JPH01250319A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸障害の治療に際しての改良に関する。さ
らに詳しくは本発明は、かかる症状の治療に際しての、
５ＨＴ３レセプターにおいて拮抗作用を有する化合物と
Ｈ２レセプターにおいて拮抗作用を有する化合物との併
用、及び２種の化合物を含有した医薬組成物に関する。

我々の英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書において、
我々は下記式（１）で示される１、２゜３．９−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−〔〔２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−
オン： 並びにその生理学上許容される塩、溶媒和物及び生理学
上許容される等価物について特に開示している。

前記明細書において、その化合物は、−次求心性神経の
末端に位置しかつ中枢神経系にも存在するタイプの“ニ
ューロン性”５ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシ
トリプタミン（５ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤とし
て記載されている。

このタイプのレセプターは、現在５　ＨＴ　３レセプタ
ーと命名されている。本化合物は、ニューロン性５ＨＴ
機能の障害に起因する症状をもつヒト又は動物の治療、
例えば片頭痛又は精神分裂症のような精神障害の治療、
に際して用いられることが記載されている。本化合物は
不安、肥満及びそう病のような症状の治療にも有用であ
る。

我々は、我々の公開欧州特許第２２６２６６号明細書で
記載されているように、英国特許第２１５３８２１Ａ号
明細書で開示された化合物が更に胃の排出を促進し、そ
の結果胃の排出の促進により緩和される症状の治療に際
して有用であることを見出した。このような症状として
は、胃内窓停滞並びに消化不良、逆流性食道炎、消化性
潰瘍及び鼓腸のような胃腸機能不全症状がある。

公開欧州特許第２２６２６６号明細書によれば、本化合
物は制吐剤であることも判明しており、悪心及び嘔吐の
治療又は予防にも使用される。嘔吐治療用としてのこれ
ら化合物の用途は公開欧州特許第２０１１６５号明細書
にも記載されており、その明細書では更に過敏性腸症候
群の治療用としての本化合物の用途にも言及している。

英国特許第２０４７２３８Ｂ明細書では、下記式（ＩＩ
）で示される１−メチル−５−［：（３−（３−（１−
ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール： を特に含むトリアゾール誘導体及びその生理学上許容さ
れる塩の一群について記載しかつ特許請求している。

式（旧の化合物は有効なヒスタミンＨ２拮抗剤であって
、胃酸性度を低下させることが有利である症状の治療に
用いることができる。このような症状としては、十二指
腸、胃及び消化性潰瘍、逆流性食道炎並びにゾリンガー
・エリソン（Ｚｏｌｌｌｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ　）
症候群がある。式（ＩＩ）の化合物は、外科処置に際し
て、並びにヒスタミンが公知の媒介物質であるアレルギ
ー及び炎症症状の治療に際しても予防的に用いられる。

５ＨＴ３レセプター拮抗剤、特に式（１）の化合物、と
式（旧のＨ２レセプター拮抗剤との組合せは、胃腸障害
の治療にとって有用かつ有利な組合せである。このタイ
プの併用療法は、逆流性食道炎のような症状の治療にも
特に有用であり、ここで５ＨＴ３拮抗剤による胃の排出
促進が逆流の緩和に役立ち、ひいてはＨ２レセプター拮
抗剤により誘導される胃酸性度の低下に基づく治癒効果
を促進させる。このような同時投与は、全身麻酔時にも
有用である。更に詳しくは、２種の化合物が麻酔前又は
その最中に投与される場合には、５ＨＴ３拮抗剤による
胃の排出促進及び式（ＩＩ）の化合物による胃酸産生量
の減少が、麻酔時の酸吸入と麻酔後の悪心及び嘔吐との
双方を防止する。

このタイプの併用療法は、過敏性腸症候群の治療にも有
用である。

以上のように、本発明は、胃の排出促進により緩和され
る症状の治療及び／又は悪心及び嘔吐の緩和のために式
（Ｕ）の化合物又はその生理学上許容される塩と共に投
与される医薬の製造のためという、式（１）の５ＨＴ３
レセプター拮抗剤又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物の用途を提供する。

式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物、及び式（ＩＩ）の化合物又はその生理学上
許容される塩は、有効量の２種の活性成分を含有した、
単一の医薬組成物として投与される。一方、２種の活性
成分は同時又は逐次的使用のために２種の別個の医薬組
成物の形で投与することもできる。

本発明で用いられる式（Ｉ）のカルバゾロンの適切な生
理学上許容される塩としては、鍔えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸、クエン酸塩、フマル酸塩及びマ
レイン酸塩のような有機又は無機酸から形成される酸付
加塩がある。溶媒和物としては例えば水和物がある。本
発明で用いられる式（１）の化合物の好ましい形は、特
に水和物形、例えば二水和物、の塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される等価物、即ち式
（１）の親化合物にインビボで変換される生理学上許容
される化合物の使用も、本発明の範囲内に含まれる。

式（ＩＩ）のトリアゾールは、遊離塩基又は生理学上許
容される塩のいずれかの形で本発明に従い投与される。

適切な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メ
タンスル・ホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩及びフマル酸塩
のような無機又は有機酸の塩がある。

コハク酸塩（例えば、コハク酸とのへミコハク酸２：１
塩）の形の式（ｎ）の化合物が、好ましい投与形を代表
する。

ヒト（体重的７０ｋｇ）への投与用として本発明で用い
られる式（１）の化合物について提案される用量は、遊
離塩基の重量として示した場合、０．０５〜２５ｍｇ、
更に好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、最も好ましくは０
．１〜１０＋ｇ単位用量である。

本発明で用いられる式（ｎ）の化合物の好ましい用量は
、遊離塩基の重量として示した場合、５〜２０Ｏｆｆ１
ｇ、更に好ましくは５〜１５０ｍｇ、例えば５〜８０＋
ｎｇ／単位用量の範囲内である。

単位用量は例えば１日に１〜４回投与される。

正確な用量は投与経路及び治療すべき症状に依存してお
り、しかも患者の年令及び体重並びに治療すべき症状の
重篤度に応じて投与量に日常的変更を加えることが必要
であることも明らかであろう。

もう１つの面によれば、本発明は胃の排出促進により緩
和される症状を治療し及び／又は悪心及び嘔吐を緩和す
るための方法を提供する。この方法は、ヒト又は動物に
式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物及び式（ＩＩ＞の化合物又はその生理学上許
容される塩を投与すること、を特徴とする。

更にもう一つの面によれば、本発明は、式（１）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と、
式（ＩＩ）の化合物又はその生理学上許容される塩とを
含有して成る、人又は獣医学用の医薬組成物を提供する
。

前記で定義されるような生理学上許容される等価物の形
で式（１）の化合物を含有した組成物も、本発明のこの
面に含まれる。

本発明の組成物は、１種以上の生理学上許容される担体
又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。したがって
、本組成物は例えば経口、経口腔、非経口又は経直腸投
与用に処゛方することができる。

本発明で用いられる特に有用な医薬組成物は、経口又は
直腸投与に適した形の組成物である。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容
される賦形剤と共に、常法に従い製造される、例えば錠
剤又はカプセルのような形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングすることもで
きる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ
又は懸濁液の形をとってもよいし、あるいはそれらの使
用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品
として提供することもできる。このような液体製剤は、
懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース
銹導体又は水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチ
ン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アー
モンド油、油性エステル類、エチルアルコール又は分別
植物油）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息呑酸
メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学
上許容される添加剤と共に常法に従い製造される。本製
剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤
を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、一方又は双方の活性成分を制御的に
放出させるように適切に処方することもできる。

経口膣投与の場合、本組成物は常法により処方される錠
剤又はロゼンジの形をとることができる。

非経口投与の場合、本組成物はポーラス注射又は持続的
注入に適した形で提供される。注射用処方剤は、添加保
存剤を含んだ単位用量形、例えばアンプル又は多数回用
量容器、として提供される。

本組成物は、油性又は水性ビヒクル中懸濁液、溶液又は
乳濁液のような形をと・ってもよ＜、シかも懸濁化剤、
安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してい
てもよい。一方、活性成分は使用前に無菌発熱物質不含
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。

経直腸投与の場合、本組成物は、例えばカカオ脂又は他
のグリセリド類のような慣用的生薬基剤を含有した半割
又は滞留性浣腸剤として処方される。

前記処方剤に加えて、本発明の組成物はデポ−製剤の形
をとることもできる。このような長時間作用処方剤は、
埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によ
り投与される。例えば、活性成分は適切なポリマー性も
しくは疎水性物質（例えば、許容しうる油中の乳濁剤と
して）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、
例えば難溶性塩、として処方される。

本発明の医薬組成物は、製薬業界で周知の常法に従い製
造される。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしく
は溶媒和物及び式（ｎ）の化合物又はその塩は、所望で
あれば適切な賦形剤と共に互いに混合される。錠剤は、
例えばかかる混合物の直接圧縮によって製造される。カ
プセルは、適切な充填機を用いてゼラチンカプセル中に
適切な賦形剤と一緒に混合物を充填することによって製
造される。経口又は経直腸投与用の制御的放出形は、制
御的放出形に関する常法に従い処方される。

本発明で用いられる組成物は、所望であれば、活性成分
を含有した１以上の単位用量形を含むパック又はデイス
ペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ　）装置にて提供するこ
ともできる。パックは、例えばブリスターのような金属
又はプラスチック製ホイルからなる。パック又はデイス
ペンサー装置には、投与説明を付けてもよい。式（１）
及び（ＩＩ）の化合物が２種の別々の組成物として投与
される場合には、これらは、例えばツインパックの形で
提供される。

［実　施　例］ 下記例は、式（Ｉ）の化合物の製法について説明してい
る。温度は℃である。

例　　１ 水（１７ｍｌ）中の３−　〔（ジメチルアミノ）メチル
）　　−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩（１，７ｇ）の溶液
を、２−メチルイミダゾール（１，４ｓｒ）で処理し、
しかる後２０時間加熱°還流した。冷却された混合物を
ン濾過し、残渣を水（３Ｘ１５ｍｌ）で洗浄して、融点
２２１−２２１．５°の生成物（１，７ｇ）を得た。こ
の物質をメタノールから再結晶化して、融点２３１−２
３２°の標題化合物（１，４ｇ）を得た。

例２ 和物 イソプロパツール（９０ｍｌ）と水（１８，３ｍ１）の
熱混合物中の１．２，３．９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル
）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（１８，３
ｇ）を、濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した。熱混合物
を濾過し、濾液をインプロパツール（９０ｍｌ）で希釈
し、室温で１７時間攪拌し、２°に冷却し、固体物を濾
去した（２１゜６ｇ）。サンプル（６ｇ）を水（６ｍｌ
）及びインプロパツール（１０ｍｌ）の混合物から再結
晶化して、融点１７８．５−１７９．５°の白色結晶固
体物として標題化合物（６ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ，５９，４５、Ｈ，６，４５、Ｎ。

１１．５゜ ＣＨＮ　　Ｏ，ＨＣｌ、２Ｈ２０としての計算値：Ｃ，
５９，１、Ｈ，６，６，Ｎ、　１１．５％。

含水事実ＪＩＩＪ値：１０．２３％ ＣＨＮ　　Ｏ，ＨＣｌ、２Ｈ２０としての計算値：９．
８５９６゜ 処方例 下記例は、活性成分として１，２，３．９−テトラヒド
ロ−９−メチル−”３−〔（２−メチル−］］Ｈ−イミ
ダゾルー１−イルメチル］−４Ｈ−４Ｈ−カルバゾル−
４〜オン塩酸二水和物（化合物Ａ）と、１−メチル−５
−〔（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕アミノ〕−ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−メタノールコハク酸塩（２：１）（化合物Ｂ
）を含有して成る本発明の医薬組成物について説明して
いる。

他の式（１）の化合物の生理学上許容される塩及び／又
は溶媒和物及び式（ｎ）の化合物又はその生理学上許容
される塩も、同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿式造粒のような常法によって製造
される。

錠剤は、標準的技術を用いて、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースのような適切なフィルム形成物質でフィル
ムコーティングしてもよい。

直接圧縮錠剤　　　　　　　　　１１１ｇ／錠剤化合物
Ａ　　　　　　　　　　　１０．０＊１０．０化合物８
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３．３ネ
ネ　　４Ｇ、０”本機結晶セルｏ　−スＮＦ　　　　　
１２５．７　１１０．４無水ラクトースＮＰ　　　　　
　　４０．０　　３２．０ステアリン酸マグネシウムＢ
Ｐ　　１．０　　１．０圧縮重量　　　　　　　　２０
０．００２００．００本　遊離塩基８．０ｍｇに相当 ＊＊　遊離塩基２０．０＋ｎｇに相当 廿本；！Ｉ！離塩基４０．０ｍｇに相当化合物Ａ及び化
合物Ｂを賦形剤と共に混合する。

得られたミックスを８ｍｍ通常凹型パンチと適合する適
切な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。

湿式造粒錠剤　　　　　　　　　　ｌｌ１ｇ／錠剤化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　１０．０化合物８　　
　　　　　　　　　　　２３．３ラクトースＢＰ　　　
　　　　　　　１３４．７デンブンＢＰ　　　　　　　
　　　　　　２０．０前ゼラチン化メイズデンプンＢＰ
　　　１０．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　
　２．０圧縮重量　　　　　　　　　　　　２００．０
活性底分を適切な篩にかけ、ラクトース、デンプン及び
前ゼラチン化メイズデンプンと混合する。

適切な容量の精製水を加え、粉末を顆粒化する。

乾燥後、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。次いで顆粒を８龍径パンチで錠剤に圧縮する
。

他の強度及び／又は用量組合せの錠剤は、活性成分及び
賦形剤の量を適宜変更しかつ適切なパンチを用いること
によって製造される。

シロップ これはスクロース製剤又はスクロース無添加製剤のいず
れであってもよい。

Ａ、スクロースシロップ　　　　ｍｇ１５ｍｌ用量化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　１０．０化合物８　　
　　　　　　　　　　２３．３スクロースＢＰ　　　　
　　　　　２７５０．０グリセリンＢＰ　　　　　　　
　　５００．０精製水ＢＰ　　　　　　　　　全Ｒ５，
Ｏｍｌ活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤及び保存剤を
一部の水に溶解し、グリセリンを加える。残部の水を加
熱してスクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つ
の溶液を合わせ、所定量に調整し、混合する。シロップ
をン濾過により清澄化する。

Ｂ、スクロース無添加　　　　　　　　　　　　ｍｇ１
５ｍｌ用量化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　１０
．０化合物８　　　　　　　　　　　　　２３．３ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（粘稠タイプ４
０００）　　　　　　　　　　　　２２．５精製水ＢＰ
　　　　　　　　　　　　全ｍ　　５．０ｍｌヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを熱水に分散し、冷却し、
しかる後活性成分及び他の処方成分含何水溶液と混合す
る。得られた溶液を所定量に調整し、混合する。シロッ
プをか過により清）登化する。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン又はその生理学上許容
   される塩もしくは溶媒和物と、１−メチル−５−〔〔３
   −〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロ
   ピル〕アミノ〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −メタノール又はその生理学上許容される塩とを含有し
   て成る、人又は獣医学用の医薬組成物。 ２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−−１−イル）メチ
   ル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オンが塩酸二水和塩の形
   で用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。 ３、１−メチル−５−〔〔３−〔３−（１−ピペリジニ
   ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１Ｈ−１
   ，２，４−トリアゾール−３−メタノールがコハク酸塩
   の形で用いられる、請求項１又は２に記載の医薬組成物
   。 ４、０．０５〜２５ｍｇ／単位用量の１，２，３，９−
   テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ
   −イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル
   −４−オン又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒
   和物と、５〜２００ｍｇ／単位用量の１−メチル−５−
   〔〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ
   〕プロピル〕アミノ〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−３−メタノール又はその生理学上許容される塩とを
   含有して成る（いずれの量も遊離塩基の重量として表わ
   されている）単位用量形態の、請求項１〜３のいずれか
   一項に記載の医薬組成物。 ５、経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に適合化さ
   れた形である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医
   薬組成物。 ６、錠剤の形で経口投与される、請求項５に記載の医薬
   組成物。 ７、胃の排出促進により緩和される症状の治療及び／又
   は悪心及び嘔吐の緩和に際して１−メチル−５−〔〔３
   −〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロ
   ピル〕アミノ〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −メタノール又はその生理学上許容される塩と共に投与
   される人又は獣医学用の治療剤であって、 活性成分として１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
   チル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
   ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン又はその生
   理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有して成る、
   治療剤。 ８、単位用量５〜２００ｍｇの１−メチル−５−〔〔３
   −〔３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロ
   ピル〕アミノ〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −メタノール又はその生理学上許容される塩と共に投与
   される、単位用量０．０５〜２５ｍｇの１，２，３，９
   −テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１
   Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾ
   ル−４−オン又はその生理学上許容される塩もしくは溶
   媒和物を含有して成る（いずれの量も遊離塩基の重量と
   して表わされている）単位用量形態の、請求項７に記載
   の治療剤。 ９、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オンが塩酸二水和塩の形で
   用いられる、請求項７又は８に記載の治療剤。 １０、１−メチル−５−〔〔３−〔３−（１−ピペリジ
   ニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−３−メタノールがコハク酸
   塩の形で用いられる、１−メチル−５−〔〔３−〔３−
   （１−ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
   ミノ〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノ
   ールと共に投与される、請求項７〜９のいずれか一項に
   記載の治療剤。 １１、分離投与の関係で、１，２，３，９−テトラヒド
   ロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
   又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物及び１
   −メチル−５−〔〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチ
   ル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−１Ｈ−１，２，
   ４−トリアゾール−３−メタノール又はその生理学上許
   容される塩の別々の単位用量形を含有して成る、ツイン
   パック。