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DE2331133C2 - O-Substituierte 7β-Amino-2- oder 3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen - Google Patents

O-Substituierte 7β-Amino-2- oder 3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen

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Publication number
DE2331133C2
DE2331133C2 DE2331133A DE2331133A DE2331133C2 DE 2331133 C2 DE2331133 C2 DE 2331133C2 DE 2331133 A DE2331133 A DE 2331133A DE 2331133 A DE2331133 A DE 2331133A DE 2331133 C2 DE2331133 C2 DE 2331133C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cephem
carboxylic acid
acid
methoxy
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2331133A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2331133A1 (de
Inventor
Hans Dr. Binningen Bickel
Riccardo Dr. Allschwil Scartazzini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2331133A1 publication Critical patent/DE2331133A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2331133C2 publication Critical patent/DE2331133C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/59Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
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Description

COOR,
Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, in ac sich bekannter Weise ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt
8. Antibakterielle Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
für Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe, die Acylgruppe eines natürlichen Penicillins oder Cephalosporins oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
R4-CH-CO-
(A)
steht, in der R4 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder Thienyl und X eine gegebenenfalls in üblicher Weise geschützte Aminogruppe darstellt,
R2 Wasserstoff oder eine übliche Carboxylschutzgruppe ist und
R3 einen C1 bis C4 Alkylrest oder Benzyl bedeutet, sowie
ihre Salze und die 1-Oxide der Ceph-3-em-Verbindungen der allgemeinen Formel I.
2. S-Methoxy-TjS-phenylacetylamino-S-cephem^- carbonsäure und ihre Salze.
3. 3-Methoxy-7y8-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze.
4. 7/?-[D-e-Amino-e-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-S-cephem^-carbonsäure und ihre Salze.
5. Ίβ-[Ό-α-Amino-a-( 1 ^-cyclohexadienyO-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze.
6. 7/?-[D-ar-Amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von O-substituierten TjS-Amino-S-cephem-S-oM-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel 1,1-Oxiden der Ceph-3-em-Verbindungen der allgemeinen Formel I und Salzen davon, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(Π)
oder eine entsprechende tautomere Enolverbindung, ein 1-Oxid davon oder ein Salz davon, worin gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wenn nötig, auf übliche Weise geschützt sind, in an sich bekannter Weise mit einem den Rest R3 einführenden Verätherungsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise innerhalb der
Gegenstand der Erfindung sind 0-substituierte 7ß-Amino-2- oder S-cephem-S-oM-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
worin
R1 für Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe, die Acylgruppe eines natürlichen Penicillins oder Cephalosporins oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
R4-CH-CO-
(A)
55 steht, in der R4 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, S.S-DichloM-hydroxyphenyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder Thienyl und X eine gegebenenfalls in üblicher Weise geschützte Aminogruppe darstellt,
Wasserstoff oder eine übliche Carboxylschutzgruppe ist und
einen Ci bis C4 Alkylrest oder Benzyl bedeutet, sowie
ihre Salze und die 1-Oxide der Ceph-3-em-Verbindungen der allgemeinen Formel I, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie antibakterielle Mittel, enthaltend solche Verbindungen.
Die Endolderivate der Erfindung sind Äther von 3-Cephem-3-ol- bzw. 2-Cephem-3-ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit der Doppelbindung; in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-OR2
vorzugsweise diie e-Konfiguration auf.
Eine übliche Aminoschutzgruppe R1 ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine leicht abspaltbare Acylgruppe Ac, z.B. eine Formylgruppe, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stawnylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalenl.e Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbon-
säure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsaure. Die Amirioschutzgruppe kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. :
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-OR2
ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe.
Die Gruppe R2 kann deshalb ein organischer Rest sein, der vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält.
Solche organischen Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen Silylrest sowie einen organometallischen Rest, wie eine entsprechende organische Stannylgruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierte Silyl- oder Stannylgruppe, stehen.
Weitere Beispiele für die Gruppe R1 sind Benzyloxycarbonyl, Hexanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphetvylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Phenylacetyl, Phenyloxyacetyl, Phenylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbönylgruppe, oder injS-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie ar-Phenylniederälkoxycarbonyl, worin die ar-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder ff-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine Gruppe R2 ist z.B. Niederalkyl, wie Methyl,
Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder eine andere funktionell abgewandelte Carboylgruppe übergeführt werden kann.
Eine Gruppe R2, welche zusammen mit einer
κι -C(=O)-O-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkyl, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln- mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, das sich leicht in letzteres überführen läßt.
Eine Gruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare
jo veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.
Die Gruppe R2 kann auch für eine ArylmethVlgruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethylgruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyl, in erster Linie 3-oder4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-Nitrobenzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.
Eine Gruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methylgruppe, die durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, elektronenabgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die «-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen dieser
Art sind tert-Niederalkyl, z.B. tert-Butyl oder tert-Pentyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Diphenylmethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, femer 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während eine die obgenannte substituierte Arylgmppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe, z.B. Λ-Niederalkoxyphenyl-niederalkyl, wie 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl, bzw. Furfuryl, wie 2-Furfuryl ist Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder tbiacycloaliphatischer Rest bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2 kann auch eine Gruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder-sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, Hydroxy-niederalkyl-benzyl, z. B. 4-Hydroxy-3,5-tert.-butylbenzyl, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-O- eine unter hydrogenoiytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oderNitro, substituiertes ar-Phenylniederalkyl, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Gruppierung -C(=O)-O— eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethylgruppe, vorin Acyl ζ. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen sind Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl oder Pi valoyloxy methyl, Amino-niederalkanoyloxymethyl, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethyl, z. B. Glycyloxymethyl, L-Valyloxymethyl, L-Leucyloxymethyl, ferner Phthalidyl.
Eine Silyl- oder Stannylgruppe R2 enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionell Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl-, z.B. Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl, dar.
Ein Rest R3 ist Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Benzyl.
Salze sind diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und arahphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Folyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommer, wie Niederalkylamine, x. B. Triäthylamin, Hydroxy-nie-
j deralkylamine, z.B. 2-Iiydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-AIninobenzoesäuΓe-2·^liäthylaminoäthylesteΓ, Niederalkylenamine, z.B. I-Athyl-piperidin, Cycloalkyi-
amine, z. B. Bicyclohex3rlamin, oder Benzylamine, z. B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenyisulfonsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren oder basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, z. B. in zwitterionischer Form, vorliegen. I-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden. Die neuen Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen Acylrest der Formel (A), worin X Amino bedeutet, steht, R2 Wasserstoff oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe R2 bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/ oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s. c. oder p. o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
so 2-Cephem-Verbindungen der Formel I oder 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, R1 Wasserstoff oder eine von einem Acylrest der Formel (A) verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und R2 tür Wasserstoff steht, oder R1 die oben gegebene Bedeutung hat, R2 einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-
verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) herstellbaren N-Acylderivat einer 6/?-Aminopenam-3-carbonsäure- oder TyS-Amino-S-cephem^-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, oder einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, sowie die 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel I, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel I sowie in einer entsprechenden 2-Cephemverbindung der Formel I, ferner in einem 1-Oxyd einer 3-Cephem-verbindung der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R1 für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) herstellbaren N-Acylderivaten von 6/?-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7jS-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, oder einen Acylrest der Formel (A), insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, worin die Aminogruppe gegebenenfalls als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder einen, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls halogen- oder benzoylsubstituierten Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbatnoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefeliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wäßriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder 1-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyiiden, enthält, ferner «-!,+-Cyclohexadienyl-glycyl, <z-Thienylglycyl, wie a-2- oder α-3-Thienylglycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z. B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, und R2 stellt Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkyl, z.B. tert-Butyl, ferner Methyl oder Äthyl, 2-Halogen-niederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichlorätriyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-CbJoräthyl oder2-Bromäthyl,Phenacyl, 1-Phenylniederalkyl mit 1-3, gegebenenfalls durch niederalkoxy- oder nitrosubstituierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder TrityL, Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, e-Arninoniederalkanoyloxymethyl, z. B. Glycyloxymethyl oder 2-Phthalidyloxymethyl, ferner Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, dar, und R3
steht für Methyl, Äthyl oder η-Butyl, sowie Benzyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7/?-(D-ar-Aminoa-Rj-acety lamino)-3 -niederalkoxy-3 -cephem-4-carbonsäuren, worin R3 für Phenyl,4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy
ίο bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7j?-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man eine Cepham-3-on-Verbindung der Formel
R1-NH
oder eine entsprechende tautomere Enolverbindung, ein 1-Oxid davon oder ein Salz davon, worin gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen, wenn nötig, auf übliche Weise geschützt sind, in an sich bekannter Weise mit einem den Rest R3 einführenden Verätherungsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2 vorzugsweise für eine mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe R2, wie sie vorstehend genannt wurden.
Cepham-3-on-Ausgangsstoffe der Formel II können in der Keto- und/oder in der Enolform mit der Ringdoppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung vorliegen. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formel I übergeführt. Ferner kann man z. B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch von Verbindungen der Forme! I und des 1-Oxyds einer 3-Cephem-Verbindung der Formel I erhalten. Dabei kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches einsetzen.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel Π in die Enolderivate wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die Enoläther der Formel I erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgrappen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formeln verwenden kann, worin R1 Wasserstoff, vorzugsweise aber nicht Wasserstoff ist Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2 (IH), in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B.
Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner Phenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in
Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols,^. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalky'.äthers, z. B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäß und/ oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther der Formel I durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH (IV) bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogenschwefelsäuren, z. B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkal, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder nitrosubstituieiten Benzolsulfonsäuren, z. B. Methansulfon-, Trifluonnethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere biniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls halogensubstituierte Methansulfonsäuie-niederalkylester, z.B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organische Basen, wie üblicherweise sterisch gehinderte Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederalkyIestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa 50° C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- (V) enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Ortho- !»meisensäure-triniederalkylester, z. B. Orthoameisen-
säure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Äthanol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für z.B. Methyl bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther der Formel I können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II mit Tri-R3-oxoniumsalzen der Formel
ie (VI)
(sogenannten Meerweinsalzen), sowie E
niumsalzen der Formel
(R3O)2CH®Ae
oder Di-R3-Haloniumsalzen der Formel
(VH)
(R3)2HalfflA (VIII)
worin Αθ das Anion einer Säure und Hai® ein HaIonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie im Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z. B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Diniethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z. B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z. B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z. B. bei etwa -2:0° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffavmosphäre.
Die Enoläther der Formel I können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substituierten 1-R3-Triazenverbindung (IX) (d.h. einer Verbindung der Formel Subst.-N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-lniederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3{4-Methylphenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-MethylphenyO-l-n-propyi-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopiopyl-triazen, 3-Aryl-l-miederalkenyltriazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasser-
stoffen oder Äthern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem
geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
In der obigen Verätherungsreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formel I oder Gemische von 2- und 3-Cephem-Verbindungen erhalten. So treten letztere z.B. bei Verwendung von, z.B. durch Schwermetall-, wie Chrom-II-verbindungen, verunreinigtem Ausgangsmaterial der Formel II oder, falls dieses während seiner Herstellung aus 3-Methylen-cepham-verbindungen nicht isoliert wird, bei Verwendung von entsprechend verunreinigten Ausgangsverbindungen oder bei Durchfuhrung der Reaktion unter basischen Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von 2-Cephern-Verbindungen der Formel I. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung aufgetrennt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmaßnahmen können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppe z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R1, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine α-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechende Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid flaws "«wwutt, T->ii.wiaiiuii.wi rrwiow 11* UVgvunait wlllCo, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-O-R2
vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogenzinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Trin-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem imidhalogenidbildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z. B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenidbildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie
ίο Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlcrid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des imidhalogenidbildenden Mittels und der Base verwen-
den; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuß,
z. B. in etwa 0,2- bis lfacher Menge oder dann in einem etwa bis lOfachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuß, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische sowie araliphatische Alkohole. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa lOOfachen, Überschuß des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10° C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei
so Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschließend an die Irninoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders ein Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wäßriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oderp-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhaiogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit
eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. In einer Verbindung der Formel I, worin R1 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellt, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste R, einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Aeylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, ζ. Β N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit dem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxyvalerylrest R1 die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und die 7j8-Aminogruppe vorzugsweise einen zweiten Acylrest enthält, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe R1 kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R1 kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoffdarstellt, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden durch Behandeln mit Säuren der allgemeinen Formel R1OH, worin R1 die iü Anspruch 1 angegebene Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff, hat, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren. Die zahlreichen anwendbaren Methoden sind dem Fachmann wohlbekannt.
In einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer
Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt.
In einer verfahrensgemäß erhältlichen Verbindung
der Formel I, die eine freie 4-Carboxylgruppe enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -Q=O)-OR2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds kann man direkt entweder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel I reduzieren. Diese Oxydationsund Pveduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der Formel I zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung der Formel I unter Verwendung eines 1-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I übergeführt werden. Erhaltene 1 -Oxyde von 3 -Cephemverbindungen der Formel I lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muß darauf geachtet; werden, daß, wenn notwendig, freie funktioneile Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel I in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel I, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z. B. 2-Cephemverbindungen der Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel
-C(=O)-OR2
eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wo-
bei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I in an sich bekannter Weise isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cepherr.verbir.dung der Formel I isoliert. Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel I abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephemverbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem
ω man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduziert.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels,
durchgeführt werden (vgl. DE-OS 19 40 080).
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel 1 können R1 und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere Gruppen R1 bzw. R2 übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muß, daß die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemvrlbindungen der Formel I.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in au sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Tnäthylamin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivate, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen odsr nur einen kleinen Überschuß des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfaßt auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restli» chen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe der Formel Π können z. B. gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 23 31148 hergestellt werden. '
In der erfindungsgemäßen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel II zu den Enolderivaten der For-
to mel I der Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der Formel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie auch in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung durch Ozonisierung der 3-exo-Methylencepham-Verbindungen direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffec enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung signen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, TaIk^ Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel,
z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren,
z. B~! intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/ oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%? insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%,Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g S-Methylen-TjS-phenylacetylaminocepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml Methylenchlorid wird bei -70° während 8V2 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265
mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt Man rührt während 30 Minuten bei -70° und während 1 1Ii Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des TyJ-Phenylacetylamino-cephamO-on^icarbonsäure-diphenylmethylesters und des 7j8-Phenylacetylamino-cepharn-3-on-4-£-carbonsäure-diphenyl· methylester-1-oxyds, wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 0° mit einem Überschuß Diazomethan (in Form einer Lösung in Diäthyläther) versetzt. Man rührt IS Minuten bei 0° und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an SOg Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den S-Methoxy^jS-phenylacetylamino^-cephem- Aa- carbonsäure - diphenylmethylester mit Rf = 0,57 (System: Toiuol/Essigsäureäthylester 1:1); F. 174-177° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 258 πΐμ (ε = 4000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.36 μ, 5.74 μ, 5.92 μ, 6.15 μ und 6.66 μ; gefolgt vom S-Methoxy-^jS-phenylacetylarnino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf-0,37 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 258 πΐμ (ε = 6340), Xmax = 264 πΐμ (ε = 6350) und ^schuiur = 281 πΐμ (ε= 5600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 3.02 μ, 5.62 μ, 5.83 μ, 5.93 μ, 6.26 μ und 6.70 μ; und mit Essigsäureäthylester das 3-Methoxy-7jßphenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxyd mit Rf = 0,31 (System: Essigsäureäthylester); F. 152-155° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): kmax = 288 Γημ (ε = 3610) und kSchull= 247 πΐμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.59 μ, 5.81 μ, 5.95 μ, 6.22 μ und 6.61 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS 23 31 148 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,06 g S-Methoxy^jS-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester and 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Aceton, wird die amorphe 3-Methoxy-7j8-phenylacetylamino - 3 - cephem - 4 - carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): kmax = 265 ΐημ (ε = 5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.03 μ, 5.60 μ, 5.74 μ, 5.92 μ, 6.24 μ und 6.67 μ.
In analoger Weise kann man die 3-Methoxy-7jS-(D-aphenylglycylaminoi-S-cephem^-carbonsäure herstellen, indem man in der 3-Acetyloxymethyl-7ji-(D-(itert.-butyloxycarbonyl-amino-ff-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure die Acetyloxymethylgruppe enzymatisch spaltet, die so erhältliche 3-Hydroxymetiiyi-7jS-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure mit Diphenyldiazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethylgruppe des 3-Hydroxymethyl-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure - diphenylmethylesters die Hydroxygruppe durch Behandeln rait N-Methyl-NjN'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid durch Jod ersetzt; die 3-Jodmethylgruppe im S-Jodmethyl^jS-iD-e-tert-butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl - amino) - 3 - cephem - 4 carbonsäure-diphenylmethylester wird reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart vors 90%iger wäßriger Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der S-Methylen^T/HD-a-tert.-butyloxycarbonylamino - er- phenylacetylamino) - cephem -Aa- carbonsäure-diphenylmethylester wird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Diphenylsulfid zum Gemisch des lß-(D - a - tert. - Butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl aminoJ-cepham-S-on^-^-carbonsäure-diphenylmethyl- esters und des 1-Oxyds davon umgewandelt; letzteres wird chromatographisch abgetrennt, der 7j5-(D-e-tert.-Butyloxycarbonylamino - a - phenylacetylamino) - cepham-3-on-4i-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol erhält man aus dem 3-Methoxy-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl - amino) - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethyl die gewünschte 3-Methoxy-7j8-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure.
Man kann die 3-Methoxy-7J?-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure ebenfalls erhalten, wenn man im S-Methoxy^jS-phenylacetylamino-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin bei etwa -10°, gefolgt von Methanol bei etwa -15° und Hydrolyse bei einem pH-Wert von etwa 2 spaltet, die freie Aminogruppe im 7./^Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid aus a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylessigsäure und Chlorameisensäureisobutylester acyliert und im 3-Methoxy-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester die Amino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.
Beispiel 3
In eine auf -70° gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen^./KD-ff-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham - Aa - carbonsäure - diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/Min, eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei -65° und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt, welches den 7J8-(D-ur-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-aminoJ-cepham-S-on-ii-carbonsäurediphenylmethylester enthält, in 150 ml Methanol wird bei 0° mit einer überschüssigen Menge einer
b5 Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschließend eingedampft. Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 200 g Silikagel chromatographiert wird. Mit einem
3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den amorphen 3-Methoxy-7/KD-ff-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl - amino) - 3 cephem - 4 - carbonsäure - dipheny lmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf= 0.22 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.85 μ, 6.23 μ und 6.70 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS 23 31148 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,44 g 3-Methoxy-7>(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-fli-phenylacetyl-aniino)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 2,1 ml Anisol und 41 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Chloroform aufgenommen, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet. Der braune Rückstand wird mehrmals mit Diäthyläther digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene, hellbraune, pulverfbrmige Trifluoracetat der 3-Methoxy-7j8-(D-ur-phenylglycylamino) - 3 -cephem -4 -carbonsäure wird in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 3%igen Lösung von Triethylamin in Diäthyläther auf etwa 4 eingestellt; dabei fällt ein flockiger, bräunlicher Niederschlag aus. Durch weitere Zugabe von Diäthyläther wird die Fällung vervollständigt, der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt. Das amorphe innere Salz der 3-Methoxy-7j(?-(D-a-phenylglycyl-aminoJ-S-cephem^-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von etwa 0.14 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).
Beispiel 5
Eine Lösung von 25.7 g 3-Methylen-7./HD-u'-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - cepham-4ar-carbonsäurediphenylmethylester in 2500 ml Methylenchlorid wird auf-60° abgekühlt und während 110 Minuten mit einem Strom eines Gemisches von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,45 mMol Ozon pro Minute, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 ml Dimethylsulfid versetzt, während einer Stunde bei -70° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und die Lösung, enthaltend den 7j8-(D-ff-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-cepham-S-on-4<? - carbonsäurediphenylmethylester wird bei 0° mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach ISminütigem Rühren wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1100 g Silikagel chromatographiert. Der 3-Methoxy-7j8-(D-ar-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-2-cephem-4^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Diäthyläther eiuiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan kristallisiert, F. 166-168°; [<rß° = + 178°±1° (c = 0,771 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf — 0,61 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 257 ηΐμ = 3550); Infrarotabsorptionsspektnim (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.63 μ, 5.74 μ, 5.85 μ (Schulter), 5.92 μ, 6.16 μ, 6.64 μ (Schulter) und 6.72 μ. Durch weitere Elution mit Diäthyläther erhält man den amorphen S-Methoxy-T/HD-a-tert-butyloxycarbonylamino - ar-phenyl -acetylamino) -3 - cephem -4 -carbon säure-diphenylmethylester, der aus Dioxan lyophilisiert werden kann, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf 0,33 (System: Di-
äthyläther); [a]$ = 1°± 1° (c = 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): λΜαχ = 264 πΐμ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.84 μ, 5.88 μ (Schulter), 6.25 μ und 6.71 μ.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Methoxy-7jS-(D-e-tert.-
butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - 3 cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, 8.6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während
15 Minuten bei 0° gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat derS-Mtthoxy-T/HD-OT-phenyl-glycylaminoJ-S-cephem-4-carbonsäure, das in 20 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 ml Aceton zu und läßt während
16 Stunden bei etwa 4° stehen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 3-Methoxy-7j8-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F. 174-176° (unter Zersetzen); [o\d = +149° (c = 1.03 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf= 0.36 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40 : 24 : 6 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Amax = 267 ηΐμ (t = 6200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristische Banden u. a. bei 5.72 μ, 5.94 μ, 6.23 μ und 6.60 μ.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 0,063 g 3-Methoxy-7>(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenylacetylaminc) - 2 - ce phem^a-carbonsäurediphenylmethylester, 0,1 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abfiltriert und getrocknet. Das so erhältliche farblose und pulverformige Trifluoracetat der 3-Methoxy-7jS-(D-a-phenyl-glycylamino)-2-cephem-4ff-carbonsäure wird in 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 10%igen Losung von Triethylamin in Methanol auf etwa 5 eingestellt. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, filtriert den farblosen Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält so die S-Methoxy^./HD-a-phenyl-glycylaminoJ^-cephem-4a-carbonsäure als inneres Salz, Dünnschicht-
chromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf = 0,44 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsaure/Wasser 40 :24 :6 :30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-a wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung)·. lschuiu, = 260 mti.
Beispiel 8
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,63 g 3-Methoxy-7j^(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamiao) - 2 - cephem -4a- carbonsäure - diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0° gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert; man erhält so das 3-Methoxy-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 172-175°; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,44 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung i.iit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Am„ = 277 ηΐμ (γ = 7200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.56 μ, 5.71 μ, 5.83 μ, 5.90 μ, 6.27 μ und 6.67 μ.
Beispiel 9
Eine auf -10° gekühlte Lösung von 1,30 g3-Methoxy-7j8-(D-ör-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd <n 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluß mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach ISminütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 3-Methoxy-7j3-(D - or - tert. - butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf = 0,39 (System: Diäthyläther; Entwicklung mit Joddampf); [afp = 1° ± 1° (c = 0,981 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 264 πΐμ = 6300), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.84 μ, 5.88 μ, 6.25 μ und 6.70 μ.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,050 g 7j8-Phenylacetylaminocepham-S-on^i-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,020 g l-Methyl-3-(4-methylphenyl)-triazen in 5 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückflub gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt (Silikagel; vx 20 cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 3 : 1). Die unter Ultravioletilicht = 254 μ) sichtbare Zone (Rf= 0,18) wird mit Aceton eluiert und man erhält den S-Methoxy^jß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbocsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptioni-
spektrum (in Äthanol): Xmax = 264 πΐμ (ε = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charaK-teristische Banden bei 2.94 μ, 5.63 μ, 5.83 μ, 5.94 μ, 6.26 μ und 6.68 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS
ίο 23 31 148 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7j3-Amino-cepham-3-on-4,i-carbonsäure-diphenylmethylesters, das mehrheitlich in derEnolform, d. h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7jS-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird be 0° bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Mit einem 2 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen lß-Dimethyiarnino-S-rnethoxy-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,39 (System: Essigsäureäthyl ester); Ultraviolettabsorp-
tionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 265 πΐμ (c = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3.33 μ, 5.63 μ, 5.81 μ und 6.23 μ.
Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7./}-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf =·· 0,20 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 265 ηΐμ (c = 59O0); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2.98 μ, 3.33 μ, 5.62 μ, 5.81 μ und 6.24 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS 23 31 14S beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 12
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 2.0 g 7jS-Phenylacetyl-amino-cepham-3-on^i-carbonsäurediphenyl- methylester in 75 ml Methanol wird mit überschüssigem Diazo-n-butan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei 0° und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten, 6 X 100 cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht (A= 254 ηΐμ) sichtbare Schicht wird entfernt und jeweils mit Aceton eluiert. Diese Zone (Rf= 0,33) ergibt den 3-n-Butyloxy^-phenylacetylamino-S-cephem^-carbon- säure-diphenylmethylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen Plättchen bei 168-170° schmilzt, [aYg = +55°± !° (c = 0,38 in Chloroform): Ultravio-
lettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Ätna-1 nol): Xmax = 264 mu. (c = 7300); Infrarotabsorptionsspek- j trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden | bei 2.98 μ, 5.62 μ, 5.81 μ, 5.92 μ, 6.25 μ und 6.62 μ.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 5 g 3-Methylen-7jS-(D-ar-tert.-butyloxycarbonylamino-e-phenyl-acetylaminoj-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 500 ml Methylenchlorid wird bei -70° mit 1.15 Äquivalenten Ozon nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt, anschließend mit 2 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -700C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7jß-(D-ar-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-cepham-S-on-^- carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 150 ml Methanoi gelöst und bei 0° mit einer Lösung von Diazon-butan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; 1.5 mm Dicke; Platten zu 16 X 100 cm; System: Toluol/ Essigsäureäthylester 75 : 25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare Zone mit einem Rf-Wert von etwa 0.35 ergibt den 3-n-Butyloxy-7^8-(D-e-tert.-butyloxycarbonylamino-ff-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man mittels erneuter Chromatographie an Silikagel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert, [a]™ = +11° ± 1° (c = 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 264 πΐμ = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.88 μ, 5.63 μ, 5.84 μ (Schulter), 5.88 μ, 6.26 μ und 6.71 μ.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 0.5 g 3-n-Butyloxy-7j8-(D-e-tert.-butyloxycarbonylamino-ff-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-ButyIoxy-7jS-(D-or-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5.0 eingestellt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butyloxy-7^-{D-e-phenylglycylamino^-cephem^-carbonsäure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F. 141 — 142°; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf — 0,21 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62 : 21: 6 :11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): kmax = 267 πΐμ (ε = 7300).
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,258 g 3-Methylen-7j8-phenylacetylamino - cepham - Aa - carbonsäure - diphenylmethyl ester-1-oxyd in 50 ml Methanol wird bei -65° mit einem Sauerstoff/Ozon-Gemisch (20 mMol Ozon pro Minute) bis zur bleibenden Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt, 20 Minuten bei -65° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Iß-Phenylacetylamino-cepham-S-on^-cf-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0° bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ultraviolettlicht (λ = 254 πΐμ) sichtbare Zone mit Rf = 0.20 (System: Essigsäureäthylester; Identifikation mit Jod) wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Aceton und Methanol eluiert und man erhält so das 3-Methoxy-7/?-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylme- thylester-1-oxyd, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 276 ηΐμ (e = 7500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.56 μ, 5.81 μ, 5.92 μ, 6.22 μ und 6.67 μ.
In analoger Weise erhält man den 3-Methoxy-7j3-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-methylester, F. 171-174° nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan: [a]$ = +102° ± 1° (c = 0.95 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem
wäßrigem Äthanol): Xmax = 265 πΐμ (ε = 6250); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.76 μ, 6.24 μ und 6.65 μ.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS 23 31 148 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0.2 g 3-Methoxy-7j8-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methanol wird bei 0° bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Der 3-Methoxy^-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-methylester wird mit einem 3 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, F. 171 -174°; [a]$ = +102° ± 1° (c = 0.95 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrjm (in 95%igern wäßrigem Äthanol): Xmax = 265 πΐμ (ε = 6250); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.76 μ, 5.93 μ, 6.24 μ und 6.65 μ.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 0.02 g des rohen 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham- S-on-^f-carbonsäure-diphenylmethylesters und 2 ml Aceton wird mit 0.1 ml Dimethylsulfat und 0.005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumes temperatur gerührt Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden unter Ultraviolettlicht (A = 254 πΐμ) sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhält mit Rf = 0.61 (Silikagel; System: Diäthyläther) den 3-Methoxy-7>(D-a-tert.-butyloxycarbony lamino - a - pheny lacety lamino) - 2 - cephem - 4a carbonsäure-diphenylmethylester, F. 166-168° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf = 0.32 (Silikagel; System: Diäthyläther) den amorphen 3-Methoxy-7/?- (D - a - tert. - butyloxycarbonylamino - a - phenylacetyl aminoJO-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester.
Beispiel 18
Eine auf -70° gekühlte Lösung von 8.2 g Ίβ-φ-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-ff-phenyl-acetylamino)-3-methylen - cepham -4Or- carbonsäure - diphenylmethyl ester in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom (0.49 mMol pro Minute) behandelt, dann mit 3.5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70° und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand, enthaltend den 7jS-(D-<r-tert.-Butyloxycarbonylamino - a - phenylacetylamino) -cepham - 3 -on -Αζ-carbonsäure-diphenylmethylester, in 300 ml Benzol gelöst, mit 3.28 g l-Äthyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 350 g Silikagel chromatographiert; der amorphe 3-Äthoxy-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl - acetylamino) - 3 -cephem -4 -carbonsäure -diphenyl methylester wird mit einem 4 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): R = 0.28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): ληαχ = 258 πΐμ (ε = 7000) und Xmax = 264 πΐμ (ε = 6900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.64 μ, 5.90 μ, 6.28 μ und 6.73 μ.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 2.70 g 3-Äthoxy-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - 3 - ce phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 6.7 ml Anisol und 67 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Das als bräunliches Pulver erhaltene Fonniat der 3-Äthoxy-7jS-(D-aphenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wäßrige Phase wird mit 2-n. wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH-Wert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe hellgelbliche 3-Äthoxy-7jS-(D-e-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von Methylenchlorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.17 (System: Essigsäureäthylester / Pyridin / Essigsäure / Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1 molarer wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): λ = 263 ΓΠμ (ε = 5500).
Beispiel 20
Eine Lösung von 15 g 3-Methy!en-7j3-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-ir-phenyl-acetylamino)-cepham-4tt-carbonsäure-diphenylmethylester in 1500 ml Methylenchlorid wird bei -65° während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0.5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei -70° mit 8.7 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei -70° und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen lß-(D - a - tert. - Butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetyl aminoJ-cepham-S-on^f-carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 350 ml Benzol gelöst und mit llg 1-Benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wäßriger Salzsäure und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 650 g Silikagel chromatographiert; mit Toluol, enthaltend 15% Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch einheitliche, amorphe 3-Benzyloxy-7j8-(D-<r-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylarninoJ-S-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0.34 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3 :1); [a]f = +7° ± 1° (c = 0,97 in Chloroform); Ultra-
Violettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 258 πΐμ (ε = 6800), und 264 πΐμ (ε = 6800), und AScta„„ = 280 ηΐμ (ε = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.63 μ, 5.88 μ, 6.26 μ und 6.72 μ.
Beispiel 21
Ein Gemisch von 4.6 g 3-Benzyloxy-7j8-(D-«-tert,-butyloxycarbonylamino-ar-phenyl-acetylaminoi-S-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt und dann mit 250 ml vorgekühltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Man verrührt das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverförmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7j8-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das abfiltriert und in einem 9 :1-Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird. Der pH-Wert wird mit 2-n. wäßriger Salzsäure auf 1.7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen), und stellt den pH-Wert der wäßrigen Phasen durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wäscht mit Aceton und mit Diäthyläther nach. Man erhält so die S-Benzyloxy-TjHD-a-Phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/
Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): kmax = 266 πΐμ (ε = 6500).
Beispiel 22
Eine Lösung von 0.514 g 3-Methoxy-T/ß-phenylacetylamino - 3 - cephem -4 - carbonsäure -diphenylmethyl ester in 30 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,8 ml absolutem Pyridin und 8.0 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -i0° bis -5° gerührt, dann auf !5 -30° abgekühlt und mit 5 ml Methanol versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10° bis -5°, einer Stunde 0° und einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml einer 0,5molaren wäßrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt das Gemisch bei pH 2,4 während 30 Minuten, verdünnt mit Methylenchlorid, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und während 16 Stunden bei 0° stehengelassen; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den T^-Amino-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester als hellbeiges Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf- 0.17 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigen Äthanol): Xmax = 258 πΐμ (ε = 5250) und 264 πΐμ (ε = 5300), und A&Au„„ = 290 ΐημ (ε = 5200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2.87 μ (breit), 5.62 μ, 5.85 μ und 6.26 μ.
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Beispiel 23
Eine Suspension von 0.250 g 7jß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0° und unter einer Suckstoffatmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 nil eines 1 :1-Gemisches von Dioxan uad Wasser gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittel ein 1:1-Gemisch von Toiuol und Essigsäureäthylester verwendet Die unter Ultraviolettlicht von λ = 254 οαμ sichtbare Zone (Rf= 0,35) wird mit einem 4 :1-Gemisch von Aceton und Methanol eluiert und ergibt den S-Methoxy^jS-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch ist
Beispiel 24
Eine Lösung von 1,59 g 7jS-(5-Benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-aminoJ-S-methylen-cepham^tf-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Methylenchlorid wird auf -70° abgekühlt und unter kräftigem Rühren während 12 Minuten und 43 Sekunden mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei -70° und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7j3-(5-Benzoylamino-5-diphenylmelhoxycarbonyl - valerylamino) - cenham - 3 on^i-carbonsäure-diphenylniethylester, löst man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der 7jS-(5-Benzoylamino - 5 - diphenylmethoxycarbonyl - valeryl aminoj-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und als amorphes Produkt erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): A&A„„W = 258 πΐμ (ε = 7450), 264 πΐμ (ε = 7050) und 268 πΐμ (ε = 6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.65 μ, 5.78 μ, 6.03 μ und 6.64 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie in der DE-OS 23 31 148 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 25
Eine Lösung von 0,263 g 7j8-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-aminoJ-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester in 13 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridin und 3,52 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10°, kühlt dann auf -30° ab, gibt 2,2 ml, auf -30° abgekühlten Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei -10° und bei -5° weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml einer Q,5molaren wäßrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden mit konzentrierter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Diäthyläther versetzt Man erhält so den 7j8-Amino-3-methoxy - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethyl ester als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf 0,17 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod): Ultrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igeni wäßrigem Äthanol): Xmax = 258 πΐμ (ε = 5700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2.87 μ, 5.62 μ, 5.85 μ und 6.26 μ.
Beispiel 26
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,400 g 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-^a-carbonsäure-diphenylmethylesterin 40 ml Methylenchlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7_/?-(D-tt-tert.-Butyloxycarbonylamino-e-phenylacetylamino) - cepham - 3 · on-4£- carbonsäurediphenylmethylester, wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1, Identifikation mit Ultraviolettlicht λ = 254). Man erhält so ein Gemisch des 7j8-(D-ar-tert.-Butyloxycarbonylamino-u:- phenyl - acetylamino) - 3-methylen-cepham-^a-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7jS-(D-tt-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-2-cephem-4ff-carbonsäure-diphenylmethylesters, beide mit einem Rf-Wert von 0,55, dann den lß-(D-atert.-Butyloxycarbonylaniino-a-phenyl-acetylamino)^- methoxy - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethyl ester mit einem Rf-Wert von 0,45 und schließlich ein Gemisch des 7jS-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1/f-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,17 und -la-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,07.
Anstelle des 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-cphenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham-^a-carbonsäure-diphenylmethylesters kann man im obigen Verfahren den 7jS-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-4-nitro-berizylester oder den 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-e-phenyl-acetylamino)-3-methylencepham^a-carbonsäure^^^-trichloräthylester, die man durch Behandeln des Natriumsalzes des 7JS-(D-atert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)^- methylen-cepham-4uK»rbonsäure mit 4-Nitro-benzylbromid bzw. eines reaktionsfähigen, gemischten Anhydrids der 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoVS-methylen-cepham-^a-carbonsäure mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und über den 7>(D-e-tert.-Butyloxycarbonylamino-ar-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4£-carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den Ίβφ-α-icri.-ButyloxycarbonylamiijG - a- phenyl - acetylarninc) cepham-3-on-4i-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester den T^-iD-e-tert-Butyloxycarbonylamino-e-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den 7jS-(D-ff-tert-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem^-carbonsäure^^-trichloräthylester erhalten.
Beispiel 27
Eine auf -10° abgekühlte Lösung von 0,61 g des rohen 7j8-{D-ur-terL-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham-3-on-4i-carbonsäure-diphenylmethylesters (den man z. B. nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten kann) in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° gerührt; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung ausgegossen; das wäßrige Gemisch wird zweima1 mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht =254 Γημ) sichtbare, dünnschichtchromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml Diäthyläther verrührt; nach 16stündigem Rühren erhält man den 7j8-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-e-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in feinkristalliner Form. F. 118-120°.
Beispiel 28
Eine Lösung von 0,100 g des rohen 7>(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - cepham-S-on^i-carbonsäure-diphenylmethylesters (den man z. B. nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten kann) in 5 ml Nitromethan wird mit 0,03 ml Diisopropyläthyl-amin und einer Lösung von 0,036 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Nitromethan versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei -10° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und das Rohprodukt mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, Man erhält so den 7jS-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-ff-phenyl-acetylaminoJ-S-methoxy-S-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 118 — 120°.
Beispiel 29
Eine Lösung von 0,1 g des rohen 7j8-(D-ff-tert.-Butyloxycarbonylamino-ff-phenyl-acetylaminoVcepham-S-on-^i-carbonsäure-diphenylmethylesters (den man z. B. nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten kann) in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,045 ml Diisopropyläthyl-amin und 0,03 ml Trifluormethansulfonsäuremethylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 27 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7jß-(D-nr-tert.-Butyloxycarbonylaminoa-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält, F. 118-120°.
Anstelle des Trifluormethansulfonsäure-methylesters kann man den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.
Beispiel 30
Eine Lösung von 0,100 g 7Xp-e-tert-Butyloxycarbonylamino - a- phenyl - acetylamino) -3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0° gerührt und anschließend mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Pentan verdünnt Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von
Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält so die Ίβ-φ-α-tert-Butyloxycarbonylamino-e-phenyl-acetylamino)^- inethoxyO-cephenM-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, Dünnschichtchromatogramm (SUikagel; Identifikation mit Jod): Rf 0,64 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser/67 :10 :23); Ultrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 264 ηΐμ (ε = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00 μ, 5.64 μ, 5.92 μ, 6.25 μ und 6.72 μ.
Behandelt man den 7j?-(D-a-tert-Butyloxycarbonyla-phenylacetylaminoi-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-4-nitro-benzylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder Ίβ-φ-α-tert-Butyioxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)^- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Zink in Gegenwart von 90%iger wäßriger Essigsäure, so erhält man die 7j8-(D-ff-tert-Butyloxycarbonylamino - a- phenyl -acetylamino) -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, die mit dem obigen Produkt identisch ist
Beispiel 31
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0.257 g D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-ff-(2-thienyl)-essigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chlorameisensäureisobutylesiter versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,300 g 7jS-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 ml N-Methyl-morpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe einer 40%igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 gestellt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254 πΐμ) gereinigt. Man erhält so als dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt den amorphen 7>[D-<rtert. - Butyloxycarbonylamino - a - (2 - thienyl) - acetylaminol-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254ιτημ): Rf - 0,34 (System: Diäthyläther); [a]2 ö° = +26° ±1° (c = 0,86 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Xmax = 240 πΐμ (c = 12 500) und 280 πΐμ = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 μ, 5.62 μ, 5.85 μ, 6.26 μ und 6.72 μ.
Beispiel 32
Ein Gemisch von 0,200 g 7>[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-ur-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt, anschließend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet Das so erhaltene Salz der 7ß-{D-a-Amino-e-(2-thienyl)-acetylaraino]-3-methoxy-3-cephem-4-caibonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wäßrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt Man verdünnt mit 20 ml Aceton und
ίο läßt das Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt die 7j8-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy^-cephem-i-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod); Rf 0,22 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 :10 : 23) und Rf=0,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77 :4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xn^ = 235 ιημ = 11400) und As<.Au,,w = 272 ΐημ (f = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und Xmax = 238 πΐμ (e = 11800) und *&»„„„ = 267 ηΐμ (ε = 6500) in 0,1-n. wässeriger Fatriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 33
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0.253 g D-e-tert-Butyloxycairbonylamino-iKM-cyclohexadienyD-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml N-Methylmorpholin und 0,129 ml Chloressigisäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,30 g 7jS-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Lösung mit Methyleiichlond extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254 m^Rf = 0,39) gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7j8-[D-«- tert.-Butyloxycarbonylamino-e-O^-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester als amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm: Rf — 0,39 (System: Diäthyläther); [a)f = +1° ± 1° (c = 0,745 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem
Äthanol): Xmax = 263 ιημ = 6700) und XScMl = 280 ΐημ (c = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.64 μ, 5.86 μ, 5.90 μ (Schulter), 6.27 μ und 6.73 μ.
Verwendet man im obigen Verfahren 0,09 g D-<r-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-( 1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure, 0,038 ml N-Methylmorpholin, und 0,052 ml Chlorameisensäureisobutylester, rührt das Gemisch während 30 Minuten bei -15° unter einer Stickstoffatmosphäre, versetzt dann mit 0,125 g 7j8-Amino-3-methoxy - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethylester und 0,035 ml N-Methyl-morpholin, rührt während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° und arbeitet wie oben beschrieben auf, so erhält man
ein Rohprodukt, das mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht λ = 254 μ) gereinigt wird. Man erhält so mit Rf -. 0,51 den 7j8^D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-2~cephem-4a-carbonsäure-diphenymiethylester, F. = 153-154° nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Penthan; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf = 0,51 (System: Diäthyläther); [eß? = +176° ± 1° (c = 0,541 in Chloroform); Ultrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigen Äthanol): Kiax - 257 πΐμ (e = 3600); und Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 μ, 5.64 μ, 5.76 μ, 5.92 μ, 6.18 μ und 6.75 μ: und mit Rf = 0,39 den 7j8-[D-c-tert.-Butyloxycarbonylamino-c-(l,4-cyclohexadienyi)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch ist.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 0,200 g 7>[D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-iM-cyclohexadienyO-acetylaminol-S-methoxy - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt, anschließend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7j8-[D-a-Amino-e-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wäßrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und läßt das Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7j8-[D-a-Amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 170° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ^ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 :10 :23) und Rf = 0,58 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77 :4 :19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: kmax = 267 ηΐμ (c = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und Amo;t = 268 πΐμ (ε = 6600) in 0,1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 35
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,353 g D-a-tert-Butyloxycarbonylamino - a- (4 - hydroxy -phenyl) -essigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,132 ml N-Methylmorpholin und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,400 g 7j8-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während "1O Minuten bei 0° gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und ear pH-Wert durch Zugabe von 40%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt ■Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Lösung mit Msthyienchlorid extrahiert, und die vereinigten organisehen Lösungen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und iinter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/
ίο Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht Xn^ = 254 πΐμ; Rf - 0,32) gereinigt Man erhält den dünnschichtchromatographisch flinheitiichen 7j8-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyO-acetylaminol-S-methoxy-S-cephem-i- carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf =* 0,35 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); [a}f = -1°± 1° (c = 0,566 in Chloroform); Ultrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol):
t-max = 276 ηΐμ (ε - 7400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.83 μ, 2.96 μ, 5.64 μ, 5.86 μ, 5.91 μ (Schulter), 6.23 μ, 6.28 μ, 6.65 μ und 6.72 μ.
Beispiel 36
Ein Gemisch von 0.095 g 7j8-[D-ar-tert.-Butyloxycarbonylamino-ff-H-hydroxy-phenylJ-acetylarninol-S-methoxy - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - diphenylmethylester, 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt, dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7jS-[D-a-Amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und die wäßrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und läßt das
^5 Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so die 7jS-[D-a-Amino-e-(4-hydroxy-phenyO-acetylaminoJ-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure
so in der Form des inneren Salzes, F. = 180° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod); Rf = 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 :10 : 23) und Rf = 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77 :4 :19); Ultra- i
Violettabsorptionsspektrum: Xmax = 228 πΐμ (ε = 12 000) j und 271 ηΐμ (ε = 6800) in 0,1-n. Salzsäure, und kmax\ = 227 ηΐμ.(ε = 10 500)undASc/l„„er= 262 ηΐμ(ε= 8000) in ; 0,1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. ;
Beispiel 37
Eine Suspension von 1.65 g 7j8-Amino-3-methoxy-3- S cephem-i-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum
getrocknet und mit Diäthyläther verrührt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet Das so erhältliche Salz der 7^Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbo:isäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wäßrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht. Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0° gerührt Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton uud Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7j8-Amino-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (,Silikagel): Rf 0,16 (System: n-Butanol/Hssigsäure/Wa.sser 67 :10 : 23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): Xmax = 261 πΐμ (ε = 5400).
Beispiel 38
Die im Beispiel 37 beschriebene 7j8-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in entsprechende anspruchsgemäße 7ji-Ac-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ac einen Acylrest darstellt übergeführt werden:
Variante A
[Ac-O-CX=O)-CCl3]
Silikagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 20 ml Äthanol oder Methanol extrahiert Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält mau die 7^-Acyl-amino-3-methoxyO-cephem^-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.
Falls die Schichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Materials wird im Plattendifrusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Schichttrennung unterwor-
is fen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.
Variante B
20 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [R1ONa] in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7jS-Amino-3-methoxyO-cephem^-carbonsäure und 0,2 mMol Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
0,5 mMol einer Säure (AcOH) wird in 10 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung wird 0,0565 ml (0,5 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,5 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei -15° gerührt. Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid
Variante C
Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [RiCl] in 4 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -15° abgekühlten Lösung von 0,058 g (0,25 mMol) 7jß-AminoO-methoxy-S-cephem^-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
In den obigen Verfahrensvarianten A, B und C kann man anstelle des Triäthylamins Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin verwenden.
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wird mit einer feindispersen, auf -15° abgekühlten Aufschlämmung von 0.057 g (0,25 mMol) 7j8-Amino-3-methoxyO-cephem^-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei -15° und dann während 30 Minuten bei 20° im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 20%iger wäßriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem D;uck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Silikagel-Schichtplatte präparativ chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (A = 254 πΐμ) absorbierende
Beispiel 39
Verwendet man im Beispiel 38, Variante C, das Phenyloxyacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die S-Methoxy^jß-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 75 :7,5 :21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist: Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): kmax = 266 πΐμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.66 μ.
Beispiel 40
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 38, Variante A, die D-ur-tert.-Butyloxycarbonylamino-<7-(3-thienyl)-essigsäure als Acylierungsmittel, so erhält man den 7j9-[D-cr-tert.-Butyloxycarbonylamino-ff-(3-thienyl) - acetylamino] - 3 - methoxy - 3 - cephem -4 - carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,3-0,4 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): kmax = 238 ηΐμ und 276 Γημ; den man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Ani-
sol, gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes einer wäßrigen Lösung des so erhältlichen Trifluoressigsäureadditionssalzes der 7jS-[D-ar-Amino-a-(3-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbons5ure auf etwa 5 in die freie 7jS-[D-'^Amino-a-(3-thienyl)-acetylaniino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure überfuhrt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,2-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 :10 :23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): ληαχ= 235 ηΐμ und 27Om^ ίο
Beispiel 41
Man versetzt 256,3 g 3-Methoxy-7>(D-ör-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0° mit 1200 ml, cuf 0° vorgekühlter Trifluoressigsäure. Man läßt während 30 Minuten bei 0° stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten mit 12 000 ml eines auf 0° abgekühlten 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Petroläther. Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy-7jS-(D-a-phenyl-glycylaminoiO-cephem^-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblich gefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wäßrige Lösung (pH = 1,5) wird mit einer 20%igen Lösung von Triethylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt Das innere Salz der 3-Methoxy-7j8-(D-a-phenyl-glycylaminoH-cephenHt-carbonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2stündigem Rühren bei 0° abfiltriert, F. 175-177° (mit Zersetzung): [aß0 = +138° ± 1° (c = 1 in 0,1-n. Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Xmax = 265 πΐμ (c = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2.72 μ, 2.87 μ, 3.14 μ, 3.65 μ, 5.68 μ, 5.90 μ, 6.18 μ, 6.27 μ, 6.37 μ, 6.56 μ, 6.92 μ, 7.16 μ, 7.58 μ, 7.74 μ, 7.80 μ, 8.12 μ, 8.30 μ, 8.43 μ, 8.52 μ, 8.65 μ, 8.95 μ, 9.36 μ, 9.55 μ, 9.70 μ, 10.02 μ, 10.38 μ, 10.77 μ, 11.70 μ, 12.01 μ, 12.15 μ, 12.48 μ, 12.60 μ, 12.87 μ, 13.45 μ und 14.30 μ; Mikroanalyse (C16H17O5NtIS ■ 2H2O; Molekulargewicht: 399,42): berechnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52% und S 8,03%; gefunden: C 47,86%, H 5.27%, N 10,47% und S 8,00%.
Versuchsbericht
Weibliche Mäuse vom Stamm MF 2 SPF werden intraperitoneal mit der 3- bis 40fachen LD100 der Testkeime infiziert, welche Keimdosis nach 24 Stunden auf Kontrolltiere, die keine Testsubstanz erhalten, tödlich wirkt Den Testtieren, in Gruppen von 10 Mäusen für jede Dosis, wird die Testsubstanz oral in Dosen von 1,3, 10,30,100 oder 300 mg/kg, entweder nur einmal unmittelbar nach der Infektion (Staphylococcus aureus Stämme) oder zweimal, unmittelbar nach der Infektion und 3 Stunden später (alle anderen Bakterien Stämme) verabreicht. Alle Experimente werden zwei- bis fünfzigmal oder noch öfters wiederholt Am 5. Tag nach Infektion und Verabreichung der Testsubstanz wird die Dosis, die 50% der Tiere geschützt hat (ED50 in mg/kg) durch Probitanalyse (Litchfield, J. T., and F. Wilcoxon, 1949, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113) aus der festgestellten durchschnittlichen Überlebensrate berechnet.
Getestete Verbindungen
I. 7j8-(D-a-Phenylglycylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefalexin)
II. 7jS-(D-ff-Phenylglycylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
III. 7j8-[D-a-(l,4-Cyclohexadienyl)glycylamino]-3-methoxy-S-cephem^-carbonsäure.
Testergebnisse
Die gefundenen ED50-Werte für die Verbindungen I bis III sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Testkeime
ED50 (mg/kg p.o.) I
III
Staphylococcus aureus 10 B
Staphylococcus aureus 102 (Methicillin resist.)
Streptococcus pyogenes 38
Streptococcus pneumoniae HI/84
Escherichia coli 205
Escherichia coli 205 R+TEM
Escherichia coli 2018 R+TEM
Salmonella typhimurium 273
Salmonella typhimurium 277
Shigella flexneri 11836
Klebsiella pneumoniae 327
Klebsiella pneumoniae 329
Pasteurella mukocida 341
Proteus mirabiiis 774
Prctius rettgeri 856
7.3 7.5 3.8
90 62 17.5
5.4 7.5 1.1
37 16 9
58 22 12
31 30 12
41 43 15
160 60 30
135 64 3i
10 23 2.4
120 60 40
38 12 8
50 17 17
63 50 25
30 13 6
Akute Toxizität für die Maus
LD50 (mg/kg) bei der Maus I
IH
540 + 70a) 3250±490a)
±290")
>6000
7090b) (4800-10 460)
>6000
a) Berechnet nach Miller-Tainter ± standard error (Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 57, 261, 1944).
b) Berechnet nach der Probit-Methode mit 95%iger Vertrauensgrenze (Goulden A. Methods of Statistical Analysis, J. Wiley and Sons. 1960, p. 404-408, rd printing).
AgardiiTusionstest (in vitro):
Die Agarplatten werden hergestellt, indem man über 15 ml Nähragar in einer Petrischale eine Mischung von
5 ml Nähragar und 1 ml einer über Nacht gehaltenen Kultur der Testkeime gießt. Filterpapierscheiben von
6 mm Durchmesser werden in eine wäßrige Lösung ent-
haltend 5% der Testverbindung getaucht und auf die Agaroberfläche gelegt. Nach einer Inkubationszeit von 18-24 Stunden bei 37° werden die Durchmesser der Zonen gemessen, in denen das Wachstum der Keime verhindert wurde.
In der folgenden Tabelle werden die Inhibierungszonen in Millimetern von je zwei Experimenten angegeben.
Testverbindungen
Staph. aureus
1 2
Staph. resist.
1 2
Esch. coli
1 2
S-Methoxy^-phenylacetylaminoO-cephem^- carbonsäure
S-n-Butoxy^je-phenylacetylamincKS-cephem^- carbonsäure
3-Methoxy-7j8-(D-ff-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure
carbonsäure
S-Butoxy^jß-iD-a-phenylglycylaminoJO-cephem^- carbonsäure
S-Benzyloxy-T/MD-a-phenylglycylaminoi-S-cephem^- carbonsäure
3-Methoxy-7jß-[D-a-amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure 3-Methoxy-7jS-[D-a-amino-o'-(4-hydroxyphenyl)-acetyIamino]-3-cephem4-carbonsäure 3-Methoxy-7JÄ-[D-a-amino-ff-(2-thienyI)-acety!amino-3-cephem-4-carbonsäure
3-Methoxy-7j8-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure
3-Methoxy-7_/?-(D-ur-hydroxy-ff-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure
25 26 17 15 12 11
29 30 17 17 10 10
28 28 21 20 20 19
25 25 17 17 16 16
26 27 21 21 16 16
26 25 18 18 17 17
26 27 22 21 20 18
26 26 20 20* 19 18
26 26 19 18 20 19
26 26 22 22 - -
28 28 17 17 24 24

Claims (1)

Patentansprüche:
1. O-substituierfe T^-Amino-2- oder 3-cephem-3-ol-4-carbonsäure verb indungen der allgemeinen Formel
R1—NH
OR,
(D
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