生成物を好ましくは中性または弱酸性
媒質中で加水分解することによつて、アシル基を導入す
ることもできる。また、アシル基を段階を経て導入する
こともできる。すなわち、例えば、遊離アミノ基をもつ
式（）の化合物中にハロゲノ低級アルカノイル基例えば
ブロムアセチル基を導入しまたは例えばホスゲンのよう
な炭酸ジハライドで処理してクロルカルボニル基のよう
なノ叩ゲノカルボニル基を導人しそしてこうして得られ
るＮ−（ハロゲノ一低級アルカノイル）−アミノ化合物
またはＮ−（ハロゲノカルボニル）−アミノ化合物を適
当な置換剤例えばテトラゾールのような塩基注化合物、
２メルカプト−１−メチル−イミダゾールのようなチオ
化合物、アジ化ナトリウムのような金属塩またはアルコ
ール例えばｔ−ブタノールのような低級アルカノールと
反応させることによつて、置換されたＮ一低級アルカノ
イルアミノまたはＮ一ヒドロキシカルボニルアミノ化合
物を得ることができる。本発明方法ならびに所望によつ
ては行うことのできる追加工程においては、必要ならば
、その原料またぱ本発明方法によつて得られる化合物中
の反応に関与しない遊離の官能性基を、例えば遊離アミ
ノ基はこれを例えばアシル化、トリチル化またはシリル
化によつて、遊離水酸？またはメルカプト基はこれを例
えばエーテル化またはエステル化によつてそして遊離カ
ルボキシル基はこれを例えばシリル化を含めたエステル
化によつて、予じめそれ自体公知の方法によつて一時的
に葆護しそして反応終了後にそれ自体公知の方法によつ
てそれらの基を所望ならば個個にまたは同時に遊離させ
ることができる。
従つて、好ましくは例えばフシル基としてのＲ合または
ＲＰにおけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基または
ホスホノ基を例えば前記のようなアシルアミノ基例えば
２・２・２一トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、
２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ジフエニルメトキ
シカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基の形で、アリールチオアミノ基またはアリール低
級アルキルチオアミノ基例えば２−ニトロフエニルチオ
アミノ基の形で、アリールスルホニルアミノ基例えば４
−メチルフエニルスルホニルアミノ基の形で、１一低級
アルコキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基の形
で、前記のようなアシルオキシ基例えばｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ基、２・２・２−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカルボニル
オキシ基の形で、前記のようなエステル化されたカルボ
キシル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基の形で
あるいは前記のようなＯ・σ−ジ置換されたホスホノ基
例えばＯ・σ−ジメチルホスホノ基のようなＯ・α−ジ
低級アルキルホスホノ基の形でそれぞれ保護しそして後
に、場合によつてはその保護基を変換（例えば２−プロ
ムエトキシカルボニノレ基を２−ヨードエトキシカルボ
ニル基に）してから、それ自体公知の方法によつてそし
て保護基の種類によつて、例えば２・２・２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ基または２−ヨードエトキ
シカルボニルアミノ基はこれを含水酢酸の存在下での亜
鉛のような適当な還元剤で処理し、ジフエニルメトキシ
カルボニルアミノ基やｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理し、アリー
ルチオアミノ基やアリール低級アルキルチオアミノ基は
これを亜硫酸のような親核性剤で処理し、アリールスル
ホニルアミノ基はこれを電解還元によつて、１一低級ア
ルコキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基はこれ
を無機酸水溶液で処理し、ｔ〜ブトキシカルボニルオキ
シ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理し、２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基はこ
れを含水酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で
処理し、ジフエニルメトキシカルボニノレ基はこれをぎ
酸またはトリフルオル酢酸で処理するかまたは加水分解
し、またはＯ・σ−ジ置換されたホスホノ基はこれをア
ルカリ金属のハェゲン化物で処理して所望ならば例えば
部分的に分裂することができる。本発明方法によつて得
られた式（１）の化合物はこれをそれ自体公知の方法に
よつて式（１）の他の化合物に変えることができる。
本発明方法によつて得られた、式 一Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ金のエステル化されたカルボキシル基
をもつ式（１）の化合物において、これをそれ自体公知
の方法によつて例えば基Ｒへの種類によつて、遊離カル
ボキシル基に変えることができる。
エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基またはエ
チル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基性媒
質中で加水分解することにより、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好まし
くは約９〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低級ア
ルカノールの存在の下で処理することにより、遊離カル
ボキシル基に変えることができる。適当な２一ハロゲノ
低級アルキル基またはアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還
元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば
２価クロムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にそ
の金属によつて発生期の水素を生成することのできる水
素給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール
（好ましくはこれらに水を加える）の存在の下で処理す
ることによつて、またアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオ
フェノラードまたはよう化ナトリウムのような親核性の
好ましくは塩形成性の反応剤で処理することによつて、
また適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボ
キシル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはその
アリールメチル基が３−、４−および（または）５一位
置において例えば低級アルコキシ基および（または）ニ
トロ基で置換されている場合のあるベンジル基であれば
例えば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそしてそのアリー
ルメチル基が例えば２−位置でニトロ基によつて置換さ
れたベンジル基であれば例えば２９０ｍ２以上の長波長
紫外線を使う〕、またｔ−ブチル基やジフエニルメチル
基のような適当に置換されたメチル基でエステル化され
たカルボキシル基はこれを例えばぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によつてはフエノ
ールやアニソールのような親核性化合物を加えて処理す
ることによつて、また活性エステル化されたカルボキシ
ル基はこれを加水分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウム
水溶液またはＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液
のような酸性または弱塩基性の水性剤で処理することに
よつて、そしてまた水素添加分解で分裂できるエステル
化されたカルボキシル基はこれを例えばパラジウム触媒
のような貴金属触媒の存在の下で水素で処理することに
よつて分裂させることができる。シリル化またはスタニ
ル化されているカルボキシル基は、これを常法によつて
例えば水またはアルコールで処理して遊離することがで
きる。
本発明方法によつて得られた、式一Ｃ（＝０）−Ｒ２の
遊離カルボキシル基をもつ式（１）の化合物においては
、この基をそれ自体公知の方法によつて保護されたカル
ボキシル基に変えることができる。
すなわち、例えば適当なジアゾ化合物例えばジアゾメタ
ンやジアゾブタンのようなジアゾ−低級アルカンまたは
ジフエニルジアゾメタンのようなフエニルジアゾ一低級
アルカンで必要ならば３ふつ化ほう素のようなルイス酸
の存在の下で処哩するか、またはエステル化剤例えばシ
ンクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド
またはカルボニルジイミダゾールの存在の下でエステル
化に適するアルコールと反応させるか、またはＮ−Ｎ仁
ジ置換されたＯ−またはＳ一置換イソ尿素またはイソチ
オ尿素と反応させるか（そのＯ−およびＳ一置換基は例
えば低級アルキル基、殊にｔ−ブチル基、フエニル低級
アルキル基またはシクロアルキル基でありそしてＮ一ま
たはＮ′−置換基は例えば低級アルキル基殊にイソプロ
ピル基、シクロアルキル基またはフエニル基である）、
またはその酸の塩をアルコールと強い無機酸または強い
有機スルホン酸との反応性エステルと反応させるような
他の公知の適当なエステル化方法によつて、エステルが
得られる。さらに、酸塩化物のような酸ハロゲンイヒ物
（これは例えば塩化オキザリルで処理して作られる）、
活性化されたエステル（これは例えばＮ−ヒドロキシー
サクシノイミドのようなＮ−ヒドロキシ−窒素化合物を
使つて生成される）または混合無水物（これは例えばク
ロルぎ酸エチルやクロルぎ酸イソブチルのようなハロゲ
ノぎ酸低級アルキルエステルまたはトリクロル酢酸クロ
ライドのようなハロゲノ酢酸ハライドを使つて生成され
る）を、場合によつてはピリジンのような塩基の存在下
で、アルコールと反応させることによつて、エステル化
されたカルボキシル基に変えることができる。式−Ｃ（
＝０）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得られた化合
物においては、この基を同じ式で表わされる他の基に変
えることができる。例えば、２−クロルエトキシカルボ
ニノレ基または２−ブロムエトキシカルボニル基をアセ
トンのような適当な溶媒の存在の下でよう化ナトリウム
のようなよう素塩で処理して２−ヨードエトキシカルボ
ニル基に変えることができる。混合無水物は、式（１）
における基 −Ｃ（−０）−Ｒ２が遊離カルボキシル基である化合物
または好ましくはその塩特にナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩またはトリエチルアンモニウム塩のようなア
ンモニウム塩を酸の反応性誘導体例えば酸塩化物のよう
なハロゲン化物またはハロゲノぎ酸低級アルキルエステ
ルまたは低級アルカンカルボン酸クロライド反応させる
ことによつて製造される。
本発明方法によつて得られた基−Ｃ（＝０）−Ｒ２が遊
離カルボキシノレ基である化合物において、この基を置
換されている場合のあるカルバモイル基またはヒドラジ
ノカルボニル基に変えることができる。
この場合に、好ましくは反応性の官能的に変えられた誘
導体例えば前記の酸・゛ロゲン化物、一般にエステル例
えば前記の活性化されたエステルまたは相当する酸との
混合無水物をアンモニア、ヒドロキシルアミンを含めた
アミンまたはヒドラジンと反応させる。有機シリル基ま
たはスタニノレ基で保護されたカルボキシル基はそれ自
体公知の方法によつて、例えば式（１）におけるＲ２が
水酸基である化合物またはその塩例えばナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩を前記のシリル化剤またはスタニ
ル化剤の１つのような適当なシリル化剤またはスタニル
化剤で処理することによつて形成される。
これについては例えばイギリス特許第１０７３５３０号
またはオランダ特願第６７／１７１０７号の明細書を参
照され度い。さらに、基Ｒ仁Ｒ１）および（または）Ｒ
２における置換されたアミノ基、アシル化された水酸基
、エステル化されたカルボキシル基またはＯ・σ−ジ置
換されたホスホノ基のような変えられた官能性基をそれ
自体公知の方法によつて例えば前記の方法によつて遊離
させることができるし、または基Ｒ＋、Ｒ１？および（
または）Ｒ２における遊離のアミノ基、水酸基、カルボ
キシル基またはホスホノ基のような遊離の官能性基をそ
れ自体公知の方法によつて例えばアシル化、エステル化
または置換反応によつて官能的に変えることができる。
従つて、例えばアミノ基を３酸化いおう（好ましくは有
機塩基例えばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキ
ルアミンとの錯体の形にあるもの）で処理してスルホア
ミノ基に変えることができる。さらに、４−グアニルセ
ミカルバチドの酸付加塩と亜硝酸ナトリウムとの反応に
よつて得られた反応混合物を、式（１）におけるアミノ
保護基Ｒ↑が例えば置換されている場合のあるグリシル
基である化合物と反応させることによつて、そのアミノ
基を３−グアニルウレイド基に変えることができる。さ
らに、脂肪族結合したハロゲン原子例えば置換されてい
る場合のあるα−ブロムアセチル基をもつ化合物をトリ
低級アルキルホスフアイト化合物のような亜りん酸エス
テルと反応させれば、相当するホスホノ化合物が得られ
る。さらに、式（１）の化合物において、Ｒ合が好まし
くはα一位置で置換されたグリシル基例えばフエニルグ
リシル基でありそしてＲＰが水素原子である化合物をホ
ルムアルデヒドのようなアルデヒドまたは低級アルカノ
ン例えばアセトンのようなケトンと反応させれば、Ｒ△
とＲＰとがこれらの結合している窒素原子を含めて５−
オキソ一１・３−ジアザ−シクロペンチル基（これは４
一位置て好ましくは置換されそして２一位置で場合によ
つては置換されていることができる）を形成している式
（１）の化合物が得られる。式（１）の化合物の塩はそ
れ自体公知の方法によつて製造される。
すなわち、式（１）におけるＲ２が水素原子である化合
物を例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩のような
金属化合物例えばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩
またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理するこ
とによつて、その塩を生成することができる。この目的
には、その塩形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な
量で使うのが好ましい。また、塩基性コ基をもつ式（１
）の化合物の酸付加塩は常法によつて、例えば酸または
適当な陰イオン交換剤で処理することによつて得られる
。塩形成するアミノ基と遊離カルボキシル基とをもつ式
（１）の化合物の分子内塩ｌζ例えばその酸付加塩のよ
うな塩を等電へまで例えば弱塩基で中和するかまたは液
状イオン交換剤で処理することによつて生成される。塩
はこれを常法により遊離化合物に変えることができる。
例えば、金属塩およびアンモニウム塩）を適当な酸で処
理することによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基
性剤で処理することによつて、遊離化合物に変えること
ができる。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公
知の方法によつて、例えばジアステレオマ一異性体の混
合物を分別結晶化、吸着クロマトグラ，イ（カラムクロ
マトグラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の
適当な分離方法によつて個個の異性鉢枕分けることがで
きる。
得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによつて
、または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個個ｐ対掌体に分けることができる。本発明は、そ
の工程で中間体として生成する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中断するような具体例をも包含する。
さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。なお、原料およ
び反応条件としては、先に殊に好ましいものとして挙げ
た化合物が得られるように選ぶのが好ましＸ−Σ本発明
方法で使う式（）の原料化合物は 例えば、式 で表わされるセフエム一３−オン化合物またはその２・
３−または３・４一位置に２重結合をもつ相当するエノ
ールを、式−０−Ｒ３で示される官能的に変えられた水
酸基を３一位置にもつているエノール誘導体に変え、そ
して所望ならば、得られた式（）の化合物において式−
Ｃ（−０）−Ｒへの保護されたカルボキシル基を遊離の
または他の保護されたカルボキシル基に変え、そして（
または）所望ならば、得られた塩形成基をもつ化合物を
塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他の塩に
変え、そして（または）所望ならば、得られた異性体化
合物の混合物を個個の異性体に分離することによつて、
式（）の化合物またはそれらの塩が旬られる。
式（）のセフエム一３−オン化合物はケト型および（ま
たは）エノール型であることができる。
一般に、式（）の化合物はエノール型から式（）のエノ
ール誘導体に変えられる。さらに、式（）の化合物と相
当する１−オキシドとの混合物を原料として使うことも
でき、こうして生成物として式（）の化合物と相当する
１−オキシドとの混合物が得られる。従つて、式（）の
化合物を純粋な形でまたはその製造に際して得られる粗
製の反応混合物の形で使うことができる。式（）の化合
物はそれ自体公知の方法によつてエノール誘導体に変え
られる。すなわち、エノールエーテル〔すなわち、式（
）におけるＲ３がアルキル基またはアラルキル基である
化合物〕は、エノール基のエーテル化に適する任意の方
法によつて得られる。
エーテル化剤としては、その置換されている場合のある
炭化水素基Ｒ３に相当する式Ｒ３−Ｎ２（） で表わされるジアゾ化合物、主として置換されている場
合のあるジアゾ低級アルカン例えばジアゾメタン、ジア
ゾエタンまたはジアゾ−ｎ−ブタン、さらに置換されて
いる場合のあるフエニルージアゾ低級アルカン例えばフ
エニルジアゾメタンやジフエニルジアゾメタンのような
１−フエニルジアゾ低級アルカンを使うのが好ましい。
これら反応剤を適当な不活性溶媒例えばヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのような脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、メタノール、エタノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノール、エ
ーテル例えばジエチルエーテルのようなジ低級アルキル
エーテルまたはテトラヒドロフランやジオキサンのよう
な環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存在の下で
そしてジアゾ化合物によつて冷却、室温または僅かに加
熱の下で、さらに必要ならば密到容器内でそして（また
は）窒素ガスのような不活性ガスの下で使う。さらに、
アルキル基またはアラルキル基Ｒ３に相当する式で表わ
されるアルコールの反応性エステルで処理することによ
つて、式（）のエノールエーテルを生成することができ
る。
適するエステルは主として強い無機または有機酸、例え
ばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよう
化水素酸、硫酸またはフルオル硫酸のようなハロゲノ硫
酸あるいは強い有機スルホン酸例えばふつ素のようなハ
ロゲンで置換されている場合のある低級アルカンスルホ
ン酸、または芳香族スルホン酸例えばメチノレ基のよう
な低級アルキル基、臭素のようなハロゲン原子および（
または）ニトロ基で置換されていることのできるベンゼ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオル
メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸とのエ
ステルである。これらエーテル化剤殊に硫酸ジメチルの
ような硫酸ジ低級アルキル、さらにフルオル硫酸メチル
のようなフルオル硫酸低級アルキルまたはトリフルオル
メタンスルホン酸メチルのようなハロゲン置換されてい
ることのできるメタンスルホン酸低級アルキルエステル
を一般には溶媒例えば塩素化のようなハロゲン化されて
いる場合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例
えば塩化メチレン、ジオキサンやテトラヒドロフランの
ようなエーテル、メタノ一ルのような低級アルカノール
またはこれらの混合物の中で使う。こＯ暢合に、適当な
縮合剤例えばナトリウムやカリウムのよぅなアルカリ金
属の炭酸塩またぱ重炭酸塩（一般に硫酸エステルの場合
に）または有機塩基例えばＮ・Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミンのような一般に立体障害のあるトリ低級
アルキルアミン（好ましくはハロゲノ硫酸低級アルキル
エステルまたはハロゲン置換されている場合のあるメタ
ンスルホン酸低級アルキルエステルの場合に）を使うの
が好ましい。この反応を冷却、室温または加熱の下で例
えば約−２０〜５０℃でそして必要ならば密封容器内で
そして（または）窒素のような不活性ガスの下で操作す
る。さらに、脂肪族性の同一炭素原子に式 で示されるエーテル化された水酸基２〜３個をもつ化合
物すなわち相当するアセタールまたはオルトエステルで
酸性剤の存在の下で処理することによつて、エノ一ルエ
ーテルを作ることもできる。
従つて、エーテル化剤として例えば２・２−ジメトキシ
ープロパンのようなｇｅｍ一低級アルコキシ低級アルカ
ンをｐ−トルエンスルホン酸のような強い有機スルホン
酸の存在の下でそして適当な溶 ５媒例えばメタノ一ル
のような低級アルカノ一ルまたはジメチルスルホキシド
のようなジ低級アルキルーまたは低級アルキレンースル
オキシドの存．在の下で、またはオルトぎ酸トリエチル
エステルのようなオルトぎ酸トリ低級アルキルエステル
を硫 ５酸０ような強い無機酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸のような強い有機スルホン酸の存在の下でそして
適当な溶媒例えばエタノ一ルのような低級アルカノ一ル
またはジオキサンのようなエーテルの存在の下で使うこ
とができ、こうしてＲ３がメチ ４ル基またはエチル基
のような低級アルキル基である式（■）の化合物が得ら
れる。さらに、式（■）の化合物を、式 で表わされるトリ−Ｒ３−オキソニウム塩（いわゆるメ
ールワイン塩）または式で表わされるジ−Ｒ３０−カル
ベニウム塩または（これらの式でＡＯは酸ｑ？イオンで
ありそしてＸ４はブロモニウムイオンのようなハロニウ
ムィオンである）で表わされるジ−Ｒ３−ハロニウム塩
で処理する場合にも、式（■）のエノ一ルエーテルが得
られる。
このような反応体として、主にトリ低級アルキルオキソ
ニウム塩、ジ低級アルコキシカルベニゥム塩またはジ低
級アルキルハロニウム塩、殊に錯ふつ素含有酸との相当
する塩、例えば相当するテトラフルオルボレート、ヘキ
サフルオルホスフエート、ヘキサフルオルアンチモネー
トまたはヘキサクロルアンチモネートが挙げられる。こ
のような反応体は例えばトリメチルオキソニウムーまた
はトリエチルオキソニウムーヘキサフルオルアンチモネ
ート、−ヘキサクロルアンチモネート、一ヘキサフルオ
ルホスフエートまたはーテトラフルオルボレート、ジメ
トキシカルベニウムヘキサフルオルホスフエートまたは
ジメチルブロモニウムーヘキサフルオルアンチモネート
である。これらエーテル化剤を好ましくは不活性溶媒例
えばジエチルエーテルやテトラヒドロフランのようなエ
ーテルまたは塩化メチレンのようなハロゲン化された炭
化水素またはそれらの混合物の中で、必要ならば塩基例
えば好ましくは立体障害のあるトリ低級アルキルアミン
例えばＮ−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのよ
うな有機塩基の存在の下でそして冷却、室温または僅か
に加熱の下で例えば約−２０〜＋５０℃で、必要ならば
密封容器内でそして（または）窒素のような不活性ガス
の下で使う。さらに、式（■）の化合物を、３一位置で
置換された１−Ｒ３−トリアゼン化合物（Ｘ）（すなわ
ち、置換基−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ３をもつ化合物）で処理
することによつても、式（）のエノールエーテルが作ら
れる。
この３一窒素原子の置換基は炭素原子を介して結合して
いる有機基好ましくは炭素環式アリール基、例えば置換
されている場合のあるフエニル基例えば４−メチルフエ
ニル基のような低級アルキルフエニル基である０このよ
うなトリアセン化合物は３−アリール−１一低級アルキ
ルートリアゼン例えば３−（４−メチルフエニル）−１
−メチルートリアゼン、３−（４一メチルフエニル）−
１−エチルートリアゼン、３−（４−メチルフエニル）
−１−ｎ−プロピルートリアゼンまたは３−（４−メチ
ルフエニル）一１−イソプロピルートリアゼン、３−ア
リール−１一低級アルケニルートリアゼン例えば３−（
４−メチルフエニル）−アリルートリアゼンまたは３−
アリール−１−フエニル低級アルキルートリアゼン例え
ば３−（４−メチルフエニル）−１一ベンジルートリア
ゼンである。これら反応体を一般に不活性溶媒例えばハ
ロゲン化されている場合のある炭化水素例えばベンゼン
またはエーテルまたは溶媒混合物の中でそして冷却、室
温または好ましくは高めた温度の下で例えば約２０〜１
００゜Ｃで、必要ならば密封容器内でそして（または）
窒素のような不活性ガスの中で使う。エノールエステル
すなわちＲ３がアシル基である式（）の化合物はエノー
ル基のエステル化に適する任意の方法によつて得られる
。
この場合に、式（）の化合物において遊離アミノ基が同
時にアシル化されるのを防ぐために、７ー位置のアミノ
基を保護しておくのが好ましい。アシル化剤として、そ
のアシル基に相当する式で表わされるカルボン酸または
その反応性酸誘導体、殊に相当する無水物（これはカル
ボン酸の分子内無水物すなわちケテンまたはカルバミン
酸やチオカルバミン酸の分子内無水物すなわちイソシア
ネートとイソチオシアネート、または混合無水物例えば
ふつ化水素酸や塩酸のようなハロゲン化水素酸、シアン
化水素酸、クロルぎ酸のエチルエステルやイソブチルエ
ステルのようなハロゲノぎ酸低級アルキルエステルまた
はトリクロル酢酸クロライドを使つて生成されるような
無水物すなわち相当するふつ化物や塩化物のようなハロ
ゲン化物さらに偽ハロゲン化物、そのカルボン酸に相当
するシアノカルボニル化合物または低級アルコキシカル
ボニルオキシカルボニル化合物例えばエトキシカルボニ
ルオキシカルボニル化合物またはイソブトキシカルボニ
ルォキシカルボニル化合物をも包含する）または活性化
されたエステル例えばビール属アルコール（すなわち、
エノール）とのエステル例えば酢酸イソプロペニルエス
テルのような低級アルカンカルボン酸のビニル属低級ア
ルカノールエステルを使い、そして必要ならば適当な縮
合剤の存在の下で、例えば酸を例えばシンクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド化合物またはジ
イミダゾリルカルボニルのようなカルボニル化合物の存
在の下で、反応性酸誘導体を使えば例えば塩基性剤例え
ばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミンま
たはピリジンのような複素環式塩基の存在の下でそして
ビニル属アルコールとのエステルを例えば酸性剤例えば
硫酸のような無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな強いスルホン酸の存在の下で操作する。
このアシル化反応を溶媒または溶媒混合物の不在または
存在の下で、冷却、室温または加熱の下でそして必要な
らば密封容器内でそして（または）窒素のような不活性
ガスの下で行うことができる。適する溶媒は例えば置換
殊に塩素化されている場合のある脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンであり、
この場合に無水酢酸のような適当なエステル化剤を希釈
剤として使うことができる。上記のエーテル化またはエ
ステル化反応においては、原料および反応条件によつて
、式（）の純粋な化合物またはこれと相当する２−セフ
エム化合物との混合物が得られる。
後者は、例えば２価ハュの化合物のような重金属化合物
を含む式（）の化合物を使う場合に生成するかまたはこ
の化合物をその製造に際して式（ＸＩＵ）の化合物から
単離せずに相当する不純な式（ＸｎＩ）の化合物を使う
場合に生成するかまたは塩基性条件下で反応させる場合
に生成する。こうして得られた混合物をそれ自体公知の
方法例えば適当な分離方法によつて、例えばシリカゲル
または酸化アルミニウムのような適当な吸着斉ｕと溶離
剤とを使うクロマトグラフイ（カラム、ペーパーおよび
薄層クロマトグラフイ）を含めた吸着および分別溶離に
よつて、さらに分別結晶化、溶媒分配その他によつて分
離することができる。こうして得た、式（）における基 −Ｃ（−０）−Ｒ２が式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２の保護され
たカルボキシル基でありそして（または）アミノ基が保
護されてい゛る化合物において、これらの基をそれ自体
公知の方法によつて例えば前記の方法に従つてそれぞれ
遊離カルボキシル基または他の保護されたカルボキシル
基あるいは遊離アミノ基に変えることができる。
式（）の原料の前記製法で使う式（）の化合物は例えば
次のようにして作られる。
式（この式でＲｌａは水素原子または好ましくはアミノ
保護基Ｒ〆でありそしてＲ２は好ましくは水酸基である
が、基Ｒへでもある）で表わされる３−セフエム化合物
において、アセチルオキシメチノレ基を例えばＰＨ９〜
１０の水酸化ナトリウム水溶液のような弱塩基性媒質中
で加水分解するかまたは適当なエステラーゼ例えばリゾ
ビウム・トリトリイ（ＲｈｉＺｄ）ＩＵｍｔｒｉｔＯｌ
ｌｌ）、リゾビウム・ルピニイ（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｌ
ｕｐｉｎｉｉ）、リゾビゥム・ジャポニカム（Ｒｈｉｚ
ｄ）ＩｕｍｊａｐＯｎｉｃｕｍ）またはバチルス・サブ
チリス（ＢａｃｉｌｌｕｓｓＬｌｂｔｉｌｉｓ）からの
相当する酵素で処理してヒドロキシメチル基に変え、式
一Ｃ（＝０）−Ｒ２の遊離カルボキシル基を適当な方法
によつて官能的に変え（例えば、ジフエニルジアゾメタ
ンのようなジアソイヒ合物で処理してエステル化し）、
そして上記のヒドロキシメチル基を例えばハロゲン化剤
例えば塩化チオニルのような塩素化剤またはＮ−メチル
−Ｎ−Ｎ仁ジシクロヘキシルーカルボジイミジウムアイ
オダイドのようなよう素化剤で処理してクロルメチル基
またはヨードメチル基のようなハロゲノメチル基に変え
る。
クロルメチル基はこれを例えば適当な２価クロム化合物
例えば２価クロムの塩化物や酢酸塩のような無機または
有機塩でジメチノレスノ淋キシドのような適当な溶媒中
で処理して直接にメチレン基に変えるか、または間接的
にそのヨードメチル基（これは例えばクロルメチル化合
物をアセトンのような適当な溶媒中でよう化ナトリウム
のような金属よう化物で処理することによつて生成され
る）にしてから、このヨードメチル化合物を酢酸の存在
下で亜鉛のような適当な還元剤で処理してメチレン基に
変える。こうして得た式で表わされる化合物〔これは式
（）の化合物から、例えば電気化学的還元または２価ク
ロム塩やアルミニウムアマルガムで還元することによつ
ても得られる〕において、７ー位置の保護されたアミノ
基を遊離した後に、メチレン基を酸化的に減成すれば、
式（Ｘｌ［）の化合物が所望の式（）の化合物に変えら
れる。
式（Ｘ）の化合物において、７ー位置の保護されたアミ
ノ基をそれ自体公知の方法によつて遊離アミノ基に変え
ることができる。
すなわち、アミノ保護基Ｒ＋′またはＲｌｉ）、殊に容
易に分裂できるアシル基をそれ自体公知の方法によつて
、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなα一位置で
高度に分枝した低級アルコキシカルボニル基はこれをト
リフルオル酢酸で処理することによつて、また２・２・
２−トリクロルエトキシカルボニル基や２−ヨードエト
キシカルボニル基のような２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基またはフエナシルオキシカルボニル基はこ
れを適当な金属または金属化合物例えば亜鉛または２価
クロムの塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物で、
有利にはこの金属または金属化合物といつしよに発生期
の水素を生成するような水素給体の存在の下で、好まし
くは含水酢酸の存在の下で処理することによつて、除去
することができる。
さらに、式（）の化合物において、式 一Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２のカルボキシノレ基が好ましくは例
えばシリル化を含めたエステル化によつて、例えばトリ
メチルクロルシランのような適当な有機ハロゲノけい素
化合物またはトリ−ｎ−ブチルすずクロライドのような
有機ハロゲノすず（）化合物との反応によつて保護され
たカルボキシル基である場合には、アシル基Ｒ合７また
はＲト（これらの基中に存在することのできる遊離の官
能性基は場合によつては保護されていることができる）
を除去するように、イミド一・・ラード形成剤で処理し
、得られたイミド−ハライドをアルコールと反応させそ
してこうして生成したイミノエーテルを分裂することが
できる。
この反応の過程中に、保護例えば有機シリル基で保護し
ておいたカルボキシル基をすでに遊離させることができ
る。ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合しているイ
ミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン化物、例え
ば酸臭化物および特に酸塩化物である。これらは主とし
て無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロゲン化物例えばオ
キシハロゲン化りん、３ハロゲン化りんおよび特に５ハ
ロゲン化りん、例えばオキシ塩化りん、３塩化りんおよ
び主に５塩化りん、ならびにピロカテキル一３塩化りん
、ならびにいおう含有酸またはカルボン酸の酸ハロゲン
化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、ホスゲンまたは
塩化オキザリルである。上記イミド−ハライド形成剤の
１つと反応させるには、一般に適当な塩基特に有機塩基
とりわけ第３アミン例えば第３脂肪族モノアミンまたは
ジアミン例えばトリ一低級アルキルアミン例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチル−アミン、またＮ・Ｎ−Ｎ／−Ｎ仁
テトラ一低級アルキル一低級アルキレンジアミン例えば
Ｎ−Ｎ−Ｎ″・Ｎ′−テトラメチル−１・５−ペンチレ
ンジアミンまたはＮ−Ｎ・Ｎ′−Ｎ−テトラメル一１・
６−ヘキシレンジァミン、単環式または２環式のモノア
ミンまたはジアミン例えばＮ一置換（例えば、Ｎ一低級
アルキル化）されたアルキレンアミン、アザアルキレン
アミンまたはオキサアルキレンアミン例えばＮ−メチル
ピペリジンまたはＮ−メチルモルホリン または２・３
・４・６・７・８−ヘキサヒドローピローロ〔１・２−
ａ〕ピリミジン（すなわち、ジアザビシクロノネン、Ｄ
ＢＮ）、または第３芳香族アミン例えばジ一低級アルキ
ルアニリン例えばＮ−Ｎ−ジメチルアニリンまたはとり
わけ第３複素環式単環式または２環式頃基例えばキノリ
ンやイソキノリン、特にピリジンの存在の下で、好まし
くは・・ロゲン化（例えば、塩素化）されている場合の
ある脂肪族または芳香族炭化水素例えば塩化メチレンの
ような溶媒の存在の下で反応させる。
この反応においては、イミドーハライト形成剤および塩
基をほぼ当モル量で使うことができるが、塩基を過剰に
または当量より少なＸ．ｌごζ例えば約０．２〜１倍量
または約１０倍の過剰量まで０最、特に約３〜５倍過剰
量の量で使うこともできる。このイミド−ハライド形成
剤との反応を冷却しながら、例えば約−５０〜＋１０℃
で行うのが好ましいが、原料の安定性および生成物の安
定性が＝層高い温度を許容するならば一層高い温度すな
わち例えば約７５℃までの温度で反応させることもでき
る。こうして生成したイミド−ハライド生成物な一般に
単離しないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で
、アルコールと反応させてイミノエーテルを得る。
アルコールとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アル
コール、とりわけハロゲン化（例えば塩素化）のような
置換されている場合のある低級アルカノールまたは別に
水酸基をさらにもつ低級アルカノール、例えばエタノー
ル、プロパノール、ブタノール、特にメタノール、なら
びに２・２・２−トリクロルエタノールや２−ブロムエ
タノールのような２−ハロゲノ低級アルカノール、およ
びまた置換されている場合のあるフエニル一低級アルカ
ノール例えばベンジルアルコールが適する。このアルコ
ールを一般に過剰量例えば１００倍までの過剰量で使い
、そしてその工程を冷却しながら例えば約−５０〜＋１
０℃で行うのが好ましい。こうして生成したイミノエー
テル生成物を有利には単離せずに分裂することができる
。
このイミノエーテルの分裂は適当なヒドロキシ化合物で
処理することによつて、好ましくは加水分解またはさら
にアルコーリシスによつて達せられる。アルコーリシス
を、上記イミノエーテルの生成に引続いて過剰量のアル
コールを使つて行うのが適する。この場合に、水または
アルコール特にメタノールのような低級アルカノール、
またはアルコールのような有機溶媒の水との混合物を使
うのが好ましい。式（ＸＩ［Ｉ）の化合物においてＲ〆
とＲヤとがそれらの結合している窒素原子と共にフタル
イミド基である場合には、これを例えばヒドラジノリシ
スによつて、すなわちこのような化合物をヒドラジンで
処理することによつて、遊離アミノ基に変えることがで
きる。
式（ＸＵ［）の化合物におけるアシルアミノ基のアシル
基Ｒ合５の中では、例えば５−アミノ−５−カルボキシ
ーバレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエステル化
によつて、特にジフェニルメチル基によつて、そして（
または）アミノ基は例えばアシル化によつて、特に有機
カルボン酸のアシル基例えばジクロルアセチル基のよう
なハロゲノ低級アルカノイル基またはプタロール基によ
つて保護されていることもできる〕は塩化二トロシルの
ようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニウムクロライ
ドのような炭素環式アレンージアゾニウム塩またはＮ−
ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロゲン−イミド例えばＮ
−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロゲン原子を放
出する反応前で、好ましくは適当な溶媒または溶媒混合
物例えばニトロ一低級アルカンまたはシアノ一低級アル
カンといつしよにぎ酸の中で処理し、その反応生成物を
水または低級アルカノール例えばメタノールのような水
酸基をもつ化合物と混合するか、または基Ｒ合としての
５−アミノ−５−カルボキシーバレリノレ基におけるア
ミノ基が非置換でありそしてカルボキシル基が例えばエ
ステル化によつて保護されておりそしてＲＰがアシル基
であるのが好ましいが水素原子であることもできる場合
には、ジオキサンまたはハロゲン化された脂肪族炭化水
素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の中で放置し
、そして必要ならばこうして生成した遊離のまたはモノ
アシル化されたアミノ化合物をそれ自体公知の方法によ
つて後処理することによつて、分裂させることができる
。
ホルミル基Ｒ〆は、酸性剤例えばｐ−トルエンスルホン
酸または塩酸、弱塩基性例えば希薄なアンモニアまたは
脱カルボニル化剤例えばトリス一（トリフエニルホスフ
イン）一ロジウムクロライドで処理することによつて除
去することもできる。
トリチノレ基のようなトリアリールメチル基Ｒ１Ａは、
例えば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理すること
によつて除去できる。式（０の化合物のメチレン基をセ
フアム環の３一位置にオキソ基を形成しながら酸化分裂
するには、オゾンで処理してオゾン化合物を生成させて
行うのが好ましい。
この場合に、オゾンを一般に溶媒例えば低級アルカノー
ル例えばメタノールやエタノールのようなアルコール、
低級アルカノン例えばアセトンのようなケトン、ハロゲ
ン化されている場合のある脂肪族、脂環式または芳香族
炭化水素例えば塩化メチレンや四塩化炭素のようなハロ
ゲノ低級アルカンまたは水性混合物を含めた溶媒混合物
の中でそして冷却または加熱の下で例えば約−９０〜＋
４０℃で使う。こうして中間体として生成するオゾニド
を還元分裂する。
この場合に、接触的に活性化された水素例えばニツケル
またはパラジウム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭
のような適当な担体上に担持する）のような重金属水素
化触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば重金
属合金または重金属アマルガムを含めた還元性重金属例
えば水素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元性無機
塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸の存在下でのよ
う化ナトリウムのようなアルカリ金属よう化物またはぎ
酸のような還元性有機化合物、還元性サルフアイド化合
物例えばジメチルサルフアイドのようなジ低級アルキル
サルフアイド、ホスフインのような還元性有機りん化合
物（これは置換されている場合のある脂肪族または芳香
族炭化水素基を置換基としてもつていることができる）
例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級ア
ルキルホスフインまたはトリフエニルホスフインのよう
なトリアリールホスフイン、さらに置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつているホス
フアイト例えばトリメチルホスフアイトのようなトリ低
級アルキルホスフアイト（これは一般には相当するアル
コール付加化合物の形にある）または置換されている場
合のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつている亜
りん酸トリアミド例えばヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなヘキサ低級アルキル亜りん酸トリアミド（こ
れは好ましくはメタノール付加物の形にある）またはテ
トラシアノエチレンを使うことができる。上記の一般に
は単離しないオゾニドを通常その製造に採用した条件の
下で、すなわち適当な溶媒または溶媒混合物の存在の下
でそして冷却または僅かに加熱して分裂させる。この酸
イヒ反応を行うことによつて、式（）の化合物または相
当する１−オキシドまたはこれら両化合物の混合物が得
られる。このような混合物を例えば分別結晶化またはク
ロマトグラフイ（例えば、カラムクロマトグラフイ、薄
層クロマトグラフイ）によつて式（）の化合物と相当す
る１一オキシドとに分けることができる。式（）の化合
物を前記原料として使うエノール誘導体に変えるにはそ
の製造後に単離しないで使う。
すなわち、式（）の化合物を、好ましくは粗製反応混合
物の形で、式（ＸｌＩ［）の化合物からの製造後に一挙
に式（）の相当するエノール誘導体に変えることができ
る。さらに、式（）の原料は次のようにしても得られる
。
すなわち、式（この式でＲ２とＲ３とは前に与えた意味
をもつが、Ｒ２は好ましくはカルボキシル保護基であり
、そしてＲ／はアミノ保護基であつてＲ。
ｂは水素原子またはアシル基であるか、またはＲ沿とＲ
Ｊ）とはその両方で２価のアミノ保護基を表わす）で表
わされる化合物において、７ー位置のアミノ基を遊離さ
せそして所望ならばさらに追加工程を行うのである。
アミノ保護基Ｒ（＋またはアシル基Ｒとはそれぞれ基Ｒ
〆またはＲＰの意味をもつものである。
これらの基をそれ自体公知の方法によつて、例えば先に
式（）の化合物に関して述べたようにして、分裂するこ
とができる。この式（）の原料の製法を、アミノ保護基
が式（１）の所望の生成物における基Ｒ合およびＲＰと
同じ場合について述べることにする。すなわち、式（１
）におけるＲ合が例えば醗酵によつて得られる３−セフ
エム化合物中に一般に存在する５−アミノ−５−カルボ
キシーバレリル基〔この基でアミノ基は例えばアシル基
例えばジクロルアセチル基のようなハロゲン置換されて
いる場合のある低級アルカノイル基、ベンゾイル基また
はプタロール基によつてそして（または）カルボキシ基
が例えばエステル化の基例えばフエニルメチル基によつ
て好ましくは保護されていることができる〕でありそし
てＲＰが水素原子である化合物から出発することができ
、そして４一位置のカルボキシル基が場合によつては例
えばシリル化を含めたエステル化によつて保護されてい
るような化合物において、その７ー位置の５−アミノ−
５−カルボキシーバレリルアミノ基〔そのアミノ基およ
び（または）カルボキシ基は保護されていることができ
る〕をそれ自体公知の方法によつて、例えばイミドハラ
イド形成剤で処理し、こうして生成したイミドハライド
をイミノエーテルに変えそしてこのイミノエーテルを加
水分解またはアルコーリシスによつて分裂する（例えば
、前記の方法によつて行う）ことによつて分裂しそして
こうして得た式（）の原料（この原料に保護されたカル
ボキシル基が４一位置にあれば、これをそれ自体公知の
方法によつて遊離させることができる）を本発明方法に
おいて使うことができる。式（Ｘ）の化合物は、例えば
式 で表わされるセフエム一３−オン化合物またはその２・
３−または３・４一位置に２重結合をもつ相当するエノ
ールを、３一位置に式−０−Ｒ３の官能的に変えられた
水酸基をもつエノール誘導体に変えそして所望ならば式
−Ｃ（＝０）−Ｒ会の保護されたカルボキシル基を遊離
のまたは他の保護されたカルボキシル基に変えることに
よつて得られる０この１ノール誘導体を前記の方法によ
つて製造することができる。
さらに、式（）の原料は、式 で表わされる２−セフエム化合物を相当する３一セフエ
ム化合物に異性化しそして所望ならばさらに追加工程を
行うことによつても得られる。
式（ＸＶＩ）の２−セフエム化合物において、遊離の官
能性基は場合によつては前記のように一時的に保護して
おくことができる。この場合に、例えば、基−Ｃ（−０
）−Ｒ２が遊離のまたは保護されたカルボキシノレ基で
ある式（ＸＶＩ）の化合物を使うことができ、そして保
護されたカルボキシル基をこの反応中に生成させること
もできる。式（ＸＶＩ）の２−セフエム化合物はこれを
弱塩基性剤で処理することにより異性化でき、こうして
２−および３−セフエム化合物の平衡混合物が得られた
らこの混合物から式（）の３−セフエム化合物を単離す
る。適する異性化剤は例えば有機窒素含有塩基例えば芳
香族性の第３複素環式塩基および主に第３脂肪族、アザ
脂環式または芳香脂肪族塩基例えばＮ・Ｎ−トリメチル
アミン、Ｎ−Ｎ−ジメチル−Ｎ一エチルアミン、Ｎ−Ｎ
−Ｎ−トリエチルアミンまたはＮ−Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンのようなＮ−Ｎ−Ｎ−トリ低級アル
キルアミン、Ｎ−メチルーピベリジンのようなＮ一低級
アルキル−アザシクロアルカンまたはＮ−ベンジル−Ｎ
・Ｎ−ジメチルアミンのようなＮ−フエニル低級アルキ
ル−Ｎ−Ｎ−ジ低級アルキル−アミン、またはそれらの
混合物例えばピリジンとトリエチルアミンとの混合物の
ようなピリジン型塩基例えばピリジンとＮ−Ｎ−Ｎ−ト
リ低級アルキルアミンとの混合物である。
さらに、塩基の無機または有機塩、殊に中程度に強いか
または強い塩基の弱酸との塩例えば酢酸ナトリウム、酢
酸トリエチルアンモニウムまたはＮ−メチルピペリジン
酢酸塩のような低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属
塩またはアンモニウム塩、ならびに他の同様の塩基また
はこのような塩基性剤の混合物を使うこともできる。上
記の塩基性剤による異性化を例えば混合無水物の形成に
適するカルボン酸の誘導体例えばカルボン酸ｑ賊水物ま
たはハロゲン化物の存在の下で、例えば無水酢酸の存在
下でピリジンを使つて行うことができる。
この際、水性媒質の中で、溶媒例えば塩素化のようなハ
ロゲン化されている場合のある脂肪族、脂環式または芳
香族炭化水素または溶媒混合物（この場合に、反応体と
して使うその反応条件下で液体の塩基を溶媒として同時
に使うこともできる）の存在または不在の下で、必要な
らば冷却または加熱の下で、好ましくは約−３０〜＋１
００℃で、窒素のような不活性ガス中でそして（または
）密創容器内で操作する。こうして生成した式（且）の
３−セフエム化合物をそれ自体公知の方法によつて、例
えば吸着および（または）結晶化によつて、まだ共存す
る場合のある式（ＸＶＩ）の２−セフエム化合物から分
離することができる。
また、式（Ｘ）の２−セフエム化合物を１一位置で酸化
し、所望によつてはこうして生成した異性体混合物から
式（）の３−セフエム化合物の１−オキシドを分離しそ
してこの１−オキシドを還元することによつて、異性化
することもできる。
この２−セフエム化合物の１一位置の酸化に適する酸化
剤としては、還元電位が少くとも＋１，５ボルトであり
そして非金属元素から成る無機過酸、有機過酸、または
過酸化水素と解離定数が少くとも１０−５である酸殊に
有機カルボン酸との混合物が挙げられる。
適する無機過酸は過よう素酸および過硫酸である。有機
過酸は相当する過カルボン酸および過スルホン酸であつ
て、これをそれ自体使用できるしまたは反応の場におい
て少くとも当量の過酸化水素とカルボン酸とを使つて生
成させることができる。この場合に、例えば酢酸ｔ溶媒
として使う場合にカルボン酸を大過剰に使うのが適する
。適する過酸は例えば過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオル
酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、モノ過フタル酸また
はｐ−トルエンスルホン酸である。さらに、解離定数が
少くとも１０−５である酸を触媒として十分な量で含む
過酸化水素で酸化することもできる。
この酸を低濃度例えば１〜２％またはそれ以下、しかし
より多量に使うこともできる。この混合物Ｑ幼果は主と
してその酸の強さに依存する。適する混合物は例えば過
酸化水素と酢酸、過塩素酸またはトリフルオル酢酸との
混合物である〇上記の酸化を適当な触媒の存在下で行う
ことができる。
例えば、過カルボン酸による酸化を解離定数が少くとも
１０−５の酸の存在によつて接触させることができ、こ
の酸の効果はその強さに依存する。触媒として適する酸
は例えば酢酸、過塩素酸およびトリフルオル酢酸でぁる
。一般に酸化剤の少くとも等モル量、好ましくは約１０
〜２０％少過剰量を使う。この酸化を穏和な条件の下で
、例えば約−５０〜＋１００℃、好ましくは約一１０〜
＋４０℃で行う。さらに、２−セフエム化合物を酸化し
て相当する３−セフエム化合物の１−オキシドとなすの
にオゾン、さらに有機次亜ハロゲン酸エステル化合物例
えばｔ−ブチルハイボクロライトのような低級アルキル
ーハイボクロライト（これを不活性溶媒例えば塩化メチ
レンのようなハロゲン化されている場合のある炭化水素
の中でそして約−１０〜＋３０℃で使う）、過よう素酸
塩化合物例えば過よう素酸カリウムのようなアルカリ金
属の過よう素酸塩（これを好ましくは水性媒質中で約６
のＰＨでそして約−１０〜＋３０℃で使う）、ヨードベ
ンゼンジクロライド（これを水性媒質中で、好ましくは
ピリジンのような有機塩基の存在の下そして冷却して例
えば約−２０〜Ｏ℃で使う）、またはチオ基をスルホキ
シド基に変えるのに適する他の酸化剤を使つて行うこと
ができる。
こうして得た式（）の３−セフエム化合物の１−オキシ
ド、殊にＲ２が前記の好ましい意味をもつ化合物におい
て、基Ｒ２をその定義の範囲内で他の基Ｒ２に変えるこ
とができる。
また、異性体のα−１−オキシドとβ−１−オキシドと
の混合物を例えばクロマトグラフイによつて分けること
ができる。式（）の３−セフエム化合物の１−オキシド
をそれ自体公知の方法によつて、必要ならば活性化剤の
存在の下で、還元剤で処理して還元することができる。
還元剤としては次のものが挙げられる。接触的に活性化
された水素（パラジウム、白金またはロジウムのような
貴金属触媒を、場合によつては炭や硫酸バリウムのよう
な適当な担体上に担持して使う）、還元性のすず、鉄、
銅またはマンガンの陽イオン〔これらを無機または有機
の相当する化合物または錯体の形で、例えばすず（）の
塩化物、ふつ化物、酢酸塩またはぎ酸塩として、鉄（）
の塩化物、硫酸塩、しゆう酸塩またはこはく酸塩として
、銅（１）の塩化物、安息香酸塩または酸化物として、
またはマンガン（）の塩化物、硫酸塩、酢酸塩または酸
化物として、あるいは錯体例えばエチレンジアミンテト
ラ酢酸またはニトロールトリ酢酸との錯体として使う〕
、還元性の重亜硫酸陰イオ・ン、よう素陰イオンまたは
シアン化鉄（）陰イオン（これらは相当する無機または
有機塩の形で、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水
素カリウム、よう化ナトリウム、よう化カリウム、フエ
ロシアン化ナトリウムまたはフエロシアン化カリウムの
ようなアルカリ金属塩またはよう化水素酸Ｑような相当
する酸の形で使う）、還元性の３価の無機または有機り
ん化合物例えばホスフイン、さらに亜ホスフィン酸、亜
ホスホン酸または亜りん酸のエステル、アミドおよびハ
ロゲン化物ならびにこれらりん・酸素化合物に相当する
りん・いおう化合物（これら化合物中の有機基は主とし
て脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基例えば置換されて
いる場合のある低級アルキル基、フエニル基またはフエ
ニル低級アルキル基である）、例えばトリフエニルホス
フイン、トリ−ｎ−ブチルホスフイン、ジフエニル亜ホ
スフイン酸メチル、ジフエニルクロルホスフィン、フエ
ニルジクロルホスフイン、ベンゼン亜ホスホン酸ジメチ
ルエステル、ブタン亜ホスホン酸メチルエステル、亜り
ん酸トリフエニルエステル、亜りん酸トリメチルエステ
ル、３塩化りん、３臭化りん、その他、還元性のハロゲ
ノシラン化合物（これらはけい素原子に結合した水素原
子少くとも１個をもちそしてさらに塩素、臭素またはよ
う素のようなハロゲン原子、有機基例えば脂肪族または
芳香族基例えば置換されている場合のある低級アルキル
基またはフエニル基をもつていることができる）、例え
ばクロルシラン、ブロムシラン、ジ一またはトリ−クロ
ルシラン、ジ一またはトリ−ブロムシラン、ジフエニル
クロルシラン、ジメチルクロルシランその他、還元性の
第４級クロルメチレンーイミニウム塩、殊に相当するク
ロライドまたはブロマイド（そのイミニウム基は２価の
有磯基または２個の１価有機基例えば置換されている場
合のある低級アルキレン基または低級アルキル基によつ
て置換されているものとする）、例えばＮ−クロルメチ
レン−Ｎ−Ｎ−ジエチルイミニウムクロライドまたはＮ
−クロルメチレンピロリジニウムクロライド、および塩
化コバルト（）のような適当な活性化剤の存在下での水
素化ナトリウムほう素のような錯金属水素化物、ならび
にボランジクロライ・ド。それ自体非ルイス酸性を示す
上記還元剤といつしよに使う。
すなわち主として重亜硫酸塩還元剤、よう素還元剤、シ
アン化鉄（）還元剤またはハロゲンを含まない３価りん
還元剤といつしよにまたは接触還元の場合に加える活性
化剤としては、殊に有機カルボン酸およびスルホン酸の
ハロゲン化物、さらに２次加水分解定数が塩化ベンゾイ
ルと同じかまたはそれより大きいいおう、りんまたはけ
い素のハロゲン化物例えばホスゲン、塩化オキザリル、
酢酸クロライドまたはブロマイド、クロル酢酸クロライ
ド、ピバリン酸クロライド、４一メトキシ安息香酸クロ
ライド、４−シアノ安息 Ｃ香酸クロライド、ｐ−トル
エンスルホン酸クロライド、メタンスルホン酸クロライ
ド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、３塩化りん、３臭
化りん、フエニルジクロルホスフイン、ベンゼン亜ホス
ホン酸クロライド、ジメチルクロルシランまたは卜 ン
リクロルシラン、さらにトリフルオル酢酪無水物のよう
な適当な酸無水物、または環状サルトン例えばエタンサ
ルトン、１・３−プロパンサルトン、１・４−ブタンサ
ルトンまたは１・３−ヘキサンサルトンが挙げられる。
上記の還元反応を溶媒またはその混合物の中で行うのが
好ましい。
溶媒の選択は主として原料の溶解性および還元剤の種類
による。すなわち、例えば接触還元では低級アルカンカ
ルボン酸またはそのエステル例えば酢酸および酢酸エチ
ルを使い ５そして化学的還元剤では例えばハロゲン化
またはニトロ化ような置換されている場合のある脂肪族
、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素例えばベン
ゼン、塩化メチレン、クロロホルムまたはニトロメタン
、適当な酸誘導体例えば酢酸エチルの ４ような低級ア
ルカンカルボン酸エステル、アセトニトリルのような低
級アルカノニトリル、無機または有機酸のアミド例えば
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリん酸アミド
、エーテル例え′Ｚばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン、ケトン例えばアセトンまたは
スルホン殊に脂肪族スルホン例えばジメチルスルホンま
たはテトラメチレンスルホンを使い、これら溶媒は水を
含まないのが好ましい。
一般に約−２０〜＋１００℃で行うが、非常に反応性の
活性化剤を使う場合には一層低い温度で反応を行うこと
ができる。本発明による薬理的に有用な化合物は、例え
ばこの活性物質の医薬として有効な量を経腸投与または
非経腸投与に適する無機または有機の固体または液体の
医薬的に有用な担体といつしよにまたは混合して含む医
薬用製剤の製造に使うことができる・従つて、この活性
物質を希釈剤例えば乳糖、ぶどう糖、しよ糖、マンニツ
ト、ゾルピット、セルロースおよび（または）グリシン
および潤滑斉リ例えばシリカ、タルク、ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウ
ムのようなステアリン酸塩および（または）ポリエチレ
ングリコールといつしよに含む錠剤またはゼラチンカプ
セルを使う。
錠剤として（ζ結合剤例えばけい酸マグネシウムアルミ
ニウム、でんぷん例えばとうもろこしでんぷん、小麦で
んぷん、米でんぷんまたはアロ一・ルートでんぷん、ゼ
ラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリ
ビニルピロリドンおよび所望ならば砕解剤例えばでんぷ
ん、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、ま
たは起泡性混合物および（または）吸着剤、染料、香料
および甘昧剤を含むことができる。さらに、それら新薬
理活性化合物を注射用例えば静脈内投与用配合物または
注入溶液の形で使うことができる。このような溶液は等
張性の水溶液または水性懸濁体であるのが好ましく、こ
れらは例えばその活性物質だけを含むかまたは担体例え
ばマンニツトといつしよに含む真空凍結乾燥された配合
物から投与前に調製される。これら医薬用製剤を殺菌し
そして（または）助剤例えば防腐剤、安定斉上湿潤剤お
よび（または）乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩
および（または）緩衝剤を含ませることができる。これ
ら医薬用製剤はそれ自体公知の方法によつて、例えば慣
用の混合、顆粒化、打錠、溶解または真空凍結乾燥の方
法によつて作られそして活性吻質を約０．１〜１００％
殊に約１〜５０％（真空凍結乾燥物は１００％までの量
）の量で含みそして所望によつては他の薬理的に価値あ
る物質を含むことができる。なお、本明細書において、
低級と示された有機基は特に定義してない限り炭素原子
を７個まで、好ましくは４個までもつものである。
アシル基は炭素原子を２０個まで、好ましくは１２個ま
でそして主として７個までもつものである。次に実施例
によつて本発明をさらに具体的に説明する。
例１ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステル０．２５０７を塩化
メチレン２５ｍ１中に懸濁し、０℃そして窒素ガスの下
でピリジン１ｍ１およびフエニル酢酸クロライド０．５
ｍ１を混合して、この温度で３０分間か？まぜる。
反応混合物を減圧下で蒸発し、残分をジオキサンと水と
の１：１の混合物２０ｍ１を加えて１０分間かきまぜそ
して塩化メチレンで希釈する。その水相を分けて、塩化
メチレンで抽出する。有機相を合わせて炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する
。こうして得た粗生成物を分取薄層クロマトグラフ処理
により精製する。この場合に溶剤としてトルエンと酢酸
エチルとの１：１の混合物を使う。λ−２５４ｍμの紫
外線の下で肉眼視できる帯域（Ｒｆ約０．３５）をアセ
トンとメタノールとの４：１の混合物で溶離すれば、３
−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフ
エム一４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステルを生
成する。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ一約
０．３７（系：トルエン・酢酸エチル１：１）、紫外吸
収スペクトル（９５％のエタノール溶液）：λＭａｘ−
２５８ｍμ（ε＝６３４０）λＭａｘ＝２６４ｍμ（ε
＝６３５０）および入肩一２８１ｍμ（ε＝５６００）
、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン溶液）：２．９４
μ、３．０２μ、５．６２μ、５．８３μ、５．９３μ
、６．２６μおよび６．７０μに特性バンド。例２ ３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル０
．０６７とアニソール０．０５ｍ１とトリフルオル酢酸
１ｍ１との混合物を室温で５分間放置してから、減圧下
で蒸発する。
その残分にクロロホルムとトルエンとの１：１の混合物
を加えて乾くまで蒸発する操作を２回行いそしてシリカ
ゲル（水約５％を含む）５７上でクロマトグラフ処理す
る。アセトン３０〜５０％を含む塩化メチレンを使つて
無定形の３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸が溶離されるから、こ
れをジオキサンから真空凍結乾燥する。紫外吸収スペク
トル（９５％エタノール溶液）：λＭａｘ−２６５ｍμ
（ε−５８００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
溶液）：３．０３μ、５．６０μ、５．７４μ、５．９
２μ、６．２４μおよび６．６７μに特性バンド。例３
塩化メチレン２５ｍ１中のＤ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−（２−チエニル）酢酸０．２５７
７のＯ℃に冷却した溶液をＮ−メチルモルホリン０．０
９７ｍ１およびクロルぎ酸イソブチルエステル０．１２
９ｍ１と混合しそして窒素ガスの下で３０分間かきまぜ
てから、−１０℃に冷却しそしてこれに先ず７β−アミ
ノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸−ジ
フエニルメチルエステル０．３００ｔそして次にＮ−メ
チル−モルホリン０．０８５ｍ１で処理する。
反応混合物を一１０℃で３０分間そして次にＯ℃で３０
分間かきまぜてから、水２０ｍ１を混合しそしてりん酸
水素ジカリウムの４０％水溶液を加えてＰＨ値を７．９
に調整する。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し
そしてそれら有機溶液を合わせて塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で
蒸発する。その油状残分を分取薄層クロマトグラフイに
よつて精製する（シリカゲノレ、系：ジエチルエーテル
、λ一２５４ｍμの紫外線で同定）。こうして無定形の
７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α一（２−チエニル）−アセチルアミノ〕一３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルが薄層クロマトグラフによれば均一な生成物と
して得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、λ＝
２５４ｍμの紫外線で同定）：Ｒｆ−０．３４（系：ジ
エチルエーテル）、〔α〕２Ｂ−＋２６４±１：（クロ
ロホルム中でｃ＝０．８６）、紫外吸収スペクトル（９
５％のエタノール水溶液）：λＭａｘ＝２４０ｍμ（ε
−１２５００）および２８０ｍμ（ε＝６０００）、赤
外吸収スペクトル（塩化メチレン溶液）：２，９４μ、
５．６２μ、５．８５μ、６．２６μ、および６．７２
μに特性バンド。例４ ７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α一（２−チエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル０．２００７とアニソール０．５ｍ１と予冷した
トリフルオル酢酸１０ｍ１との混合物をＯ℃で１５分間
かきまぜ、冷えたトルエン５０ｍ１と混合しそして減圧
の下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生
成した粉末状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た７β
−〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−チエニル）−アセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸のトリフルオル酢酸塩を水約６Ｔ１１１に溶かし、こ
の溶液のＰＨを２Ｎの塩酸で１．５に調整しそしてこの
水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗つてから、トリエチル
アミンの２０％メタノール溶液を滴加してＰＨを５．０
に調整する。アセトン２０ｍ１で希釈して、この混合物
をＯ℃で１６時間放置する。こうして生成した微細な無
色の微結晶性粉末をろ別し、アセトンで洗いそして乾か
せば、７β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−チエニル）
−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３一セフエム一４
−カルボン酸が融点１４『Ｃ（分解）の分子内塩の形で
得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう素で
同定）：Ｒｆ〜０．２２（系：ブタノール・酢酸・水６
７：１０：２３）およびＲｆ〜０．５３（系：イソプロ
パノール・ぎ酸・水７JメF４：１９）、紫外吸収スペク
トル：、λＭａｘ−２３５ｍμ（ε＝１１４００）およ
びλ肩＝２７２ｍμ（ε＝６１００）（０．１Ｎの塩酸
中）そしてλＭａｘ＝２３８ｍμ（ε＝１１８００）お
よびλ肩＝２６７ｍバε＝６５００）（０．１Ｎの炭酸
水素ナトリウム水溶液中）。
例５ 塩化メチレン７５ｍ１に溶かしてＯ℃に冷却したＤ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α一（１・４−
シクロヘキサジエニル）一酢酸０．２５３ｙの溶液を窒
素ガスの下でＮ−メチルモルホリン０．０９７ｍ１およ
びクロル酢酸イソブチルエステル０．１２９ｍ１といつ
しよに３０分間かきまぜてから、−１０℃に冷却しそし
て７β−アミノー３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル０．３０７および次
にＮ一メチルモルホリン０．０８５ｍ１と混合する。
反応混合物を−１０℃で３０分間そしてＯ℃で３０分間
かきまぜ、水３０ｍ１を混合しそしてりん酸水素ジカリ
ウムの４０％水溶液を加えてＰＨ値を７．９に調整する
。相を分け、水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機溶液
を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。残分を分取
薄層クロマトグラフイによつて精製する（シリカゲノレ
、系：ジエチルエーテノレ、λＭａｘ＝２５４ｍμの紫
外線で同定、Ｒｆ〜０．３９）。こうして薄層クロマト
グラフイで均質な７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−（１・４−シクロヘキサジエニル
）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３ーセフエム一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが無定形生成
物として得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、
ジエチルエーテルで同定）：Ｒｆ〜０．３９（系：ジエ
チルエーテル）、〔α〕賃一＋１０±１９（クロロホル
ム中でｃ＝０．７４５）、紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６３ｍμ（ε−６
７００）およびλ肩一２８０ｍμ（ε−６３００）、赤
外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９６μ、５
．６４μ、５．８６μ、５．９０μ（肩）、６．２７μ
および６．７３μに特性バンド。上記の方法においてＤ
−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α一（１・
４−シクロヘキサジエニル）−ａ酸０．０９ｙとＮ−メ
チルモルホリン０．０３８ｍ１とクロルぎ酸イソブチル
エステル０．０５２ｍ１とを使い、この混合物を窒素ガ
スの下で−１５℃で３０分間かきまぜ、７β−アミノ−
３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル０．１２５７およびＮ−メチルモルホ
リン０．０３５ｍ１と混合し、−１０℃で３０分そして
Ｏ℃で３０分間かきまぜてから、上記のように後処理す
れば、粗生成物を得る。
これを分取薄層クロマトグラフイによつて精製する（シ
リカゲル、系：ジエチルエーテル、λ＝２５４ｍμの紫
外線で同定）。こうしてＲｆ〜０．５１で７β−〔Ｄ−
α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α一（１・４
−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−メ
トキシ−２一セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル〔塩化メチレンとペンタンとの混合物から結
晶化した後に融点１５３〜１５４℃、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、よう素で同定）：Ｒｆ〜０．５１（系
：ジエチルエーテル）、〔α〕碧一＋１７６（±１ジ（
クロロホルム中でｃ＝０．５４１）、紫外吸収スペクト
ル（９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ−２５７
ｍμ（ε＝３６００）、赤外吸収スペクトル：２．９６
μ、５．６４μ、５．７６μ、５．９２μ、６．１８μ
および６．７５μに特性バンド〕とＲｆ〜０．３９で７
β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（１・４−シクロヘキサジエニル）−ア・セチルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（これは上記の方法によつて得
た生成物と同じである）とが得られる。例８ ７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル０．２００７とアニソール０．
５ｍ１と予冷したトリフルオル酢酸１０ｍ１との混合物
をＯ℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン５０ｍ１と
混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生
成した粉末状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た７β
一〔Ｄ−α−アミノ−α一（１・４−シクロヘキサジエ
ニル）一アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエ
ムー４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を水約６ｍ１
に溶かし、この溶液のＰＨを２Ｎの塩酸で１．５に調整
しそしてこの水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗つてから
、トリエチルアミンの２０％メタノール溶液を滴加して
ＰＨを５，０に調整する。アセトン２０ｍ１およびジエ
チルエーテル１０ｍ１で希釈して、この混合物をＯ℃で
１６時間放置する。こうして生成した微細な無色の微結
晶性粉末をろ別し、アセトンで洗いそして乾かせば、７
β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（１・４−シクロヘキサジ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフ
エム一４−カルボン酸が融点１７『Ｃ（分解）の分子内
塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、
よう素で同定）：Ｒｆ〜０．２６（系：ブタノール・酢
酸・水６７：１０：２３）およびＲｆ−０．５８（系：
イソプロバノール・ぎ酸・水７JメF４：１９）、紫外吸
収スペクトル：λＭａｘ＝２６７（ε−６１００）（０
．１Ｎの塩酸中）そしてλＭａｘ＝２６８ｍμ（ε−６
６００）（０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液中）。
例７塩化メチレン１００ｍ１に溶かしてＯ℃に冷却した
Ｄ−α−ｔ−ブチノけキシカルボニルアミノ一α一（４
−ヒドロキシーフエニル）一酢酸０．３５３７の溶液を
窒素ガスの下でＮ−メチルモルホリン０．１３２ｍ１お
よびクロル酢酸イソブチルエステル０．１８０ｍ１とい
つしよに３０分間かきまぜてから、−１０℃に冷却しそ
して７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．４００７およ
び次にＮ−メチルモルホリン０．１１０ｍ１と混合する
。
反応混合物を−１０℃で３０分間そしてＯ℃で３０分間
かきまぜ、水３０ｍ１を混合しそしてりん酸水素ジカリ
ウムの４０％水溶液を加えてＰＨ値を７．９に調整する
。相を分け、水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機溶液
を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。残分を分取
薄層クロマトグラフイによつて精製する（シリカゲル、
系：トルエン：酢酸エチル１：１、λＭａｘ−２５４ｍ
μの紫外線で同定、Ｒｆ〜０．３２）。こうして薄層ク
ロマトグラフィで均質な７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α一（４−ヒドロキシーフエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが無定形生
成物として得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル
、よう素で同定）：Ｒｆ〜０．３５（系：トルエン・酢
酸エチル１：１）、〔α〕智一一１ト士ピ（クロロホル
ム中でｃ＝０．５６６）、紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２７６ｍμ（ε＝７
４００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２
．８３μ、２，９６μ、５．６４μ、５．８６μ、５．
９１μ（肩）、６．２３μ、６．２８μ、６．６５μ、
および６．７２μに特性バンド。例８ ７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（４−ヒドロキシーフエニル）−アセチルアミノ〕
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル０．０９５ｙとアニソール０．２５
ｍ１と予冷したトリフルオル酢酸５ｍ１との混合物をＯ
℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン５０ｍ１と混合
しそして減圧の下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生
成した粉末状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た７β
−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシーフエニノ
（へ）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエ
ム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を水約５ｍ１
に溶かし、この溶液のＰＨを２Ｎの塩酸で１．５に調整
しそしてこの水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗つてから
、トリエチルアミンの２０％メタノール溶液を滴加して
ＰＨを５．０に調整すれば、無色の沈殿が生成する。ア
セトン８ｍ１で希釈して、この混合轍を０℃で１６時間
放置する。こうして生成した沈殿をろ別し、アセトンお
よびジエチルエーテルで洗いそして減圧の下で乾かせば
、７β一〔Ｄ−α−アミノ−α一（４−ヒドロキシーフ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフ
エム一４カルボン酸が融点１７０℃（分解）の分子内塩
の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よ
う素で同定）：Ｒｆ−０．２４（系：ブタノール・酢酸
・水６７：１０：２３）およびＲｆ〜０．５７（系：イ
ソプロパノール・ぎ酸・水７JメF４：１９）、紫外吸収
スペクトル：λＭａｘ一２２８ｍμ（ε＝１２０００）
および２７１ｍμ（ε＝６８００）（０．１Ｎの塩酸中
）そしてλＭａｘ−２２７ｍμ（ε−１０５００）およ
びλ肩−２６２ｍμ（ε＝８０００）（０．１Ｎの炭酸
水素ナトリウム水溶液中）。例９ 塩化メチレン１００ｍ１に溶かしてＯ℃に冷却したＤ−
α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α一（４−イ
ソチアゾリル）一酢酸０．３３６７の溶液を窒素ガスの
下でＮ−メチルモルホリン０．１３２ｍ１およびクロル
酢酸イソブチルエステル０．１８０ｍ１といつしよに３
０分間かきまぜてから、一１０℃に冷却しそして７β−
アミノ−“３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル０．４００７および次にＮ
−メチルモルホリン０．１１０ｍ１１と混合する。
反応混合物を−１０℃で３０分間そしてＯ℃で６０分間
かきまぜ、水３０ｍ１を混合しそしてりん酸水素ジカリ
ウムの４０％水溶液を加えてＰＨ値を７．９に調整する
。相を分け、水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機溶液
を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。残分を分取
薄層クロマトグラフイによつて精製する（シリカゲル、
系：トルエン・酢酸エチル１：１、λＭａｘ＝２５４ｍ
μの紫外線で同定）。こうしてＲｆ〜０．６８で７β一
〔Ｄ−α一ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（
４−イソチアゾリル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−２−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル〔塩化メチレンとペンタンとの混合物から結晶化
した後に融点１７０℃、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、よう素で同定）：Ｒｆ〜０．５８（系：トルエン・
酢酸エチル１：１）、〔α〕賀一＋１４７ル±１・（ク
ロロホルム中でｃ−０．７９）、紫外吸収スペクトル（
９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２４８ｍμ
（ε＝１０７００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレ
ン中）：２，９６μ、５．６３μ、５．７５μ、５．８
７μ、６．１８μ、および６．７２ｍμに特性バンド〕
とＲｆ〜０．４３で無定形の７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−α−（４−イソチアゾリル
）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一
４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル〔薄層クロ
マトグラム（シリカゲル、よう素で同定）：Ｒｆ〜０，
４３（系：トルエン・酢酸エチル１：１）、〔α〕２Ｄ
０−＋２６エ±１（クロロホルム中でｃ−０．６５）、
紫外吸収スペクトル（９５％のエタノール水溶液）：λ
Ｍａｘ＝２５０ｍμ（ε−１２２００）および２８０ｍ
μ（ε−５９００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレ
ン溶液）：２．９４μ、５．６５μ、５．７１μ（肩）
、５，８８μ、６．２８μおよび６．７３μに特性バン
ド〕とが得られる。例１０ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム４−カルボ
ン酸を次の一般的方法によつてアシル化して、相当する
７β−ＡＣ−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４
−カルボン酸に変える（Ａbはアシル基である）。
方法Ａ：酸（ＡｃＯＨ）の０．５ミリモルを無水塩化メ
チレン１０ｍ１にトリエチルアミン〔トリエチルアミン
２８．０ｍ１（２００ミリモル）を塩化メチレンで１０
０ｍ１に希釈して作つた原液〕０．０７０ｍ１（０．５
ミリモル）を注いで溶かす。
この−１５℃に冷却した溶液に塩化メチレン０．２ｍ１
に溶かしたトリクロル酢酸クロライド０．０５６５ｍ１
（０．５ミリモル）の溶液〔トリク０ル酢酸ク０ラード
２２．６ｍ１（２００ミリモル）を塩化メチレンで１０
０ｄに希釈した原液〕を加えて−１５℃で３０分間かき
まぜる。こうして生成した混合無水物〔Ａｃ−０−Ｃ（
＝０）−ＣＣｌ３〕の溶液を、トリエチルアミン５ｍ１
中の７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸０．０５７ｔ（０．２５ミリモル）とトリエ
チルアミン０．０７０ｍ１（０．５ミリモル）との−１
５℃に冷却した微細な分散体と混合して一１５℃で３０
分間そして次いで２０℃で３０分間超音波浴中で振とう
する。この一般に褐色の反応溶液を減圧の下で乾くまで
蒸発し、残分をりん酸水素ジカリウムの１０％水溶液（
ＰＨ８．９）１０ｍ１と酢酸エチル５ｍ１との間に分配
する。水相を２０％りん酸でＰＨ２．６に調整してから
、酢酸エチルで十分に抽出する。この酢酸エチル抽出液
（３０〜５０ｍ０を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし
てから、減圧下で蒸発する。その残分をシリカゲル層上
で適当な溶媒系を使つて２〜５時間にわたつて分取りロ
マトグラフ処理する。このシリカゲル層を窒素ガス中で
室温で乾かした後に、紫外線（λ＝２５４ｍＩｔ）の下
で吸収性のシリカゲル帯域をこのプレートから機械的に
分けて、エタノールまたはメタノール１０〜２０ｍ１ず
つで３回抽出する。抽出液を減圧下で蒸発した後に７β
−アシルアミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸がベージユ色またはほとんど無色の残分として
得られる。上記の薄層プレートが紫外線中で吸収性の帯
域を１つ以上もつ場合には、個個の帯域を上記のように
して別別に処理する。
各帯域から得た物質の試料をプレート・テイヒユージヨ
名拭験においてスタフイロコカス・オーリウスに対し試
験する。微生物活性な帯域から得た物質を新ＤＺしく分
取薄層分離する。
こうしてクロマトグラフイにより均質な生成物が単離で
きる。方法Ｂ：無水ジメチルホルムアミド５ｍ１中で酸
のナトリウム塩〔ＡｃＯＮａ〕０．２ミリモルを方法Ａ
の場合のようにトリクロルアセチルクロライド０．２ミ
リモルと混合しそして方法Ａにおけるようにジメチルホ
ルムアミド２ｍ１中の７β−アミノ−３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸０．２ミリモルおよびトリ
エチルアミン０．２ミリモルの溶液と反応させてから、
後処理する。
方法Ｃ：酸塩化物〔ＡｃＣＯＯ．２５ミリモルと塩化メ
チレン４ｍ１との混合物を、塩化メチレン５ｍ１に溶か
した７β−アミノ−３−メトキシ−３一セフエム一４−
カルボン酸０．０５８７（０．２５ミリモル）とトリエ
チルアミン０．０７０ｍ１（０．５ミリモル）との−１
５℃に冷却した溶液に加えて、方法Ａにおけるように反
応させそして後処理する。
上記の方法Ａ，．ＢおよびＣにおいてトリエチルアミン
の代りにトリメチルクロルシランをピリジンの存在下で
使うことができる。
例１１ 例１０の方法Ｂにおいてアシル化剤としてマロン酸−メ
チル半エステルのナトリウム塩を使えば、３−メトキシ
ー７β−メトキシカルボニルアセチルアミノ−３−セフ
エム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：酢酸エチ
ル・氷酢酸９：１）においてＲｆ値が０．５〜０．６で
ある。紫外吸収スペクトル（メタノール中）：λＭａｘ
＝２６５ｍμ、赤外吸収スベクトル（鉱油中）：５．６
６μに特性バンド。例１２例１０の方法Ｃにおいてアシ
ル化剤としてブロム酢酸クロライドを使えば、７β−プ
ロムアセチルーアミノ一３−メトキシ−３−セフエム一
４一カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水７５：７．５：２１）においてＲｆ値
が０．２５〜０．３５である。紫外吸収スペクトル（９
５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６４ｍｐ，
０例１３例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてフエ
ニルオキシアセチルクロライドを使えば、３−メ８Ｊト
キシー７β−フエニルオキシアセチルーアミノー３−セ
フエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−プタ
ノール・酢酸・水７５：７．５：２１）においてＲｆ値
が０．３〜０．４である。紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６６ｍμ、赤外吸
収スペクトル（鉱油中）：５．６６μに特性バンド。例
１４ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として２−チエニル
アセチルクロライドを使えば、３−メトキシー７β−（
２−チエニノ（へ）−アセチルアミノ−３−セフエム一
４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．５〜０．６である。紫外吸収スペク
トル（９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ−２３
５ｍμおよび２６４ｍｔｔ０例１５例１０の方法Ａにお
いてアシル化剤としてαフエニルマロン酸を使えば、７
β−（α一カルボキシ一α−フエニルーアセチルアミノ
）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が得
られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水４０：２４：６：３０）に
おいて２個の帯域を示す。Ｒｆ＝０．４〜０．５の早く
移行する帯域は７β−フエニルアセチルアミノ一３−メ
トキシ−３−セフエム４−カルボン酸を含みそしてＲｆ
＝０．２〜０．３の遅く移行する帯域は所望の７β一（
α一カルボキシ一α−フエニルーアセチルアミノ）−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸を含む。例
１６７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸０．０４６７とトリエチルアミン０．０２０
７（０．２ミリモル）との塩化メチレン中の１０％懸濁
体、塩化メチレン中のジケテン０．０２１８７（０．２
６ミリモル）の１０％溶液と混合して、超音波浴中で２
２℃で１時間振とうし、約３０分間後に透明な溶液が生
成する。
反応混合物を例１０の方法Ａに従つて処理すれば、７β
一アセトアセチルーアミノ一３−メトキシ−３−セフエ
ム一４−カルボン酸が得られる。これは薄層クロマトグ
ラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノ一Ｄ４ル・酢酸・水
７５：５：２１）においてＲｆ値が０．３〜０．４であ
る。
紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λ
Ｍａｘ−２３８ｍμおよび２６５ｍμ。例１７ 例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてシアノ酢酸を
使えば、７β−シアノアセチルアミノ３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．３５〜０．４５である。紫外吸収ス
ペクトル（９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ−
２６４ｍμ、赤外吸収スペクトル：４．３２μおよび５
．６５μに特性バンド。例１８ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてα一シアノプ
ロピオン酸クロライドを使えば、７β一（α−シアノ−
プロピオニルアミノ）−３−メ゛トキシ一３−セフエム
一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲノレ、系：ｎ−ブ
タノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）
においてＲｆ値が０．４〜０．５である。紫外吸収スペ
クトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６
５ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：４．４４μお
よび５．６６μに特性バンド。例１９例１０の方法Ａに
おいてアシル化剤としてα−シアノーフエニル酢酸を使
えば、７β−（α−シアノ−α−フエニルーアセチルア
ミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水７５：７．５：２１）においてＲｆ値
が０．３〜０．４である。紫外吸収スペクトル（９５％
のエタノール水溶液中）：λＭａｘ一２６７ｍμ、赤外
吸収スペクトル：４．４２μおよび５．６５μに特性バ
ンド。例２０ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カル
ボン酸０．０４６７とトリ−ｎ−ブチルアミン０．０４
２９ｙ（０．３ミリモル）とのジメチルホルムアミド中
の１０％懸濁体を、ジメチルホルムアミド中の２−クロ
ルエチル−イソシアネート０．０４２２７（０．４ミリ
モル）と混合し、この混合物を超音波浴中で２２℃で１
時間振とうする。
例１０の方法Ａに従つて処哩すれば、７β−（２−クロ
ルエチルアミノ−カルボニルアミノ）−３−メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。これは薄層
クロマトグラム（シリカゲル）においてＲｆ値が０．３
〜０．４である（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：
７．５：２１）。紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸
中）：λＭａｘ＝２６６ｍμｏ例２１ 例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてジクロル酢酸
を使えば、７β−ジクロルアセチルアミノ−３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル：系：ｎ−ブタ
ノール゜酢酸●水７５：７．５：２１）においてＲｆ値
が０．４０である。紫外吸収スペクトル（９５％エタノ
ール水溶液中）：λＭａｘ−２６４ｍμ、赤外吸収スペ
クトル（鉱油中）：５．６７μに特性バンド。例２２ 水２ｍ１の７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム
一４−カルボン酸０．１１０７の懸濁体を炭酸水素ナト
リウム０．０６３５ｙを加えて溶液となしそしてこれに
０℃でジエチルエーテル５ｍ１中のα−スルホ−α−フ
エニルーアセチルクロライド０．１４２ｔの溶液をＯ℃
で滴加混合する。
この混合物をＯ〜５℃で１時間かきまぜてから、α一エ
チルヘキサン酸ナトリウム１．５ミリモルで処理し、析
出した生成物をろ別する。こうして得た３−メトキシー
７β−（α−スルホ−α−フエニルーアセチルアミノ）
−３−セフエム一４−カルボン酸のナトリウム塩から成
る粉末状沈殿を塩化メチレンおよびジエチルエーテルで
洗つた後に高真空下で乾かす。薄層クロマトグラム（シ
リカゲル）：Ｒｆ−０，１０〜０．２０（系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水６７：１０：２３）。例２３ 例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてマロン酸−Ｎ
−フエニル一半アミドを使えば、３−メトキシー７β−
（α−フエニルアミノカルボニルアセチルアミノ）−３
−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水６７：１０：２３）においてＲｆ値が
０．３０でぁる。紫ＤＯ外吸収スペクトル（９５％エタ
ノール水溶液中）：λＭａｘ−２４１ｍμおよび２６６
ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６５μに特
性バンド。
例２４例１０の方法ｃにおいてアシル化剤としてメトキ
シ酢酸クロライドを使えば、３−メトキシー７β−メト
キシアセチルアミノ−３−セフエム４−カルボン酸が得
られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：酢酸エチ
ル・ピリジン・酢酸・水６０：２０：６：１１）におい
てＲｆ値が０．３０である。赤外吸収スペクトル（鉱油
中）：５．６４μに特性バンド。例２５ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として４−メチルフ
エニルチオ一酢酸クロライドを使えば、３−メトキシー
７β−（α−４−メチルフエニルチオーアセチルアミノ
）−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水６７：１０：２３）においてＲｆ値が
０．４５である。紫外吸収スペクトル：λＭａｘ＝２６
４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６３μに
特性バンド。例２６ 例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてベンゾィル酢
酸を使えば、７β−ベンゾイルアセチルアミノ−３−メ
トキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．４０である。紫外吸収スペクトル（
９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６７ｍμ
、赤外吸収スペクトル：５．６６μに特性バンド。例２
７例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤とＩ７て３−クロ
ルプロピオン酸クロライドを使えば、７β一（３−クロ
ルプロピオニルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎブタノ
ール・酢酸・水７５：７．５：２１）においてＲｆ値が
０．３０である。紫外吸収スペクトル（９５％エタノー
ル水溶液中）：λＭａｘ＝２６５ｍμ、赤外吸収スペク
トル（鉱油中）：５．６５μに特性バンド。０′ 例２８ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてクロル酢酸ク
ロライドを使えば、７β−クロルアセチルアミノ−３−
メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．５０である。紫外吸収スペクトル（
９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６６ｍμ
、赤外吸収スペクトル：５．６５μに特性バンド（鉱油
中）。例２９ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として２一プロペン
カルボン酸クロライドを使えば、７β（３−ブテノイル
ーアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．６５である。例３０ 例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてメチルチオ酢
酸を使えば、３−メトキシー７β一（α−メチルチオ−
アセチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸が得
られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．６０である。紫外吸収スペクトル（
９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６６ｍμ
、赤外吸収スベクトル（鉱油中）：５．７μに特性バン
ド。例３１ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてビスメトキシ
カルボニル一酢酸クロライドを使えば、７β−（ビス−
メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−３−メトキシ
−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．４５である。紫外吸収スペクトル（
炭酸水素ナトリウムの０．１モル水溶液中）：λＭａｘ
＝２６８ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６
４μに特性バンド。なお、アシル化剤として使つたビス
−メトキシカルボニル一酢酸クロライドはマロン酸ジメ
チル８ｄエステルのナトリウム塩をテトラヒドロフラン
中で−１０℃でホスゲンと反応させることによつて作ら
れる。
例３２ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてジブロム酢酸
クロライトン使えば、７β−ジブロムアセチルアミノ−
３−メトキシ−３−セフエム一４一カルボン酸が得られ
る。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水７５：７．５：２１）においてＲｆ値
が０．３〜０．４である。紫外吸収スペクトル（炭酸水
素ナトリウムの０．１モル水溶液中）：λＭａｘ＝２６
４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６３μに
特性バンド。例３３ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてピバリン酸ク
ロライドを使えば、３−メトキシー７βーピバリルアミ
ノ一３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−プタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．５〜０．６である。紫外吸収スペク
トル（９５％のエタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６
５ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６６μに
特性バンド。例３４ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてα−アチド一
α−フエニル一酢酸クロライドを使えば、７β一（α−
アチド一α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲノ２系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）に
おいてＲｆ値が０．４〜０．５である。紫外吸収スペク
トル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６７
ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：４．６６μおよ
び５．６５μに特性バンド。例３５ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤としてα一０・０−
ジメチルホスホノ一α−フエニル一酢酸クロライドを使
えば、７β一（α−０・０−ジメチルーホスホノ一α−
フエニルーアセチルアミノ）一３−メトキシ−３−セフ
エム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水６７：１０：２３）においてＲｆ値が
でぁる。紫外吸収スペクトル（９５％のエタノー
ル水溶液中）：λＭａｘ＝２６６ｍμ、赤外吸収スペク
トル（鉱油中）：５．６６μに特性バンド。例３６ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として５−メチル−
３−フエニル一３−イソオキサゾールカルボン酸クロラ
イドを使えば、３−メトキシ７β一（５−メチル−３−
フエニル一４−イソオキサゾリル−カルボニルアミノ）
−３−セフエムー４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・酢酸・水６７：１０：２３）：Ｒｆ＝０．３〜
０．４、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６５μに
特性バンド。例３７ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として４−アミノメ
チルーフエニル一酢酸クロライド・塩酸塩を使い、反応
混合物を蒸発した後にアセトンとジエチルエーテルとの
１：１の混合物を加えてその残分をかきまぜ、ろ過しそ
して十分に洗えば、無定形の７β−（４−アミノメチル
フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セフ
エム一４−カルボン酸が得られる。
薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール
・酢酸・水６７：１０：２３）：Ｒｆ＝０．２５〜０．
３、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎ塩酸中）：λＭａｘ
〜２６５ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６
８μに特性バンド。例３８ 例１０の方法Ｃにおいてアシル化剤として２・６−ジメ
トキシ−安息香酸クロライドを使えば、７β（２・６−
ジメトキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸が得られる。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水４０：２４：６：３０）に
おいてＲｆ値が０．５０である。紫外吸収スペクトル（
９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６５ｍμ、
赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６４μに特性バン
ド。例３９例１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてＤ
一α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（３−
チエニル）一酢酸を使え工 ７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−α−（３−チエニル）−ア
セチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルが得られる。
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．３〜０
．４（系：ジエチルエーテル）、紫外吸収スペクトル（
９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２３８ｍμお
よび２７６ｍμ。これをトリフルオル酢酸とアニソール
とで処理し、こうして得た７β−〔Ｄ−α−アミノ−α
−（３−チエニル）−アセチルアミノ〕一３−メトキシ
−３−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸付
加塩の水溶液のＰＨ値を約５に調整して、遊離の７β一
〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−チエニル）−アセチルア
ミノ〕−３一メトキシ一３−セフエム一４−カルボン酸
に変える。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ一
０．２〜０．３（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：
１０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎ塩酸中）
：λＭａｘ＝２３５ｍμおよび２７０ｍｔｔ０例４０例
１０の方法Ａにおいてアシル化剤としてＤ一α−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−α−（２−フリル）一酢
酸を使えば、７β一〔Ｄ−α一ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−α−（２一フリル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルが得られる。
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．３５（
系：ジエチルエーテル）、紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液）：λＭａｘ〜２６５ｍμ。これをト
リフルオル酢酸とアニソールとで処理し、こうして得た
７β一〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−フリル゜）−アセ
チルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カル
ボン酸のトリフルオル酢酸付加塩の水溶液のＰＨ値を約
５に調整して遊離の７β−〔Ｄ−α−アミノ−α一（２
−フリル）−アセチルアミノ〕−３一メトキシ一３−セ
フエム一４−カルボン酸に変える。薄層クロマトグラム
（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．２５（系：ｎ−ブタノール
・酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収スペクトル（
０．１Ｎ塩酸中）：λＭａｘ〜２６５ｍμ。例４１ 前記例の適当なものと同様の方法により、相当する７β
−アミノ−３−セフエム化合物を相当する混合無水物で
アシル化し、そして場合により更に処理して以下の化合
物を得ることができる。
３−アセチルオキシー７β−フエニルアセチルアミノ一
３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル、融点１５８〜１６０℃（アセトンとジエチルエーテ
ルとの混合物から結晶化の後）、紫外吸収スペクトル（
９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２５８ｍμ（
ε＝６５８０）および２６４ｍμ（ε＝６５５０）、赤
外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９５μ、５
．５９μ、５．６９，（肩）、５．７８μ、５．９１μ
、６．０６μ（肩）および６．６７μに特性バンド。
無定形化合物として３−メトキシ−／７β一（Ｄ一α−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α一フエニルアセ
チルーアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル、薄層クロマトグラム（゛シリカゲ
ル）：Ｒｆ＝０．２２（系：トルエン・酢酸エチル３：
１）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９
４μ、５．６２μ、５．８５μ、６．３２μおよび６．
７０μに特性バンド。
これを次のようにして７β一（Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸に変えることができる。３−メトキシ
ー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル８．８７とアニ
ソール８．６ｍ１とトリフルオル酢酸１４５ｍ１との混
合物を０℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン４００
ｍ１と混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分を高真空下で乾かし、ジエチルエーテルを加えて浸
出しそしてろ過する。こうして３−メトキシー７β−（
Ｄ一α−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一
４−カルボン酸のトリフルオルアセテートが粉末の形で
得られる。これを水２０ｍ１に溶かす。これを酢酸エチ
ル２５ｍ１ずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの２
０％メタノール溶液でＰＨ値を約５に調整すれば、無色
の沈殿が生成する。これを氷浴中で１時間かきまぜてか
ら、アセトン２０ｍ１を加えて約４℃で１６時間放置す
る。こうして生成した無色の沈殿をろ別し、アセトンお
よびジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾かす。こうし
て微結晶性粉末の形で３−メトキシー７β−（Ｄ−α−
フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カル
ボン酸が分子内塩として得られる。これは水和物の形で
存在する。融点１７４〜１７８℃（分解）、〔α〕智一
＋１４９１（０４１Ｎの塩酸中でｃ＝１．０３）、薄層
クロマトグラム（シリカゲル、よう素で検出）：Ｒｆ〜
０．３６（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４
０：２４：６：３０）、紫外吸収スペクトル（炭酸水素
ナトリウムの０．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ＝２６７ｍ
μ（ε＝６２００）、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：
とりわけ５．７２μ、５．９４μ、６．２２μ、および
６．６０μに特性バンド。
３−ｎ−ブチルオキシー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル、融点１６９〜１７『Ｃ（塩化メチレンとジエチル
エーテルとの混合物から結晶化の後）、〔α〕智＝＋５
５と±１合（クロロホルム中でｃ＝０．３８）、紫外吸
戊スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ
＝２６８７ｎ１ｔ（６＝７３００）、赤外吸収スペクト
ル（塩化メチレン中）：２，９８μ、５．６２μ、５．
８１μ、５．９２μ、６．２５μおよび６．６２μに特
性バンド。
３−ｎ−ブチルオキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミノ
）−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル（ジオキサンから真空凍結乾燥した、〔α〕碧一
＋１６１サ±１０（クロロホルム中でｃ＝０．９８）、
紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λ
Ｍａｘ＝２６４ｍμ（ε＝６１００）、赤外吸収スペク
トル（塩化メチレン中）：５．８８μ、６．２６μ、お
よび６．７１μに特性バンド。
これを次のようにして３−ｎ−ブチルオキシー７β−（
Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一
４−カルボン酸に変えることができる。３−ｎ−ブチル
オキシー７β−（Ｄ−α−ｔブチルオキシカルボニルア
ミノ一α−フエニルアセチルーアミノ）−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．５７と
アニソール１ｍ１と予冷したトリフルオル酢酸１５ｍ１
との混合物をＯ℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン
２００ｄと混合しそして減圧の下で蒸発する．残分をジ
エチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生成した無
色の粉末状沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗いそし
て高真空下で乾かす。
こうして得た３−ｎ−ブチルオキシー７β−（Ｄ−α一
フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４一カル
ボン酸のトリフルオル酢酸塩を水５ｍ１に溶かす。この
溶液を酢酸エチル１０ｍ１ずつで２回洗い、水相のＰＨ
をトリエチルアミンのメタノール溶液を加えて５．０に
調整する。この溶液を減圧下で蒸発し、残分を少量のア
セトンに溶かしそして濁りを生ずるまでジエチルエーテ
ルで希釈する。こうして分子内塩の形で３−ｎ−ブチル
オキシー７β一（Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ）
３−セフエム一４−カルボン酸が結晶性沈殿として得ら
れるから、これをろ別する。融点１４１〜１４２℃、薄
層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．２１（系
：．酢酸エチル゜ピリジン゜酢酸゜水６２：２１：６：
１１）、紫外吸収スペクトル（炭酸水素ナトリウムの０
．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ＝２６７ｍμ（ε−７３０
０）。３−エトキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ一α−フエニルーアセチルァミノ）
−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル（無定形の化合物）、薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル）：Ｒｆ〜０．２８（系：トルエン・酢酸エチル３
：１）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液
中）：λＭａｘ一２５８ｍμ（ε＝７０００）および２
６４ｍμ（ε−６９００）、赤外吸収スペクトル（塩化
メチレン中）：２．９６μ、５．６４μ、５．９０μ、
６．２８μおよび６．７３μに特性バンド。
これを次のようにして３−エトキシー７β−（Ｄ−α−
フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カル
ボン酸に変えることができる。３−エトキシー７β−（
Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエ
ニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル２．７０７とアニソール６
．７ｍ１とぎ酸６７ｍ１との混合物を室温で１時間かき
まぜ、トルエン２００ｍ１！で希釈してから、減圧下で
蒸発し、残分を高真空中で乾かし、ジエチルエーテルで
浸出しそしてろ過する。
こうして褐色粉末として得られた３−エトキシー７β一
（Ｄα−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエムー
４−カルボン酸のぎ酸塩を水８ｍ１に溶かし、この水相
を２Ｎの塩酸で酸性となし、酢酸エチル１０ｍ１で洗い
、トリエチルアミンの１０％メタノール溶液でＰＨを約
５に調整しそして減圧下で蒸発する。残分を少量のメタ
ノールに溶かしそして塩化メチレンとジエチルエーテル
とを加えると、淡黄色無定形の３−エトキシー７β一（
Ｄ−αフエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４
−カルボ図俊が分子内塩として沈殿する。薄層クロマト
グラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．１７（系：酢酸エチ
ル・ピリジン・酢酸・水６２：２１：６：１１）、紫外
吸収スペクトル（炭酸水素ナトリウムの０．１モル水溶
液中）：λＭａｘ−２６３ｍμ（ε＝５５００）。３−
ベンジルオキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−３
−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（無定形化合物）、薄層クロマトグラム（シリカゲル、
よう素で検出）：Ｒｆ〜０．３４（系：トルエン・酢酸
エチル３：１）、〔α〕智一＋７（±１ト（クロロホル
ム中でｃ一０．９７）、紫外吸収スペクトル（９５％エ
タノール水溶液中）：λＭａｘ＝２５８ｍμ（ε＝６８
００）および２６４ｍμ（ε−６８００）、およびλ肩
＝２８０ｍμ（ε−６３００）、赤外吸収スペクトル（
塩化メチレン溶液）：２，９６μ、５．６３μ、５．８
８μ、６．２６および６．７２μに特性バンド。
これを次のようにして３−ベンジルオキシー７β−（Ｄ
−α−フエニルーグリシルアミノ）−３一セフエム一４
−カルボン酸に変えることができる。３−ベンジルオキ
シー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル４，６７アニ
ソール１０ｍ１と予冷したトリフルオル酢酸１００ｍ１
との混合物をＯ℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン
２５０ｍ１と混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分を高真空下で乾かし、ジエチルエーテルを加えてか
きまぜれば、３−ベンジルオキシー７β−（Ｄ−α−フ
エニルグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン
酸のトリフルオル酢酸塩が粉末の形で得られる。これを
ろ別しそして水とメタノールとの９：１の混合物に溶か
す。２Ｎの塩酸を加えてＰＨ値を１．７に調整する。
酢酸エチルＹＯ３Ｏｍｌずつで２回洗い（有機洗液をす
てる）そして水層にトリエチルアミンの１０％メタノー
ル溶液を加えてＰＨ値を５に調整する。
これを減圧下で蒸発し、残分をアセトンとジエチルエー
テルとの混合物と共にかきまぜ、粉末状生成物をろ別し
てアセトンそして次にジエチルエーテルで洗う。こうし
て３−ベンジルオキシー７β−（Ｄ−α−フエニルーグ
リシルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸が分子
内塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル
）：Ｒｆ−０．１７（系：酢酸エチル・ピリジン・酢酸
・水６２：２１：６：１１）、紫外吸収スペクトル（炭
酸水素ナトリウムの０．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ＝２
６６ｍμ（ε＝６５００）。７β−（５−ベンゾイルア
ミノ−５−ジフエニ １ルメトキシカルボニルバレリル
アミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（無定形の化合物）、薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．４５（系：
トルエン・酢酸エチル１：１）、紫外吸収スペク ２ト
ル（９５％エタノール水溶液中）：λ肩＝２５８ｍμ（
ε＝７４５０）、２６４ｍμ（ε＝７０５０）および２
６８ｍμ（ε−６７００）、赤外吸収スペクトル（塩化
メチレン中）：５．６５１Ｌｓ５．７８μ、６．０３μ
および６．６４μに特性バンド。
２７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸−４一ニトロベンジルエス
テル、赤外吸収スペクトル（ニユジヨーノリ：３．０１
μ：５．６７μ；５．８４μ；５５．９０μおよび６．
０６μに特性バンド。
７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−フエニルーアセチルアミノ）−３一メトキシ一３−
セフエム一４−カルボン酸−２・２・２−トリクロルエ
ステル、赤外吸収スペクト Ｊル（塩化メチレン中）：
３．０１μ；５．６０μ；５．８４μ：５．９２μ６．
６９μに特性バンド、および７β一（Ｄ−α−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルア
ミノ）−３−メトキシカルボニルオキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（ベンゼン
から真空凍結乾燥）、薄層クロマトグラム（シリカゲル
、よう素で同定）：Ｒｆ＝０．３１（系：トなＹＯ ルエン・酢酸エチル３：１）、紫外吸収スペクトル（９
５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２５２ｍμ（ε
＝５１００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）
：２，９４μ、５．５８μ、５．６４μ（肩）、５．８
１μ（肩）、５．８８μおよび６．６８μに特性バンド
。
例４２ メタノール１０ｍ１に溶かした３−メトキシー７β−フ
エニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸
０．２ｙの溶液をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
とＯ℃で黄色が消えなくなるまで混合してから、減圧下
で蒸発する。
残分をシリカゲル上でクロマトグラフ処哩する。トルエ
ンと酢酸エチルとの３：１の混合吻で３−メトキシー７
β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸メチルエステルが溶離されるから、これを塩化メ
チレンとヘキサンとの混合物から再結晶する。融点１７
１〜１７４℃、〔α〕ｏ＝＋１０２る±１点（クロロホ
ルム中でｃ＝０．９５）、紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６５ｍμ（ε＝６
２５０）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２
，９４μ、５．６２μ、５．７６μ、５．９３μ、６．
２４μおよび６．６５μに特性バンド。例４３ 塩化メチレン０．５ｍ１に溶かした７β一（Ｄ−α−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセ
チルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル０．１００ｙの溶液を
アニンール０．０９１１１およびトリフルオル酢酸０．
１００ｍ１と混合してＯ℃で１０分間かきまぜてからジ
エチルエーテルとペンタンとの１：１の混合物２０ｍ１
で希釈する。
こうして生成した微細な沈殿をろ別し、ジエチルエーテ
ルとペンタンとの混合物で洗いそして減圧の下で乾かす
。こうして７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ一α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メト
キシ−３−セフエム一４カルボン酸が無色の粉末の形で
得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう素で
同定）：Ｒｆ〜０．６４（系：ｎ−ブタノール・酢酸・
水６７二１０：２３）、紫外吸収スペクトル（９５％の
エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６４ｍμ（ε−４
１００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：３
．００μ、５・６４μＳ５・９２μｍ６．２５μおよび
６．７２μに特性バンド。７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミ
ノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸−
４一ニトロベンジルエステルをパラジウム炭触媒の存在
下で水素で処理するかまたは７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルア
ミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
−２●２・２−トリクロルエチルエステルを９０％の含
水酢酸の存在下で亜鉛で処理すれば、上記の生成物と同
じ７β−（Ｄ一α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３
一セフエム一４−カルボン酸が得られる。
例４４ アセトン２ｍ１と水０．８ｄとりん酸水，素ジカリウム
の０．５モル水溶液１．２ｍ１との混合物に溶かした７
β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４一カルボ
ン酸０．０９２ｙの溶液にりん酸水素ジカリウムをさら
に加えてＰＨ値を７．５に調整し、この混合物をＯ℃に
冷却しそしてこのＰＨ値に調整しながらＯ−カルボキシ
ル−Ｄ−マンデル酸の分子内無水物０．１４２７を混合
する。
０℃で３０分間反応させた後にそのアセトンを減圧下で
除き、水溶液を酢酸エチルで覆いそして５モルのりん酸
水溶液を加えてＰＨ値を約２．５に調整する。
この水相を分けて酢酸エチルで抽出する。有機溶液を合
わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗い、硫酸ナ
トリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。その残分を
シリカゲル５ｔ上でクロマトグラフ処理する。酢酸メチ
ル１０〜１５％を含む塩化メチレンで余分のマンデル酸
を洗い出しそして酢酸メチル２０〜３０％を含む塩化メ
チレンで７β一（Ｄ−α−ヒドロキシ−α−フエニルー
アセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸を溶離する。こうして得た薄層クロマトグラ
フで均質な化合物をジオキサンから真空凍結乾燥する。
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．３５（
系：ｎ−プタノール・ピリジン゜酢酸・水４０：２４：
６：３０）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水
溶液中）：λＭａｒ−２６５ｍμ、赤外吸収スペクトル
（鉱油中）：５．６６μに特性バンド．々 フ 例４５ アセトン４７７１ｅと水１．６ｍ１とりん酸水素ジカリ
ウムの０．５モル水溶液２．４ｍ１との混合物に溶かし
た７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４一カ
ルボン酸０．１８４７の溶液にりん酸水素ジカリウムを
さらに加えてＰＨ値を７．５に調整し、この混合物を０
℃に冷却しそしてこのＰＨ値に保持しながら１−Ｎ−カ
ルボキシルアミノーシクロヘキサンカルボン酸の分子内
無水物０．１３５ｙを混合する。
０℃で３０分間反応させた後にそのアセトンを減圧下で
除き、この混合物を酢酸エチルで覆いそして５モルのり
ん酸水溶液を加えてＰＨ値を約２に調整する。
その有機相を分け、そして水相を酢酸エチルで洗つてか
ら、トリエチルアミンの２０％メタノール溶液でＰＨ〜
４．５に調整しそしてアセトンとジエチルエーテルとの
１：１の混合物で希釈する。こうして生成した沈殿をろ
別し、洗いそして乾かせば、７β−（１−アミノ−シク
ロヘキシルカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸の分子内塩が無定形の形で得ら
れる。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．
２〜０．２５（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：１
０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎ塩酸中）：
λＭａｘ〜２６４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）
：５．５６μに特性バンド。例４６ ジメチルホルムアミド５ｍ１中の７β−ブロムアセチル
アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４一カルボン酸
（例１２）０．１８０Ｖと４−メルカプト−ピリジン０
．０６６ｙとジイソプロピル−エチル−アミン０．０５
７７との混合物を室温で４時間反応させる。
これを蒸発―残分をアセトンとジエチルエーテルとの混
合物を加えてかきまぜ、ろ過しそして十分に洗う。こう
して無定形Ｑ形で得られた３−メトキシー７β一（４−
ピリジルチオ−アセチルアミノ）−３−セフエム一４−
カルボン酸は薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ
−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３
０）においてＲｆ値が０．２５〜０．３０である。赤外
吸収スペクトル（鉱油）は５．６５μに特性バンドを示
す。例４７ メタノール０．５ＴｆＬ１と４−アミノ−ピリジン０．
０４７Ｖ（０．５ミリモル）との混合物中で７βフロム
アセチルーアミノ一３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸（例１２）の０．１４０７（０．４ミリモル
）をジイソプロピル−エチル−アミン０．０４８７（０
．５ミリモル）の存在の下で４０℃で反応し終るまで反
応させる（薄層クロマトグラフィによつて検査する）。
これを蒸発し、残分をアセトンとジエチルエーテルとの
１：２の混合物を加えてかきまぜ、ろ過しそして十分に
洗う。こうして無定形の形で得られる７β一（α一４−
アミノ−ピリジニウム−アセチルアミノ）一３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸（分子内塩として得
られる）は薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−
ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３０
）においてＲｆ値が０．２〜０．３である。赤外吸収ス
ペクトル（鉱油中）は５．６５μに特性バンドを示す。
例４８ 例１２に記載の方法によつて得た７β−ブロムアセチル
アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
約０．１５ｍモルを、塩化メチレン１００ｍ１中のジイ
ソプロピル−エチル−アミン１７．３ｍ１の溶液０．３
ｍ１に溶かしそしてジメチルホルムアミド０．３ｍ１中
のテトラゾール０．０１２６７（０．１８ミリモル）の
溶液と混合して、室温で３０分間反応させる。
例１０に記載したように後処理すれば、３−メトキシー
７β−（１−テトラゾリル−アセチルアミノ）−３−セ
フエム一４カルボン酸が得られる。これは薄層クロマト
グラム（シリカゲノレ、系：ｎ−ブタノーノレ・ピリジ
ン・酢酸・水４２：２４：４：３０）においてＲｆ値が
０．３５〜０．４５である。例４９ 例１２の方法によつて得た７β−ブロムアセチルアミノ
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸約０．
１５ミリモルを、塩化メチレン１００ｍ１中のジイソプ
ロピル−エチル−アミン１７．３ｍ１の溶液０．３ｍ１
に溶かしそしてジメチルホルムアミド０，３ｍ１中の２
−メルカブト一１−メチル−イミダゾール０．０２０５
７（０．１８ミリモル）の溶液と例４８に記載した方法
に従つて反応させる（２０℃で７時間反応させる）。
こうして３ーメトキシー７β一（１−メチル−２−イミ
ダゾリルチオ−アセチルアミノ）−３−セフエム一４一
カルボン酸が得られる。これは薄層クロマトグラム（シ
リカゲル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４
２：２４：４：３０）においてＲｆ値が０．３〜０．４
である。赤外吸収スペクトル（鉱油中）は５．６６μに
特性バンドを示す。例５０ 例１２に記載の方法によつて得た７β−ブロムアセチル
アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
約０．１５ミリモルを、塩化メチレン１００ｍ１中のジ
イソプロピル−エチル−アミン１７．３ｍ１の溶液０．
３ｍ１に溶かしそして例４８に記載の方法に従つて３−
メルカプト−１・２・４一トリアゾール０．０１８ｙ（
０．１８ミリモル）と反応させれば、３−メトキシー７
β一（１・２・４一トリアゾール一３−イルチオーアセ
チルアミノ）一３−セフエム一４−カルボン酸が得られ
る。
これは薄層クロマトグラム（シリカゲノレ、系：ｎ−ブ
タノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３０）
においてＲｆ値が０．３〜０．４である。例５１エタノ
ール１０Ｔ１１１と水０．３ｍ１との混合物中に例１２
に記載の方法により作つた７β−ブロムアセチルアミノ
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸約０．
１５ミリモルを３０℃で溶かし、これを水０，５ｍ１中
のナトリウムアチド０．０３７の溶液と混合する。
これを室温で光を避けて１５時間かきまぜてから、例１
０に記載の方法に従つて後処理する。こうして７β−ア
チドアセチルアミノ一３−メトキシ−３−セフエム一４
−カルボン酸が得られ、これは薄層クロマトグラム（シ
リカゲノレ、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水
４２：２４：４：３０）においてＲｆ値が０．４０であ
る。紫外吸収スペクトル（エタノール中）：λＭａｘ＝
２６４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）二４．６５
μおよび５．６４μに特性バンド。例５２アセトン１０
ｄ中の７β−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルーアセチ
ルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸１．０７の混合物をトリエチルアミン０．８ｍ１と
混合する。
これを室温で２４時間かきまぜ、ろ過しそしてろ液を蒸
発する。残分を水に溶かし、２Ｎの塩酸を加えてＰＨ値
を２．５に調整しそして沈殿をろ別して乾かす。こうし
て無色の生成物として得られた７β−（２・２−ジメチ
ル−５−オキソ一４−フエニル一１・３−ジアザ−１−
シクロペンチル）−３一メトキシ一３−セフエム一４−
カルボン酸は薄層クロマトグラム（シリカゲル）におい
てＲｆ値が０．４０である（系：ｎ−ブタノール・ピリ
ジン・酢酸・水４０：２４：６：３０）。例５３ 無水塩化メチレン５ｍ１中の７β−（Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−
セフエム一４−カルボン酸０．１００ｔの懸濁体をトリ
エチルアミン０．０３６４ｔと混合して１０分間かきま
ぜる。
こうしてほとんどのものが溶ける。これを−５℃に冷却
しそしてトリエチルアミン・３酸化いおう錯体（融点８
９〜９０℃）の全部で０．０６５２７を少しずつ加える
。０℃で５分間そして２０゜Ｃで２時間かきまぜる。
この溶液をα一エチルヘキサン酸ナトリウム０．９ミリ
モルで処理し、析出した生成物をろ別する。塩化メチレ
ンとジエチルエーテルとで洗つた後に、３−メトキシー
７β−（Ｄ−α−スルホアミノ−α−フエニルーアセチ
ルアミノ）−３−セフエムー４−カルボン酸のジナトリ
ウム塩を含む粉末状残分を高真空下で乾かす。薄層クロ
マトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．１０（系：ｎ−
ブタノール・酢酸・水７１．５：７．５：２１）、紫外
吸収スペクトル（水中）：λＭａｘ−２６７ｒｎμｏ例
５４水０．６ｍ１に溶かした４−グアニルセミカルバチ
ド・ジ塩酸塩０．１００７の冷溶液に水０．４ｍ１に溶
かした亜硝酸ナトリウム０，０３７７の溶液をかきまぜ
ながら加え、０℃でさらに十分間かきまぜてから、水４
ｍ１に溶かしてトリエチルアミンでＰＨ７，５に調整し
た７β−（Ｄ−α−アミノ−αフエニルーアセチルアミ
ノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸０
．１８６７の溶液にＯ℃で滴加する。
これをＯ℃で１時間かきまぜ、生成した沈殿をろ別し、
水で洗いそして乾かす。こうして粗製の７β一〔Ｄ−α
一（３−グアニル−ウレイド）一α−フエニルーアセチ
ルアミノ〕一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸が得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よ
う素蒸気で検出）：Ｒｆ−０．２０〜０．３０（系：ｎ
−ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収
スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝
２６５ｍμｏ参考例 ５５ ３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ３−セフ
エム一４−カルボン酸０，５７を含む乾燥アンプルまた
はバイアルを次のようにして作る。
３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸とマンニツトとを含む殺菌水溶
液を無菌条件の下で５ｍ１のアンプルまたは５ｍ１のバ
イアルの中で凍結乾燥しそしてこれらアンプルまたはバ
イアルを封じて検査する。
参考例 ５６３−メトキシー７β一（Ｄ−α−フエニル
グリシルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分
子内塩０．５７を含む乾燥アンプルまたはバイアルを次
のようにして作る。
３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルグリシルアミ
ノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩とマン
ニツトとを含む殺菌水溶液を無菌条件の下で５ｍ１アン
プルまたは５ｍ１バイアルの中で凍結乾燥して、これら
アンプルまたはバイアルを封じそして試１験する。
参考例 ５７ ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルーグリシルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩０．
２５７を含むカプセルを次のようにして作る。
３−メトキシー７β一（Ｄ−α−フエニルーグリシルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩とと
うもろこしでんぷんとを混合しそしてエタノール５０７
に溶かしたポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。
この湿つた軟塊を３ｍ１Ｌメツシユのふるいに通して４
５℃で乾かす。この乾いた顆粒を１重メツシユのふるい
に通してステアリン酸マグネシウム５７と混合する。こ
の混合物の０．３２０７ずつを寸法０の差込み式カプセ
ルに充でんする。例５８ ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ一α−フエニルーアセチルアミノ）−３−
セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル２
５６．３７をアニソール２５０ｍ１と塩化メチレン１２
００ｍ１との混合物中に混合しそしてＯ℃に予冷したト
リフルオル酢酸１２００ｍ１で０℃で処理する。
この反応混合物を０℃で３０分間放置してから、ジエチ
ルエーテルと石油エーテルとの０℃に冷却した１：１の
混合物１２００ｍ１で１５分間のうちに希釈する。こう
して析出した３−メトキシー７β一（Ｄ−α−フエニル
ーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の
トリフルオル酢酸塩をろ別し、ジエチルエーテルで洗い
、減圧下で乾かしそして水１９００ｍ１に溶かす。黄色
の不純物を除去するために酢酸エチル９００ｍ１で洗い
、この有機洗液を棄てそして水溶液（ＰＨ〜１．５）を
トリエチルアミンの２０％メタノール溶液を加えてＰＨ
を４．５にする。こうして３−メトキシー７β−（Ｄ−
α一フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−
カルボン酸の分子内塩が２水和物として無色プリズムの
形で晶出するから、これをアセトン１８００ｍ１と混合
しそしてＯ′ｃで２時間かきまぜた後にろ別する。融点
１７５〜１７７℃（分解を伴う）、〔α〕智＝＋１３８
〜±１７（０．１Ｎの塩酸中でｃ＝１）、紫外吸収スペ
クトル（０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液中）：λ
Ｍａｘ一２６５ｍμ（ε＝６５００）、赤外吸収スペク
トル（鉱油中）：２．７２μ、２．８７μ、３．１４μ
、３．６５μ、５．６８μ、５．９０μ、６．１８μ、
６．２７μ、６．３７μ、６．５６μ、６．９２μ、７
．１６μ、７．５８μ、７．７４μ、７．８０μ、８．
１２μ、８．３０μ、８．４３μ、８．５２μ、８．６
５μ、８．９５μ、９、３６μ、９．５５μ、９．７０
μ、１０．０２μ、１０．３８μ、１０．７７μ、１１
．７０μ、１２．０１μ、１２．１５μ、１２．４８μ
、１２．６０μ、１２．８７μ、１３．４５μおよび１
４．３０μに特性バンド、微量分量（Ｃｌ６Ｈｌ７Ｏ．
Ｎ３Ｓ・２Ｈ２０、分子量３９９．４２）：計算値：Ｃ
４８．ｌｌ％、Ｈ５．３Ｏ％、ＮｌＯ．５２％そしてＳ
８．Ｏ３％、実測値：Ｃ４７．８６％、Ｈ５．２７％、
ＮｌＯ．４７％そしてＳ８．ＯＯ％ｏ上記の実施例で使
つた原料は例えば次のようにして作られる。
（Ａ） ３−ヒドロキシメチルー７β−フエニルアセチ
ルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸９粗製ナトリ
ウム塩〔これは、バチルス・サブチリス（ＢａＣｉｌｌ
ＵＳＳＵｂｔｉｌｉＳ）菌株ＡＴＣＣ６６３３からの精
製した酵素抽出物を使つて３−アセトキシメチルー７β
−フェニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボ
ン酸のナトリウム塩を酵素脱アセチル化しそしてこの反
応溶液を真空凍結乾燥することによつて作られた〕１１
．８２７を水２００ｍ１に溶かして酢酸エチル４００ｍ
１で覆いそして濃いりん酸水溶液を加えてＰＨ値を２に
酸性となす。
水相を分けて酢酸エチル１５０ｍ１ずつで２回再抽出す
る。有機抽出液を合わせて水５０ｍ１ずつで４回洗い、
硫酸マグネシウムで乾かし、約４００ｍ１に濃縮する。
この溶液を過剰のジフエニルジアゾメタンと混合し、室
温で３時間放置してから、粒状結晶性沈殿をろ別する。
そのろ液を約２００ｍ１に濃縮し、熱時にシクロヘキサ
ンで希釈しそして室温に冷却した後に約４℃でしばらく
放置する。沈殿をろ別しそしてアセトンとシクロヘキサ
ンとの混合物から再結晶する。こうして得た３−ヒドロ
キシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフ
エム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルは１７
６〜１７６．５℃（未補正）で融解する。〔α〕賃一一
６７±１５（クロロホルム中でｃ＝１．２３１％）、薄
層クロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気またはλ＝
２５４ｍμの紫外線で検出）：Ｒｆ＝０．４２（系：ク
ロロホルム・アセトン４：１）、Ｒｆ一０．４３（系：
トルエン・アセトン２：１）そしてＲｆ＝０．４１（系
：塩化メチレン゜アセトン６：１）。
３−ヒドロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル１．０３ｙとＮ−メチルＮ−Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミジウムアイオダイド１．０５ｔとを窒素
の下で無水テトラヒドロフラン２５ｍ１に溶かして、３
５℃に１時間加熱する。
これにさらにＮ−メチル−Ｎ・〜＝ジシクロヘキシルカ
ルボジイミジウムアイオダイド１．０５７を無水テトラ
ヒドロフラン１５ｍ１に溶かして加えそして窒素の下で
室温で１７時間放置する。反応混合物を回転式蒸発器内
で減圧下で蒸発する。残分を塩化メチレンに溶かして、
シリカゲル（蒸留水１０％添加）５０７の塔でろ過する
。これを塩化メチレン１００ｍ１ずつで４回洗う。この
溶離液を少量まで濃縮しそしてシリカゲルカラム（９０
７、蒸留水１０％を添加して不活性化した）でクロマト
グラフ処理する。トルエンと塩化メチレンとの３：７の
混合物の全量９００ｍ１で無極性不純物を溶離する。次
に塩化メチレン２００ｍ１ずつの２つの溶離区劃から３
−ヨードメチルー７β−フエニノレアセチノレアミノ一
３−セフエム一４一カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルが生成する。この薄層クロマトグラフイで均質な区劃
をベンゼンから真空凍結乾燥する。赤外吸収スベクトル
（塩化メチレン中）：３．００μ、５．６２μ、５．８
２μ、５．９５μ、６．７０μ、７．３２μおよび８．
１６μに特性バンド。」』己のよう素化剤は次のように
して作られる。電磁かきまぜ機と還流冷却器と直立した
窒素気球とを備えた２５０ｍ１の丸底フラスコ内で窒素
の下で室温でよう化メチル９０ｍ１に新らしく蒸留した
Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイＩＵＯミド４２
Ｖを溶かしそしてこの無色の反応混合物を７０℃の浴温
で７２時間かきまぜる。
この反応時間の後にこの赤褐色溶液から余分のよう化メ
チルを減圧下で留去しそして粘稠な赤褐色残分を無水ト
ルエン１５０ａに４０℃で溶かす。こうして数時間のう
ちに自然に晶出した結晶物質を空気を避けてガラスフイ
ルタ一によつて直立した窒素気球を使つて母液から分離
し、反応容器を氷冷した無水トルエノ２５ｍ１ずつで３
回すすぎそしてガラスフイルタ一上の淡黄色結晶物質を
同じトルエンで無色になるまで洗う。０．１ｍｍＨｇそ
して室温で２０時間乾かした後に、Ｎ−メチル−Ｎ−マ
ージシクロヘキシルカルボジイミジウムアイオダイドが
無色結晶の形で得られる。
融点１１１・〜１１３℃、赤外吸収スベクトル（クロロ
ホルム中）：４．７２μ、および６．００μに特性バン
ド〇９０％の含水酢酸１５ｍ１に溶かした３−ヨードメ
チルー７β−フエニルアセチルアミノ一３一セフエム一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．４００ｔ
の溶液を氷浴中でＯ℃に冷却しそして十分にかきまぜな
がら亜鉛末２．０ｔを少しずつ加える。
０℃で３０分間反応した後に未反応の亜鉛末をニユツチ
エ上でけいそう土製剤を使つてろ去する。
そのフイルタ一残分を新らしい塩化メチレン中に懸濁し
てろ過する操作を何回も行う。それらろ液を合わせて減
圧下で濃縮し、無水トルエンと混合しそして減圧下で蒸
発乾燥する。残分をかきまぜながら塩化メチレン５０ｍ
１とりん酸水素ジカリウムの０．５モル水溶液３０ｍ１
との間に分配し、水相を分けて塩化メチレン３０ｄずつ
で２回抽出してから棄てる。有機抽出液を塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で数回洗い、硫酸マグネシウムで乾かし
そして減圧下で濃縮する。残分をシリカゲル（水１０％
添加）２２ｔの塔でクロマトグラフ処理する。塩化メチ
レンおよび酢酸メチル２％を含む塩化メチレンによつて
３−メチレンー７β−フエニルアセチルアミノーセフア
ム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステルを溶離
しそして塩化メチレンとヘキサンとＯ混合物から結晶と
して取り出す。融点１４４〜１４７℃、〔α〕駕＝−１
８。±１１（クロロホルム中でｃ＝０．７１５）、紫外
吸収スペクトル（９５％１Ｕ′エタノール水溶液中）：
λＭａｘ−２５４ｍｔｔ（ε＝１５４０）および２６０
ｍμ（ε＝１５５０）、赤外吸収スペクトル（塩化メチ
レン中）：２．９４μ、５．６５μ、５．７４μ、５．
９４μ、６．２６μおよび６．６７μに特性バンド。
無水塩化メチレン８０ｍ１に溶かして−１５℃に冷却し
た３−メチレンー７β−フエニルアセチルアミノーセフ
アム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステル２．
０ｆ７の溶液を無水ピリジン３．２ｍ１および５塩化り
んの８％塩化メチレノ溶液３２ｍ１と混合しそして窒素
の下で−１０〜−５℃で１時間かきまぜる。
次に反応混合物を−２５℃に冷却して無水メタノール２
５Ｔｆ１１と混合し、−１０℃で１時間そして次に室温
で１．５時間かきまぜる。これにりん酸ジ水素カリウム
の０．５モル水溶液８０ｍ１を混合し、２０％りん酸水
溶液でＰＨ値を２に調整して、この混合物を室温で３０
分間かきまぜる。その有機相を分ける。
水相を塩化メチレン１５０ｍ１ずつで２回抽出しそして
それら有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かしてか
ら蒸発する。
油状残分を酢酸エチル２５０ｍ１に溶かしそして４−メ
チルフエニルスルホン酸・１水和物１．１４７の酢酸エ
チル２５ｍ１に溶かした溶液とＯ℃で混合する。こうし
てかさ高い沈殿が析出するから、これをろ別し、冷えた
酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗い、乾かしそし
て塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物から再結
晶する。こうして無色針状として７β一アミノ一３−メ
チレンーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニルメチル
エステルの４−メチルスルホン酸塩が得られる。融点１
５３〜１５５℃、〔α〕Ｄ−一１４融±１５（メタノー
ル中でｃ−０．９７）、紫外吸収スペクトル（エタノー
ル中）：λＭａｘ＝２５７ｍμ（ε＝１５００）、赤外
吸収スペクトル（塩化メチレン中）：３．５μ、５．６
０μ、５．７３μ、８．５０μ、９．６８μおよび９．
９２μに特性バンド。
メタノール５０ｍ１に溶かして−６０℃に冷却した７β
−アミノ−３−メチレンーセフアム４α一カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの４−メチルフエニルスルホン
酸塩０．５５３７の１Ｕ８溶液中に酸素とオゾンとの混
合物（毎分オゾン０．３５ミリモルを含む）の気流を４
分間通す。
この淡青色溶液をさらに５分間後にジメチルサルフアイ
ド０．３ｍ１と混合する。この混合物を一７０℃で１５
分間、−１２℃で１時間そして氷浴中で１時間かきまぜ
てから蒸発する。残分を少量の塩化メチレンに溶かし、
濁りを生ずるまでジエチルエーテルを加えてから放置す
る．こうして生成した巨大結晶性の赤色の粉末状沈殿を
ろ別すれば、７β−アミノーセフアム一３オン−４ξ一
カルボン酸ジフエニルエステルの４−メチルフエニルス
ルホン酸塩を与える。これは主としてエノール型におい
て、すなわち７β−アミノ−３−セフエム一３−オール
−４一カルボン酸ジフエニルメチルエステルの４ーメチ
ルフエニルスルホン酸塩として存在する。融点１４３〜
１４５℃（分解を伴う）、薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル）：Ｒｆ−０．２８（系：酢酸エチル・ピリジン・
水８５：１０：５）、紫外吸収スペクトル（エタノール
中）：λＭａｘ−２６２ｍμ（ε＝３０５０）および２
８２ｍμ（ε＝３０２０）、赤外吸収スペクトル（塩化
メチレン中）：５．５８μ、５．７７μ（肩）、６．０
２μおよび６．２２μに特性バンド。７β−アミノーセ
フアム一３−オン−４ξ一カルボン酸一ジフエニルメチ
ルエステルの４−メチルフエニルスルホン酸塩（これは
主にエノール型、すなわち７β−アミノ−３−セフエム
一３−オール−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルの４−メチルフエニルスルホン酸塩として存在する）
の０．５０７をメタノール２５ｍ１に溶かしそして０℃
でジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を黄色が消えな
くなるまでカロえる。
これを氷浴中で１０分間かきまぜてから蒸発する。残分
をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエンと
酢酸エチルとの２：１の混合物によつて油状の７β−ジ
メチルアミノ３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルが溶離される。薄層クロ
マトグラム（シリカゲル、よう素蒸気で検出）：Ｒｆ〜
０．３９（系：酢酸エチル）、紫外吸収スペクトル（エ
タノール中）：λＭａｘ＝２６５ｍμ（ε＝６１００）
、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：３。３３μ
、５．６３μ、５．８１μおよび６．２３μに特性バン
ド。
酢酸エチルでさらに溶離すれば油状の７β−アミノ−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルが溶離される。薄層クロマトグラム（シ
リカゲル、よう素蒸気で検出）：Ｒｆ−０．２０（系：
酢酸工チッの、紫外吸収スペクトル（エタノール中）：
λＭａｘ２６５ｍμ（ε＝５９００）、赤外吸収スベク
トル（塩化メチレン中）：２．９８μ、３．３３μ、５
．６２μ、５．８１μおよび６．２４μに特性バンド。
ジアゾメタンの代りに、無水炭酸カリウムの存在下で硫
酸ジメチル、１−メチル−３−（４−メチルフエニル）
一トリアゼン、ジイソプロピル−エチル−アミンの存在
下でトリメチルオ １５キソニウムーテトラフルオルボ
レートまたはジイソプロピル−エチル−アミンの存在下
でトリフルオルメタンスルホン酸メチルエステルを使え
ば、所望の７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチル ２０エステルが得
られる。
また、ジアゾ−ｎ−ブタン、１−エチル−３一（４−メ
チルフエニル）一トリアゼンまたは１−ベンジル−３−
（４−メチルフエニル）−トリアゼンを使えば、同様の
方法によつてそれ ２５ぞれ７β−アミノ−３−ｎ−ブ
チルオキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル、７β−アミノ−３−エチルオキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
または７β−アミノ−３−ベンジル ３０オキシ−３−
セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
得られる。
（８）塩化メチレン３０ｍ１に溶かした３−メトキシー
７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル ３５０．５１４７
の溶液を−１０℃に冷却しそして無水ピリジン０．８ｍ
１および５塩化りんの８％塩化メチレン溶液８．０ｍ１
と混合する。
反応混合物を−１０〜−５℃で１時間かきまぜてから、
一３０′Ｃに冷却してメタノール５ｍ１を混合する。
４０これを−１０〜−５゜Ｃで１時間、Ｏ℃で１時間そ
して室温で１時間かきまぜる。
これにりん酸ジ水素カリウムの０．５モル水溶液２０ｄ
を加えてＰ２．４で３０分間かきまぜ、塩化メチレンで
希釈し、水相を分け、これを塩化メチレンで抽出する。
それら有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルで浸出しそして０℃で１６時間
放置する。その沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗つ
てから乾かす。こうして７β−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルが淡いベージユ色の粉末として得られる。薄層クロマ
トグラム（シリカゲル、よう素蒸気で検出）：Ｒｆ〜０
．１７（系：酢酸エチル）、紫外吸収スペクトル（９５
％のエタノール水溶液）：λＭａｘ−２５８ｍμ（ε一
５２５０）および２６４ｍｔｔ（ε−５３００）および
λ肩−２９０ｍμ（ε−５２００）、赤外吸収スペクト
ル：２．８７μ（巾広い）、５．６２μ、５．８５μお
よび６．２６μｏ｝ りん酸水素ジカリウムの１０％水
溶液１５００ｍ１に溶かしたセフアロスポリンＣのナト
リウム塩５０ｙの溶液をアセトン１２００Ｔｆ１１で希
釈しそしてＯ℃で塩化ベンゾイル２１７と混合する。こ
れをＯ℃で３０分間そして２０℃で４５分間かきまぜる
。この際、りん酸トリカリウムの５０％水溶液を加えて
ＰＨ値を８．５に一定に保持しておく。これを減圧下で
約半量に濃縮し、酢酸エチルで洗い、２０％りん酸水溶
液でＰＨ２．Ｏに酸性となして酢酸エチルで抽出する。
その有機相を乾かしそして減圧下で蒸発する。残分をア
セトンから再結晶すれば、Ｎ−ベンゾイルーセフアロス
ポリンＣが得られる。融点１１７〜１１９℃、薄層クロ
マトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．３７（系：ｎ−
ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１）およびＲｆ
一０．０８（系：酢ｒチル・ピリジン・酢酸・水６２：
２１：６：１１）。
Ｎ−ベンゾイルーセフアロスポリンＣの４．７ｙをりん
酸水素ジカリウムの０．５ミリモル水溶液８５ｍ１とジ
メチルホルムアミド９ＴｆＬ１との混合物に溶かしてア
ルミニウムアマルガム４，７７を加えてＰＨ６，Ｏそし
て４５℃で４５分間かきまぜる。
こ（ハ）祭、２０％のりん酸水溶液を加えてそのＰＨに
一定に保持する。これに氷１００ｍ１，を加え、冷えｂ
酢酸エチルで覆いそして濃りん酸を加えてＰＨ２．Ｏに
する。この混合物を塩化ナトリウムで飽和し、有機相を
分けそして水相を酢酸エチルで２回洗う。これら有機抽
出液を合わせ、塩化ナトリウムＯ飽和水溶液で洗い、硫
酸ナトリウムで乾かし、減圧下で蒸発しそ一て残分を酢
酸エチル中で結晶化する。酢酸エチルとヘキサンとの２
：３の混合物１５ｍ１でゆつくり希釈し、−５℃で２時
間放置した？にろ過しそして酢酸エチルとジエチルエー
テルとの１：４の混合物から結晶として取り出すことに
よつて、７β一（５−ベンゾイルアミノ５−カルボキシ
ーバレリルアミノ）−３−メチレンーセフアム一４α−
カルボン酸が得られる。融点８２〜８９℃（分解を伴う
）、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．５
３（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１
）およびＲｆ＝０．０８（系：酢酸エチル・ピリジン・
酢酸・水６２：２１：６：１１）。−ト言己のアノレミ
ニウムアマノレガムは次のようにして作られる。
粒状アルミニウム３．３７と水酸化ナトリウムの５０％
水溶液１００ｍ１との混合物を３０秒間振とうしそして
デカンテーシヨンした後に水３００ｍ１ずつで３回洗う
。
残分を塩化第２水銀の０．３％水溶液１３０ｍ１で３分
間処理してから、水３００ｍ１ずつで３回洗う。この操
作をもう１回行い、こうして得たアルミニウムアマルガ
ムをテトラヒドロフラン−６回洗う。この生成物を反応
容器に移すのに酢酸エチル約１５ｍ１を使う。ジオキサ
ン２５ｍ１に溶かした７β一（５−ベンゾイルアミノ−
５−カルボキシーバレリルーアミノ）−３−メチレンー
セフアム一４α一カルボン酸２，３７！容液をｎ−ペン
タン１０ｍ１中のジフエニルジアゾメタン２．５ｙの溶
液と１０分間で滴加混合する。
これを室温で３０分間かきまぜてから、酢酸（氷酢酸）
の数滴を加えて余分のジフエニルジアゾメタη分解しそ
してこの溶液を減圧下で蒸発する。残分をシリカゲル８
０７上でクロマトグラフ処理する。トルエンと酢酸エチ
ルとの３：１の混合物で７β−（５−ベンゾイルアミノ
−５ジフエニルメトキシカルボニルバレリルーアミノ）
−３−メチレンーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルを溶離しそして酢酸メチルとシクロヘ
キサンとの混合物から結晶として取り出す。融点１８０
〜１８１℃、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ
−０．２４（系：ト必ルエン・酢酸エチル２：１）、紫
外吸収スペクトル（９５％のエタノール水溶液中）：特
性バンドはなし、赤外吸収スベクトル（塩化メチレン中
）：５．６６μ、５．７６μ、５．９５μ・６・０３μ
・６．６４μおよび６．７０μに特性バンド。
塩化メチレン１５０ｍ１に溶かした７β−（５ベンゾイ
ルアミノ−５−ジフエニルメトキシカルボニルーバレリ
ルーアミノ）−３−メチレンーセフアム一４α一カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル１．５９ｙの溶液を−７
０℃に冷却しそして激しくかきまゼながらオゾンと酸素
との混合物（毎分オゾソ０．２ミリモルを含む）で１２
分４３秒間処理してからジメチルサルフアイド１ｍ１で
処理する。これを−７０℃で５分間そして室温で３０分
間かきまぜてから、減圧下で蒸発する。その残分は７β
−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフエニルメトキシカ
ルボニルーバレリルーアミノ）−セフアム一３−オン−
４ξ一カルボン酸ジフエニルメチルエステルを含む。こ
れをメタノール４０ｍ１に溶かし、氷浴中で冷却しそし
てジアゾメタンのジエチルエーテル溶液と黄色が消失し
なくなるまで混合する。この反応混合物を減圧下で蒸発
しそして残分をシリカゲル１００７上でクロマトグラフ
処理する。７β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフエ
ニルメトキシカルボニルーバレリルーアミノ）−３−メ
トキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルをトルエンと酢酸エチルとの１：１の混合物
で溶離される。
これは無定形生成物として得られる。薄層クロマトグラ
ム（シリカゲノリ：Ｒｆ−０．４５（系：トルエン・酢
酸エチルｌ：１）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノ
ール水溶液）：λ肩＝２５８ｍμ（ε＝７４５０）、２
６４ｍμ（ε＝７０５０）および２６８ｍμ（ε−６７
００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：５．
６５μ、５．７８μ、６．０３μおよび６．６４μに特
性バンド。塩化メチレン１３ｍ１に溶かした７β−（５
−ベンゾイルアミノ一５−ジフエニルメトキシカルボニ
ルーバレリルーアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．２６３
７の溶液を−１０℃に冷却して、ピリジン０．１３２ｍ
１および５塩化りんの８％塩化メチレ４液３，５２ｍ１
と混合する。これを−１０℃で１時間かきまぜてから、
−３０℃に冷却し、３０℃に冷却したメタノール２．２
ｍ１を加えて、１０℃および−５℃でそれぞれ３０分間
ずつかきまぜる。この反応混合物をりん酸ジ水素カリウ
ムの０．５モル水溶液６．５ｍ１と混合して室温で５分
間かきまぜそして相を分ける。水相を塩化メチレンて洗
い、塩化メチレン相を合わせて濃い塩化ナトリウム水溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で蒸発
する。残分をメタノールに溶かし、この溶液をジエチル
エーテルと少し濁るまで混合する。こうして７β−アミ
ノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルが無定形沈殿として得られる。薄
層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．１７（系
：酢酸エチル、よう素で検出）、紫外吸収スペクトル（
９５％エタノール水溶液中）：λＭＯ一２５８ｍμ（ε
−５７００）、赤外吸収スペクトル（ジオキサン中）：
２．８７μ、５．６２μ、５．８５μおよび６．２６μ
に特性バンド。（Ｙ） ７β−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
１．６５ｙとアニソール２ｍ１との懸濁体を予冷したト
リフルオル酢酸２０ｍ１と混合して氷浴中で１５分間か
きまぜる。
この混合物を冷えたトルエン１００ｍ１で希釈しそして
減圧下で蒸発する。その暗褐色残分を高真空下で乾かし
そしてジエチルエーテルを加えてかきまぜる。その沈殿
をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗つてか
ら乾かす。こうして得た７β−アミノ３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を水
１０ｍ１に溶かし、この水溶液を酢酸エチル１０ｍ１ず
つで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０％メタノー
ル溶液を加えてＰＨを４．５にする。これをアセトンで
希釈して、０℃で１時間かきまぜる。その沈殿をろ別し
、アセトンとジエチルエーテルとの１：２の混合物で洗
いそして高真空下で乾かす。こうして７β−アミノ−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が分子内塩
の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：
Ｒｆ〜０．１６（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：
１０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸中
）：λＭａｘ−２６１ｍμ（ε＝５４００）。上記の方
法によつて作つた７β−アミノ−３一メトキシ一３−セ
フエム一４−カルボン酸をトリメチルクロルシランで処
理してそのカルボキシル基をトリメチルシリル基で保護
されたカルボキシル基に変えることができ（なお、その
シリル化剤を過剰に使つてアミノ基も同様に保護された
アミノ基に変えることができる）、こうしてトリメチル
シリル化した７β−アミノ−３−メトキシ−３セフエム
一４−カルボン酸をフエニルアセチルクロライドで処理
してそのアミノ基をアシル化することができる。これを
常法により水の存在下で後処理すれば、３−メトキシー
７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カ
ルボン酸が得られる。例５９ 無水塩化メチレン５０ｍ１中の７β−アミノ−３−メト
キシーセフ一３−エム一４−カルボン酸・塩酸塩・ジオ
キサネート（９３％、ＵＶスペクトル）１．９１ｙ（５
ミルモル）の懸濁液を室温下でかきまぜながら窒素雰囲
気下でビス一（トリメチルシリル）−アセトアミド２．
６ｍ１（１０．５ミリモル）と混合する。
４５分後、０℃に冷やした透明な黄色溶液に２−チエニ
ル酢酸クロリド８８５ｍ９（５、５ミリモル）を加える
。
生成する塩化水素を中和するため、約５分後に反応混合
物中にプロピレンオキシド０．５ｍ１を加え、０℃で更
に４５分間、反応させる。この反応混合物を酢酸エステ
ル１５０ｍ１で希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液（３×
５０ｍ１）で洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾かし、回転蒸発器
中で留去する。この粗生成物をクロマトグラフ処理（シ
リカゲル、溶離剤：塩化メチレン／酢酸エステル１：２
および酢酸エステル）すると無色のあわ状体が得られ、
これを酢酸エステル／ジエチルエーテル（２：１）から
結晶化すれば無色結晶の３−メトキシー７β−（チエニ
ル一２）−アセトアミドーセフ一３−エム一４−カルボ
ン酸が得られる。融点は１６４〜１６５℃。赤外吸収ス
ペクトル（ジオール）：３２８０１１７６５、１６５２
、１６２５および１５５０？−１にバンド、紫外吸収ス
ペクトル（フアインスピリツト）：λＭａ）ｃ−２３７
および２６５ｍμ（εＭａｘ一１２６００）；〔α〕Ｄ
−＋１２６±１ε（ｃ一０．９５０、ジオキサン）。例
６０ （ａ）無水塩化メチレン５０ｍ１中の７β−アミノ３−
メトキシーセフ一３−エム一４−カルボン酸・塩酸塩・
ジオキサネート（９３％、ＵＶスベクトル）１．９１ｙ
（５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下でかきまぜなが
ら室温でビス（トリメチルシリル）−アセトアミド２．
６ｍ１（１０．５ミリモル）と混合する。
４５分後、０５℃に冷やした透明な黄色溶液に窒素雰囲
気下でシアノ酢酸クロリド６２１．６即（６ミリモル）
を加える。
生成する塩化水素を中和するため、５分後に黄色反応混
合物にプロピレンオキシド０．５ｍ１を加え、続いてＯ
℃で３０分間、室温で １０９０分間更にかきまぜる。
メタノール１ｍ１を加えてから塩化メチレンを室温下で
留去し、残さを塩化ナトリウム飽和溶液５０ｍ１中に取
り、酢酸エステル／ｎ−ブタノール（３：１）で抽出す
る。一緒にした有機相を各各塩化ナトリウム １５飽和
溶液１０ｍ１毎で２回洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾かし、真
空下で３０℃で留去する。得られる粗生成物をアセトン
／酢酸エステノレ／ジエチルエーテルから結晶化すると
、７β−シアノアセトアミド−３−メトキシーセフ一３
− ２θエム一４−カルボン酸が得られる。
融点１５０〜１５５℃（分解）、赤外吸収スペクトル（
ヌジヨール）：３３００、２２５５、１７９０１１７５
８、１７４０１１６８８および１６６０？−１にバンド
、紫外吸収スペクトル（フアィ ２５ンスピリツト）：
λＭａｘ＝２６５ｍμ（εＭａｘ５５ＯＯ）、〔α］Ｄ
−＋１８００（ｃ一１．０５５％、メタノール）。
例６１ （ａ）アセトン２５ｍｆ，および水１０ｍ１中の７β−
ア ３０ミノ一３−メトキシーセフ一３−エム一４−カ
ルボン酸・塩酸塩・ジオキサネート（９３％、ＵＶスペ
クトル）１９１０牧（５ミリモル）の溶液をかきまぜな
がらＯ℃でりん酸水素二カリウムの１，５モル溶液約２
５ｍ１によつてＰＨ７．５３５に調整する。
Ｄ−マンデル酸−０−カルボキシ無水物１７８０ｍ９（
１０ミリモル）を加える。りん酸水素二カリウムの０．
５モル溶液を加えることによつてＰＨ値を７．５に保つ
。３０分後、Ｄ−マンデル酸−０−カルボキシ無水物８
９０４０即（５ミリモル）ずつを再び加える。
この際、りん酸水素二カリウムの０．５モル溶液により
ＰＨ値を７．５に保つ。約１５分後、黄色溶液を真空下
で室温でアセトンから分離し、水性相を酢酸エステルで
層状にし、よくかきまぜながらＯ℃で約４０％りん酸で
ＰＨ２．５に調整する。
有機相を分離した後、酢酸エステルで再び抽出する。一
緒にした有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾かし、真空中で室温下で溶媒を留去
する。黄色残さを少量の酢酸エステルに溶かし、エーテ
ルを加えることにより結晶化させ、ろ過して乾かすと、
７β−（Ｄ−α−ヒドロキシーフエニルアセトアミド）
−３−メトキシーセフ一３−エム一４−カルボン酸がベ
ージユ色の結晶として得られる。融点１５７〜１６０℃
（分解）、赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：３３８
０、１７９０、１７２５、１６５０、１６０２および１
５３５？−１にバンド、紫外吸収スペクトル（フアイン
スピリツト）：λＭａｘ＝２６５ｍμ（εＭａｘ＝６３
００）、〔α〕ｏ−＋４８±１（（ｃ−１．０７８、ジ
オキサン）。
川 ６２１ ．）無水塩化メチレン４０ｍ１中の７β−アミノ３−メ
トキシーセフ一３−エム一４−カルボン酸・塩酸塩・ジ
オキサネート（９３％、ＵＶスペクトル）１．５３７（
４ミリモル）の懸濁液をかきまぜながら室温で窒素雰囲
気下でビス（トリメチルシリル）−アセトアミド２．０
８ｍ１（８，４ミリモル）と混ぜる。
４５分後に、無水塩化メチレン１０ｍ１中に溶かした１
−テトラゾリル酢酸クロリド７０４ワ（４，８ミリモル
）を、０℃に冷やした透明な溶液に加える。
プロピレンオキシド０．４〃１１を加えてから、反応混
合物を０℃および室温で１時間ずつかきまぜる。トリメ
チルシリルエステルを分裂させるために反応混合物と水
とを混ぜ、水溶液のＰＨ値を緩衝剤で２に調整する。塩
化メチレンと酢酸エステノレ／ｎ−ブタノール（３：１
）とで抽出し、Ｎａ２ｓＯ４で乾かし、回転蒸発器で溶
媒を留去すると結晶状の３−メトキシー７β−〔１（１
Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド〕−セフ３−エム一４
−カルボン酸が得られ、これは更にアセトン／エーテル
から２回再結晶して精製する。
融点１４２〜１４５℃、紫外吸収スペクトル（フアイン
スピリット）：λＭａｘ＝６２４ｍμ（ε−５８００）
、赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：３２８０、１７
８０１７２５、１６７５、１６２５、１５７０および８
４５ｃＴｎ−１にバンド。
例６３ 塩化メチレン６００ｍ１に懸濁せしめたＤ−αアミノ一
α−（１・４−シクロヘキサジエニル）酢酸３０．６４
ｙ（０．２モル）の懸濁液を、アルゴン気流中６℃に冷
却し、その後混合物が飽和されるまで塩化水素を約３０
分間通過させる。
五塩化燐（６２．４７；０．３モル）を二つの部分に分
けて添加する。混合物を６３〜８℃で２時間攪拌する。
窒素雰囲気下湿度を排除した状態で、無色の沈殿物を沢
別し、塩化メチレンで洗浄し次いで０．００５ｍｍＨｇ
のもと室温で１８時間乾燥し、Ｄα−アミノ−α−（１
・４−シクロヘキサジエニル）−アセチルクロリド塩酸
塩を無色の結晶形で得る。塩化メチレン５００ｍ１に懸
濁せしめた７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボン酸ハイドロクロリドジオキサネート３７
．３ｙ（０．１モル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気中室
温で１５分間攪拌し次いでビス−（トリメチルシリル）
−アセタミド５７．２ｍ１（０．２３モル）で処理する
。
４５分後、わずかに黄色を帯びた不透明な溶液を℃に冷
却し、Ｄ−α−アミノ−α（１・４シクロヘキサジエニ
ル）アセチルクロリド塩酸塩３１．２７（０．１５モル
）で１０分間処理する。
３０分後、酸化プロピレン１５Ｔｎ１（約０．２１モル
）を添加し、次いで混合物をＯ℃で更に１時間撹拌する
。
塩化メチレン２００ｍ１に溶解した無水メタノール２０
ｍ１の冷却混合物を３０分以内に添加し、更に３０分後
湿気を排除して沈殿物を沢別し、塩化メチレンで洗浄し
次いで減圧下、室温で乾燥する。７β−〔Ｄ−α−アミ
ノ−α−（１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチル
アミノ〕−３メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
塩酸塩の得られた吸湿性結晶を氷水２００ｍ１中で番拌
し次いで乳白液がＰＨ３．５に達するまで冷２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液約６６ｍ１で処理する。
溶液を、珪藻土を通して沢過して澄明にし、氷水で洗浄
し、０℃に冷却し次いでＰＨ５．７に達するまで２Ｎの
水酸化ナトリウム溶液２０ｍ１で処理する。ガラス沢過
器による第二回の沢過で澄明な溶液となり、これをＯ℃
のアセトンで処理する。結晶を沢過し、アセトン：水（
２：１）、アセトン次いでジエチルエーテルで洗浄し室
温で０．０５ｍｍＨｇのもと２０時間乾燥し、７β一〔
Ｄ−α−アミノ−α−（１・４−シクロヘキサジエニル
）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一
４−カルボン酸二水和物を得る：〔α〕Ｄ−＋８７±１
ル（Ｃ−１．０９３：０．１ＮＨＣ１）：ＵＶスペクト
ル：λＭａｘ−２６８ｍμ（０．１ＮＨＣ１中、ε一６
７００；λＭａｘ−２６９ｍμ（イ）．１ＮＮａＨＣ０
８溶液中、ε−７１００）。例６４ ナトリウムメトキシドの１１Ｍのメタノール性溶液１８
．２５ｍ１（０．０２ｍ１）および無水メタノール２０
ｍ１を混合して得られた溶液を、窒素雰囲気中でかつ湿
気を排除し、室温下Ｄ−α−アミノα−１・４−シクロ
ヘキサジエニル酢酸３．０６７（０．０２ｍｍ０１）で
処理し次いで１０分後メチルアセトアセテート２．６ｍ
１（０．０２４モル）で処理する。
混合物を１時間還流し次いで真空下蒸発させる。残留物
をトルエンで３回処理し再び蒸発させメタノールの残余
を除く。泡状残留物を塩化メチレン約５０ｍ１に溶解し
、沢過し、次いで蒸発し次いで０．００１ｍｍＨｇ下、
室温にて１８時間乾燥し淡黄色粉末のＤ−α一（１−メ
トキシークロトン一３−イルアミノ）一α−１・４−シ
クロヘキサジエニル−酢酸ナトリウム塩を融点２４１ヘ
〜２４４゜ｃ（分解）で得る。得られたナトリウム塩１
．９７ｙ（７．２ｍｍ０１）アセトニトリル４０ｍ１に
溶解した溶液を、−１０℃に冷却し次いでアルゴン雰囲
気下、クロル蟻酸イソブチルエステル０．９５ｍ１（７
，２ｍｍ０１）およびＮ−Ｎ−ジメチルベンジルアミン
の触媒量で処理する。
混合物を２５分間攪拌し次いで７β−アミノ−３−メト
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸トリメチルシリル
エステルの溶液を用い、１０℃で処理する。このエステ
ル溶液は、塩化メチレン６０ｍ１に懸濁させた７β−ア
ミノ−３メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ハイ
ドロクロリドジオキサネートの懸濁液をビス一（トリメ
チルシリル）−アセトアミド３．１ｍ１（１２．６ｍｍ
０１）と共に室温で６０分間撹拌することにより得られ
た。反応混合物を、０℃で２時間真空下で撹拌させ、次
いで溶剤を真空下で蒸発させる。油状残留物をアセトニ
トリル対水２：１の６０ｍ１１１ｙに溶解し、２Ｎの塩
酸３．５ｍｊでＰＨｌ．Ｏに酸性化し次いで２時間０℃
で２時間攪拌する。
ＰＨ３．５に達するまで、０．１Ｎの水酸化ナトリウム
溶液を添加後、溶液を蒸発させ、残留物を水１６ｍ１に
溶解し次いでアセトン４０ｍ１で処理する。結晶を沢別
し、アセトン：水２：１、アセトン次いでジエチルエー
テルで洗浄し次いで０．０５ｍ７７！Ｈｇで１８時間乾
燥し７β−〔Ｄ−α−アミノ−α一（１・４−シクロヘ
キサジエニル）アセチルアミノ］一３−メトキシ−３−
セフエム一４−カルボン酸一水和物を得る；ＵＶ−スベ
クトル：λＭａｘ：２６７ｍμ（０．１ＮＨＣ１中、ε
−６３００）。以上、本発明を詳細に説明したが本発明
の構成の具体例を要約すれば次のようである。（１）式
（）の原料として、Ｒ２が水酸基であるかまたは基−Ｃ
（−０）一といつしよにエステル化されたカルボキシル
基を形成しているエーテル化された水酸基であつて、カ
ルボキシル保護基Ｒ′中に存在する場合のある官能性基
は保護されていることができる化合物を使う、前記特許
請求の範囲１〜３に記載の方法。
（２） Ｒ会としてハロゲン置換されている場合のある
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基のようなα一位
置で高度に分枝した低級アルコキシ基または２・２・２
−トリクロルエトキシ基のような２−・・ロゲノ一低級
アルコキシ基を使う前項（１）に記載の方法。
（３） Ｒ′としてジフエニルメトキシ基のような置換
されている場合のある１−フエニル低級アルコキシ基を
使う前項（１）に記載の方法。
（４） Ｒクとして有機シリルオキシ基またはスタニル
オキシ基、例えばトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基を使う前項（１）に記載
の方法。
（５）式（）の原料において７ー位置の遊離アミノ基を
アシル化する前記特許請求の範囲１〜３および前項（１
）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）カルボン酸のような酸またはその反応性誘導体で
処理してアミノ基をアシル化する前項（５）に記載の方
法。（７）カルボン酸を縮合剤の存在下で使う前項（６
）に記載の方法。
（８）カルボン酸の反応性官能誘導体として無水物を使
う前項（６）に記載の方法。
（９）カルボン酸の反応性官能誘導体としてカルボン酸
の混合無水物を使う前項（８）に記載の方法。
００）カルボン酸の反応性官能誘導体としてカルボン酸
ハライド殊にクロライドまたはフルオライドを使う前項
（９）に記載の方法。
（自）カルボン酸の反応性官能誘導体として、有機酸例
えば置換されている場合のある低級アルカンカルボン酸
のような有機カルボン酸、炭酸の半エステルまたは有機
スルホン酸とのカルボン酸の混合無水物を使う前項（９
）に記載の方法。
（代）カルボン酸の反応性官能誘導体として活性化され
たエステルを使う前項（６）に記載の方法。（自）酸結
合剤の存在下でアシル化する前項（８）〜００に記載の
方法。Ａ４）段階的にアシル化する前項（６）〜（自）
に記載の方法。
Ａ５）本発明方法においてまたは所望の迫加程において
、原料または本発明方法により得られた化合物中の当該
反応に関与しない遊離の官能性基を一時的に保護しそし
て当該反応の後に所望によつては遊離させる、前記特許
請求の範囲１〜３および前項（１）〜０４）のいずれか
に記載の方法。
（自）中間体として得られた化合物を原料として使いそ
して残りの工程段階を行うか、または工程を任意段階で
中断する、前記特許請求の範囲１〜３および前項（１）
〜（自）のいずれかに記載の方法。Ａ７）原料を誘導体
の形で使うかまたはその反応中に生成させる、前記特許
請求の範囲１〜３および前項（１）〜０６）のいずれか
に記載の方法。（自）式（１）においてＲ合が６β−ア
ミノーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−アミ
ノ３−セフエム一４−カルボン酸化合物の醗酵によつて
または生合成、半合成または全合成によつて作られるＮ
−アシル誘導体中に含まれるアシル基であり、ＲＰが水
素原子であり、Ｒ２が水酸基、置換されている場合のあ
る低級アルコキシ基またはトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３が低級アルキル基、置換されてい
る場合のあるフエニル低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基または置換されてい
る場合のあるベンゾイル基であるか、またはＲ２とＲ３
とが上記の意味をもちそしてＲ合と檜とがその両方で好
ましくは２一位置でそして場合によつては４一位置で置
換されている１−オキソ一３−アザ−１・４−ブチレン
基を表わす３−セフエム化合物または塩形成基をもつこ
のような化合物の塩を製造する。前記特許請求の範囲１
〜３および前項（１）〜（自）いずれかに記載の方法。
（自）式（１）においてＲ会が６β−アミノーベナム一
３−カルボン酸化合物または７β−アミノー３−セフエ
ム一４−カルボン酸化合物の醗酵によつてまたは生合成
によつて作られるＮ−アシル誘導体においてまたは６β
−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−
アミノ３−セフエム一４−カルボン酸化合物の高活性な
Ｎ−アシル誘導体において存在するアシル基であり、Ｒ
ｌｂが水素原子であり、Ｒ２が水酸基、低級アルコキシ
基、２−ノ）ロゲノ低級アルコキシ基、フエナシルオキ
シ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
る場合のあるフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基、
α−アミノ低級アルカノイルオキシメトキシ基であり、
そしてＲ３が低級アルキル基、１−フエニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基またはベンゾイル基であるか、またはＲ２とＲ３とが
上記の意味をもちそしてＲ会とＲＰとがその両方で置換
されている場合のあるフエニル基によつて２位置で置換
されたそして低級アルキル基２個を４一位置で場合によ
つてはもつていることのできる１−オキソ一３−アザ−
１・４−ブチレン基を表わす３−セフエム化合物または
塩形成基をもつこのような化合物の塩を製造する前記特
許請求の範囲１〜３および前項（１）〜Ａ７）のいずれ
かに記載の方法。
（２０）式（）においてＲヤとＲ２とＲ３とが前項（自
）で与えた意味をもちそしてＲ合が式ω 〔この式でｎはＯでありそしてＲＩは水素原子または置
換されている場合のある脂環式または芳香族炭化水素基
、置換されている場合のあるそして好ましくは芳香族性
をもつ複素環式基、官能的に変形例えばエステル化また
はエーテル化されている水酸基またはメルカプト基ある
いは置換されている場合のあるアミノ基であるか、また
はｎは１であり、ＲＩは水素原子または置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、脂環脂肪族、芳香族または
芳香脂肪族の炭化水素基、その複素環式基が好ましくは
芳香族性をもちそして（または）第４級窒素原子をもつ
ている置換されている場合のある複素環式基または複素
環一脂肪族基、官能的に変形（好ましくはエーテル化ま
たはエステル化）されている場合のある水酸基またはメ
ルカプト基、官能的に変形されている場合のあるカルボ
キシル基、アシル基、置換されている場合のあるアミノ
基またはアチド基でありそして基ＲとＲとがいずれも水
素原子であるか、またはｎは１であり、ＲＩは置換され
ている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族の炭化水素基またはその複素環式基
が好ましくは芳香族性を有する置換されている場合のあ
る複素環式または複素環一脂肪族基であり、Ｒは官能的
に変形例えばエステル化またはエーテル化されている場
合のある水酸基またはメルカプト基、置換されている場
合のあるアミノ基、官能的に変形されている場合のある
カルボキシル基またはスルホ基、Ｏ−モノ置換またはＯ
・σジ置換されている場合のあるホスホノ基、アチド基
またはハロゲン原子でありそしてＲは水素原子であるか
、またはｎは１であり、基ＲとＲとがそれぞれ官能的に
変形（好ましくはエーテル化またはエステル化）された
水酸基または官能的に変形されている場合のあるカルボ
キシル基でありそしてＲは水素原子であるか、またはｎ
は１であり、ＲＩは水素原子または置換されている場合
のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳
香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲとＲとはその両方
で置換されている場合のあるそして２重結合によつて式
中の炭素原子と結合している脂肪族、脂環式、脂環一脂
肪族または芳香脂肪族の炭化水素基であるか、またはｎ
は１であり、ＲＩは置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化
水素基またはその複素環式基力寄ましくは芳香族性を有
する置換されている場合のある複素環式または複素環−
脂肪族基であり、Ｒは置換されている場合のある脂肪族
、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭
化水素基でありそしてＲは水素原子または置換されてい
る場合のある脂肪族、脂環式、脂環＝脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族の炭化水素基である〕で表わされる基で
あるか、またはＲ２とＲ３とが前項ａｌで与えた意味を
もちそしてＲ合とＲＩ？とがその両方で置換されている
場合のあるフエニル基を２−位置にもつている１−オキ
ソ一３ーアザ−１ ・ ４ −ブチレン基（これは４−
位置に低級アルキル基２個をもつていることもできる）
を表わす３−セフエム化合物または塩形成基をもつこの
ような化合物の塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３お
よび前項（１）〜ＱＴ）のいずれかに記載の方法。
（２Ｄ式（Ｉ）においてＲヤが水素原子であり、Ｒ合が
式（この式でＲａはフエニル基、ヒドロキシフエニル基
、ヒドロキシ＝クロルフエニル基、ピリジル基、アミノ
ピリジニウム基、フリル基、イソチアゾリル基、テトラ
ゾリル基、１・４−シクロヘキサジエニル基またはチエ
ニ′基であつて、これらの基において水酸基はアシル基
で保護されていることができるものとし、Ｘは酸素また
はいおう原子であり、ｍはｏまたは１でありそしてＲｂ
は水素原子またはｍが０である場合に保護されている場
合のあるアミノ基、カルボキシ基、スルホ基または水酸
基、または０一低級アルキルホスホノ基または０ −
０’−ジ低級アルキルーホスホノ基である）で示される
アシル基またはそのアミノ基およびカルボキシ基が場合
によつては保護されている５−アミノ− ５ −カルボ
キシーバレリル基であり、Ｒ２が水酸基、低級アルコキ
シ基、２＝・・ロゲノ低級アルコキシ基、置換されてい
る場合のあるジフエニルメトキシ基またはトリ低級アル
キルシリルオキシ基でありそしてＲ３が低級アルキル基
、フエニル低級アルキル基、低級アルカノイル基または
低級アルコキシカルボニル基である３−セフエム化合物
または塩形成基をもつこのような化合物の塩を製造する
、前記特許請求の範囲１〜３および前項（１）〜Ａ７）
のいずれかに記載の方法。
（２力 式（Ｉ）においてＲ会が前項２Ｕに記載の式（
Ｂ）のアシル基（この式でＲａはフエニル基、４−ヒド
ロキシーフエニル基、２−チエニル基、４−イソオキサ
ゾリル基または１・４−シクロヘキサジエニル基であり
、Ｘは酸素原子であり、ｍは０または１でありそしてＲ
ｂは水素原子またはｍが０である場合に保護されている
ことのできるアミノ基または水酸基である）またはその
アミノ基およびカルボキシル基が場合によつては保護さ
れている５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基であ
り、ＲＰが水素原子であり、Ｒ２が水酸基、２−位置で
ハロゲン置換されている場合のある低級アルコキシ基、
低級アルコキシ置換されている楊合のあるジフエニルメ
トキシ基またはトリ低級アルキルシリルオキシ基であり
そしてＲ３が低級アルキル基またはフエニル低級アルキ
ル基である３−セフエム化合物またを塩形成基をもつこ
のような化合物の塩を製造する、前記特許請求の範囲１
〜３および前項（１）〜Ａ７）のいずれかに記載の方法
。
Ｆ２』 ７β一（ Ｄ −α＝アミノ＝α−Ｒａ−アセ
チルアミノ） − ３ −低級アルコキシ−３−セフエ
ム一 ４ ＝カルボン酸（Ｒａはフエニル基、４＝ヒド
ロキシフエニル基、２＝チエニル基または１・４−シク
ロヘキサジエニル基でありそして低級アルコキシは炭素
原子４個までをもつものとする）またはその分子内塩を
作る、前記特許請求の範囲１〜３および前項（１）〜ａ
ηのいずれかに記載の方法。Ｏ力 ３−メトキシー７β
−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボ
ン酸またはその塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３お
よび前項（１）〜１７）のいずれかに記載の方法。
（２５） ３ −メトキシー７β−（Ｄ−α− ｔ −
ブトキシカルボニルアミノ一α−フエニルアセチルーア
ミノ）− ３ −セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを作る、前記特許請求の範囲フ〜３およ
び前項（１）〜ａ力のいずれかに記載の方法。（２６）
３ −メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルグリシジ
ルーアミノ）− ３ −セフエム一 ４ −カルボン酸
またはその塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３および
前項（１）〜Ａ７）のいずれかに記載の方法。
（２η ３−メトキシー７β−（Ｄ−α〜フエニルグリ
シジルーアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分
子内塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３および前項（
１）〜Ｑ７）のいずれかに記載の方法。
（２匂 ３ − ｎ −ブチルオキシー７β−（ Ｄ
−α−フエニル〜グリシジルアミノ）− ３ −セフエ
ムー４−カルボン酸またはその塩を作る、前記特許請求
の範囲１〜３および前項（１）〜Ａ７）のいずれかに記
載の方法。
凶 ７β一〔Ｄ＝α−アミノ−α−（２−ナエニル）−
アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３＝セフエム一 ４
−カルボン酸またはその塩を作る、前記特許請求の範
囲１〜３および前項（１）〜Ａ７）のいずれかに記載の
方法。
（３０７β一〔Ｄ−α−アミノ−α−（ ４ −ヒドロ
キシーフエニル）−アセチルアミノ〕− ３ −メトキ
シ−３−セフエム一 ４ −カルボン酸またはその塩を
作る、前記特許請求の範囲１〜３および前項（１）〜Ｉ
Ｄのいずれかに記載の方法。
（３１） ３ −エトキシー７β一（ Ｄ −α−フエ
ニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４ −カルボ
ン酸またはその塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３お
よび前項（１）〜Ａ７）のいずれかに記載の方法。玉
３−ベンジルオキシー７β−（ Ｄ −α−フエニルー
グリシルアミノ）− ３ −セフエム一４一カルボン酸
またはその塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３および
前項（１）〜ａηのいずれかに記載の方法。
（３』 ７β一〔Ｄ−α−アミノ−α一（１ ・ ４
−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕＝３−メ
トキシ−３−セフエム一 ４ −カルボン酸またはその
塩を作る、前記特許請求の範囲１〜３および前項（１）
〜（３．７）のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシク
    ロヘキサジエニルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ＿ｂ
    は水素であるか、又はｍが０である場合またアミノ、低
    級アルコキシカルカルボニルによつて保護されたアミノ
    又はヒドロキシであり、Ｒ＿２はヒドロキシ又は、基▲
    数式、化学式、表等があります▼と一緒になつて保護さ
    れたカルボキシル基を形成するアリール−低級アルコキ
    シ又はハロゲン−低級アルコキシ基Ｒ＿２＾Ａであり、
    さらにＲ＿３は低級アルキル又はフェニル−低級アルキ
    ルである）で表わされるＯ−置換された７β−アミノ−
    ３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合物、又
    はその１−オキシド、又は塩形成基をもつこのような化
    合物の塩の製造方法であつて、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３は先に定義した意味を有する）で表わさ
    れる７−アミノ−３−セフエム−４−カ▲数式、化学式
    、表等があります▼ルボン酸化合物においてもしくはそ
    の１−オキシドにおいて又はそのような化合物の塩にお
    いて、７−位のアミノ基を、アシル基▲数式、化学式、
    表等があります▼を導入する試剤を用いて処理すること
    によりアシル化アミノ基に変え、更に所望により得られ
    た塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を
    遊離の化合物に変え、そして（または）所望により、得
    られた異性体混合物を各異性体に分離することを特徴と
    する、前記方法。 ２ 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ＿
    ｂは水素であるか、又はｍが０である場合またアミノ、
    低級アルコキシカルカルボニルによつて保護されたアミ
    ノ又はヒドロキシであり、さらにＲ＿３は低級アルキル
    又はフェニル−低級アルキルである）で表わされるＯ−
    置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−
    ４−カルボン酸化合物、又はその１−オキシド、又は塩
    形成基をもつこのような化合物の塩の製造方法であつて
    、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
    ２＾Ａはカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて保
    護されたカルボキシル基を形成するアリール−低級アル
    コキシ又はハロゲン−低級アルコキシ基であり、さらに
    Ｒ＿３は先に定義した意味と同じである）で表わされる
    ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸化合物にお
    いてもしくはその１−オキシドにおいて又はそのような
    化合物の塩において、７−位のアミノ基を、アシル基Ｒ
    ＿ａ−（Ｏ）＿ｍ−▲数式、化学式、表等があります▼
    を導入する試剤を用いて処理することによりアシル化ア
    ミノ基に変え、更に得られた化合物において式−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｒ＿２＾Ａの保護されたカルボキシル基を遊離の
    カルボキシル基に変え、更に、所望により得られた塩形
    成基をもつ化合物を塩に変えまたは塩を遊離の化合物に
    変え、そして（または）所望により、得られた異性体混
    合物を各異性体に分離することを特徴とする、前記方法
    。 ３ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０であり、Ｒ＿ｂはア
    ミノであり、さらにＲ＿３は低級アルキル又はフエニル
    −低級アルキルである）で表わされるＯ−置換された７
    β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボン
    酸化合物、又はその１−オキシド、又は塩形成基をもつ
    このような化合物の塩の製造方法であつて、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
    ２＾Ａはカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて保
    護されたカルボキシル基を形成するアリール−低級アル
    コキシ又はハロゲン−低級アルコキシ基であり、さらに
    Ｒ＿３は先に定義した意味と同じである）で表わされる
    ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸化合物にお
    いてもしくはその１−オキシドにおいて又はそのような
    化合物の塩において、７−位のアミノ基を、アシル基▲
    数式、化学式、表等があります▼（基中、Ｒ＿ａおよび
    ｍは式 I で与え られた意味を有する）を導入する試剤を用いて処理する
    ことによりアシル化アミノ基に変え、更に得られた化合
    物において式−Ｃ（＝Ｏ−）−Ｒ＿２＾Ａのエステル化
    されたカルボキシル基を遊離のカルボキシル基に変え、
    更に、保護されたアミノ基Ｒ＿ｂを保護解除し、更に所
    望により得られた塩形成基をもつ化合物を塩に変えまた
    は得られた塩を遊離の化合物に変え、そして（または）
    所望により、得られた異性体混合物を各異性体に分離す
    ることを特徴とする、前記方法。
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