DE2506330A1

DE2506330A1 - Verfahren zur herstellung von enolderivaten

Info

Publication number: DE2506330A1
Application number: DE19752506330
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Robert Burns Prof Dr Woodward
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-02-26
Filing date: 1975-02-14
Publication date: 1975-09-04
Also published as: CA1059988A; SE7807810L; AT350068B; IL46699A; DD117074A5; BE825919A; NO750625L; NZ176623A; CA1080713A; ES435110A1; HU175212B; ATA28178A; FI66389C; BG26201A3; IL46699A0; SE438855B; FR2261761A1; JPS625919B2; FI66389B; AU7849875A

Description

Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten, insbesondere von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

(IA) ,

worin Rf Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R^ dar stellt, und R? für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac

a b

steht, oder R, und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R₂ für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbony!gruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R₂ steht, und R^

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für Wasserstoff, Niederalkyl, oder für eine Hydroxyschutzgruppe steht, sowie 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA, und den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel*

(IB)

worin R-, R,, R„ und R~ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. '

Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Aether von 3-Cephem-3-ol, bzw. 2-Cephem-3-ol-verbindungen.

In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R₂ vorzugsweise die a-Konfiguartion auf.

Eine Aminoschutzgruppe R, ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Siiyl-, oder eine organische

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Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R.. stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

a b Eine durch die Reste R- und R- zusammen gebildete

bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, α-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R₁ und R₁ können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

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Eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel

-C(=O)-R« ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.

Die Gruppe R₂ kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste,insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R„ kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine ensprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

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Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R„ ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure" oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R„ ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie

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Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der

Formel -C (⁵O)-IL, kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktioneile Gruppen, wie Acyireste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

Eine Niederalkylgruppe R~ hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere Methyl.

Eine Hydroxyschutzgruppe R- ist beispielsweise ein leicht abspaltbarer 2- oxa- oder 2-thia-aliphatischer oder -cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, eine leicht abspaltbare substituierte Silyl- oder Stannylgruppe, oder eine ebenfalls leicht abspaltbare gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylwie gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe.

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Die in der vorstehenden und nachtoigencreTiTö'ES'cnrexbung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylenteekiioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio,gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy -carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino,

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gegebenenfalls substituiertes Phanylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfο, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, oder gegebenenfalls O-Mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome,wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

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Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoff rest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkylideri, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatischaliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

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Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die

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obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster

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Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder ß-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B.eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein. Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy bder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

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Eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino,2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-l,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder Cycloheptylraethyl, -1,1-'oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenylöiethylen.

Napthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthy1-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

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Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste

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sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B, durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B.

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Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenylniederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclyl·^

reste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte .Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacy^loxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

SÖ38'38/O9?O

N-NiederaLkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsul£amoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpholine, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

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Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Aethyl-phosphono, 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0'-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O¹-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-0¹-methy1-phosphono.

Mederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenyl-amethyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.

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Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere fUr einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

R¹¹

^R 0

(C)_n C (A)

worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder

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verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen KohlenwasserStoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter auf-

-J*

weist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder SuI-fogruppe, eine gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasaerstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen,

aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. η für O und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylnieder-

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alkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/ oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder

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Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethy1, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/ oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B.durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes. Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-BuCylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch

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-Vb-

Nxederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-,l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l^^-Thiadiazol-S-ylthio-, wie S-Methyl-l^^-thidiazol-S-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe,. oder eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy,oder Nitro enthaltendes Phenyl-

fä €} P 'S -3 / f) q ^£v ■■:;

-JtV

niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamlno, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxyearbonylamino oder DiphenylmethyLoxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylami.no, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenriiederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-

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oxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy. darstellt, eine O-Niederalkyl- oder O₅O¹-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschlitztes Aminomethyl, und

III I

R für Wasserstoff, oder η für 1 und jede der Gruppe R ,

R¹¹ und R¹¹¹ für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder α -Amino-eyelohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktions-

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-M-

mittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen,in einen solchen UberfUhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbon3>\L, z.B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2-Halo· gen-niederalkylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl» oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Garbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-,z.B. N-Methylcarbamoy.l, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio» z.B. 2-Nitrophenylthio, Ary!sulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, 2,B. l-Aethoxycarbonyl-2~propyliden, substituierten Aminogruppen 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-Aethoxy-lnaphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydröbenzyloxycarbonyl_s S-Methyl-S-phenyi-^isoxazoIylcarbonyl, 3- (2-Chlorphenyl)-5-methyl-4~isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Pr^fopionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl,

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Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Asidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbony!acetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyi, N-Phenylcarbameylacetyi, Cyanacetyl, α-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, ot-Bromphenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe) , Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-S^-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylgiycyi, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Ainino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl, a-Amino-α- (1-cyclo-

hexenyl)-acetyl, α-Amino- — -_

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methyl-α-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acyl rest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder α-0-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-O,O-Dimethylphosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothieny!acetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-

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phenylacetyl (gegebenenfalls mit, 2-B, wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), S-Methyl-Z-imidazolylthioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, l,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl~l,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder l-Methyi-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere
eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch
Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur
Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-,
insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren UberfUhrbarer
Rest, wie 2-Chlor- oder 2- Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Phenylniederalkoxycarbonyl·, worin

5 0 9 8 3 6/0 9 7 0

-Ht-

die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxy carbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

A b Eine durch die beiden Reste KJ und R₁ gebildete

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Δ-cylrest einer Niederalkan- oder NiederalkendicarbonsMure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.

A b

Ein weiterer, durch die Gruppen R-, und R₁ gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-lj4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-loxo-3-aza-l,4-butylen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche

Gruppe R₂ ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxyl-

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gruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

Eine verätherte Hydroxygruppe R„, welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (=0) Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche
leicht überfUhrbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B.
2,2,2-TrichlorMthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy
oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen

lässt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R„, die zusammen mit

der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von
wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht
spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

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A
Die Gruppe R₉ kann auch für eine Arylmethoxygruppe

stehen, worin Aryl insbesondere einen monccyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

A Eine verätherte Hydroxygruppe R₂ kann auch einen

Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.

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Methyl und/oder Phenyl,polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxä- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet. Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. a-Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie

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-U-

2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R^ kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der-C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.

Die Gruppe R~ kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B.. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes α-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.

A
Die Gruppe R^ kann auch eine, zusammen mit der

Carbonylgruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver-

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ätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie'eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancärbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactone bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder ' Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-VaIyloxymethoxy L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

A Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe IL, enthält

als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphati- sche Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-nie- deralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-nie- deralkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Trinie- deralkylstannyloxy, z.B. Trij^-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C (=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid- gruppe bildender Acyioxyrest R„ enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlen-

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säurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in α-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R„ ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholine Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-DimethyIhydrazino.

Eine Niederalkylgruppe R„ mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen,ist bevorzugt Methyl, oder auch Aethyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.

Der 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R~ ist in erster Linie ein 1-Niederalkoxy-l-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-l-niederalkylrest, wie 1-Methoxy-l-äthyl, 1-Aethoxy-l-äthyl, 1-Methylthio-1-äthyl oder 1-Aethylthio-l-äthyl, oder ein 2-0xa- oder 2-Thia-niederalkylen- oder -niederalkenylenrest, mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder eine entsprechende analoge Schwefelverb indung.

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Leicht abspaltbare Silyl- oder Stannylgruppen Ro sind vorzugsweise durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktioneile Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, substituiert. Repräsentativ für solche Gruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, wie Chlormethoxymethylsilyl, oder auch Triniederalkylstannyl, wie Tri-n-butylstannyl.

Weitere leicht abspaltbare Hydroxyschutzgruppen R„ sind beispielsweise α-Phenyl-niederalkyl, wie Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy,wie Methoxy, in Frage kommen.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, SuIfο- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie

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Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Iris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N¹-Dibenzyläthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp_s z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin, Verbindungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen ier Formel IA, worin z.B. R^ für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff

ab

stehen, oder worin R. und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Kiederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R« Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe -eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R« bedeutet, und R₃ Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest R, gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa O₁OOl bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative

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Bakterien, z.B. Escherichia coll, Salmonella typhimurium,
Shigella feixneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis,
(z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg
S-.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel IB oder 1-Oxyde von Verbin-

a b

düngen der Formel IA, worin R , R-, , R_? und R„ die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R„ die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R₁ und R₁ für Wasserstoff stehen, oder R eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von
6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R, Wasserstoff bedeuten, oder R, und R, zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen,und R₉ für Hydroxy steht,

a b
oder R₁ und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben,. R₂ für

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einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest R darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R„ die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA,worin R^ Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R , R , R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R, für Wasserstoff steht, oder worin R, und R₁ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R£ für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in

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α-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4¹-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthöxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie

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Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B.. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamine, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenyl-

darsttlft,
methyl,^sowie die 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung der Formel IB, ferner in einem 1-Oxyd einer 3-Cephemverbindung der Formel IA, cder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R₁ für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder yß-Amino-S-cephem-i^-carbonsäure-verbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin

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R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyi oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von öjS-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl; Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen,aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls,

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z.B. durch gegebenenfalls geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, ß-Chlor^-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschlitzter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substiuiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende SuIfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N¹-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B.. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten AcyIrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten,z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxy-

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carbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacy|!loxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner α-(l,4-Cyclohexadienyl)-glycyl, α-(l-Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner α-Carboxy-phenylacetyl oder α-Carboxy-thienylacetyl, z.B. α-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform,oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethyl

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esterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylaeetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), a-Phosphono, a-O-Methylphosphono- oder a-0,0¹-Dimethylphosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, ζJS. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethylphenylacetyl» oder Amino-pyridiniumacetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und R, für Wasserstoff, oder R^ und R. zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gege-

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benenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dich3.or-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschlitzter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substitviierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R„ stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jo.däthoxy oder das leicht in dieses UberfUhrbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. oxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R steht für Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Tri-

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methylsilyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

Ii

R₃-(X)_1n-CH-C- (B),

worin R Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxy-

el

phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für O oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn m O darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-poly-

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•5V

verzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes SuIfo, sowie geschütztes SuIfο, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder Ο,Ο'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder Ο,Ο'-Dimethylphosphono, steht, oder einen S-Amino-S-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygrup-

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pen auch geschlitzt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, _jHalogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R für Phenyl, Hydroxyphenyl,

Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m O bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, R in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4¹-Dimethoxydiphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethyl·- silyloxy, steht, und R Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, sowie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethyl· silyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, bedeutet, sowie die 1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA,ferner die ent-

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sprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkali-■ metall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R₂ für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen R, für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel

B, worin R Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, a

Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m O oder 1, und

R, Wasserstoff oder, wenn m O darstellt, Amino, sowie geschützb . — -

tes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxy-

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carbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder· Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R Phenyl oder Hydroxy-

el

phenyl ist, R₁ stellt Wasserstoff dar, R₂ bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R„ bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituierte Benzyl- oder Diphenyl-

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methyIg rupp e.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 7ß-(D-a-Amino-a-R -acetylamino)-3-niederalkoxy-3-

cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl,

CL

2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Aethoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7/3- (D-aphenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel IA, üeren 1-Oxyde, Verbindungen der Formel IB und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

η Η

O:

CH.

N C,wOR,

O=C-R^

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-5*

ab A
worin R^» R-^ und R^ die unter Formel IA genannten Bedeutungen

haben, R„ für Niederalkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Base behandelt, und, wenn erwünscht in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R.^ in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, die geschützte Hydroxygruppe -O-R„ in eine freie Hydroxygruppen überführt und/oder die: erhaltene freie Hydroxygruppe oder die geschützte Hydroxy- gruppe -°~&3 in eine Niederalkoxygruppe -O-R„ überführt, und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einer Verbindung der Formel II kann die Gruppe -O-R» in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stel- lung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.

In einer Ausgangsverbindung der Formel II ist eine Abgangsgruppe Y beispielsweise eine Gruppe -S-R,, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -SO-R oder auch eine Gruppe -S-SO-R₅.

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In der Gruppe ~S-R/ ist R, ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Aethyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.

Solche Reste R, sind z.B. monocyclische fUnfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fUnfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und oder in erster Line die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist,wobei in Resten R* ein substituierbares Ringstickstoffatom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann. Repräsentativ fUr solche Gruppen R, sind 1-Methyl-imidazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-0xatriazol-2-yl, 2-Chinolyl,

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l-Methyl-benziraidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl. Weitere Gruppen R, sind Acylreste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren,wie gegebenenfalls substituierte, aliphatisch^, cycloaliphatische, araliphatisch^ oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl·, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Napthylcarbonyl, Nap/thylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl· thiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.

In den Gruppen -SO₂-R und -S-SO₂-R₅ ist R₅ ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischen cycloaliphatische^ araliphatischer oder aromatischer, Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl oder Butylgruppen,

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Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl/, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R„ vorzugsweise für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen in einer Car-

A
boxylschutzgruppe R„ in an sich bekannter Weise, z.B. wie

J^ oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R_ ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxy-

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- 6t -

gruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II der Rest R? eine Amino schutzgruppe R_ , wie eine Aeylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Aether- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und R, Wasserstoff.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II, bedeutet Ro vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder als Hydroxylschutzgruppe vorzugsweise eine substituierte Silylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe, sowie eine a-Phenylniederalkylgruppe, wie die Benzyl oder die Diphenylmethylgruppe.

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-ft·.

Für die Ringschlussreaktion geeignete Basen sind insbesondere starke organische oder anorganische Basen. Hervorzuheben sind insbesondere bicyclische Amidine, wie Diazabicycloalkene, z.B. l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, substituierte, z.B. durch Niederalkyl mehrfach substituierte Guanidine, wie Tetramethylguanidin, ferner Metallbasen, wie Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen, insbesondere von Lithium, Natrium oder Kalium, beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumdiniederalkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Kaiium-niederalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat. Verbindungen der Formel II, in denen R~ Halogen, z.B. Chlor, bedeutet, können auch mit einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. einem Triniederalkylamin, wie Triethylamin, cyclisiert werden, wobei in Gegenwart eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z.B. tert.-Butanol, der entsprechende Ester der Formel IA und/oder. IB erhalten werden kann.

Die erf indungsgemässe Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan» Gyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, einem Aether, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther,

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einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dimethyloxyäthan, einem cyclischen Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder auch einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen auf 40 bis 50°, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Bei Behandlung einer Verbindung der Formel II, worin Y eine Gruppe -S-R-a> z.B. den 2-Benzthiazolylthiorest, bedeutet, mit einer der genannten Basen, z.B. mit 1,5-Diazabicyclo [5.4.0]undec-5-en, kann durch Zusatz einer SuIfinsäure der Formel H-SO₂-R₅, z.B. von p-Toluolsulfinsäure, die Ausbeute an Verbindungen der Formel IA und IB erhöht werden.

In der erfindungsgemässen Ringschlussreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formel IA oder IB oder Gemische von Verbindungen der Formel IA und IB erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.

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Erhaltene Verbindungen der Formeln Ia und IB, die geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiverer Endprodukte sind, können durch verschiedene an sich bekannte Zusatzmassnahmen in solche aktive Endprodukte übergeführt werden.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formeln IA oder IB kann eine Hydroxyschutzgruppe R leicht abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. Ein 2-0xa- oder 2-Thia-aliphatischer oder -cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann beispielsweise durch saure Hydrolyse, eine Silyl- oder Stannylgruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Wasser oder mit einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, oder auch mit einer Säure, _W;j__e Essigsäure, abgespalten werden. Die Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe erfolgt beispielsweise durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder insbesondere Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Die entstehenden 3-Hydroxyverbindungen liegen hauptsächlich in der 3-Cephemform vor. Die Abspaltung einer HydroxyschutzgrupRn kann gegebenenfalls selektiv vorgenommen werden, d.h.

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ohne dass eine Carboxylschutzgruppe R^ gleichzeitig abgespalten wird.

Enoläther, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R^ für Niederalkyl steht, erhält man aus Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R~ ein Hydroxygruppen schützender Rest ist, durch Ersatz dieses Restes durch Wasserstoff und anschliessende Veretherung der freien Hydroxygruppe nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgrüppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R~ entsprechende Diazoverbindung der Formel Ro-^» in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, oder ein gegebenenfalls substituiertes a-Phenyl-diazoniederalkan, z.B. Phenyl- oder Diphenyl-diazomethan.Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittel, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder eines Aethers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen,

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ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man Enoläther der Formel IA. und/oder IB ' durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Niederalkylrest oder dem gegebenenfalls substituierten ot-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylrest R„ entsprechenden Alkohols der Formel R„-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfön- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkylfluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluormethansulfonsäuremthylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls

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halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa 50° C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel Ro-O- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen

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Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethyl sulf oxy d, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R₃ für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Aethyl steht.

Die Enoläther der Formel IA und/oder IB können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II mit Tri-Ro-oxoniumsalzen der Formel (R₃KO^A⁰ (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di-RoO-Carbeniumsalzen der Formel (R₃O) ₂CH©A® oder Di~R₃-Haloniumsalzen der Formel (R₃) _ Hal®A®, worin A® das Anion einer Säure und Hai® ein HaIonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxpniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen«, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate,

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Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff-

Die Enoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substituierten l-R^-Triazenverbindung (d.h. einer Verbindung der Formel Subst.-N=N-NH-R₃), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls sub-

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stituierten Phenylrest,.z.B. Niederalky!phenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1-npropyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-1-isopropyl-triazen, ferner 3-Aryl-l-(α-phenylniederalkyl)-triazene, z.B. 1-Benzyl--3-(4-methyl-phenyl)-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre verwendet.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B.durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils

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- ΤΛ. -

nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phos-

A b phonogruppen in einem Acylrest R, bzw. R-, z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-

htw. oxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, te-dB-i von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen_s bzw. 0,O¹-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0'-Dimethyl -phosphonogruppen, schlitzen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromä'thoxycarbonylin eine 2-Jod-Mthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine

Diphenylmethoxycarbony!amino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaininogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw, sine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthcxycarbonylo2cygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bgw, eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogiuppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht₃ z.ß« teilweise, spalten. In einer erfindungsgemMss erhältlichen Verbindung

der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere ver-

A esterten Carboxylgruppe der Formal -C (-O)-R^ kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R*2» in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest_;, insbesondere Methyl oder Aethyl, oder durch einen Bensylrest verestert® Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Gephsravfcrbin&sng der Fo^rröl IB* kann durch ri/drolyse in schwach-hf.*\-xnmt tt®ai?&.h ^₅E, ^-.^h ^a-

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4J

handeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydröxyds oder -c-s.rbonat:s, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-HaIogenniederaikyl- oder eine Arylcarbony!methylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel» wie einem Metall, 2.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, liie einem Chrom-Il-salZj, z.B. Chrorn-II-chXorid., üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden i-'ilrr-üals, da? zusammen mit dem Metall nascierenden »vassarstoff zu erzeugen vermag, wie einer Saure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser sugibt, eine durch sine ÄryiearbDnylraethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, "/orsugsweise salzbildenden P.eagans, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid., eic/3 durch 3.1ne geeignete Arylaetr.ylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B., unter 290 mp₅ wann die Arylmethylgruppe z_sB* einen gcgebs.ienfails ix\ 3-, 4° und/oder 5-Stellung, 2.3. durch ITieäamlkoiiy« und/oder Nitrogruppen

Bensyireet darstellt, ocitu" sit i£^e?welligem Γ lint;, s.B. über 290 ΐψ, wenn die. Arylaethvl-

S 01 ^?i 3 e / ^;ί 8 ? 0

ι & υ ο J ό υ

gruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, ζ.Β«durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Sa"¹ τ säure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B.. PalladiumkatalysaLors, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, s.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-

A b
schutzgruppe R₁ bzw. R,, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-pclyver-

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zweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifiuoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung naseierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der For mel IA oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-IL vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte

a b Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R^ oder IL , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine

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durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen I-Ialogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride, Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von

ft. j

anorganischen Säure^r vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenscatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins,wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N¹,N¹-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-l^-pentylen-diamin oder Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen Mono- oder Diamins,wie eines N-substituierten, z.B. N-Niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Ouaalkylenamins,

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z.B. N-Mefchylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[ 1,2 -a ]pyrimidin (Diazabicyclorionen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenld-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere k&iin aber auch im Ueber- oder Unterschuss, ζ.B, in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-foildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen* z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidbalogenidprodukt, welches man Üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss tnit einew Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der

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obgenannten Basen, zum Iminoether umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufvjeisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol·, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyi-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise --Line Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittel·s, wie eines Aikohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines

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basischen Mittals, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure_s Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppa wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetall salz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R, und R. Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin bei-

a b
de Reste R.. und R.. Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

6 C j * s ■■;. / 0 9 ? 0

In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R- und R- zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin,in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste R-, einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5~Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenyliaethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wies Halogenniaderalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid₅ oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten LtJsungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R. die Aminogruppe substituiert und die Carboxygruppe · z.B. durch Veresterung geschütz»; ist, und R, vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch

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Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z,B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig. Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe IL kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z,B. verdünntem Ammoniak,oder einem Decarbcnylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiura: hlorid, abgespalten werden.

Eine Tri~.rir.liuatliyl-, wie die Tritylgruppe R, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R^ und R, Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannter Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel« wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di-

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äthyl-,. Ν,Ν'-dipropyl-, N₅N¹-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹-B-dimethylaminopropyl-carbodiimids geeignete Garbony!verbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-AethyI-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-S-methyl-isQxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylanrmoverbindung, ζ.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin.

Die Kondensacic-·.:.;reaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säurs, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, 2uB. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säu-

ren, wie organischen Carbonsäuren,wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure^ wie dem Aethyl- oder Isobutylhaibester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, 2.B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B.Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxanhydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyffliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

n) r-: 3 3 / o 3 7

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte Ν,Ν-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylaraine, wie ein Ν,Ν-diacy^liertes Anilin.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins,-wie Triniederalkylaniin, z.B. Triethylamin, Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin₅ einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrcxic -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Caleium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2 -Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lö'sungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton,einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem

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Nitrii, ζ.Β« Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R~ Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkyl-_$ z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe ist und R« die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(-O)-R_?, worin R_n für Hydroxy steht, auch in Form von Salzein, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung rd.': einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhs.logenictverbindung, sie mit einem Niederalkyl- oder Kiedemikoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphcsphcralehlörld, Aechylphosphcrdibromid öder Methoxyphosphordichlorids geschlitzter* Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen A-sylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl.* durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.

Eine Acylgruppe kann auch ei.ngef Uhrt werden, indem

a b man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R- und R, zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin R? und R^ Wasserstoff darstellt, nit. einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aroma-

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4 V

tischen oder araliphatischen Aldehyd einfuhren kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwachsaurem Medium, hydro':· yüier'c,

Dabei kann eine Acylgruppa auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Broir.ace"~ .:,. .uppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederälkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverhlndung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazole ThioverbIndungen', z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol, oder Meteilsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanalen, z.B. tert,-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbony!aminoverbindungen gelangen.

In beiden.Reaktionsteilnehmerri können freie funktioneile Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z»B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

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Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglj^cyl, und R₁ Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA cder IB gelangen, worin R₁ und R₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin

a b
Ri und R₁ für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

§03833/03^0

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogensilan oder Triniederaikyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Triniethylsilylehlorid oder Dimethyl-tert.-bufcyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B.Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten_s N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetarrd^s z.B. Bis-triiuethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, s.B. Tri-n-butyl-zianchlorid (siehe z.B. holändische Auslegeschrift 67/11107).

S ί i? tt i f > / Ö Γ: ν ■>*

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie. Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R^ enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z„B« durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan _} z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig} in Gegenwart einer Lewissäure, wie s.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Vsresterungsmittels"," wie eines Carbodiimides s.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie CarbonyldiimMszol, ferner mit einem N,N'-disub» stituierteri ö- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-3ubstit:i:»ent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylnisder&lkyl oder Cycloalkyl, iind N- bzw. N¹-Substitfuenten z.B. NiederalkyL, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Verestsrungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure trat einem reaktionsfähigen Ester einas Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt s.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet s,B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder

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gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden* wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -CC=O)-IU kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(⁵⁵O)-R^* vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall", s.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(-O)-Ro kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Car-

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bamoyl- oder Hydrazir-.ocarbcnylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.

Eine durch eins organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B, indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R„ für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsal.se davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 61/11101.

Ferner kann man abgewandelte funktioneile Substi-

A b

tuenten in Gruppen R-,, R, und/oder R2> wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder 0,O¹-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen,

A b oder freie funktioneile Substituenten in Gruppen R , R und/ oder R,y, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw.

b 3 \); 0 h * ii

Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R, eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt,

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umsetzen und so die Amino- in eine 3~Ou$^yl~ureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacety!gruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelanger?.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbin.dungen der Formel IA reduzieren Bei diesen

Reaktionen muss darauf geachtet werden* dass, wenn notwendig, freie f fraktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden« So kann man erhaltene 2-Gephemverbindungen der Formel IB, oder erhaltene Gemische von 2- und 3-Cephemverbindungen, in die entsprachenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, oder ein Gemisch bestehend aus einer 2- und 3-Ceph9mverbindung, worin freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls, s_cB. wie angegeben, vorübergehend geschützt; sein können, isomerisiert. Dabei kann, man z.B» 2-Cephemverbindungen d*r Formel IB einsetzen» -sorii> die Gruppe der Formel -G(=O)«E.r, eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt_r, wobei eine geschützte Carboxylgruppe each während, der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man eine 2-Ceph3mverbindung der Formel IB iscmerisisrun. indem ns&ri sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre

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aliphatische, azacycloaliphatisebe oder araliphatische Basen; wie N,NjN-Triniederalkylamine_s 2.B. N_SN,N-Trimethylamin₉ Ν,Ν-Dimethyl-N-äthylamin, Ν,Ν,Ν-Triäthylamin oder N₃N-Diisopropyl-N-äthylamr-.n, N-Kiederalkyl-s.sacyeloalka&e, ζ.Β. N-Methyl-piperidin, oder N-?henyl-niederalkyl-N_sN-diniederalkylamine, z.B. N-Benzyl-N.N-dimethylamin, sowie Gemische davon_s wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin_? und eines N_sN,N-Tri.nlsderal^/Iaailns, z.B.Pyridin und Triäthylamin. Ferner können i.ach anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von nvittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze vor> Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triathylamracniuinacetat oder N-Methyi-piperidinacetat, sov7ie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie sines Garbonsäureanhydrids oder -halogenide, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycioaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Löstmgsmittelgemisches, wobei als ReaktpLonsmitte?. verwendete, unter

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den Reaktionsbedingungar* flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30° C bis etwa +100° C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Per-

^;; ■: η : 2 6 /: 3 ν....

sulfonsäuren, die als solche angesetzt cc*sr durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxid und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei Ist es zweckmassig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure,

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischer* Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 " durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z_oB. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchloräsure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B* die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskenstante von wenigstens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt.

Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Uebiicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%: Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen vcn etwa -50° C bis etwa +100° C, vorzugsweise von etwa -10° C bis etwa +40° C durchgeführt.

Die Oxydation von 2-Cephem»Verbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cepheraverbindungen kann auch durch Behandeln mit: Ozon, fsvner mit organischen Kypchalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert^-Butylhypochloritj die mart la Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenieren Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchiorid, und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Per j oda t-verbindung en, ?;ie Alkallmetallperjodaten, z.B. Kaliumperjod-si", die itan vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etw 6 und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, s,B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etw 0°, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das Rieh zur Umwandlung einer Thio- in eine SuIfoxydgruppierirrig eignet.

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2^06330

In den so erhältlichen 1-öxyden von 3-Gephemverfoindungen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen R,, R₁ und R„ die oben angegebenen bevorzugten Be-

J- JL ^

a b

deutungen haben, können die Gruppen R₁ , R- und/oder R„ innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren α- und jß-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die F.?.duktion der 1-Oxyde von 3-G ep hem- Verb indungen der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittals, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten» und die nan gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamin-

c Π ο .■: ■ :ί υ / i"} Q 7 ft

tetraessigsäure oder l'itr^ictrisssigsKure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Forin von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliuradithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwofelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste» 2,B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tri-phenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, DiphenylphosphinigsMureiiiethylester, Diphenylcblorphosphin* Phenyldicfalorphosphiri, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremetliylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid» etc.; reduzierende Halogensiianverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die aussar Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Grup-

3> :-S/Q978

pen, z.B. gegebenenfalls substituierte Kiederaikyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilanj Bromsiian, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Ghlοmethyleniminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide> worin die Irainiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlorniethylen-N,N-diäthyliminiumehIorId oder Ll-Chiortöeuhjlen^pyrrolidiniumchlorid; und komplexe ie^ellh/dtlci-. -fiL^. Katriuxnborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivi&rungsuiitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlcrid«

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel veuvjendet werden₅ welche selber nicht Lewissäure-Eigensehaften a-jfvjeisan, d.h., die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-j. Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-^.logsnhalcigen trivalenten Phosphor-Redviktionsmitteln oder be?, der katalyt5,schcn Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische. Garbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.E. Phosgen, Oxalylchlorid, EsisigsSurechlorid oder -bromid» Chloressigsäurechlorid,

.· ü ei *i ά ο / l· i,-

i«er -

J^ivalinsäurecblorict, 4-Methoxybenzoesäureehlai;id, 4-CyanbenzoesMurechlorid, p-ToluoIsuifonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosph'oroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, BenzolphosphonigsSuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone» wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1*4-Butansulton oder l_s3~Kei;an3ulton, zu srwähnen.

Die Reduktion wird ^orsugsweiee in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch difv Löslichkeit der Ausgangsstoffe '-ad die Wahl, das Rsditkticr-smittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbop.sänran oder Ester da'/on, wie Essigsäure und Essigsäurfeäthylester₅ bei eier katalytischer! Reduktion, und z.B. gsgabenenfalls substituiert«_; wia felogsniarte odar nitrierte aliphafcische, cycloalivhi?.tisci;a» aroimtisciifc odar araliphatische Roiilenwass€.rstoffe_; s.B. Benzol, Methyl,enehlorid, Chloroform oder Mifcromethau» geeignete Säursderivate, wie Hiederalk-ancarbons^ureester cder -nitrile, z.3. Essigsäureäthylester oder Aeetonis?:!!» oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren« z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexaa^ühyiphospiioramidj Aether, ζ,Β. DiäthylSther* Tetrahydrofuran oder Dioxan, Retone_f z.B. Aceton_f oder Sulfone, insbe-

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250633Ü

sondere aliphatische Sulfone, z.B. Diaathylsulfon oder Tetramethylensulfon_; etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet oian gawöhnlicherweiss bei Temperaturen von etw -20° C bis etwa 100° C₃ wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

In den so erhai ,liehen 3-Cephemverbindungen der

Formel IA könr m R?, R., und/oder P.« ^w^^e oben beschrieben, in

a b
andere Gruppen R,, R, bzw. R^ übergeführt werden.

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB könne« in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann mzn Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der c.~Aethylcapronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrisehe Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine saizbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können

S09836/0970

z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.

Salze können in Üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- unu Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie {Kolonnen- oder DUnnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nacb Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen_t s.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereo^e^meren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln* Trennen des Gemisches in die diastereofc&Qmeren Salze.in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens-

§098-36/0970

schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt .

In den Ausgangsverbindungen der Formel II ist die Abgangsgruppe Y bevorzugt eine Gruppe -SO₂-R₅, worin R₅ die angegebene, insbesondere aber die angegebene bevorzugte Bedeutung hat.

Das erfindüngsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterlalien, wie insbesondere den 1-Oxiden der fermentativ herstellbaren Penicilline G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Gruppen auf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, und die Herstellung der erfindungsgemäss benötigten Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten erfolgt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden»

§09836/0*76

R¹

K
N .

H f > S

a
1\

HH

O-

(III)

Ii

/^CH3

CH, N HH Stufe 1 b' \| i/¹

O=C-R^ O=J

Stufe 2a

1\

N H H

-CH,,

-OH

(VI)- O=C-R'

Via : Y * -S-R_/4 VIb : Y = -SO,,-

VIc : Y

-S-SO₂-R₅

Stufe 4

1\

N H H

-N

O=J

(II)

Ha : γ = -s-R,

CH, Stufe 3

or:

i Y - -SO₂-R Hc : γ * -S-SOg IVa : Y IVb : Y IVc : Y =

-SO₂-R₅

Stufe 2

1\

N H H o^.

^CH2

(V)

Va : Y «

Vb : Y =

Vc : Y =

V> υ C-CH₃ A

-SO₂-R₅

n~Rr

S0S836/0970

- 1Θ6 -

Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IVa sind ebenfalls bekannt oder können gemäss der niederländischen Patentschrift 72.08671 hergestellt werden. .

Die neuen Verbindungen der Formeln IVb, IVc, Va, Vb, Vc, Via, VIb, VIc, Ha, Hb und Hc, in denen R^, R^, R^ und Y die unter Formel II genannte Bedeutung haben, sowie Verfahren zur ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der Formel IVb können aus Verbindungen der Formel III durch Umsatz mit einer SuIfinsäure der Formel HS(^-R₅ oder einem Sulfonylcyanid der Formel N=G-SO₂-R₁. erhalten werden. Verbindungen der Formel IVc können aus Verbindungen der Formel III durch Umsatz mit einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-S02"Rc erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, Aethanol, Cyclohexanol oder Phenol, einer Polyhydroxyverbindung, z.B. einem Polyhydroxyalkan, wie Dihydroxyniederalkan, z.B. Aethylen- oder Propylenglykol,

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einem niederen Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem niederen Carbonsäureamid, wie Dimethylform- oder Dimethylacetamid, einem niederen Dialkylsulfoxid, wie Dimethyl sulf oxid und dergleichen oder Mischungen davon.

Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Reaktion mit dem Sulfonylcyanid der Formel NsC-SO₂-R₅ wird durch Zusatz von Halogenanionen liefernden Verbindungen beschleunigt. Geeignete Halogenanionen liefernde Verbindungen sind beispielsweise quartäre Ammoniumhalogenide, insbesondere -chloride und -bromide, wie gegebenenfalls an den Niederalkylgruppen substituierte, z.B. durch Aryl, wie Phenyl, mono- oder polysubstituierte Tetraniederalkylammoniumhalogenide, wie Tetraäthyl- oder Benzyl-triäthylammoniumchlorid oder -bromid, Die Halogenanionen liefernde Verbindungen werden in Mengen von etwa 1 bis etwa 50 Molprozenten, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 Molprozenten, zugefügt.

Verbindungen der Formel IVb und IVc können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IVa alt einem Schwermetaüeulfinrntr der Formel M¹¹"¹" (SO₂ -R₅) ^; bzw* mit .BUMBM Schwe.TTsastiilliihi.osiilfoinsä' d-sr Fcsss!

250633Q

Mⁿ ( S-SO₂-R₅) umsetzt, worin M ein Schwermetallkation darstellt und η die Wertigkeit dieses Kations bedeutet. Geeignete Schwermetallsulfinate bzw. -thiosulfonate sind insbesondere solche, die in dem verwendeten Reaktionsmedium ein grösserss Löslichkeitprodukt besitzen als die während der Reaktion entstehenden Schwermetallverbindungen der Formel Mⁿ⁺(-S-R.) . Geeignete Schwermetallkationen J^¹⁺ sind insbesondere diejenigen, die besonders schwerlösliche Sulfide bilden. Hierunter fallen beispielsweise die ein- oder zweiwertigen Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber und Zinn, wobei Kupfer- und Silber -kationen bevorzugt sind.

Das Schwermetallsulfinat bzw. -thiosulfonat kann entweder als solches eingesetzt oder in situ während der Reaktion gebildet werden, beispielsweise aus einer Sulfinsäure der Formel HSO₂-R₁. bzw. einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-SO₂-R₁. oder einem löslichen Salz davon, z.B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grosser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfinat bzw. -thiosulfonats, beispielsweise einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, z.B. Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-II-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat.

§09333/0976

250633Q

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IVa mit

dem SchwermetallsuIfinat der Formel M ("SO₀-R.) bzw. -thio-

2 y a

sulfonat der Formel Mⁿ ("S-SO₂-R₅) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Aethanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroxyalkane, z.B. Dihydroxyniederalkan^ wie Aethylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z.B. Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Aethylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon* ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyether, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein«

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-41V

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt, des eingesetzten Lösungsmittel, erhöht werden_s wobei man bei normalem oder auch erhöhtem Druck arbeiten kann.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel IV kann eine Gruppe R,, R. oder R~ in eine andere Gruppe R , R. oder R₉ übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder IB angegeben ist.

In Stufe 2 und 3 oder 2a kann eine Verbindung der Formel IV durch oxidativen Abbau der Methylengruppe zu einer Oxogruppe in eine Verbindung der Formel VI übergeführt werden,

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Ver- ' bindungen der Formel IV unter Ausbildung einer Oxogruppe kann unter Bildung einer Ozonidverbindung der Formel V durch Behandeln mit Ozon vorgenommen werden. Dabei verwendet man Ozon üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels« wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenttoff-,, oder eines Lösungemifctelgeraieehee, inkl» eines vlstirigcn Gs-

misches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90° C bis etwa +40° C.

Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid der Formel Va kann, gegebenenfalls ohne Isolierung durch Umsatz mit

Jl+ -

einem Schwermetallsulf inat der Formel ET ( SO-R_n.) bzw. einem -thiosulf onat der Formel M¹¹ ("S-SO₉-Rc-) , analog dem

£* J Ii

Umsatz von Verbindungen der Formel IVa zu Verbindungen der Formel IVb bzw. IVc, in eine Verbindung der Formel Vb bzw. Vc übergeführt werden.

Ein Ozonid der Formel V kann in Stufe 3 reduktiv zu einer Verbindung der Formel VI gespalten werden, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumiodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdoantors, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin»

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das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phospnite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkylphosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracy&näthylen verwenden kann. Die Spaltung des Üblicherwelse nicht isolierten Ozonide erfolgt normalerweise unter Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmitteis oder L'dsungsmitteigemisches, sowie unter Kühlen oder Ieichtarn Erwärmen.

Enolverbindungen der Fcrraal VI können auch in der tautonieren Ketoform vorliegen,

Eine Endverbindung der Formel VIa kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulf inai: dar Formel M¹¹* ("Si^-K.,-) , bzw. -thiosulfonat der Formel Mⁿ ("S-SO₂-SO , analog dem

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Umsatz von Verbindungen der Formel IVa zu Verbindungen der Formel IVb bzw. IVc, in eine Verbindung der Formel VIb bzw. VIc übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel VI kann eine Gruppe R-, R, otl^r R₂ in eine andere Gruppe R?", R oder Rj übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder IB angefee« ist.

In der 4. Stufe wird eine erhaltene Enolverbindung der Formel VI durch Veretherung in eine Verbindung der Formel II übergeführt.

Zur Herstellung von Niederalkyl- und gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkylenoläthern der Formel II verwendet man als Verätherungsreagens beispielsweise eine entsprechende Diazoverbindimg, z.B. ein Diazoniederalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazo-n-butan oder ein gegebenenfalls substituiertes a-Phenyldlazoniederalkan, z.B. Phenyl- oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycioaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, ζ.B* Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol,

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- 3*4 -

oder eines Aethers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man Niederalkyl- und gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylenoläther der Formel II durch Behandeln einer Enolverbindung der Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der Formel R.--OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsauren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierte Niederalkansulfonsäuren, oder aromatische Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate,

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- 1*5 -

wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, oder auch entsprechende a-Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- und Diphenylmethylester, wie Benzyl- oder Diphenylmethylhalogenide, wie Chloride oder Bromide, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittel· gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondendationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie, üblicherweise sterisch gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubstituierten Methansulfonsäureniederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa 50° C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

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Durch Phasentransfer-Katalyse (s. E.V. Dehmlow, Angewandte Chemie 5/1974, S. 187) kann die Verätherungsreaktion wesentlich beschleunigt werden. Als Phasentransfer-Katalysatoren können quartäre Phosphoniumsalze und insbesondere quartäre Ammoniumsalze, wie gegebenenfalls substituierte Tetraalky!ammoniumhalogenide, z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -jodid, oder auch Benzyl-triäthylammoniumchlorid in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen verwendet werden. Als organische Phase kann irgendeines der mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel dienen, beispielsweise einer der gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Tri- oder Tetrachloräthylen, Di-, Tri- oder Tetrachloräthan, Chlorbenzol, insbesondere Tetrachlorkohlenstoff, oder auch Toluol oder Xylol. Die als Kondensationsmittel geeigneten Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Kaliumoder Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallphosphate, z.B. Kaliumphosphat und Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, können bei basenempf^indlichen Verbindungen zu der Reaktionsmischung titriert werden, damit der pH-Wert während der Veretherung etwa zwischen 7 und 8.5 bleibt.

Niederalkylenoläther der Formel II können ebenfalls durch Behandeln einer Enolverbindung der Formel VI mit eine.: am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder

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- 1*7 -

drei durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppen der Formel

ο
R.,-0 enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensaure-triniederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel II gelangen,

ο
worin R-, für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Aethyl steht.

Die NIederalkylenoläther der Formel II können ebenfalls erhalten werden, wenn man Eno!verbindungen der Formel VI mit Triniederalkyloxoniumsalzen der Formel (Ry ^0®Α^θ (sogenannten Meerweinsalzen) , sowie Di-RoO-Carbeniumsalzen der Formel (R^O)„CH®A®, oder Di-R„-Haloniumsalzen der Formel (R°)₉Hal%^Ö worin Α^θ das Anion einer Säure und Hai® ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion und R° Niederalkyl·

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- us -

bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromoniumhexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickst off atmosphäre.

Verbindungen der Formel II, worin die Hydroxyschutzgruppe R„ ein 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischer oder -cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, werden durch säurekatalysierte, beispielsweise durch eine starke Mineralsäure,

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wie Schwefelsäure oder Salzsäure katalysierte Anlagerung von α,β-ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Aethern oder Thioäthern, wie 1-Niederalkoxy-niederalkenen, z.B. 1-Methoxyäthen oder 1-Methoxypropen, 1-Niederalkylthioniederalkenen, wie 1-Methylthio-äthen oder 1-Methylthio-propen, Oxa- oder Thia-cycloniederalk-2-enen oder -2,4-dienen mit 5-7 Ringatomen, z.B. 2,3-Dihydrofuran, 2H-Pyran, 3,4-Dihydro-2H-pyran oder entsprechenden analogen Schwefelverbindungen, an die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel VI hergestellt. Die Addition kann in einem Ueberschuss des ungesättigten Aethers oder Thioäthers und gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Gyclohexan, Benzol, Toluol und dergleichen, unter Ausschluss von Wasser durchgeführt werden.

Von der Formel II umfasste Silyl- oder Stannyläther, d.h. Verbindungen der Formel II worin R« eine substituierte Silyl- oder Stannylgruppe bedeutet, werden nach irgendeinem zur Silylierung oder Stannylierung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogendiniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan oder Xriniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan,

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Methoxy-methyl-dichlor-sllan, Triinethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), z.B. mit einem Hexaniederalkyldisilazan, wie Hexamethyldisilazan, oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bistrimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(triniederalkyl-zinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthylsinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy- ?inn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z.B* Tri-n-butyl-zinnchlorid .(siehe z.B. holländische Auslegesch^i/ft 67/11107).

Eine Verbindung der Formel Ha, worin R° Niederalkyl oder einen Hydroxygruppenschutzrest bedeutet, kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel

Mⁿ⁺("S0 -R ) bzw. -thiosulfonat der Formel Mⁿ⁺(~S-SO -R,) , ZDn 2 5 η

analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel IVa zu IVb bzw. IVc, in eine Verbindung der Formel Hb bzw. Hc übergeführt werden.

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- vzt -

In einer erhaltenen Verbindung der Formel II kann eine Gruppe R^, R^, R^ oder R₃ in eine andere Gruppe R^a, R^,

„ oder R₃ übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder IV angegeben ist.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder

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Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel, Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen,wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etw 0,3. % bis 100 %, insbesondere von etw 1 % bis etwa 5O₁ %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 6- und 7-Stellung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration.

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- 5*4 -

Beispiel 1

-AIS'

Zur Lösung von 133 mg (0.2 rrM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester im
Verhältnis von ungefähr 4:1 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 60 ul
(2 Aequivalente) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undcc-5-en in 1 ml
Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 40 Minuten wird mit 20 ml Benzol verdünnt, im
Eisbad abgekühlt und 10 Minuten mit 10 ml einer 10%-igen
Citronensäurelösung gerllhrt. Die organische Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit gesättigter Kochsalzlösung,
10%-iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum
eingeengt und das erhaltene gelbe OeI durch Chromatographie-Filtration an 4 g säuregewaschenem Silicagel (2 kg Silicagel dreimal mit je 2 1 konzentrierter Salzsäure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen, mit
Methanol nachwaschen und 60 Stunden bei 120° aktivieren) mit Benzol/Essigester 5:1 als Eluiermittel gereinigt. Die das
Isomerengemisch enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und

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- 1*5 -

im Vakuum eingeengt. Man erhält ein halbfestes Isomerengemisch bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhält nis von etwa 1:3, das an Woelm Silicagel (Aktivität III) mit Benzol/Aethylacetat 5:1 in die beiden Isomeren getrennt werden kann. Der schneller laufende 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-Z-em-A-carbonsäure-p-nitrobenzylester x^ird aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert und hat den Schmelzpunkt 129-131.5° C. Der langsamer laufende 7ß-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäure-p-nitrobenzylester hat den Schmelzpunkt 140,5 - 142° C (aus Methylenchlorid/Aether).

Die Produkte können wie folgt weiterverärbeitet werden:

Eine bei 0⁰C bereitete Lösung von 555 mg (1,11 mMol) eines rohen Gemisches bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamide-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa 3:1 in 33 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 16 ml einer auf O⁰C vorgektlhlten 0,1 N Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0⁰C weitergerührt, dann mit 100 ml Eiswasser und 100 ml vorgekUhltem Methylenchlorid versetzt und kurz aufgerührt.

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- 1*^506330

Zugabe von 1 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bewirkt eine Trennung der beiden Phasen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, dann mit 50 ml Methylenchlorid überschichtet und mit 20 ml 2 N Salzsäure angesäuert. Nach dem Durchschütteln wird die organische Phase abgetrennt und die salzsaure Lösung noch zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther/ Pentan umkristallisiert und ergibt die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 142-145⁰C. Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden:

a) Eine Lösung von 36.6 g (0.1 M) 6-Phenoxyacetaaiidopenicillansäure-lß-oxid, 11.1 ml (0.11 M) Triethylamin und 23.8 g (0.11 M) p-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1.5 1 Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert., getrocknet und zweimal aus Essigester-Methylenchlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline 6-PhenoxyacetamidopenicillansSure-pnitrobenzylester-lß-oxid schmilzt bei 179-180° C.

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- lft? -

b) Eine Lösung von 5.01 g (IO irM) 6-Phenoxyacetamido~ penicillansäure-p-nitrobenzylester-lß-oxid und 1.674 (10 irM) 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in Stickstoffatrcosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ca. 25 ml eingeengt und mit ca. 100 ml Aether verdUnnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert und man erhält den 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxy·- acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-pnitrobenzylester vom Schmelzpunkt 138-141° C.

c) Zu einer Lösung von 3.25 g (5.0 mM) 2-[4-(Benzthia^oi 2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ral Aceton/Wasser 9:1 ( /v) wird 1.06 g fein gepulvertes Silbernitrat gegeben. Gleich anschliessend wird die Lösung von 890 mg (5 mM) Natrium-p-toluolsulfinat in 100 ml desselben Lösungsmittelgemischs eingetragen (innerhalb von zehn Minuten). Ein hellgelber Niederschlag bildet sich sofort. Nach einer Stunde RUhren bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdUnnt und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wer-

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den über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach dem Einengen den blassgelben festen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäurep-nitrobenzylester. DUnnschichtchromatogramm auf Silicagel ' · (Toluol/Aethylacetat 2:1): Rf-Wert = 0.24; IR-Spektrum (in CH₂Cl₂): charakteristische Banden bei 3.90, 5.56, .5.70, 5.87, 6.23, 6.53, 6.66, 7.40, 7.50, 8.10, 8.72, 9.25, 10.95'μ. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt werden.

Die gleiche Verbindung kann auch nach folgenden Methoden erhalten werden:

ei) Zu einer Lösung von 3.25 g (5.0 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methy- lenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/Wasser 9:1 (^V/v) wird 1.58 g (1.2 Aequivalente) Silber-p-.toluolsulfinat in Portionen während 10 Minuten zugegeben. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und weiter verarbeitet wie in Beispiel Ic) beschrieben. Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-ox oazetidin-1-yl ]-3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester] wird in quantitativer Ausbeute erhalten.

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Silber-p-toluolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-p-toluolsulfinat als farbloser Niederschlag erhalten. Das Produkt wird im Vakuum während 24 Stunden getrocknet.

cii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 3.25 g 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidinl-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 1.87 g (2 Aequivalente) Kupfer-ll-di~p-toluolsulfinat in quantitativer Ausbeute erhalten werden.

Das Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzten von Kupfersulfat und Natrium-p-toluolsulfinat (2 Aeq.) in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren wird das Salz im Vakuum 12 Stunden bei.60° C getrocknet.

ciii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 130 mg 2-i4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 85 mg (2 Aequivalente)

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4M

Zinn-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.

Das Zinn-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Zinn-II-chlorid (2H₂O) und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50-60° C getrocknet.

civ) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami-

do-2-oxoazetidin-l-yl]-3-tnethylenbuttersäure-p-nitröbenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 130 mg 2-l4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-ylj-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 102 mg (2 Aequivalente) Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden. Das Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Quecksilber-II-di-acetat und Natrium-p-toluolsulf inat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50-60° C getrocknet·.

cv) Eine Lösung von 517 mg (1.02 iriM) 6-Phenoxyacetamido-

penicillansäure-p-nitrobenzylester-l/3-oxid und 187 mg (1.2 mM) ρ-Toluolsulfinsaure in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan (oder Dioxan) wird 4.5 Stunden in Gegenwart von 3.5 g eines Molekular Siebes 3A und in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 308 mg (1.98 mM) ρ-Toluolsulfin-

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- le&b -

säure gelöst in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan in fünf Portionen in 45 minütigen Intervallen zugegeben werden. Nach 4-5 Stunden wird die Reaktionsmischung in 100 ml 5%-ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 2:1 chromatographiert und ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.

cvi) Eine Mischung von 250 mg (0.5 mM) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-lß-oxid, 110 mg (0.61 mM) p-Toluolsulphonylcyanid und 5 mg (0.022 mM) Benzyl-triäthyl- ammoniumchlorid in 2 ml trockenem, peroxidfreiem Dioxan wird unter Argon 4.5 Stunden bei 110° C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe OeI an sMuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Elution mit 30% Aethylacetat in Toluol ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.

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cvii) Eine Mischung von 110 mg (0.61 mM) p-Toluolsulphonylcyanid und 4.5 mg (0.021 mM) Tetraäthylammoniumbromid in 1 ml reinem Dioxan wird bei 110° C unter Argon für 30 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Suspension von 250 mg (0.5 mM) o-Phenoxyacetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylesterlß-oxid in 1 ml Dioxan zugefügt und die resultierende Lösung 4 Stunden bei 110° C unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Aethylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergibt rohen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-ylj-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.

d) In eine Lösung von 1.92 g (3.0 mM) 2-i4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester in 30 ml trockenem Methylacetat werden bei -78° C innerhalb 33 Minuten 1.1 Aequivalente Ozon eingeleitet. Gleich anschliessend wird überschüssiges Ozon mittels eines Stickstoffstroms (15 Min. bei -78° C) entfernt. 2.2 ml Dimethylsulfid (10 Aequivalente) werden hinzugefügt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende farb-

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lose OeI in 100 ml Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit dreimal 50 ml Portionen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol wird der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-^-pfaenoxyacetamidG-Z-oxoazetidin-l-yl]-S-hydroxycrQtOiisäure-p-nitrQbenzylester vom Schmelzpunkt 159-160° C erhalten.

di) Der gemäss Beispiel l.cvii) erhaltene rohe 2-f4-(p-*Toiuolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-lyl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester wird in 20 ml Methylaeetat gelöst und bei -70^e C ozonisiert, bis nach Bttnnsehiehtchromatogramm kein Ausgangsmatcrial mehr vorhanden ist. Hierauf wird ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und diese auf 0-5° C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 300 mg Natriumbisulf it in 5 ml Wasser hinzu und rührt etwa 5 Minuten bis mit Kaliumjodid-Stärke-Papier kein Ozonid mehr nachweisbar ist. Die Mischung wird mit Aethylacetat verdünnt, die wässrige Phase separiert, und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und 15 ml Toluol zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert.und das Filtrat im Vakuum ein-

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250&38Θ

gedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und gibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyaeetamido-Z-oxoazetidin-l-yll-S-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzyl- ester vom Schmelzpunkt 159-160°.C.

e) Eine Lösung von 1.93 g 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3~phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-oxobuttersäure-p- nitrobenzylester (3.0 mM) in 15 ml trockenem Chloroform . wird auf 0° C abgekühlt und im Verlaufe von 10 Minuten mit 6 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (0,75 molar, entsprechend 1.5 Aequivalenten) versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0° . gerührt, überschüssiges Diazomethan mit einem Stickstoffstrom entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird durch Filtration über Woelm-Silicagel (Aktivität III, 40-fache Menge) mit Benzol/Essigester 5:1 gereinigt. Das nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene farblose OeI kristallisiert beim Stehen. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether wird ein Isomerengemisch,bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsul-

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fonylthio)-3-phenoxyacetamido.-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxycrotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester im Verhältnis von ungefähr 4:1, erhalten. Schmelzpunkt des Gemisches 155-156.5° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 279 mg 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-

3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester (0,428 mMol) in 4 ml Chloroform und 1 ml Hexamethyldisilazan wird während einer Stunde am Rückfluss erhitzt, im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand am Hochvakuum während einer Stunde getrocknet. Das silylierte Rohprodukt besteht aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-trimethylsilyloxycrotonsMure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isoer otonsäure-diphenylmethy!ester.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 3 ml trockenem Chloroform aufgenommen, auf 0° C gekühlt und unter Stickstoff und unter Rühren mit 0.069 ml (0.47 mMol) 1,5-Diazabicyclo

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[5 Λ.Ojundec-5-en versetzt. Nach 1 Stunde Reaktionεdauer wird die Lösung mit 0.3 ml Essigsäure versetzt und mit Chloroform verdlinnt. Die Chloroformlb'sung wird mit verdünnter Schv?efelsäure, Wasser und verdünnter Natriuinbicarbonatlo*- sung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält den rohen 7/5-Phenoxy ac etamido-3-hydroxy-ceph-3-etn-4-ca rbonsäure-dip/jnylme.thylester. Rf-Wert: 0.13 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1).

Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und bei 0° C mit einem Ueberschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und. der ölige Rückstand auf Silicagel -Dickschicht plat ten chroxnatographiert (T olu öl Methyl acetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0.19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ß-Phenoxyaeetaniido-3-methoxy· ceph-S-em-A-carboiisäure-diphenylmethylester; Schmelzpunkt

120° C (aus Aether) IR-Spelctrura (in CH^Cl₃); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm"¹.

Das Ausgangsinaterial wird wie folgt hergestellt.

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a) Aus 100 g (27,3 mM) 6-Phenoxyacetainido-penicillansäure-lß-oxid, 500 ml Dioxan und 58.4 g (30 mM) Diphenylmethyldiazomethan wird nach etwa 2 Stunden das 6-Phenoxyacetamidopenicillans-ure-diphenylmethylester-lp-oxid erhalten; Schmelzpunkt 144-146° C (Aethylacetat/Petroläther).

b) Analog Beispiel Ib) wird aus 292 g (55 inM) 6-Phenoxy· acetamido-penicillansäure-diphenylmethylester-lß-oxid und 99 g (59,5 mM) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylniethylester erhalten; Schmelzpunkt 140-141° C (aus Toluol/Aether).

c) Analog Beispiel Ic) wird aus 10 g (14.7 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-lyl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 50 ml Aethylacetat, 4.92 g (24.98 mM) fein gepulvertem Silber-p-toluolsulfinat und 7 stUndigem Rühren bei Raumtemperatur der 2-[4-(p-Toluolsul£onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-lyl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester erhalten.

Rf-Wert = 0.28 (Silicagel, Toluol/Aethylacetat 3:1); IR-Spektrum (CHCl^): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm"¹.

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2L5£bi 13 O

Der 2-[4-(p-Toluolsulf onylthio) -3-phenoxyaeetamido-2-oxo-azetidin~l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester kann auch wie folgt hergestellt werden;

ei) Eine Suspension von 106,5 g 6-Phenoxyacetamido-penicil· lansäure-diphenylmethyiester-lß-oxid und 33,8 g 2-Mercaptobenζ-thiazol in 900 ml Toluol und 9 ml Eisessig wird unter Stickstoff 2 Stunden an einem Wasserabscheider gekocht, wobei etwa 4,5 ml Wasser abgeschieden werden. Die Lösung wird auf Raumtempera- tür abgekühlt, innerhalb 1 Stunde portionenweise mit insgesamt 85,5 g Silber-p-toluolsulfinat versetzt und anschliessend 2 Stunden bei 22° weitergerührt. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und das Filtrat zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf etwa 1 Liter eingeengt, mit 30 g Norit entfärbt und eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther kristallisiert. Schmelzpunkt 79-82° C. Rf-Wert « 0,55 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1). Aus den Mutterlaugen können durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther weitere Mengen der Substanz gewonnen werden.

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25^6330

d) Analog Beispiel ld) wird aus 10.8 g (16.2 mM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidinl_yl]_3__iriethylenbui;tersäure-diphenylniethylester in 1 1 Methylenchlorid und 1.1 Aequivalenten Ozon der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 142-143° C (aus Aether/Pentan).

Die Ozonisierung kann auch bei O⁰C durchgeführt werden:

In eine Lösung von 9.23 g (13.8 mMol) 2-[4-(p-Toluol-

sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 960 ml Methylenchlorid wird bei 0° C innerhalb von 19 Minuten 15.2 mMol Ozon eingeleitet. Die klare Reaktionslösung wird mit 10 ml Dimethylsulfid versetzt und während 20 Minuten bei 5° C gerührt. Nach Einengen am Wasserstrahlvakuum und Trocknen des Rückstandes am Hochvakuum resultiert ein hellgelber Schaum, der aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert: Schmelzpunkt des erhaltenen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-crotonsä\ire-diphenylmethylesters

liegt bei 134-138°C. DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert-^ 0,46 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1).

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250^30

Die gleiche Verbindung kann auch gemäss folgenden Methoden erhalten werden:

cli) Eine Lösung von 684 mg (1 ιτΜ) 2- [4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 2.0 ml Aceton/Wasser 9:1 (v/ ) wird mit 341 mg (1.3 mM) Silber-p-toluolsulfinat 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Reaktionsmischung wird mit 50 ml Aceton versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an 30 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 4:1 chromatographiert. Der erhaltene 2-14»(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsaure-diphsnylmethylester vird aus Aether/Pentan UKikristallisiert und schmilzt bei 142-143° C.

dii) Eine Lösung von 72.9 mg (0,1 nM) des rohen Gzonids, erhalten durch OzDnisisrimg von 68.1 mg (0.1 mM) 2-[4-(Banzthiazol-2-ylthic:} -3-phenoxyac££amiäc-"2-oxoazetidin-l-yI ] 2"Pifcthylenbutter3äuri-aiphanylnat:i\7ia£tar in Essigsstsr und Ab dar-fen des Lösungsmittels, in 2 sil Acston/Wasser 9:1 (¹

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wird mit 35 mg (1.3 Aequivalente) Silber-p-toluolsulfinat eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 3 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird mit 0.2 ml Dimethylsulfid versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur (bis zur negativen Jod-Starke Reaktion) gerührt. Mach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der RUckstand an 3 g sä'uregewaschenem Silicagel mit Toluol/ Aethylacetat 4:1 chromatographiert. Der erhaltene 2-[4-(p-Toluolsulf onylthio)-3-phenoxyacetainido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester v?ird aus Aether/Pentan umkristallisiert und schmilzt bei 142-143°C. Nach nochmaligem Umkristsliisiersn aus Methyierichlorid/Diäthyläther wird ein

20

Schmelzpunkt von 144-145° C (korrigiert) erhalten; [α]« -68° + 1° (c - 1; Chloroform)! Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert = 0.81 (Silicageli Methylenchlorid/Aetfaylacstat 8:2); UV-Spektrum (Asihylalköhci): ^, . * 261 nm (E = 14 400)% IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bsi 3,00= 5e56| 5,93; 5,98; 6,06; 6.19; 6,25; 6.54; 6.70; 6.82; 7.02; 7.47; 8.03; 8.76; 9.53; 10.23; 10.60; 12.3Oj 13.26; 14.30 p.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 301 mg (0.462 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulf onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-ⁱl-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0.12 ml Bis-trimethylsilyl-acetamid (0.508 mMol) versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand während einer Stunde am Hochvakuum getrocknet. Das silylierte Rohprodukt wird in 3 ml getrocknetem 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen und nach Abkühlen auf 0° C mit 0.075 ml (0.508 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0] undec-5-en versetzt. Nach 6 Stunden Reaktionsdauer bei 0° C unter einer Stickstoffatmosphäre wird mit 0.3 ml Essigsäure versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und verdünnter BicarbonatlÖsung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält den rohen yß-Phenoxyacetamido-S-hydroxy-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester. Die Lösung des Rohproduktes in

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Chloroform wird bei 0° C mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt und 5 Minuten bei 0° C stehen gelassen. Anschliessend wird vollständig eingeengt und der Rückstand auf Silicagel wie in Beispiel 2 chromatographiert. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-ihethoxyceph~3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Rf-Wert = 0.19 (Silicagel; Toluol/Essigester 3:1); Schmelzpunkt 120° C (aus Aether) IR-Spektrum (in CHCl₃): 3310, 1775, 1710, 1690, 1600 cm"¹.

Beispiel 4

Eine Lösung von 100 mg (0.15 mMol) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti(fin-l-yl3-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 4 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 0.045 ml (0.3 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt, dann mit Eis gekühlt und mit 0.1 ml Essigsäure versetzt. Die mit Methylenchlorid verdünnte Lösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und verdünnter Bicarbonatlö-

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sung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum vollständig vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird auf einer Silicagel-Dickschichtplatte chromatographiert (Laufmittel Toluol/Essigester 3:1, einmal entwickelt). Die beiden Zonen bei Rf = 0.19 resp. 0.4 werden zusammen mit Essigester extrahiert und die resultierende Lösung vollständig eingeengt. Man erhält ein öliges Produkt, welches aus "/ß-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-B-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem Isomeren 7,6-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph^-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester im Verhältnis 1:4 besteht. Rf-Wert = 0.14 bzw. 0.32 (Silicagel, Toluol/Aethylacetat 3:1); ±R-Spektrum (in CHCl,):

3400, 33LO, 1785, 1//0, 175G, 1710, 1Ö90, 163O₅ 1600 cm"¹..

i) Das Verhältnis von erh&lutüiem Cfeph-2-ani- sii Ceph-3-em-derivaC hängt unter anderem vom sum Ringschluss versandeten Lösungsmittel, von der Konzentration des Ausgangsmaterials und des l,5-Diazäbicyc:lo[5.4.0jundec-5-ens lind auch der Reaktionszeit ab. In der folgenden Tabelle sind einige Reaktionen aufgeführt, die analog dem vorstehenden Beispiel mit je 100 mg eines Isomerengemisshss bestehend aus etwa 95% 2-14- (p-roluolsuif onylthio) -3-phenoxyacetamido-2'>o2;o-

■; i"MM 3 6 / ö 9 7 0

azetidin-l-yl]-3-iriethoxy-isocrotonsäure-d.iphenyln:eLhylesL:er und etwa 5% des entsprechenden Crotonsäurederivates durchgeführt wurden. Die Reaktionszeit betrug einheitlich 20 Minu ten und die Aufarbeitung erfolgte analog dein vorstehenden Beispiel.

Lösungsmittel	Konzentration an Ausgangs- material Gewicht/Volumen	Ί ta	Aequivalente 1,5-Diazabicyclo [5.4.0]undec-5- en	Verhältnis ei haltenes Cep! 2-eivi: Ceph-3- em-derivai;	1_
Aceton	10	Ί	1,5	~- 3 :
Toluol	10	°/ IC	1,5		3
Aathylacetat	10	la	1,5		10
Aethylacetät	20	o/ la	1,3		7
Isobutylmethyl- keton	20	%	1,3	"^9 :	tr
Methylchlcro" f orm	20	Ί la	1,3	^9 :
"/ 1,2-Dimthoxy- äthan	20	• 1,3	4· Λ.' G- ;

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- 446 -

a) Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Isomerengemisch kann analog Beispiel Ie) aus 4g (6.14 iriM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin'-l*-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester und einem Ueberschuss ätherischer Diazoraethanlösung erhalten werden. Das erhaltene Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2'-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsä"urediphenylmethylester und dem entsprechenden IsocrotonsMurediphenylmethylester (etwa 3: 1 ) kristallisiert aus Aethylacetat/Pentan und hat den Schmelzpunkt 150-152° C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Isomerengemisch, bzw. das Croton- und das Isoerotonsäurederivat, können auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine Lösung von 698 mg (1 iriM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(Benzthiazol-2-ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester in 20 ml Aceton/Wasser 9:1 (^V/v) wird mit 341 mg (1.3 mM) Silber-p-toluolsulfinat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Reaktionsmischung wird mit 50 ml Aceton

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verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an 30 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 2:1 chromatographiert. Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Tdluolsul£onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-rcethoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäurediphenyImethylester.

aii) Die unter ai) beschriebene Reaktion kann auch, statt in Aceton/Wasser in Tetrahydrofuran durchgeführt werden, wobei etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden muss.

aiii) Eine Lösung von 336 mg (0.5 mM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^-oxo-azetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsMure-diphenylmethylester in 4 ml Aethylenchlorid wird bei 0° C mit 0.21 ml (1.2 mM) Aethyl-diisopropylamin und 0.12 ml (1.5 mM) Fluorsulfonsäure-methylester versetzt und 30 Minuten bei 0° C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlbsung und verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rück-

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stand wird an Silicagel chrotnatographiert. Toluol /Aethylacetat 4:1 eluiert zunächst etwas Ausgangsmaterial. Mit ToIuöl/Aethylacetat 1:1 wird anschliessend ein Isomerengemisch, bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäurediphenylmethylester, isoliert.

aiv) Eine Lösung von 300 mg (0.447 mM) 2-[4-(p-Toluolsul£onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3- hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 4 ml Aceton wird mit 76 mg (0.55 mM) Kaliumcarbonat und 0.088 ml (0.92 mM) Dimethylsulfat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester/ Pentan umkristallisiert und liefert ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylinethyl·* ester und den entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester.

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av) Eine Lösung von 6,73 g 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-

3-phenoxyacetamido - 2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester (kristallin) in 67 ml absolutem Tetrahydrofuran wird oel -2O°C mit 1,57 g Ν,Ν'-Dinitroso-NjN'-dimethyloxamid und anschliessend innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 0,57 ml (0,51 g) Aethylendiamin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe rührt man 1 Stunde bei 0⁰C, gibt 0,53 ml (11 mMol) Eisessig sowie 6,7 g Celite zu und filtriert,ab. Der Rückstand wird 5mal mit je 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen. FiItrat und WaschfBissigkeiten werden vereinigt,auf ca. 20 g eingeengt und mit 20 ml Hexan versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran/ Hexan 1:2 gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

Die Kristalle bestehen zur Hauptsache aus dem 2-f4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2*oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethyiester. Eine Probe wird aus Aethylacetat/Diäthyiather umkristallisiert und gibt fol-

20 gende analytische Daten: Schmelzpunkt 167-169°C; [a]_D =-30°+l° (c^sl; Methylenchlorid); DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert = -0.57 (Silicagel; Methylenchlorid/Aethylacetat/Eisessig 60:40:1);

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UV-Spektrum (Aethylalkohol) :X_mav = 260 mu (£ = 16 600);

IH et X

IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,97; 5,62; 5,90; 6,27; 6,61; 6,66; 7.17; 7,53; 7,70; 7,96; 8,02; 8,20; 8,80; 9,20; 10,26; 12,24; 13,30ji. NMR-Spektrum (100 Megahertz/in CDCl₃): £2,32 (s/CH₃>; 2,34(s/CH₃); 3,73 ("s/OCH₃);. 4,30/4,44 (AB; J = 5/Azetidin-4-CH-)_i6,8-7,5 (m/19 aromatische Η,ΝΗ) ppm.

Die Mutterlauge enthält, neben wenig IsocrötonsMurederivat, zur Hauptsache den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure- diphenylmethylester; der nach chromatographischer Reinigung an Silicagel den Schmelzpunkt 146-148° (korr., aus Aethylacetat/ Hexan) hat; NMR-Spektrum (100 Megahertz/in CDCl₃):£ 2.08 (s/Vinyl-CH₃); 2,26 (s/aromat.-CH₃); 3,70 (s/-OCH₃)j 4,47 -); 4,94 (dd/J - 5 und 8/Azetidin-3-CH-); 5,83 (d/J=

5/Azetidin-4-CH-), 6,8-7,5 (m/19 aromatische H, -NH-) ppm;

on
[α]ρ - + 21° + 1°; (c = Ij Methylenchlorid).

avi) Eine Suspension von 6>72 g (10 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -S-hydroxycrotons'äure-diphenylmethylester (kristallin) und 0,36g (ImMoI) Tetra-n-butylammonium-jodid in 100 ml Toluol wird mit 3,78g (30 mMol) Dimethylsulfat und 30 ml

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20-proz. wässriger Kaliumbikarbonatlösung versetzt, und 4 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gertihrt. Innerhalb der ersten 15 Minuten geht dabei die Festsubstanz in Lösung.

Das Gemisch wird mit Toluol verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Einengen erhält man durch Kristallisation aus Aethylacetat/Diathyläther den 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin*- l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylinethylester.

avii) Eine Suspension von 3.36 g (5 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester (kristallin) in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff und 10 ml Wasser wird mit 1.08 g (3 mMol) Tetrabutylammoniumjodid und 1.9 ml (2.52 g, 20 mMol) Dimethylsulfat versetzt. Zur bei Raumtemperatur kräftig gerührten Mischung wird mit einem automatischen Titrator jeweils soviel 1-n Natronlauge zugegeben, dass das pH bei 7.0 konstant bleibt. Im Verlauf von 4-5 Stunden werden 1.5-2 Aequivalente Natronlauge verbraucht. Das Gemisch wird mit Essigester und Wasser verdünnt und mit wenig Kochsalz versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Essigester/Hexan 1:1 kristallisiert und ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-ylJ-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester.

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250633Q
- v&r-

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Isomerengemisch kann auch über die entsprechenden 2-Benzoxazolderivate wie folgt erhalten werden:

aviii) Eine Lösung von 10 g 6-Phenoxyacetamido-penicil-Iansäure-diphenylmethylester-lj8-oxid und 3 g 2-Mercaptobenzoxazol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der verbleibende Schaum wird am Wasserstrahlvakuum 70 Minuten auf 120° C (Oelbadtemperatur) erhitzt. Der Schmelzrückstand wird nach dem Abkühlen auf 500 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/ Aethylacetat 6:1 und dann 3:1 chromatographiert. Man erhält den 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in Form eines weissen Schaumes; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.75, 5.90, 6.7 u.

aix) In eine auf -70° C gekühlte Lösung von 3.35 g 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidln-l-ylJ-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 125 ml Aethylacetat wird etwa ein Aequivalent Ozon (in Form eines 0„/0o-Gemisches) eingeleitet, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 50 ml eingedampft, ———— ——

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250633Q
- ι« -

mit 5 ml Dimethylsulfid versetzt und gerührt, bis im Kaliumjodid-Stärke-Test keine Reaktion mehr erhalten wird. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Benzol gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 150 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält den 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester in Form eines weissen Schaumes; IR-Spektrum (Methyl.enchlorid): charakteristische Banden bei 5.60, 5.90, 6.0 u.

ax) Zu einer Lösung von 1.7 g 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-ylj-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylestar in 12,5 ml Msthylenchlorid wird bei 0° C unter Rühren eine ätherische Diazomethanlösung getropft, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 3:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Gemisch wird im Vakuum' eingedampft und der Rückstand auf 80 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 2:1 chromatographiert. Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-{4-(Benzoxazol-2-yldithio) -^-phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-l-yl j -3-rnethoxy-

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croton'säure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotohsäure-diphenylmethylester im Verhältnis von etwa 5:1; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.60, 5.85 sh, 5.90, 6.40, 6.65 p.

axi) Eine Lösung von 682 mg (1 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäqre-diphenylmethylester in 20 ml Aceton/Wasser 9:1 (^V/v) wird mit 350 mg (1.3 mM) Silber-p-toluolsulfinat während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird durch Celite^ filtriert, das Filtrat im Vakuum auf 5 ml eingeengt und mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird auf 30 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol-Aethylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäurediphenylmethylester.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 300 mg (0.45 mMol) des gemäss Beispiel 4a) erhältlichen kristallisierten Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio-3-phenoxacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 4 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 0.134 ml (0.9 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en gerührt. Nach 40 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung auf 0° C gekühlt und mit 0.4 ml Essigsäure und anschliessend mit

180 mg (1.36 mMol) m-Chlorperbenzosäure (85%-ig) versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten bei 0° C unter Stickstoff gerührt, mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure/ Natriumthiosulfat, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über

Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird auf Silicagel-Dickschichtplatten aufgetrennt (Laufmittel Essigester, einmal entwickelt). Das Silicagel der Zone bei Rf * 0.51 wird mit Essigester extrahiert, die resultie-

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rende Lösung eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhält als öligen Rückstand das 7/3-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester-l/3-oxid, das aus Methylenchlorid/Pentan kristallisiert, Schmelzpunkt 115-120° C.

Durch Extraktion des Silicagels der Zone bei Rf = 0.22 mit Essigester, Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer und Trocknen des öligen Rückstandes kann das 7β-Phenoxyacetamide-3-methoxy-ceph-B-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester-la-oxid erhalten werden, Schmelzpunkt 175-180° (aus Chloroform).

Die gleichen Verbindungen können auch gemäss Beispiel i) oder ii) hergestellt werden:

i) Eine Lösung von 24,7 mg (36 mMol) des gemäss Beispiel 4a) erhältlichen kristallisierten Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami· do-2-oxoazetidin-l-yl]-S-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 247 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 8,22 ml (54 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0] undec-5-en gerührt. Nach 40 Minuten Reaktionsdauer wird die

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Lösung auf 0° C gekühlt und mit 3,73 ml Ameisensäure und anschliessend mit 37,3 ml (108 mMol) Perameisensäure (hergestellt aus 33 ml Perhydrol (30%-ig) und 100 ml Ameisensäure) versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten bei 0° G unter Stickstoff gerührt, mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure/Natriumthiosulfat, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Pentan kristallisiert und ergibt das 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l/5-oxid vom Smp. 115-12O⁰C.

ü) Eine Lösung von 1,5 g (2,19 mMol) des gemass Beispiel 4a) erhaltlichen kristallisierten Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsiilfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-methoxy-crotonsMure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsaureester in 7,5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 0,43 ml (2,84 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en gerührt. Nach 40 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung auf 0° C gekühlt und mit 0,375 ml (6,55 mMol) Essigsaure und an-

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schliessend mit 0,667 ml (4,8 mMol) 7,2-N PeressigsMure versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten bei 0° C unter Stickstoff gerührt, dann mit 0,24 ml Natrium-bisulfit-Lösung (20%-ig) versetzt. Unter starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 22,5 ml Wasser versetzt. Dabei kristallisiert das Gemisch von 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester-1/3- und -la-oxid aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

iii) . Zu einer Suspension von 98.8 g (144 mMol)2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester in 988 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff atmosphäre innerhalb 2 Minuten unter Rühren 32,9 ml (216 mMol) l,5-Diazibicyclo[5.4.0]undec-5-en gegeben. Die jetzt klare Lösung wird 25 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, dann auf 0⁰C gekühlt, gleichzeitig mit 14,9 ml (395 mMol) Ameisensäure versetzt und nach Abkühlen auf -20⁰C tropfenweise mit 149 ml eines Gemisches von 66 ml Perhydrol ( v/ 30%ig) und 134 ml Ameisensäure (432 mMol H_?0~) versetzt. Die Reaktionslösung wird hierauf 15 Minuten bei O⁰C gerührt

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und anschliessend mit 37g Natriumthiosulfat gelbst in 500 ml Wasser versetzt. Innerhalb einer Stunde werden bei 5°C etwa ml Wasser zugegeben. Nach weiteren 2 bis 3 Stunden Rühren bei 5°C wird der kristalline, zur Hauptsache aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy~ceph-3-em-4-carbonsä'ure-diphenylmethylester-lß-oxid bestehende Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser (3⁰C) und Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum über Calciumchlorid getrocknet.

Dem Filtrat wird unter starkem Rühren bei 5°C 7 Liter Wasser zugefügt. Der zunächst ölige, sich beim Stehen über Nacht verfestigende Niederschlag, bestehend vorwiegend aus dem 7ß-Phenoxyacetamide-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-la-oxid, wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und am Hochvakuum über Calciumchlorid getrocknet.

iv) 34,35 g (50 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäurediphenyltnethyl ester werden bei 20° unter einer Stickstoffatmosphäre in 340 ml Tetrahydrofuran suspendiert (grösster Teil wird gelöst). Nach raschem Zufügen von 11,4 ml (75 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en wird die Lösung 15 Minuten bei 20° C gerührt, anschliessend mit 1,9 ml (30,2 mMol) Eisessig versetzt und am Vakuum bei 30° C zur Trockene eingeengt. Der

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braune, aufgeschäumte Rückstand wird in 130 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 60 ml Wasser, 30 ml 0,5-N Salzsäure, 30 ml Wasser, 30 ml 1-M NaHCOo-Lösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen werden zweimal mit 10 ml Methylerichlorid extrahiert.

Die vereinigten, nicht getrockneten Methylenchlorid-Phasen werden auf -10° abgekühlt und langsam mit 7,0 ml Peressigsäure/Essigsäure (enthaltende 50 mMol Peressigsäure) versetzt (Temperaturanstieg bis~+ 10°). Nach 15 minutigem Rühren bei 0°-5° wird die überschüssige Persäure mit wässrigem Natriumthiosulfat vernichtet. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit wenig Methylenchlorid gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Magnesium-sulfat wird im Vakuum eingeeryt. Der hellgelbe Rückstand, bestehend aus einem Gemisch von 7/3-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid und yß-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-^-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxid im Verhältnis von etwa 2:1, wird in 120 ml Monoglym bei Raumtemperatur gelöst, mit 30 ml Wasser versetzt, wobei zunächst das yjS-Phenylacetamido-S-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid auskristallisiert, Der dicke Kristallbrei wird zunächst eine halbe Stunde gerührt, dann innerhalb von zirka 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 150 ml Wasser versetzt, wobei das entsprechende Ια-Oxid ebenfalls auskristallisiert. Nach insgesamt 17 stündi-

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- v&r-

gem Rühren wird im Eisbad für 1 Stunde gekühlt, filtriert und der Rückstand mit wenig gekühltem Monoglym/Wasser 1:1,5 gewaschen. Die Kristalle werden am Hochvakuum 16 Stunden über P₉O₁- getrocknet. Man erhält das yß-Phenoxyacetamido-S-methoxyeeph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid, das noch mit dem entsprechenden Ια-Oxid behaftet ist.

Die erhaltenen 1-Oxide können wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) eine Lösung von 150 mg (0.275 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido^-methoxy-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphenylmethy1-ester-lß-oxid in 3 ml Methylenchlorid und 0.1 ml Dimethylformamid wird nach Abkühlen auf 0° C mit 188 mg (1.37 mMol) Phosphortrichlorid versetzt. Die Lösung wird bei 0° C während 30 Minuten gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.Der erhaltene rohe 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird aus Aether umkristallisiertj Schmelzpunkt 120° C.

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ai) . Eine Suspension von 5,0 g#. (9.16 mMol) 7/3-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmet;hylester-la-oxid in 25 ml Methylenchlorid und 1,25 ml Dimethylacetamid wird nach Abkühlen auf 0° C mit 1,69 ml (19,3 mMol) Phosphorürichlorid versetzt. Die Lösung wird bei 0° C während 30 Minuten gerührt, mit Essigester verdünnt und mit wässriger Natriumbiearbonatlösung gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene rohe 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird aus Aether umkristallisiert; Schmelzpunkt 120° C.

b) Eine Lösung von 2,0 g (3.78 mMol) 7/3-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäur e-dipheny lmethyl ester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0.87 ml Anisol versetzt, auf 0° C gekühlt und nach Zugabe von 1.2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand .aus Aceton/ Aether kristallisiert. Man erhält die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170° C (Zers.).

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Die gleiche Verbindung kann auch ohne Isolierung des unter a) genannten Esters erhalten werden:

bi) Eine Suspension von 3.0 g (5,5 mMol) eines Gemisches von 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsä'ure-diphenylmethylester-lß- und -la-oxid in 15 ml Methylenchlorid und 0,75 ml Dimethylacetamid wird nach Abkühlen auf 0° C mit 0,966 ml (1,11 mMol) Phosphortrichlorid versetzt. Die Lösung wird bei 0° C während 40 Minuten gerührt, dann mit 4,65 ml (61 mMol·) Trifluoressigsäure versetzt und bei 0° C während weiteren 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlö'sung neutral gestellt und die organische Phase mit verdünnter Bicarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden zweimal mit Essigester gewaschen und mit Phosphorsäure auf pH 2,6 gebracht. Die ausfallende 7£-Phenoxyacetamido~3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure wird abfiltriert» mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet, Schmelzpunkt 170° C (Zers.).

bii) Eine Suspension von 53,4 g (97,7 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-3 — methoxy-ceph-3-em-4-carbons ä"urediphenylmethylester-lß-oxid [von Beispiel .5iii] in 320 ml Methylenchlorid und 16 ml Dimethylacetamid wird auf 0° gekühlt und langsam mit 17,3 ml (19,8 mMol) Phosphortrichlorid versetzt.

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Nach 2Omintiüigcm RUhrcn bei 0° - 5°C wird 80 ml (1,05 Mol) TrifluoressigSciure zugetropft, t

Die klare Lösung wird weitere 20 Minuten bei 0° - 5°C gerührt, dann mit 1300 ml Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit 240 ml 2 M Dikaliumphosphatlösung, 100 ml Wasser und 250 ml halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die 7ß-Phenoxyacetamido-3-nr:ethoxyceph"3--em-4-carbonsäure wird aus der organischen Phase mit 700 ml gesättigter wässriger Natriurnbicarbonatlb'sung extrahiert und der wässrige Teil zweimal mit 400 ml Aethylacetat gewaschen, Die organischen Phasen werden zweimal mit insgesamt 250 ml einer Lösung von 50 ml gesättigter wässriger Natriuirfoicarbonatlb'sung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatausztige werden mit 1500 ml Aethylacetat überschichtet und der pH-Wert der Lösung unter starkem Rühren mit 207_oiger Phosphorsäure auf -*-» 2,5 eingestellt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 500 ml Aethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingedampft. Der kristallisierende Rückstand wird in 130 ml Aethylacetat aufgesch.leir.rnt

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und über Nacht bei -10⁰C stehen gelassen. Die leicht gelben Kristalle der erhaltenen 7ß-Phenoxyacetämido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure werden abfiltriert, mit gekühltem Aethylacetat gewaschen und am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

biii) Eine Lösung von 23,9 g 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-la-oxid [von Beispiel 5iii)] in 140 ml Methylenchlorid und 7,2 ml Dimethylacetamid wird auf 0⁰C gekühlt und nach langsamer Zugabe von 7,8 ml Phosphortrichlorid während 20 Minuten bei 0° - 5°C weitergerührt. Die Reaktionslösung wird tropfenweise mit 36 ml Trifluroessigsäure versetzt, anschliessend bei 0° - 5⁰C für 20 Minuten weitergerührt und dann aufgearbeitet wie unter Baispiel 5 bii) beschrieben. Man erhält die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines hellgelben Kristallisates.

^c) Zu einer Suspension von 2.55 g (7 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-era~4-earbonsStire und 2,9 ml (22.4 mMol) Ν,Ν-Bimethylanilin in 11 ml absolutem Methylen chlorid wird unter Stickstoff bei 20° C 0.7 ml (5.7 mMol) Dimethyl-dichlor-silan gegeben und «nscbllessend 30 Minuten

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bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstehende klare Lösung wird auf -20° C abgekühlt, mit 1,6 g (7.7 mMol) festem Phosphorpentachlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird innerhalb 2 bis 3 Minutea ein vorgekühltes (-20° C) Gemisch von 0.9 ml (7 mMol) N, N-Dimethy!anilin und 0,9 ml n-Butanol zugefügt, anschliessend rasch 10 ml vorgekühltes (-20° G) n-Butanol zugegeben und hierauf 20 Minuten bei -20° C sowie 10 Minuten ohne Kühlung gerührt. Bei etwa -10° C wird 0,4 ml Wasser zugefügt, etwa 10 Minuten im Eisbad (0° C) gerührt, dann 11 ml Dioxan zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren bei 0° C ca. 4,5 ml Tri-n-butylamin portionenweise zugegeben, bis die mit Wasser verdünnten Probenden konstanten pH-Wert 3,5 annehmen. Nach 1 Stunde Rühren bei 0° C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus Wasser/Dioxan umkristallisiert. Das erhaltene 7ß-Amino-3-methoxy-ceph-3-em 4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat hat einen Schmelzpunkt von Über 300° C. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,17 (SiIikagel; System n-Butanol/Tetrachlorkohlenstoff/Methanol/ Ameisensäure/Wasser 30:40:20:5:5).

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ei) Eine Suspension von 11,75 g 93-prozent:iger (entspr. 10,93 g lOO%iger) 7ß-Phenoxyacetaniido--3-methoxyceph-3-em-4-carbonsa"ure und 13,4 ml (12,73 g) 1\,N-Diniethylanilin in 47 ml abs. Methylenchlorid (über P_?0^ destilliert) wird bei + 20⁰C unter Stickstoff mit 3,6 ml (3,87 g) Dimethyldichlorsilan versetzt und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird auf -18°/-19° abgekühlt und mit 7,8 g festem Phosphorpentachlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf -10° ansteigt. Nach 30 Minuten Rühren im -20°-Bad wird die klare Lösung innerhalb ca. 7 Minuten, zu einem auf -20° gekühlten Gemisch von 47 ml n-Butanol (wasserfrei, über Sikkan getrocknet) und 4,4 ml (4,18 g) Dimethylanilin getropft. Dabei steigt die Innentemperatur auf -8°. Man rührt 30 Minuten nach - anfänglich im -20°-Bad, spater im Eisbad (0°), so dass eine End-Innentemperatur von -10° erreicht wird. Bei dieser Temperatur wird ein Gemisch von 47 ml Dioxan und 1,6 ml Wasser zugetropft (Dauer ca. 5 Minuten). Dabei kristallisiert das Produkt langsam aus. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Gemisch im Eisbad durch portionenweises Versetzen mit ca. 9,5 ml tri-n-Butylamin innerhalb ca. 1 Stunde (erste 5 \νλ%

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in den ersten 5 Minuten zugegeben) auf einen pH-Wert zwischen 2,2 und 2,4 gebracht und gehalten. Anschliessend filtriert man ab, wäscht in Portionen mit ca. 30 ml Dioxan, dann ca. 3.5 ml Mcthylenchlorid und erhält so das kristalline 7 β-Amino-3-methoxy-ceph-3-em-4~carbonsa\xre-hydrochlorid-dioxanat; Schmelzpunkt über 300⁰C; UV-Spektrum (in 0,1 N Natriumbicarbonat): }\ = 270 rau (£ = 7600); IR-Spektrum (Nu j öl):

max /

charakteristische Banden bei 5,62; 5,80; 5,88; 6,26; 6,55; 7,03; 7,45; 7,72; 7,96; 8,14; 8,26; 8,45; 8,64; 8,97, 9,29, 10,40; 11,47 mu; [cc]^⁰ » + 134° ± 1φ\α - 1; 0,5 N Natriuinbicarbonatlosung) .

Aus dem erhaltenen Hydrochlorid-dioxanat kann durch Ver-

setzen einer 20 %-igen wässerigen Lösung davon mit 2 N Natronlauge bis zum pH-Wert von 4,1 (isoelektrischer Punkt) das Zwitterion der 7ß-Amino-3~methoxy-ceph~3-em-4-earbonsäure erhalten werden, das abfiltriert und getrocknet, einen Schmelzpunkt von Über 300° C hat. UV-Spektrum (in 0,1 N Natriurnbicarbonatlösung) ^ „ = 270 nm (E= 7600). DünnschichtchromatograiKn: Rf-Wert identisch mit demjenigen des .Hydrochlorids (Silikagel·, gleiches System) ; [α)ί = + 232°± V (c ~ 1; 0,5 N Natriuinbicarbonatlosung).

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d) Eine Suspension von 1 g (2,82 mMol) 7ß-Amino-3-methoxyceph-S-em-A-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,65 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 40 Minuten wird die klare Lösung auf 0° C gekühlt und mit 900 mg (4,37 mMol) festem D-oc-Phenylglycylsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Fünf Minuten später werden 0,7 ml (10 mMol) Propylenoxid zugegeben. Die Suspension wird anschliessend 1 Stunde bei 0° C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, hierauf mit 0,5 ml Methanol versetzt, wobei das 7ß-(D-a-Phenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid in kristalliner Form ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert, in 9 ml Wasser gelbst und die Lösung mit IN Natronlauge auf pH 4,6 gestellt. Das ausfallende Dihydrat des inneren Salzes der 7ß-(D-a-Fhenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3-eiP"4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 174-176° (Zersetzung); Μ_Ό° = + 132° (c = 0,714; in 0.1 N Salzsäure); Dünnschichtchroraatogramm (Silikagel): Rf-Wert ^ 0.18 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23). UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Natriumbicarbonatlösung)^ _nv = 269 u (E = 7000); IR-Spektrum (in

IIlclX

Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,72, 5,94, 6,23 und 6,60 u.

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di) Eine Suspension von 993 mg (4,32 mMol) 7ß-Amino-3-Methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure (inneres Salz) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 1,37 ml (5,6 mMol) .N,N-Bis-(trimethy1silyl)-acetamid versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die klare Lösung wird auf 0° C gekühlt und mit 1,11 g (5,4 mMol) D-a-Phenylglycylsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Nach 5 Minuten wird 0,4 ml (5,6 mMol) Propylenoxid zugefügt. Die Suspension wird hierauf 1 Stunde bei 0° C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessenä mit 0,6 ml Methanol versetzt. Das auskristallisierende 7ß-(D-a-Pheriylglycylamido)-3-methoxy-ceph-3-eai-4-carbonsäure-hydrochlorid wird abfiltriert, bei 0° C in 15 ml Wasser gelöst und

die Lösung mit 5 ml IN Natronlauge auf etwa pH 4 gestellt. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wird mit Triäthylamin auf etwa pH 4,8 gebracht, worauf die 7ß-(D-a-Phenylglycylamido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des Dihydrates auskristallisiert.

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Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0.697 g (1.0 roM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)~ 3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird die Lösung von 0.228 g (1.5 mM) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatür gerührt, mit 200 ml Benzol verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, Das erhaltene Rohprodukt wird an 30 g salzsäuregewaschenem Silicagel chromatographiert Toluol/Essigester 7:1 eluiert zunächst 2-Mercaptobenzthiazol und anschliessend den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in CH^Cl*): 5.60, 5.74, 5.90, 8.28 u.

Der erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure übergeführt werden:

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i) Eine Mischung von 53 mg (0,1 mMol) 7/3-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-Z-em-Aa-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,07 ml TrifluoresSigsäure, 0,06 ml Anisol und 0,5 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei 0° C gerührt. Die Mischung wird mit 5 ml Pentan/Diäthyläther 3:1 verdünnt und kräftig geschüttelt. Die ausfallende weisse, amorphe 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure wird abfiltriert und mit Pentan/Diäthyläther 3:1 gewaschen. IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 5,60, 5,90, 8,27 u. .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

^a) In die auf -70° C gekühlte Lösung von 681 mg (1.0 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-diphenylmethyl- ester in 30 ml Essigester wird 1 Aequivalent Ozon (mit Sauerstoff verdünnt) eingeleitet. Man lässt die Reaktionslösung aufwärmen, engt sie im Vakuum auf 10 ml ein, versetzt sie mit 1.0 ml Dimethylsulfid und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur.

Lösungsmittel^ und überschüssiges Reagens werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an 30 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Essigester 4:1 chromatographiert (Fraktionen a ml). Man erhält den 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxy·

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acetamidO"2-oxo-azetJ.din-l-yl]-3-hydroxycrotonsciure-diphenyl~ methylester als feste amorphe Substanz.j[al = 130° - 1° (CIICl.,; c = 0.8) IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 2.95, 5.60, 5.92, 6.04,8.10 ji.

b) Eine Lösung von rohem 2-[4-(Benzthiazol-2-yl-dithio)-

S-phenoxyacetainido-^-oxo-azetidin-l-yl) -3-hydroxycroton·- säure-diphenylmethylester, erhalten durch Ozonisierung von 681 mg (1.0 kM) 2- l4-(Benzthiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-dipheiiylmethylester,in 5 ml Methylenchlorid wird bei 0° C reit einer aetherischen,destillierten DiazomethanlÖsung (enthaltend 1.3

niM Diazomethan) versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0° C ge_rlihrt, mit Wasser gevjaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im ■Vakuum entfernt und der Rückstand an 35 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Essigester 2:1 chromatographiert. Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazoi-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoa:i;etidin-l~yl] -3-methoxycrotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in 5.60, 5.88, 6.67, 9.15, 9.92 μ.

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Beispiel 7

Analog Beispiel 4 wird aus 200 ^S (0,307 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(p-Toluolsulfonylthiö)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester und 0.09 ml (0.6 irM) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en durch 30 minlitiges Rühren bei Raumtemperatur in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan das Isomerengemisch bestehend aus dem 7/3-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester (im Verhältnis von etwa 1:1) erhalten. Rf-Werte *. 0.36 bzw. 0.18 (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 3:1)

Das Ausgarigsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Analog Beispiel Ib) wird aus 498 mg (1 nM) 6-Phenoxy-

acetamido-penicillansäure-2,2,2-trichloräthylester und 200.7 mg (1.2 mM) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-. buttersäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten; Schmelzpunkt 144-149°.C (aus Methylenchlorid/Pentan), Rf-Wert = 0.5 (Silicagel; Aether).

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b) Analog Beispiel 6a) wird aus 647 nig (1 rriM) 2-14-(Benzthiazol-2--yldithio) -3-phcnoxyacetar.iido~2-oxo-afi;etidin-1-yl ] -3-methylenbuttersiiure-2, 2, 2--trichloräthylester und 1,2 Aequivalenten Ozon und anschliessender Spaltung des Ozonids mit Dimethylsulf id der 2-[4-(Benzthiazol-2~yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester hergestellt; Schmelzpunkt 129-130° C (Aether/Petroläther).

c) Analog Beispiel 6b) wird aus 5 g (7.71 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetand.do-2-oxoazet;idinl-yl]H?^^ti^-3-hydroxycrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester und einem Ueberachuss Diazomethan das Isomerengemisch bestehend aus dem 2- [4~(Benzthiazol-2-yldithio)-3-ρhenoxyacetamido-2·- oxoazetidin-1-yl]-3-methoxy-crotonsäure-2₎2,2-trichloräthylester und dem entsprechenden lsocrotonsäure-2,2,2-trichlor~ äthylester erhaltenj Schmelzpunkt 170-174° C (aus Methylenchlorid/Aether).

d) Analog Beispiel Ic) wird aus 1.9 g (2.87 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxycrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dem entsprechenden

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Isocrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester durch fünfstündiges Rühren bei Raumtemperatur mit 0.8 g (4.05 mM) Silber-p-fcoluolsulfinat in 35 ml Acetonitril/Aethylacetat 3:4 ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2~oxoazetidin-l-yl)-3-methoxy-crotonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten; Schmelzpunkt 155-158° C (aus Aethylacetat/Aether).

Beispiel 8

Eine Lösung von 100 mg (0.146 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]~3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 2 ml trockenem Methylenchlorid wird bei 0° C mit 0.02 ml (0.16 mMol) Trimethylchlorsilan versetzt. Zu dieser Lösung fügte man unter Stickstoff und unter Rühren 0.0477 ml (0.32 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en zu und rührt 1 Stunde bei 0° C weiter. Nach Zugabe von 0.2 ml Essigsäure wird mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonat* lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

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Der erhaltene rohe yß-Phenoxyacetamido-S-hydroxyceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol gelöst und bei O^Q C mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt. Nach 10 Minuten wird die Lösung vorsichtig eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird dickschichtchromatographisch gereinigt (Toluol/ Essigester 3:1, Silicagel). Nach Eluieren des Silicagels der Zone bei Rf = 0.17 mit Essigester und Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer wird der 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-A-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 120° C (aus Aether).

Beispiel 9

Eine Lösung von 266 mg (0.5 mM) eines rohen Gemisches bestehend aus dem 2-[ 4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäurechlorid und dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäurechlorid in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird bei 0° C unter Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 0.10 ml Triethylamin in

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0.5 ml trockenem tert.-Butanol und 3 ml Methylenchlorid getropft. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum Wasser, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (4:1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3~methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-tert. butylester. IR-Spektrum (in CILCl«) : charakteristische Banden bei 5.60, 5.77, 5.90, 8.29 u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Zu einer Lösung von 698 mg (1 mM) eines Gemisches bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-S-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester in 1.5 ml Methylenchlorid wird bei 0° C unter Rühren langsam ein Gemisch von 0.7 ml Trifluoressigsäure, 0.6 ml Anisol und 2.5 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 0° C gerührt, mit 100 ml Aether/Pentan 1:3 geschüttelt und der Niederschlag

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abfiltriert. Der Niederschlag bestehend aus einem Gemisch der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-S-phenoxyacetamido-^- oxoazetidin-1-yl]-S-methoxy-crotonsäure und der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure wird mit 25 ml Aether/Pentan 1:3 gewaschen und im Vakuum getrocknet. IR-Spektrum (in CH^Cl ): charakteristische Banden bei 5.60, 5.80, 5.94, 8.55, 9.95 u.

b) Eine Lösung von 532 mg (1.0 mM) eines Gemisches" bestehend aus der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure und der 2-14-(Benzthiazol-2-yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure in 5 ml trockenem Dioxan enthaltend 10% Oxalylchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessen im Vakuum eingedampft. Der feste, nichtkristalline Rückstand bestehend aus einem Gemisch des 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-ylJ-S-methoxy-crotonsäure-chlorids und des 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-chlorids kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. IR-Spektrum (in CHUCl_?): charakteristische Banden bei 5.58, 5.90, 9.95 j.i.

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- im -

Beispiel 10

Eine Lösung von 367 mg (0.5 mM) eines Gemisches, bestehend aus dem 2-[4-(p-Nitrobenzolsulfonylthio)-3-phenoxy· acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenyl· methylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, und 152 mg (1.0 mM) 1»5-Diazabicyclo[5.4.0]un~ dec-5-en in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter wässriger Natriuinbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 7:1 als Laufmittel chromatographiert, wobei reiner 7ß-Phenoxyacetamido-3-niethoxyceph-2-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten wird. Durch Elution mit Toluol/Aethylacetat 2:1 wird anschliessend ein Gemisch isoliert, das neben dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester auch den 7 β-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester enthält.

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Die Ausgangsir.aterialien können wie folgt hergestellt werden:

a) Analog Beispiel 4ai) wird aus 348.5 rag (0.5 ruM) eines Isorcerengemisches, bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxycrotonsäure-diphenylir.ethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylrnethylester, und 200 mg (0.68 mM) Silberp-nitrobeazolsul£inat durch einstündiges Rühren bei 60° C in 10 nil Aceton/Wasser 9:1 ein Gemisch, bestehend aus dem 2-[4-(p-Nitrobenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, erhalten.

Silber-p-nitrobenzolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-p-nitrobenzolsulfinat erhalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum während 24 Stunden bei 50-60° C getrocknet.

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Beispiel 11

Analog Beispiel 10 wird aus 351.5 mg (0.5- mM) eines Isomerengemisches, bestehend aus dem 2-[4-(p-Methoxybenzolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-l-yll^-methoxycrotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, und 152 mg (1 mM) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en ein Gemisch, bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido^-methoxy-ceph^-em^-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, erhalten, das durch Chromatographie in die beiden Isomeren aufgetrennt werden kann.

Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden:

a) Analog Beispiel 4ai) wird aus 697 mg (1 mM) eines

Isomerengemisches, bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yl~ thio)-3-phenoxyacetämido-2-oxoazetidin-l-yl]-S-methoxy-cro^ tonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethy!ester, und 361 mg (1.3 niM) Silber-pmethoxybenzolsulfinat durch einstlindiges Rühren bei Raumtemperatur in 20 ml Aceton/Wasser 9:1 ein Gemisch, bestehend aus dem 2-[4-(p-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-methoxy-crotonsäure-diphenylniethylester

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und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester enthalten. IR-Spektrum (in CHpCl₂): charakteristische Banden bei 5.60, 5.88, 6.18, 8.76 u.

Silber-p-methoxybenzolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-p-methoxybenzolsulfinat erhalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum 24 Stunden bei 50-60° C getrocknet.

Beipsiel 12

Analog Beispiel 10 wird aus 336.3 mg (0.5 iriM) eines Isomerengemisches," bestehend aus dem 2-(4-Benzolsulfonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsiiurediphenylmethylester, und 152 mg (1 mM) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0] undec-5-en ein Gemisch, bestehend aus dem 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und dem 7j3-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, erhalten, das durch Chromatographie in die beiden Isomeren aufgetrennt werden kann.

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- te* -

Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden:

a) Analog Beispiel 4ai) wird aus 697 mg (1 πιΜ7 eines Isomerengemisches, bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, und 324 mg (1.3 mM) Silberbenzolsulfinat durch 90 minUtiges Rühren bei Raumtemperatur in 20 ml Aceton/Wasser 9:1 ein Gemisch, bestehend aus dem
2~(4-Benzolsul£onylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-lyl)-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, erhalten.
IR-Spektrum (in CH2CI2): charakteristische Banden bei 5.60, 5.88, 8.74 u.

Silberbenzolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natriumbenzolsulf inat erhalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum 24 Stunden bei 50-60° C getrocknet.

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Beispiel 13

Analog Beispiel 1 kann aus dem Isomerengemisch bestehend aus 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxycrotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester durch 12 bis 14 stündiges Rühren bei Raumtemperatur mit Tetramethylguanidin in Tetrahydrofuran ein Isomerengemisch, bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy· ceph-2-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten werden.

Beispiel 14

Eine Mischung von 104,5 mg (0,15 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2-[4-(Benzthiazol-2-ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin~l-yl]-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-* diphenylmethylester, 35 mg (0,225 mM) p-Toluolsulf insäure und 80 mg (0,525 mM) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5~en in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Benzol verdünnt und

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nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumchloridlösung, 0,5 N Natriumhydroxidlösung und wiederum verdünnter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie des Rückstandes an 3.5 g säuregewaschenem Silikagel mit Toluol/Aethyl· acetat 7:1 ergibt zunächst den reinen 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester. Toluol/ Aethylacetat 2:1 eluiert anschliessend den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

Beispiel 15

Eine Mischung von 141 mg (0,2 irM) 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und 61 mg (0,4 mM) 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in 4ml trockenem Tetrahydrofuran wird 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 10 gibt ein rohes Gemisch bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-emr4acarbonsäure-diphenylmethylester und dem 7β-Phenoxyacetamide-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester im Verhältnis von etwa 4,4 : 1, dass durch Chromatographie an Silikagel analog Beispiel 10 in die beiden Isomeren aufgetrennt werden kann.

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Die beiden Verbindungen entstehen in etwa gleichem Verhältnis, wenn man 141 g (0,2 mM) 2-[4-(o-Methoxybenzolsulf onylthio) -3-phenoxyacetamide-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester analog behandelt.

Die beiden isomeren Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden:

a) 3,49 g (5 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-ylthio)^-phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-1-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester im Verhältnis etwa 4:1 wird mit 1,82 g (6,5 mM) Silber-o-methoxybenzolsulfinat in 100 ml Aceton/Wasser 9:1 für 130 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 140 g säuregewaschenem Silikagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 chromatographiert. Es werden 50 ml Fraktionen aufgefangen, von denen Fraktionen 7 bis 13 reinen 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester enthalten, IR-Spektrum (CH₉Cl₇): 5,60, 5,90, 8,72, 915 u, und Fraktion 25 und die folgenden Fraktionen reinen 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylcster ergeben, IR-Spektrum (CH„C1_?): 5,60,

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- ω* -

5,90, 8,20, 8,30, 8,72, 9,80 p. Fraktionen 14 bis 24 enthalten Gemische der beiden Isomeren.

Beispiel 16

Eine Mischung von 57 mg (0,1 mM) rohem 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidinl-yl]-3-methoxy-isocrotonsäurechlorid und 43 mg (0,3 mM) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en in 2 ml trockenem Methylenchlorid wird 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 0,5 ml Methylenchlorid gelbst, mit 5 ml Pentan/Diäthyläther 3:1 versetzt und geschüttelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Pentan/Diäthyläther 3:1 gewaschen. Er besteht aus der ziemlich reinen 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4x-carbonsäure.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine Mischung von 703 mg (1 mM) reinem 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-

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l-yll-S-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester, 0,7 ml Trifluoressigsäure und 0,66 ml Anisol in 4 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden bei 0° C gerührt. Die Mischung wird hierauf mit 50 ml Pentan/Diäthyläther 3:1 versetzt und kräftig geschüttelt. Der weisse Niederschlag von reiner 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^- oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure wird abfiltriert und mit Pentan/Diäthyläther 3:1 gewaschen. IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 5,60, 5,93, 6,25, 8,72 u.

b) Zu einer Lösung von 54 mg (0,1 mM) 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetiain- l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure in 0,5 ml einer 10%-igen Oxalylchloridlösung in Dioxan wird ein Tropfen Dimethylformamid in Dioxan zugefügt, worauf sofort Gasentwicklung eintritt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Lösungsmittel und Ueberschuss Oxalylchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt das 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocroton- säurechlorid in Form eines leicht orangefarbenen Schaumes, IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 5,60, 5,90, 8,70 ρ.

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Beispiel 17

Eine Lösung von 200 mg (0,254 mM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäurediphenylmethylester in 2 ml Dimethylformamid wird mit 57 pl (0,38 mM) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Aethylacetat versetzt und mit Wasser und 2N Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aethylacetat 1:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 7ß-(D-a-tert.Butylcarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methoxy-ceph-2-em-4α-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 166-168° C (Methylenchlorid/ Pentan); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Diäthyläther):

Rf -Wert λ, 0,51; UV-Spektrum (in Aethanol) : > = 257 mu

max *

(E = 3500); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (Schulter), 5,92, 6,16, 6,64 und 6,72 u; und den 7ß-(D-a-tert.Buty!carbonyl-

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250633Q

-Wi-

amino-a-phenyl-acetylamino)-3-inethoxy-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester vom Schmelzpunkt 162-163° C (Diäthyläther); DÜnnschichtchromatogramm: Rf-Wert: α. 0,33 (Silikagel; Diäthyläther); UV-Spektrum (in Aethanol)λ _max = 265 mu (£ = 6600); 280 mp (Schulter) (£ = 6200); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 2,92, 5,58, 5,64 (Schulter), 5,82, 6,22 und 6,67 ρ.

Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:

a) Ein Gemisch von 8,8 g 7ß-(D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° C gerührt, dann mit 400 ml vorgekUhltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert, Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7ß- (D-a-Phenyl-glycylamino) -S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure, das in 20 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%-igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann 20 ml Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4° C stehen. Der

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farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 7ß-(D-a-Phenyl-glycylamino)-S-

bonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Hydrats vorliegt, F. 174-176° C (unter Zersetzen); Mt = + 149° (c = 1,03 in 0,1-n. Salzsäure); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf ^ 0,36 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6;30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n.. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):λ = 267u (& = 6200); Inf rarotabsorptions· Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 5,72 u, 5,94 p, 6,23 μ und 6,60 μ.

t 1

b) Ein Gemisch von 0,063 g 7/3- (D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methoxy-2-cephem-4acarbonsäure-diphenylmethylester, 0,1 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abfiltriert und getrocknet. Das so erhältliche farblose und pulverförmige Trifluoracetat der 7ß-(D-a-Phenyl-glycylamino)-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure wird in 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer

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1O%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf etwa 5 eingestellt. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, filtriert den farblosen Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält so die 7ß- (D-a-Phenyl-glycylaniino)-3-methoxy-2-cephem-4a-earbonsäure als inneres Salz, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 'V 0,44 (System: n-Butanol/Pyridin/EssigsMure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): } schulter^{= 26}° ^μ*

c) Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 0,63 g 7j3-(D-atert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0° C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert; man erhält so das 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di-

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0633Q

phenylmethylester-l-oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 172-175° C; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf α/ 0,44 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):

277 mu (% = 7200); Infrarotabsorptionsspektrum (in

Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,56 μ, 5,71 μ, 5,83 μ, 5,90 μ, 6,27 μ und 6,67 μ.

d) Eine auf -10° C gekühlte Lösung von 1,30 g 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-dipheny!methylester-1-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 7ß-(D-ot-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf 1,0,39 (System: Diätbyläther; Entwicklung mit Joddampf); [a)_O = 1° + 1° (c = 0,981 in Chloro-

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250633Q

- 3-95 -

form); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):^

max

= 264 ρ (£. = 6300; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 ρ, 5,62 ρ, 5,84 μ, 5,88 ρ, 6,25 μ und 6,70 ρ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

e) Eine auf -15⁰C gekühlte Lösung von 31,2 g (0,12 mMol) D-N-tert.Butyloxycarbonyl-phenylglycin und 16,7 ml (0,12 mMol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 16,5 ml (0,12 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei -10° C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,6 g (0,10 mMol) 6-Amino-penicillansMure und 15,4 ml (0,11 mMol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran/Wasser 2:1 zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triethylamin bei ca. 6,9 konstant gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 5° C mit Phosporsäure auf pH 2.0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das in Form eines hellgelben Schaumes erhalte-

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ne rohe N-tert .Butyloxycarbonyl-airipicillin hat im Dünnschichtchromatogramm den Rf-Wert ^0,65> (Silikagel; Aethylacetat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:1.0.

f) Eine Lösung von 57,22 g rohem N-tert.Butyloxyearbonyl-ampicillin in 100 ml Eisessig wird innerhalb 10 Minuten mit 21,6 ml 30%-igem Wasserstoffperoxyd (0,25 M) versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dcκ Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 2 1 Eiswasser gegössen, das in Form eines voluminlösen Niederschlages^ N-tert.Butyloxycarbonyl-ampicillin-l-oxid abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion des Filtrates mit Aethylacetat können weitere Mengen rohes N-tert.Butylcarbonyl-ampicillin-l-oxid erhalten werden. DUnnschichtchromatogramm (Silikagelj Aethylacetat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10) Rf-Wert^0,30.

g) Eine Mischung von 67,7 g rohen N-tert.Butyloxycarbonyl-ampicillin-1-oxid in 380 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 42 g (0,23 M) Diphenyldiazomethan in 130 ml Dioxan versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft. Der

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250633Q

Rückstand wird mit Petroläther digeriert, der Petrolätherextrakt verworfen und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Aether/Hexan kristallisiert. Man erhält den N-tert.Butyloxycarbonyl-ampicillin-l-oxid-diphenylmethylester vom

On

Schmelzpunkt 164-166° C; [α]ΖΤ = + 117° + 1° (c = 1, CHCl.,); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91, 2,94, 5,54, 5,69, 5,82 (Schulter), 5,88, 6,60, 6,68 ji; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert λ, 0,23/ (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

h) Eine Mischung von 11,2 g (17,7 mMol) N-tert.-Butylöxycarbonyl-ampicillin-l-oxid-dipheny!methylester und 3,26|(19,5 mMol) Mercaptobenzthiazol in 170 ml Toluol wird 3 Stunden in einer Rückflussapparafur mit Wasserabscheider gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel· mit Toluol/Aethylacetat 3:1 als Elutionsmittel chromatographiert und ergibt den amorphen 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-(a-tert.butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-WerfuO,37 (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94, 5,64, 5,76, 5,86 (Schulter), 5,91 und 6,71 u.

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i) Eine Lösung von 2,34 g (3,0 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio) -3 - (α-tert .butyloxycarbonylamino-aphehyl-acetylamino) -2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 30 ml Aceton/Wasser-9:1 -wird bei 0° C mit 0,868 g (3,46 mMol) Silbertoluolsulfinat versetzt und 1 Stunde im Eisbad gerührt. Vom ausgefallenen Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird in Toluol aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid.-lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen den amorphen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)r3-(α-tert.butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert λ. 0,33 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat

1 1

3:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93, 5,57, 5,70, 5,82, 6,21, 6,65 p.

j) In eine auf -70° C gekühlte Lösung von 2,30 g

(3,0 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-(α-tert.butyloxycarbonylamino-ot-phenylacetylamino) -2-oxoazetidin-l-yl ] 3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 230 ml Methylenchlorid wird während 7 Minuten ein Ozon/Sauerstoff-Strom (0,5 mMol Ozon pro Minute) eingeleitet. Nach Zugabe von 1 ml Dimethylsulfid wird die Lösung 1 Stunde ohne

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Kühlung weitergerUhrt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether/Hexan umkristallisiert und ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-(atert.butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-2-oxoazetidin-l-ylj-S-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 182-184° C; UV-Spektrum (Aethanol):^

XCici X.

= 259 mu (£ = 13400); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92, 5,59, 5,83, 5,92, 6,03 (Schulter), 6,18, 6,68 u; Dünnschichtchromatogramm: Rf-WertvO.55 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 1:1)..

k) Eine Lösung von 0,54 g (0,7 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-(a-tert.butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-oxo-azetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäurediphenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid/Methanol 1:1 wird bei 0° C mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlb'sung während 15 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Präparative Schichtchromatographie des Rückstandes an Silikagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 als Laufmittel und Elution der im UV-Licht sichtbaren Zone liefert den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-(atert.butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methoxy-crotonsMure-diphenylmethylester, der

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aus Methylencblorid/Diäthyläther/Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 204-206° C; UV-Spektrum (Aethanol):

> = 259 lop (E= 16 000); IR-Spektrum (Nujol): charakmax *

teristische Banden bei 2,93, 5,58, 5,80, 5,84, 5,93, 6,24, 6,57 u; DUnnschichtchromatogramni: Rf-Wert τ, 0,33 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 1:1).

Beispiel 18

Eine Mischung von 670 mg (1 mMol) 2-l4-(p-Toluol·

sulfonylthio)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester, 6.7 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 0.22 ml 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en wird 25 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Toluol verdünnt und nacheinander mit 2N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach präparativer Dickschichtchromatographie an Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 den 7ß-Phenylacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure~diphenyl-

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methylester vom Schmelzpunkt 166-169° C (aus Methylenchlorid/ Hexan), UV-Spektrum (Aethanol):) = 258 mu (t> « 4500),

max

IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei' 2.93, 5,62, 5,73, 5,93, 6,66 p, Rf-Wert τ/0,54 (Silicagel; System Toluol/Aethylacetat 1:1) und dem amorphen 7ß-Phenylacetamido-S-methoxy-ceph-S-em-A-carbonsäure-diphenylmethyl-

ester, UV-Spektrum (Aethanol) : )* =258-mu (£-=6350),

Tiicix

264 mp (Z= 6350), 282 ΐπμ (^= 5600) (Schulter), IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26,. 6,66 μ, Rf-Wert-w 0,37 (Silicagel; System

Toluol/Aethylacetat 1:1), im Verhältnis 8:1.

Die Weiterverarbeitung kann wie folgt vorgenommen werden:

Der 7ß-Phenylacetamido-3-methpxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester-kann analog Beispiel 17c) in das 7ß-Phenylacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid vom Schmelzpunkt 152-155° (aus Aceton/Diäthyläther), Rf-Wert 0,31 (Silicagel; System:

Aethylacetat), UV-Spektrum (in 95%-igem Aethanol)Λ . =

max

288 mjj (X - 3610) und Schulter bei*) = 247 mu; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 und 6,61 u, Übergeführt werden.

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'A.OV

Ein reineres Prodvilct, das hauptsächlich aus dem

7p -Phcnylacetaitiido-S-methoxy-ceph- 3- em-4- carbons äure-diphe-Dyliiic-thylciKLor-lß-oxid besteht, kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 6,7 g (10 inMol)2-[4-(p-Toluolsulfonylth:Lo)-3-phenylacetamidc -P.-oxoazetidin-l-yl]-3~methoxy~ isocrotonsiuire-diphenylmethyl ^.ster in 67 ml abs. Tetrahydrofuran wird mit 2,28 ml (15 mMol) !,S-Diazabicyclop^jO] undec-5-en 15 Minuten bei 20⁰C gerlihrt, mit 0,7 ml Eisessig Versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der ölige, dunkle Rückstand Xtfird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 15 ml Wasser, .0 ml 0,5 N Salzsäure, 10 ml gesättigter wässriger Natriumbit arbonatlösung und 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrigen Pt äsen werden mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Extrakte vereinigt und bei 0⁰C mit 2,24 ml 40%-iger Peressigsäure 15 Minuten im Eisbad gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung von 1,50 g (6 mMol) Natriumthiosulfat-pentahydrat in 20 ml Wasser versetzt, 10 Minuten gerlihrt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird noch mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation des festen Rückstandes aus Methylenchlorid/Petroläther ergibt das

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7ß-Phenylacetamido-3-methoxy~ceph-3-ein-4-carbonsäurediphenylmethylester-lß-oxid vom Schmelzpunkt 175-176°C; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf-Wert -^ 0,1 (Toluol/Aethylacetat l:l)_>UV-Spektrum (Aethanol): ^\ = 279 mu (i = 7300); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94; 5,56; 5,78; 5,91; 6,20; 6,67u.

Aus den 1-Oxiden kann analog Beispiel 17e) der 7ß-Phenylacetamido-3-methoxy-ceph-3-ei]i-carbonsäurediphenylmethylester erhalten v/erden.

Aus letzterem kann durch Verseifung analog Beispiel 17a) die rohe 7ß-Phenylacetamido~3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure erbalten werden, die durch Chromatographie an Silicagel (enthaltend 5% Wasser) mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Aceton und anschliessende Lyophilisation aus Dioxan gereinigt werden kann, UV-Spektrum (in 95%-igem Aethanol·): ) = 265 mp(£ = 5800); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 und 6,67 u.

Das Ausgangsmaterial und die Zwischenprodukte können wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Mischung von 37,24 g (0,1 Mol) Penicillin G-Kaliumsalz in 90 ml Wasser, 7,3 ml Aceton und 150 ml Chloroform wird unter Rühren bei 0° C innerhalb 40 Minuten mit 19,4 ml 40-prozentiger Peressigsäure versetzt. Nach weiteren 15 Minuten wird bei der gleichen Temperatur por-

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- 2-Θ4 -

tionenweise 28 g (0.15 Mol) Benzophenonhydrazon, dann 6,3 ml 1-prozentige wässrige Kaliumjodidlösung und anschliessend innert 1,5 Stunden tropfenweise ein Gemisch von 32,5 ml 10-prozentiger Schwefelsäure und 28 ml 40-prozentiger Peressigsäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei 0° C nachgerlihrt, auf 15° aufgewärmt und mit 400 ml Chloroform verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase nacheinander mit 300 ml 5-prozentiger wässriger Natriumbisulfitlösung, 300 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 300 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlö'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aethylacetat/Petroläther umkristallisiert und ergibt das o-Phenylacetamidopenicillansaurediphenylmethylester-lß-oxid, Schmelzpunkt 139° C; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf-Wert χ 0,4.0 (System Toluol/AethyI-acetat 1:1), IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94, 5,56, 5,70, 5,92 und 6,57;x.

b) Eine Mischung von 5,165 g (10 mMol) 6-Phenylacetamidopenicillansäure-diphenylmethylester-lß-oxid in 50 ml Toluol und 0,5 ml Eisessig wird mit 1,83 g (11 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol versetzt und 2 Stunden in einer mit einem

C Π O Q Off? / fi P 7 0

Wasserabscheider versehenen Rückflussaparatur gekocht. Beim Erkalten kristallisiert der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenylacctamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylcn-buttersäurediphenylmethylester spontan aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 134-136° C; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-Wert-vO,52 (System Toluol/Aethylacetat 1:1), UV-Spektrum (Aethanol): ^ = 269 mu (t = 12700); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90, 5,60, 5,72, 5,92 und 6,61p.

c) Das unter b) erhaltene Produkt braucht zur Weiter-'verarbeitung nicht isoliert zu werden. Nach dem Erkalten kann man die Reaktionsmischung direkt mit 30 ml Toluol verdünnen, mit 3,95 g (15 mMol) Silber-p-toluolsul£inat versetzen und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Der ausgefallene, gelbe Niederschlag wird über Hyflo abfiltriert und mit Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindarnpfrückstand wird in Toluol aufgenommen und mit Petroläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethylacetat/

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■Ä0V

Petroläfher umkristallisiert. Der erhaltene 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetamido~2-oxQazetidin-l-yl]-3-methylen-buttejrsäure-diphenylmethylester hat den Schmelzpunkt 75° C; DUnnschichtchromatograrnm (Silikagel): Rf-Wert Λ» 0,47 (System Toluol/Aethylacetat 1:1), UV-Spektrum

(Aethanol) : ,Λ = ²⁵⁹ mu (£ = 4300); IR-Spektrum (Methymax *

lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92, 5,62, 5,74, 5,94 und 6,

d) Eine Lösung von 655 mg (1 κΜ) 2-[4~(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen buttersäure-diphenylmethylester in 65 rcl Methylenchlorid wird bei -65° C mit einem Ozon/Sauerstoff-Gemisch bis zur leichten Blaufärbung behandelt. Nach Zugabe von 0,5 ml Dimethylsulfid lässt man auf Raumteaiperatur erwärmen und dampft im Vakuum ein. Der erhaltene rohe 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester, Rf-V7ert % 0,46 (Silikagel; System Toluol/Aethylacetat 1:1), IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95, 5,60, 5,98, 6,18, 6,61 ρ, kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

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e) Das unter d) erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml Methanol gelöst und bei 0° C mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum "wird der Rückstand durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetarnido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-dipheny!methylester, Pvf-Wert λ,0,2 (Silikagel; System Toluol/Aethylacetat 1:1), IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94, 5,61, 5,96, 6,24, 6,62 μ, neben wenig 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) ~3-phenylacetamido-2- oxoazetidinl-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester.

Beispiel 1.9

Zu einer Lösung von 6,06 g (10 mMol) eines 3^-Gemisches der isomeren 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-3-methoxy-croton- und -isocrotonsäure-benzylester und 2,33 g (15 mMol) p~Toluolsulfinsaure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren 5_s20 ml (35 inMol) 1^5-Diazabicyclof5.4.0]undec-5-en gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, mit 500 ml Methy-

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lenchlorid versetzt und nacheinander mit 200 ml 0,5 N Salzsäure, 200 ml Wasser, 200 ml 0,5 N Natriumbicarbonat und 200 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g säuregewaschenem Silicagel Toluol/Aethylacetat 3:1 chromatographiert, wobei durch Zugabe von Diäthyläther zu den Fraktionen der 7ß~Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4a— carbonsäure-benzylester vom Schmelzpunkt 148 - 151°C erhalten wird. IR-Spektrum (Methylenchlorid)

20 charakteristische Banden bei 5_}6O, 5,75, 5,90, S,25u; [α] = +284° + 1° (c = 1; Chloroform).

Toluol/Aethylacetat 2:1 eluiert den gleichfalls mit Diäthyläther fällbaren 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure~benzylester vom Schmelzpunkt 89-91°C; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,85, 5,90; [a]^ = +47° +1° (c = 1; Chloroform).

Das Verhältnis der Ceph-2-em- zur Ceph-3-emverbindung beträgt etwa 3:1.

Die Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:

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Eine bei O⁰C bereitete Lösung von 454 mg (1 mMol) eines ca. 3:1-Gemisches von yß-Phenoxyacetamido-S-methoxy-ceph-· 2~em-4oc-carbonsäure-benzylester und 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 15 ml vorgekühlter 0,1 N Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei O⁰C weitergerührt, dann mit 100 ml Eiswasser und 100 ml vorgeklihltem Methylenchlorid versetzt und heftig gerührt. Zugabe von etwas gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bewirkt eine Trennung in zwei Phasen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit weiteren 30 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Methylehchlorid überschichtet, mit 10 ml 2 N Salzsäure versetzt und durchgeschüttelt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird noch zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene weisse Schaum kristallisiert bei Zugabe von Chloroform und Diäthyläther und ergibt die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-2-em-4oc-carbonsäure vom Schmelzpunkt 142°C (Zersetzung) IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 5,65, 5,75, 5,95/!.

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 36,6 g (0.1Mol) 6-Phenoxyacetamido-penicillansaure-lß-oxid in 150 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Kühlen mit Leitungswasser 20 ml (14,6 g, 0,145 Mol) Triäthylamin und 17 ml (24,5 g, 0,143 Mol) Benzylbromid zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei'Zimmertemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit ca. 1000 ml Wasser gewaschen, 2 Tage im Vakuum bei 40° getrocknet, dann in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und nochmals mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende weisse Schaum wird in 150 ml Aethylacetat gelöst und zuerst bei Raumtemperatur, dann bei -20° stehen gelassen, wobei reines6-Phenoxyacetaniido-penicillansäurebenzylester-lß-oxid kristallisiert. Schmelzpunkt 139-140⁰C; IR-Spektrum (Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,55, 5,75, 5,9Ou; [a]fr = + 174° + l°(c = 1, Chloroform).

Aus der Muterlauge können durch Chromatographie auf 250 g mit Säure gewaschenem Silicagel mit Toluol-Aethylacetat (1 : 1) weitere Mengen des kristallinen Benzylester-lßoxids erhalten werden.

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•Au-

b) 4,56 g (10 mMol) 6-Phenoxyacetainido-penicillansaurebenzylester-lß-oxid und 1,84 g (11 mMol)2-Mercaptobenzthiazol werden in 100 ml Toluol während 5 Stunden am Rückfluss (Badtemperatur 135°) erhitzt. Das Gemisch wird stehen gelassen, wobei der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-benzylester auskristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit 50 ml Toluol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Durch Chromatographie der Mutterlauge auf 70 g mit Säure gewaschenem Kiesel. gel mit Toluol-Aethylacetat (3:1) können weitere Mengen des kristallinen Produktes gewonnen werden. Schmelzpunkt des reinen Produktes 150-^153° C; IR-Spektrum (Methylenchlorid):

20

charakteristische Banden bei 5,6Oj 5,75, 5,9O_-U; f⁰^™ ⁼ -112° + l°(c = 1; Chloroform).

c) Durch eine Lösung von 6,06 g (10 iriMol)2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylen-buttersäure-benzylester in 300 ml Methylenchlorid wird bei -20⁰C solange ein Sauerstoff/Ozon-Gemisch durchgeleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig ozonisiert ist '(Kontrolle mittels DUnnschichtchromatographie, Silicagel, Toluol/Aethylncetat 1:1). Zu dem Gemisch wird dann 50 ml 10% wässrige Natriumbisulfitlösung gegeben und solange (5min) gertihrt, bis mit Kaliumjod id-Stärke kein Ozonid mehr

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nachweisbar ist. Zum Gemisch werden 300 ml Wasser gegeben und das Produkt zwischen den beiden entstandenen Phasen verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 100 ml Aether-Pentan (1:1) bei 0⁰C zerrieben, worauf der 2-[4-feenzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxy-crotonsä'ure-benzylester auskristallisiert, Schmelzpunkt 58-62°C; IR-Spektrum (Methylepchlorid): charak-

20 teristische Banden bei 5,60, 5,90, 6,00u; [α] = -92° + 1° (c = 1, Chlorof orai).

d) 6,08 g (O.OlMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2- Qxoazetidin-1-yl]-3-hydroxy-crotonsäurebenzylester und 3,50 g (0.013MoI) Silber-p-toluolsulfinat werden in 200 ml Aceton-Wasser (9:1) während 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.Der gebildete gelbe Niederschlag wird über Cellit abfiltriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und das FiItrat im Vakuum aufein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Das Produkt wird dann zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natriumsulfatlösung verteilt. Die

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organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Aethylacetat, wenn nötig unter Erwärmen aufgenommen, von etwas Unlöslichem filtriert und erneut eingedampft. Durch Zugabe von 100 ml Aether-Pentan bei 0⁰C kristallisiert der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2~oxoazetidin~ l-yl]-3-hydroxy-crotonsä*ure-benzylester vom Schmelzpunkt 151-152°C; IR-SpektrumCMethylenchlorid): charakteristische

on Banden bei 5,60, 5,90, 6,00, 8,75u; [a]* - -16° + 1° (c = 1; Chloroform).

e) Zu einer Lösung von 5,97 g (0,01 Mol) reinen 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio) -S-phenoxyacetamido-^-oxazetidinl-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-benzylester in 50 ml Methylenchlo* rid wird bei O⁰C unter Rühren eine ätherische Diazomethanlösung getropft bis das Ausgangsmaterial vollständig methyliert ist (Kontrolle: DUnnschichtchromatographie auf Silicagel, Toluol/Aethylacetat 1:1). Ueberschüssiges Diazomethan wird durch ein paar Tropfen Eisessig neutralisiert , (Ueberschuss Eisessig vermeiden), worauf das Gemisch im Vakuum eingedampft wird. Der gelbliche, schaumartige Rück*

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stand wird aus Diäthyläther/Pentan (1:1) zur Kristallisation gebracht und man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoa2etidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-benzylester und dem 2-[4-(p-Toluol sulfonyl thio)- 3-phenoxyace tamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-benzylester im Verhältnis von etwa 3:1.

Durch wiederholte Chromatographie an Silikagel mit Toluol/Essigsäureäthylester 1:1 können die beiden Isomeren getrennt werden. Der erhaltene 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-

2Ω

benzylester hat den Schmelzpunkt 166-168° C; W^ = -36° + 1° (c = 1; Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,80, 5,90, 8,72 μ; NMR-Spektrum (Chloroform): charakteristische Banden bei 2,12 (s); 5,00 (dd); 5,90 (d) ppm; DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wertλ.0,10 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 1:1). Der erhaltene 2-[4-(p-Töluolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy- isocrotonsäure-benzylester hat den Schmelzpunkt 59-63° C;

[aJ_D = -1° +1° (c = 1; Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,87 sh. 5,90, 8.72 p; NMR-Spektrum (Chloroform): charakteristische Banden bei 2.32 (s), 5,45 (d,d), 5,72 (d) ppm; DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert λ,0,13 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 1:1).

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- 045 -

Beispiel 20

Eine Lösung von 534 rag (1 mMol) eines Gemisches bestehend aus 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamiäo-2-oxoazetidin-l-yl)-3-methoxy-isocrotonsäure-methylester und 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-3-methoxy-crotonsäure-methylester im Verhältnis von etwa 4:1 in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 302 mg (2 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und 40 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 70 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonat-.lösung und wiederum Wasser gewaschen. Die organische Phase wird

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf 15g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 2:1 und dann 1:1 chromatographiert, wobei zunächst der reine 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-2-em-4a-carbonsäure-methylester, IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,70, 5,90, 8,25p, und anschliessend der reine 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-methylester, IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60,

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5,85, 5,90, 7,iqu,in Form farbloser Schäume, eluiert werden.

Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:

Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 382 mg 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4ocTcarbonsäure-methylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 15 ml gekühlte 0,1 N wässrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Nach 5 Minuten wird 100 ml Wasser und 70 ml Methylenchlorid zugefügt und das Gemisch durch Zugabe von 10 ml 1 N wässriger Salzsäure angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Diäthyläther zur Kristallisation gebracht und ergibt die 7ß-Phenoxyacetamido-3~methoxy-ceph-2-em-4occarbonsäure vom Schmelzpunkt 142° (Zersetzung).

Die gleiche Verbindung vom Schmelzpunkt 142° (Zersetzung) wird erhalten, wenn der 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-methylester, wie vorstehend beschrieben, mit 0,1 N Kaliumhydroxidlösung verseift wird.

Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:

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- aw -

a) Eine Lösung von 19,25 g (50 mMol)6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-methylester-lß-oxid und 9,4 g (55 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol in 500 ml trockenem Toluol wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Erwärmen (-v- 80°) in 400 ml Aethylacetat aufgelöst, mit 0,2 g Aktivkohle behandelt und durch eine elektrisch geheizte Glasfritte abgenutscht. Beim Abkühlen scheidet sich der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-butter'-säure-methylester vom Schmelzpunkt 132 "^ 134°C ab. Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen dieser Verbindung erhalten werden (Schmelzpunkt 135 -v 137°C).

b) Durch eine Lösung von 20,6 g (40 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidinl-yl]-3-methylen-buttersäure-methylester in 400 ml Aceton wird bei -20⁰C ein Ozon/Sauerstoff-Gemisch geleitet, bis dUnnschichtchromatogr aphis ch (Silicagel, Toluol/Aethylace¹-tat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist» Das Gemisch wird hierauf mit 40 ml Dimethylsulfid versetzt und

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während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt, bis mit Kaliumjodid-Stärke kein Ozon mehr nachweisbar ist. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und der flüssige Rückstand auf· 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 200 ml Eiswasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und bei 0⁰C aus Diäthyläther/Pentan zur Kristallisation gebracht. Der erhaltene 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]^-hydroxycrotonsäure-mathyl-

esterhat einen Schmelzpunkt .von 127^13O°C; IR Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,90, 6,00, 8,10ja. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 3:1 können weitere Mengen des Produkts gewonnen werden.

c) Zu einer Lösung von 4,85 g (0,01 Mol) 2-{4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidinl-ylJ-S-hydroxy-crotonsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid wird bei 0°C unter Rühren soviel ätherische Diazomethanlösung gegeben, bis nach jeweils 15-minütigem Rühren dUnnschichtchromatographisch (Silicagel, Toluol/Aethylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.

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Ueberschlissiges Diazomethan wird mit der minimalen Menge Essigsäure neutralisiert und das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidinl-ylj-S-methoxy-isocrotonsäure-methylester und 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio-3-phenoxyacetamide-2-oxoazetidin-1-yl]-ß-methoxy-crotonsäure-methylester im Verhältnis von etwa 4:1. IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60, 5,85, 5,90, 9,05, 10,0Ou.

d) Eine Mischung von 5,03 g (0,01 Mol) eines Gemisches bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetami do-2-oxoazetidin-l-yl]-S-methoxy-isocrotonsaure-methylester und dem entsprechenden Crotonsäure-methylester im Verhältnis von etwa 4:1, 3,50 g (0,013 Mol) Silber-p-toluolsulfinat und 200 ml Aceton/Wasser 9:1 wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerUhrt und dann durch Cellit filtriert. Der Filterrlickstand wird mit Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml verdünnter wässriger Natriumsulfatlösung wird durchgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und die Methylenchloridphase

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liber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der RUckstand wird zur Reinigtang bei 0⁰C mit Diäthyläther/Pentan verrieben und abfiltriert. Man erhält ein Gemisch von 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3~phenoxyacetamide-2-oxoazetidinl-yl)-3-methoxy-isocrotonsäure-methylester und 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetar.rido-2-oxoazetidin-l-ylJ-3- methoxy-crotonsäure-methylester im Verhältnis von etwa 4:1 in Form eines weissen Pulvers. IR-Spektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 5,60, 5,85, 5,90, 8,75p.

Beispiel 21

Eine Lösung von 731 mg (1 mMol) eines 1:1-Gemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-benzyloxy-croton- und dem entsprechenden -isocrotonsäure-p-nitrobenzylester wird in einem Gemisch von 0,185 ml (1,2 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran während genau 35 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf

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- 32* -

25 mg mit Säure gewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (3:1) chromatographiert. Man erhält ein Gemisch bestehend aus der Ceph-2-em- und der Ceph-3-em-verbindung im Verhältnis von etwa 3:1, das durch wiederholte Chromatographie in die reinen Isomeren aufgetrennt werden kann, wobei man den yß-Phenoxyacetamido-S-benzyloxy-ceph-^-em-Aa-carbonsäure-pnitrobenzylester vom Schmelzpunkt 160°-162° C (Diäthyläther/ Pentan)#IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.7, 5.9, 7.4 p,und den 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form eines farblosen Schaumes, IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.8 sh, 5.9, 7.9, 8.4 u, erhält.

Das erhaltene Isomerengemisch kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

Das erhaltene Isomerengemisch bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-pnitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa 3:1 wird in 8 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und Reste von Trifluoressigsäure mehrmals mit Toluol vertrieben. Der Rückstand wird auf 20 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (3:1)

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-UV

chromatographiert, wobei der Zß-Phenoxyacetaiiiido-S-hydroxyceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten wird. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.95, 3.3, 5.6, 5.75 sh, 5.9, 5.95 sh, 6.55, 7.45, 8.15, 8.3 p; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteristische Banden bei 3.4 (2h, AB q, J= 17 Hz), 4.57 (2H, s), 5.06 (IH, d, J = 5 Hz), 5.35 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.7 (IH, dd, J= 5, 10 Hz), 6.8-8.4 (1OH, c), 11.4 (IH, br.s.) ppm.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 1.282 g (2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml destilliertem Dioxan wird 30 ml einer "in situ" hergestellten Lösung von 1.2 g (zirka 10 mMol) Phenyldiazomethan in Aether (aus N-Benzyl-N-nitrotoluolsulfonamid hergestellt) bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden bei 45° C Badtemperatur am Rückfluss gekocht, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und hierauf mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und im Hoch-•vakuum getrocknet. Das erhaltene gelbe OeI wird auf 100 g mit Säure gewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 3:1 und

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2:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-ylj-3-benzyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-benzyloxy-isocrotonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa 1:1, das durch wiederholte Chromatographie wie zuvor in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann. IR-Spektrum des schneller laufenden Crotonsäurederivates (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.80, 5.90, 8.75 μ; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteristische Banden bei 2.2 (s), 5.05 (dd), 5.93 (d) ppm; DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wertλ. 0.3 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 2:1); IR-Spektrum des langsamer laufenden Isocrotonsäurederivates (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.85 sh, 5.90, 8.75 μ; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteristische Banden bei 2.5 (s), 5.41 (dd), 5.77 (d) ppm; DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert-v, 0.25 (Silikagel; Toluol/ Aethylacetat 2:1).

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Beispiel 22

Man löst 405 mg (0.5 mMol) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido· 2-oxoazetidin-l-yl]-3-diphenylmethoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden isomeren Isocrotonsäureester in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 0.9 ml (0.6 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-l-en enthält und rührt während genau 45 Minuten bei Zimmertemperatur. Das gelbe Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 0.5 N Salzsäure, Wasser und verdünnter, wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 7/J-Phenoxyacetamido^-diphenylmethoxy-ceph^-6111-4Ot-Ca^OnSaUrB-p-nitrobenzylester und dem 7/3-Phenoxyacetamido-3-diphenylmethoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.60, 5.70, 5.90, 6.55, 7.40 μ.

Das erhaltene Isomerengemisch der beiden Verbindungen kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

Eine Lösung von 340 mg des erhaltenen Isomerengemisches bestehend aus dem 70-Phenoxyacetamido-3-diphenylmethoxyceph-2-em-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxy-

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acetamido-S-diphenylmethoxy-ceph-S-em^-carbonsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 0,5 ml Trifluoressigsäure und 9,5 ml Methylenchlorid wird während 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals eingedampft. Der erhaltene Rückstand (enthält noch Trifluoressigsäure) wird auf 15 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (3:1) chromatographiert, wobei man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhält} IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.95, 3.3, 5.6, 5.75 sh, 5.9, 5.95 sh, 6.55, 7.45, 8.15, 8.3 u; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteristische Banden bei 3.4 (2H, AB q,l = 17 Hz), 4.57 (2H, s), 5.06 (IH, d,3· - 5 Hz), 5.35 (2H, AB q,} - 14 Hz), 5.7 (IH, dd,} - 5, 10 Hz), 6.8-8.4 (10 H, c), 11.4 (IH, br. s.).ppm.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: :

Zu einer Lösung von 641 mg (1 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 0.5 ml destilliertem Dioxan wird eine Lösung von 350 mg (1.75 mMol) Diphenyldiazomethan in 0.3 ml Dioxan gegeben und das Reaktionsgemisch während 36 Stunden ohne Rühren auf 50° C erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Dioxan mit Toluol durch

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erneutes Eindampfen vertrieben und der Rückstand auf 20 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (7:1) und (3:1) chromatographiert.

Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)^-phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-1-ylJ-S-diphenylmethoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem 2- [4- (p-Toluolsulf onylthio) -S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-diphenylmethoxy-isocrotonsäure-p-nitrobenzylester, IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.85 sh, 5.9, 6.25, 6.55, 7.43, 8.75 μ.

Beispiel 23

Eine Lösung von 933 mg (1.5 mMol) eines Isomerengemisches bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-benzyloxy-crotonsäuremethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-methylester im Verhältnis von etwa 1:1 und 350 mg (2.25 mMol) p-Toluolsulf insäure in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 800 mg (5.25 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und genau 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Benzol verdünnt und mit verdünnter wässriger Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natronlauge

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und nochmals Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie mit Toluol/Aethylacetat (5:1) an Silicagel erhält man ein Isomerengemisch bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-S-benzyloxy-ceph-S-em-A-carbonsäure-methylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido~3-benzyloxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-methylester: IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.60, 5.72, 5.85 sh, 5.90 ρ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 483 mg (1 mMol) 2-[4-Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-methylester in 1.5 ml Methylenchlorid/Diäthyläther wird mit 960 mg (zirka 8 mMol) frisch destilliertem Phenyldiazomethan versetzt und während 20 Stunden bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird auf 10 g mit Säure gewaschenem Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (2:1) chromatographiert und ergibt ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-[4-(Benzthiazol· 2-yldithio)-S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-benzyloxy-crotonsäure-methylester und dem entsprechenden Isocroton-

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säure-methylester im Verhältnis von etwa 1:1; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6, 5.85 sh, 5.9, 9.9 ji. -.

Beispiel 24

Analog Beispiel 5 d kann durch Umsatz von 1,16 g (3 mMol) erfindungsgemäss erhältlichem 7ß-Amino-3-methoxyceph-S-em-^carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat mit 1,5 ml (6,2 mMol) Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und anschliessend a) mit 765 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-(2-thienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid die 7ß-[D-oc-Amino-ot-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140° (mit Zersetzen); DUnhschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,22 (System: n-Butanol/ EssigsMure/Wasser 67:10:23) und Rf ~O,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorp tionsspektrum: )t _max - 235 mu (£ *= 11400) und /\_Schulter - 272 mu (£ » 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und ^_mav " ²38 νψ. (B - 11800) und λ _Schulter ^{β 267} W ^ " ^{65OO) in} °»¹"ⁿ' wässriger Natriumhydrogencarbonatlüsung,

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b) mit 940 mg (4,5 mMol)D-ct-Amino- (l,4-cyclob:exadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid, die 7ß-[D-a-Amino-oc-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure in der Form des inneren Salzes, F. 170° (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf-«-' 0,19 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf^ 0,58 (System: Isopnopanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsprptionsspektrum: ^ ■ = 267 my (^ = 6300) in 0,1-n. Salzsäure, und ^ = 268 rau (6= 6600) in 0,1-n.

wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung_i [a]^° -.+ 88° + 1° (C= 1,06; 0,1 N ^Salzsäure), und

c) mit 800 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-4-hydroxyphenylessigsäurechlorid-^hydrochlorid, die 7ß-[D-a-Amino-a- (4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F - 243 - 244,5°C (ab 231° Sinterbeginn) (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf->• 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf "^0,57 (System: Isopropanol/ Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptions-

spektrum:^ _β - 228 mu (^= 12000) und 271 mu (£«» 6900) in max / /

0,1-n. Salzsäure, undA _max * 227 mu (6= 10500) und/) h_ui_ter⁼

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262 mu (if = 8000) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, [α]^° - + 165° + 1° ψ = 1,3; 0,1 N Salzsaure), erhalten werden.

Beispiel 25

Analog können aus geeigneten erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl· methylester oder Salze davon,

S-n-Butyloxy-yß-phenylacetylamino-S-cephem-'i-carbonsSure-diphenylmethylester, - ·.

3-n-Butyloxy-7ß~ (D-a-tert.-butyloxycarbonylaminoa-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylinethylpster, '

3-n-Buty.loxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamirio)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon,

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-methylester,

3-Aethoxy-7ß- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino)-3-CePhCm-A-Ca^OnSMUr e-dipheny lmethylester, - .

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- 2-ST -

3-Aethoxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4~ carbonsäure oder Salze davon,

3-Benzyl oxy-7/3- (D-ct-tert. -butyloxycarbonylanu.noa-phenyl--acetylamino)-3-cephem-4-carbonsä"ure-diphenylmethylester,

3-BeIiZyIoXy-JjS- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carbonsä'ure oder Salze davon,

7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl~ valerylani5.no) -S-methoxy^-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester,

7 β- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure oder Salze davon,

7/3- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl) acetylarai.no] -3-methoxy~3-cephem-4-carbonsäure-dipheny !methyl ester,

7/5-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-raethoxy-3-cepheIn-4-carbonsäurediphenylmethylester,

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-ÄS*

7/3- [D-a-Amino-α- (ϊ-cyclohexen-l-yl) -acetylamino] 3-raethoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylaniino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsMure-di- phenylmethvlester,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxyc&rbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-acetylamino]-3-met;hoxy-3-ceρhem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,

7ß~ (D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc-phenyl-

acetylaitiino)-3-methoxycarbonyloxy-3-cephem-4-carbonsäuredipheny!methyles ter j

sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische bestehend aus den Ceph"-ⁱ3-ein und den Ceph-2-em-verbindungen, sowie die 1-Oxide der entsprechenden Ceph-3-em-verbindungen.

Claims

Patentansprüche

ίί.1 Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cepheni-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

O-R.

(IA)

O=C-R,

B. A

worin IL. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt, und L für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac

ab

steht, oder R, und R^ zusamnien eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder ei.nen, zusammen mit der Carbony!gruppierung -C (---0) - eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest IU steht, und Pv„ für Wasserstoff, Niederalkyl, oder fUr eine Kydroxyschutzgruppe steht, sowie von 1-Oxyden von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, und den entsprechenden 2-Cephern-verbindungen der Formel

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O-R,

(IB) ,

OC-K,

worin R^, R^, R^ und R„ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel .

O:

H
J/S-Y

9^!I3

(II)

a b A
vorin R₁ , R₁ und R₉ die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben, R^ für Niederalkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Base behandelt, und, wenn erwünscht in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C (=0) -Rp in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, die geschützte Hydroxygruppe -0-R in eine freie

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Hydroxygruppe überführt und/oder die erhaltene freie Hydroxygruppe oder die geschützte Hydroxygruppe -0-R₃ in eine Niederalkoxygruppe -C-R₀ überführt,' und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2, ■ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin

' a A

• K., eine Aminoschutzgruppe R₁ darstellt, welche für eine

Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, B... Wasserstoff

A
bedeutet, IL₁ Halogen oder eina mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxy-.gruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R^ geschützt sein können, R^ Hisderalkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe, und Y eine Gruppe -S-R,, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -SO₉-R- oder auch eine Gruppe. .-S-SO₀-Rj. bedeutet»' . . : . "

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxy, p-Nitrobenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe, oder eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, oder Halogen, wie Chlor darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Niederalkyl, wie Methyl, oder eine substituierte Silylgruppe, wie Trimethylsilyl₅ bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Gruppe ~^s*"^ra ^^{st) worin r}a ^ei-ⁿ g^eS^e" benenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel ist, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder Jf,

dadurch gekennzeichnet, dass R, 1-Methyl-imidazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, l,3-0xazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-

Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, l-Kethyl-beuzimida£ol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl- oder Thioacylgruppe mit bis zu 18,vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z»B. Cyclohexancarbonyl,

Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclo- —

hexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Kaphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Garbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder

, 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, -3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl bedeutet oder eine entsprechende substituierte, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppe darstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, Benzthiazol-2-yl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 2,. 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, Benzoxazol-2-yl ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch geicenn-" zeichnet, dass Y eine Gruppe -SO^-R ist, worin R₁- ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischen eycloaliphatischer, araliphatischer oder-aromatischer Kohlenwasserstof irrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomenist.

11. Verfahren nach Anspruch l.oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Gruppe ^S-SO^-R^ ist, worin R₅ ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischen cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer KohlenwasserStoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist.

12. * Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ eine gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Kiederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl oder Butylgruppe, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppe, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Kaphthyl- oder insbesondere Phenylgruppe, beispielswei-

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se Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- odej bovorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl darstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Gruppe -SO₉-R₁-bedeutet, worin R₁- Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl oder p-Nitrophenyl ist. . .

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein bicyclisches Amidin verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Diazabicycloalken, wie l,5-DiazabicycloI4.3.0jnon-5-eii oder l,5~Diazabicyclo [5.4.03non-5-en verwendet wird.

16. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, da- durch gekennzeichnet, dass als Basen substituierte, z.B. durch Kiederalkyl mehrfach substituierte Guanidine, wie Tetramethylguanidin, oder Triniederalkylamine, wie Triäthylamin verwendet werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, die Hydroxyschutzgruppe R abspaltet und durch VJasserstoff ersetzt. . .

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18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest R~ durch saure Hydrolyse, eine Silyl- oder Stannylgruppe R durch Hydrolyse, Alkoholyse* oder Acidolyse abspaltet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin

R. Wasserstoff bedeutet, durch Veretherung in eine Verbindung überführt, worin R„ Niederalkyl bedeutet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin R~ Wasserstoff bedeutet, durch Veretherung in eine Verbindung überführt, worin R~ Methyl ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veretherung mit einem Diazoniederalkan der Formel R~-1>L, wie Diazomethan, durchführt. '

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols der Formel R₃-OH durchführt.

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23. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung,

a b
worin R, oder R-, eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenidbildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthe'rs, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine

. freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch ' gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen an ·. der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, freigesetzt werden.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R₂ durch alkalische oder saure Hydrolyse, Alkoholyse, Acidolyse, oder durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel oder durch

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Bestrahlen in eine freie Carboxylgruppe überführt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2$, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel IB oder ein erhaltenes Gemisch bestehend aus einer Verbindung der Formel IB und einer Verbindung der Formel IA in ein 1-Oxid einer Verbindung der Formel IA umwandelt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 1-Oxid einer Verbindung der Formel IA zu einer Verbindung der Formel IA reduziert.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, ferner die ent-

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sprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁ Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren M-Acylderivat einer 6β-Amino-ρenam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-C£phem~4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R₁ flir Wasserstoff steht, R.„ Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyl- oxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R„ Wasserstoff, Nieder- alkyl, oder eine Hydroxyschutzgruppe ist.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-31, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechen- ·- de 2-Cephemverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden

•3

Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff, einen in fermenta- tiv oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von oß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen enthaltenden Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von öß-Amino-penam-S-carbcn- säure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4rcarbonsäureverbindungeri vor-

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25Ö6330

kommenden Acylrest bedeutet, R für Wasserstoff steht, R₉ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-rJIalogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxj' oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, oder eine Ilydroxyschutzgruppe bedeutet, oder worin R₂ und R„ die oben gege-

ä b benen Bedeutungen haben und R, und R, zusammen für einen,

in 2-Stellung durch, gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in • 4-Stelluiig gegebenenfalls zwei Niederalk/igruppen enthält.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-32, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechen-■' de 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grup-

a b
pen herstellt, worin R, und R₁ die im Anspruch 32 gegebenen Bedeutungen haben, R₂ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, α-Aminoniederalkanoyloxyinethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy

H '■: P ■■ $*· ν -1

bedeutet, und R Niederalkyl, oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie Triniederalkylsilyl darstellt, oder worin R_? und R„ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ und R zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-0xo-3~aaa-l_s4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei, Kiederslkylgruppen enthält.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salzevon solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R,, R₂ und R die im Anspruch 33 gegebenen Bedeutungen haben, und Rf" für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R¹¹

Ill

steht, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff rest, oder einen gegebenenfalls sub-

,"P--: *«* **■ #S f\ / fi O Ϊ5 Λ
i» ·■«· w* *» '-*$ ί U^p ϊ* β ν

- 2*6 -

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statuierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgev.'andelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest,, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,

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250633Q

R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. ver-

Hute*zn titan._t esterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oderöß-disubstituierte Phosphono-

o d
gruppe^eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht,oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser stoff rest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloalipahtisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen

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250633Q

η r η _

gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder worin R„ und R~ die oben gegebenen Bedeutungen haben und

_a U»U ?/>

R.J .zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l, 4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephemverbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze

hersUI/t von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen,, worin

b a

R, Wasserstoff bedeutet, R, Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

(X)_m -CH-C- (B)

-■ '·, fi ·■■* * '■* e· *t {*·

γ ■-· .- Ö -J i> ·■ J v t U

worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazyl·, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1"steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn in 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Suifo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,O¹-Diniederalkyl-phosphcnc steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt . sind} und R^ und R„ die im Anspruch 33 gegebenen Bedeutungen haben.

■ 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA

• gemäss Anspruch 1, sowie deren 1-Oxyde, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Pv., Wasserstoff, oder einen Acylrest der Formel B bedeutet, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxyphenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, X Sauerstoff, m 0 oder 1, bedeutet und R, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, geschütztes Amino, wie Acylamino,

3 8/0870

-JLS *
z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylainino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halcgenniederalko:;.ycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbcnylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valeryl-

itekt/

rest^worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein

können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, R₁ Wasserstoff a j.

darstellt, R_ Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebe-

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nenfalls Niederalkoxy-, viie Methoxy-substituiertes Di'phenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4,'-Dimethoxy-diphenylmethoxy", p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsiiyloxy bedeutet, und R^. Wasserstoff,
Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Triniederalkylsilyl bedeutet.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/3- (D-a-Amino-a-R_-acetylamino) -3-niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, v?orin R für Phenyl,
4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht₃
und Kiederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und die inneren Salze davon herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetarnido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7j3-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-2-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7jß-Phenoxyacetanido-3-hydroxyceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylinethylester herstellt.

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41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylest:er herstellt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-2-em-4~carbonsäure-diphenylri_iethylester herstellt.

43. Verfahren nach .einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyle3ter-l-oxid herstellt,

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-tr:u_uloräthylester herstellt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-2-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7/3-Phenoxyacetamido-3-Giethoxyceph-2-em-4-carbonsäure-tert.butylester herstellt.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch· gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxy-7/3-phenylacetylarnino-3-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

48. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxy-7/3- (D-ct-tert.-butyloxy-carbonylamino-σ.-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

49. Verfahren nach.einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxy-7/3- (D-ct-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(p-ct-phenylglycyl-amino)-S-cephem-A-carbonsäure herstellt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester oder Salze davon herstellt.

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53. Verfahren-nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß- [D-a-Amino-a- (2-thienyl) acetylamino] -S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 ß-[D-a-Amino-a-(4-hydroxyphenjO.) -acetylamino) -S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure oder Salze davon herstellt. ' ■ .

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37_s dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Äethoxy-7ß- (D-a-phenyl-glycylamino)-S-cephem-A-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Benzyloxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-a-Amino-a-(1,4-cyclohexa· dienyl) -acetylamino ] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

509836/097Ö

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-AraIno-3--inethoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylamino)-S-säure-diphenylmethylester herstellt.

60. Das in den Beispielen 1-^t₅ beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 und
14-59, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y eine Gruppe -S-R, ist und worin R- ,

R, und R2 die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben
und R« für Niederalkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe steht
und R, die in den Ansprüchen 5-9 gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Sulfinsäure der Formel HSCL-R₁- mit
einer Base behandelt.

62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass R, Benzthiazol-2-yl ist.

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63. Verfahren nach einem der Ansprüche 61 oder 62, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Phenyl, p-Tolyl, ο- oder ■ p-Methoxyphenyl oder p-Nitrophenyl ist.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 61-63, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein bicyclisches Amidin verwendet wird.

65. Verfahren nach einem der Ansprüche 61-64, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Diazabicycloalken, wie l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder l_s5-Diazabicyclo[5.4.0] non-5-en verwendet wird.

66. Das in den Beispielen 6, 5i, 5ii, 5ai, 5bi, 5c, 5d und 14 bis 18 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen,

67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34 und 61-66, dadurch gekennzeichnet,.dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA herstellt, worin R, eine Acylgruppe der Formel (B) ist, in der R 1-Cyclohexenyl bedeutet.

68. Das in den Beispielen 1, 4i, 5iii, 5biii, 5ci, 19 und 20 beschriebene Verfahren- zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

? <> S 8 c- 8 / 0 S 7 G*

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, 21, 23-35, 61, 67 und 68, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IA sowie deren 1-Oxyde, Verbindungen der Formel IB, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R„ eine leicht abspaltbare gegebenenfalls substituierte cc-Phenylniederalkylgruppe bedeutet.

70. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass R- eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe bedeutet. ·

71. Das in den Beispielen 5iv, 21, 22 und 23 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

72. Verbindungen der Formel

I CH₀ <^IV> ·

V-C-CH, 0-C-R₂

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worin R, , R, und R2 die unter Formel II genannten Bedeutungen haben und Y eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S-gebundene Gruppe der Formel -SO₉-Rc oder ρ .Ine Gruppe der Formel -S-SO₂-Rc- bedeutet, worin R₁. ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist.

73. 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio) -S-phenoxyacetamido^- oxoazetidin~l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester oder den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-S-phenoxyacetamido^- oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-diphenylinethylester, 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio) -3- (D-a-tert.butyloxycarbonylamino-a-phenylacetamido) -2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersSure-diphenylmethylester und 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) 3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäu- re-diphenylmethylester gemäss Anspruch 72.

74. Verbindungen der Formel

In. ή ■ -it

N " ο ν

NpC-OH

a b A

vorin R^, R , R₂ und Y die unter Formel II genannten Bedeutungen haben.

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75. 2- [4- (p-Toluolsulfonylthlo) »i-pharicxyacetaniido-2-oxoazetidin-l-yl3-3-hydroxy-2ro£:or:£iiure-p-nitrobenzylester, 2-[4- (p-Toluolsulfonylthic)-3-phenoxyacetamido»2-oxoazetI-din-l-ylj-3-hydroxycrotonsSure-diphenylmethylester, 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-S-phenoxyacatamido-^-oxo-azetidin-l-ylJ-S-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester, 2-[4-(BenzfchIazol-2-yldithic)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azet3-dinl-yl]-3-hydroxycrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester, 2-ί4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-(D-a-tert,butyloxycarbonylamino-a-pheny!acetamido)-2-oxoazetidin-l-yl3-3- hydroxycrotonsäure-diphenylniethylester, 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3- hydroxycrotonsäure-diphenylraethylester, 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetaniido-2-oxoazet j.üin-1-yl j -3-hydroxycrotonsäure-mei:hylester und 2-14-(Benzoxazbl-2-yldithio)-3-phenoxyacαtaInido-2-oxoazetidin-l-yl]-S-hydrcxycrotonsäure-diphenylniethylester geraäss Anspruch 74.

76. Verbindungen der Formel

H H
-. -S-Y.

\Lf (II)

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worin Rt , R₁ und R„ die unter Formel IA genannte Bedeutung haben, R-, für Niederalkyl oder eine Hydroxysehutzgruppe steht und Y eine Abgangsgruppe darstellt«

77. 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-S-phenoxyaeetainido-Z-

oxoazetidin-1-yl]-3-trimethylsilyv.oxy-crotonsäure-diphenylmethylester, 2-[4-(p-Toluolsulfonylihio)-3-phenoxyacetamido-2~oxoazetidin-l-yl]r3-trimethylsiiyloxy-isocrotansäure-diphenylmethylester, 2-[4- (p-Toluilsulronylthio) -3-phcnoxyacetamJ.do-2-oxoazetidin-l-yl] -3-niethoxy- irotonsäure-diphenj'lmethylester, 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-Z -phenoxyacctamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-mefchoxy-isoerοtonsäure-diphenylmethy1-ester, 2-{4- (Benzthiazol-2-yldithio)»3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methoxy ^f-erοtonsäure-diphenylmethylester, 2-[4-Ben?.thiazol-2-yldithio) ^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenyliuethylester, 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetaalido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methox}'-crotonsäure-2,2,2-tricoloräthylester, 2-[4- (Benzthiazol-2-yldithio) ^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-2,2,2"trichloräthylester, 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) ^-phenoxyacetamido^-oxoazetidinl-yl]-3-methoxy-crotonsäure-2,2,2-trichlorätlTylester, 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) -S-phenoxyacetamido^-oxoazctidiril-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure-2,2,2-trichloräthylester,

2-14- (Benzthiazol-2-yldIthio) -S-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-yl]-3-trimethylsilyloxy-crotonsäure-diphenylmethylester, 2-[4- (Benzthiazol-2-yldithio) -S-phenoxyacetamido^- oxoazetidin-l-ylj-S-trimethylsilyloxy-isocrotonsäure-diphenylinethyiester, 2-|4-(BenzthiazoL-2-yIdifchio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l""vI]-3-nietho3-:y-croi:onsSurechlorid, 2- [4- (Benzthiazoi-2-yldithio) -S-phenoxyaeetamido-^-oxoazetidin-l~yl3-3-methoxy-isocrotonsäurechlorid, 2-[4-(p-Kitrobenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetaπ^ido»2-oxoa2etidin-l-ylj 3-methoMy-crotonsäure-diphenylmethylesteri 2-[4-(p-Nitrobenzolsulfonylthio) -3-phenoxyacetairiido-2-oxoazetidin-l-yl] 3-methoxy-isocrotonsäure-diphenylir.ethylester, 2- [4- (p-Methoxybenzolsulfonylthio)-3»phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-raethoxy-crotonsäure-diphenylraethylester, 2-[4-(p-Methoxybenzolsulf onylthio) ^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-l-ylj-3-methoxy-isocrotonsäure-diphenyln:ethylester, 2-(4-Benzolsulfonylthio-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidin-l-yl)-3-methoxycrotonsäure-dipheny!methylester, 2-(4-Benzoisulfonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-3-methoxy-isocrotonsäurediphenylmethylester, 2- [4- (o-Methoxybenzolsulf onylthio) -3-pher.es:-:>acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester, 2-[4- (o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyecetamido-2-oxoazetidin-l-ylJ-3-methoxy-isocrot:onsäurediphenylmethylester, 2-[4- (o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-

- wt -

phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-isocrotonsäure, 2-[4-(o-Methoxybenzolsulfonylthio)-3-phenoxyacetaißido-2~oxoazetidin-l-yl3-3-inethoxy-isocrotonsäU:.uchlcrid_} 2-|4-(p-Toluolsulfonylthio^-iD-a-tert.butyloxycarbonylamino-aphenylacetamido)-3-oxoazetidin-l-yi]-3-methoxy-crotonsäure- diphenylmethylester, 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) -S-phenj/lacetamido^-oxöazetidin-l-ylj-S-rnethoxy-crotonsäure-diphenyl- methylester, 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl3-3-methoxy-isccrotonsäure-diphenylni£thyl- ester, 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetaraido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methoxy-crotonsäure~methylester, den 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoa2:etidin-l-ylJ-S-methoxy-isocrotonsäure-methylester, 2-[4- (p-Toluolsulf onylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl3-3-methoxy-crotonsäure-metlrplester, den 2-[4- (p-Toluolsuif onyithio)-3-phenoxyacetainido-2~oxoazetidin-l-yl3-3-methox3'-isocroton» säure-methylester ,2- {4- (Benzoxazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetarnido-2-oxoazetidin-l-yl 3 -S-methoxy-crotonsäure-diphenylmeth}'·!- ester, den 2-[4-(Benzoxazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetaniido-2-oxoazetidin-l-yl 3-S-methoxy-isocrotonsäure-diphenylmethylester und die Isomerengemische davon, bestehend aus Croton- und den entsprechenden Isocrotonsäurederivaten, gemäss Anspruch 76.

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