JPS63277623A

JPS63277623A - 医薬

Info

Publication number: JPS63277623A
Application number: JP62318458A
Authority: JP
Inventors: マイケル、ブライアン、タイアーズ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1987-12-16
Publication date: 1988-11-15
Anticipated expiration: 2012-05-07
Also published as: DE3751404T2; EP0279990A3; EP0551963A2; JP2608079B2; DE3752062T2; US4985437A; ATE152623T1; EP0559297A1; DE3751404D1; ATE124865T1; EP0559297B1; EP0279990B1; EP0279990A2; EP0551963A3; GR3017369T3; DE3752062D1; ES2074981T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は成る種の化学化合物及びそれらを含有する薬学
的組成物の新規医学用途に関する。特に、本発明は５−
ＨＴ３．５−ＨＴ　Ｍ°或いは５−ＨＴ　″Ｍ°一様レ
セブし−として当技術分野に於て公知のレセプターにお
いて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の拮抗薬
として作用するある種の化合物の痴呆症及びその他の認
識障害の治療における用途に関する。その様なレセブタ
−は例えばフォザード等（Ｐｏｚａｒｄ　ｃｔ　ａｌ、
　）、Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ！、１９７９．
５９．１９５−２１０　；アイアランド、ストロ−アン
及びタイヤーズ（Ｉｒｅｌａｎｄ。

Ｓｔｒａｕｇｈａｎ　ａｎｄ　Ｔｙｅｒｓ　）　％　Ｂ
ｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１９ｇ２．７５．　ｔａｐ　　、　ハンフリー（ＨａＩ
ｌｐｈｒｅｙ）、Ｎｃｕｒｏｂｐｈａｒｍ、　１９８４
．２３．１５０３−１５７０　；リチャードソン等（Ｒ
ｌｃｈａｒｄｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、Ｎａｔｕｒ
ｅ、　１９８５゜３１８、１２８−１３１　、及びブラ
ッドレー等（Ｂｒａｄｌｅｙ　ｅｔａｔ、　）　Ｎｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍ、　１９８Ｂ、　２５．５６３−５７８
などに記載されている。このタイプのレセプターは現在
５−ＨＴ３レセプターと命名されている。

このタイプの５−ＨＴレセプターは、例えば分離された
モルモット回腸標本内、求心性感覚ニューロンの末端上
に位置し、又中枢神経系にも存在する。５−ＨＴ３レセ
プターにおいて５−ＨＴの拮抗剤として作用する化合物
は標準的試験を用いて、例えばｉｎ　ＶｉｔｒＯで５−
ＨＴのラット或いはウサギ分離迷走神経における脱分極
効果、或いは５−ＨＴによりウサギの分離心臓にもたら
される頻脈或いは５−ＨＴによりモルモットの分離回腸
にもたらされる収縮のそれらの抑制を７１１１１定する
ことにより或いはｉｎ　ｖｌｖｏで例えば上記文献にお
いて説明されるようにそれらのＹｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−
Ｊａｒｉｓｃｈ反射（５−ＨＴにより誘発される）に及
ぼす効果を測定することにより確認される。

５−Ｈ’ｒ３レセプターにおいて５−ＨＴの拮抗剤とし
て作用する種々の化合物が、当技術分野に於てすでに記
載されている。その様な化合物は特に英国特許公開公報
２１００２５９号、２１２５３９８号、２１３１４２０
号、２１３２１８９号、２１４５４１６号、２１５２０
４９号、２１５３８２１号及び２１６９２９２号、ヨー
ロッパ特許公開公報１１１６０８号、１１６２５５号、
１５８２６５号、１９１５６２号、２００４４４号、２
１０８４０号、２１４７７２号、２１９１９３号、２２
１７０２号、２２６２６７号、２２７２１５号、２３０
７１８号、２３５８７８号及び２４２９７３号、及びオ
ーストラリア特許公開公報８７／６７１２１号に開示さ
れている。

ヨーロッパ特許公開公報１３１３８号、６７６１５号及
び９４７４２号に開示されている化合物は又ヨーロッパ
特許公開公報２１５５４５号及び２２００１１号におい
ては５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤と
して記載されている。

これらの明細書に開示された化合物は片頭痛を含む種々
の状態に有用であると説明されている。

我々は上記明細書中において開示されており５−ＨＴ３
レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合
物が注意力及び記憶欠除及び痴呆状態などの認識障害の
治療において有用であることを見出した。これらの状態
はアルツハイマー型老人性痴呆症、老化、脳血管欠陥、
パーキンソン氏病などに生ずる。

従って本発明は痴呆症或いは別の認識障害に悩む患者特
にヒトの患者の治療方法において、その患者の有効量の
以下に規定する一般式（Ｉ）〜（■）の化合物から選ば
れた化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶
媒和物を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である。

認識障害の治療における本発明により使用する化合物の
有効性はラットにおける自発修正試験において及びライ
スコンシン一般試験装置（Ｗｉｓｃｏｎｓｌｎ　Ｇｃｎ
ｃｒａｌ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ）において学
習を課されたマーモセットに於て示されるかもしれない
。

本明細書中において治療とは予防的治療並びに急激な症
状の軽減を含む。

本発明において使用するための特定の化合物は５−ＨＴ
３レセプターにおいて５−ＨＴの拮抗剤として作用する
ものであり、英国特許公開公報２１００２５９号、２１
３１４２０号、２１３２１８９号、２１４５４１６号、
２１５２０４９号、２１５３８２１号及び２１６９２９
２号、ヨーロッパ特許公開公報１３１３８号、６７６１
５号、１１１６０８号、１１６２５５号、１５８２６５
号、１９１５６２号、２００４４４号、２１０８４０号
、２１９１９３号、２２１７０２号、２２６２６７号、
２２７２１５号、２３０７１８号、２３５８７８号及び
２４２９７３号、オーストラリア特許公開公報８７／６
７１２１号に公開されているもの及び以下に示す一般式
（１）の化合物である。一般式（Ｉ）の化合物は英国特
許公報２１２５３９８号明細書に記載されている。

本発明において使用するのに好ましい化合物は英国特許
公開公報２１００２５９号、２１３２１８９号、２１５２０４９号及び２１５３８２
１号、ヨーロッパ特許公開公報１３１３８号、１１６２
５５号、２００４４４号、２２１７０２号、２２６２６
７号、２３５８７８号及び２４２９７３号、オーストラ
リア特許公開公報８７／６７１２１号に記載されている
５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの拮抗剤として
作用する化合物及び下記一般式（１）で表わされる化合
物である。

本発明に従って使用する特に好ましい化合物は英国特許
公開公報２１００２５９号、ヨーロッパ特許公開公報２
００４．４４号及び２４２９７３号明細書に記載されて
いるもの及び以下の一般式（１）の化合物である。

英国特許２１２５３９８号明細書に記載されている本発
明に従って用いるのに好ましい化合物群は下記一般式（
１）：〔式中、Ｒ及びＲ２は独立に水素、ハロゲン、■ Ｃアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ
、Ｃアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミへメ
ルカプト或いはＣｌ−４アルキルチオを表わし、Ｒ３は
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリー
ル或いはアラルキルを表わし、Ｒは水素、Ｃ）−７アル
キル、Ｃ３−５アルケニル或いはアラルキルを表わし、
ｎは２又は３であり、自由結合手はいづれかの縮合環に
結合しており、またアザビシクロ環はエキソ或いはエン
ドのいづれかの立体配置にある〕及びその酸付加塩及び四級アンモニウム塩により表わさ
れる。

一般式（Ｉ）の化合物においてＲ及びＲ２は例えば独立
に水素、ハロゲン或いはＣ１−４アルキル、を表わし、
Ｒは例えば水素或いはＣ１−４７ルキルであり、Ｒは例
えば水素、Ｃｌ−７アルキル或いはアラルキルである。

カルボニル基は好ましくはインドール環の３−位に結合
するのがよい。

アザビシクロ環は好ましくはエンド立体配置にあるのが
よい。

英国特許２１００２５９号明細書に記載されている本発
明において用いるもう一つの好ましい化合物群は下記一
般式（■）：／°−。

〔式中、Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコ牛シ
、或いはハロゲンを表わし、及びＲ６及びＲ７は独立に
水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ或いはハ
ロゲンを表わし、但しＲ７が水素である場合にはＲ８は
水素である〕及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。

一般式（ＩＩ）の好ましい化合物クラスは、Ｒ５及びＲ
７が同一であり、各々メチル、メトキシ或いは塩素を表
わし、及びＲ６が水素を表わすものである。

ヨーロッパ特許出願明細書２００４４４号に記載される
本発明に使用するためのもう一つの好ましい化合物群は
下記一般式＜ｍ＞　　：（式中、ＹはＮＨ又はＯであり
、及びｐは２又は３である）及びその薬学的に許容可能
な塩により表わされる。

英国特許明細書２１５３８２１号及びヨーロッパ特許明
細書１９１５６２号、２１０８４０号及び２１９１９３
号に記載される本発明に従って使用するためのまた別の
好ましい化合物群は下記一般式（■）：〔式中、Ｒ８は水素原子或いはＣアルキル、■−１０Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７
シクロアルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、
フェニル或いはフェニルＣ１−３アルキルから選ばれる
基を表わし、及びＱが水素原子を表わす場合にはＲは又
−Ｃｏ　　Ｒ１２、−ＣＯＲＩ２、−ＣＯＮＲＲ或いは
−ＳＯＲ１２（ここにＲ１２及びＲＩ３は同種又は異種
であり、水素原子、Ｃアルキル或いはＣ３−７シクロア
ルキル基、■−６或いはフェニル或いはフェニルＣｌ−４アルキル基を表
わし、フェニル基は任意に１個以上の０１−４アルキル
、Ｃｌ−４アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲ
ン原子で置換されていてよく、但しＲ８が−ＣＯ２Ｒ１
２或いは一８Ｏ２Ｒ１２を表わす場合にはＲは水素原子
を表わさない）、Ｒ９、ＲＩＯ及びＲ１１により表わさ
れる基の一つは水素原子或いはＣ１−６アルキル、Ｃ３
−７シクロアルキル、Ｃ２−６フルケニル或いはフェニ
ルＣｔ−ａアルキル基であり、他の二つの基の各々は同
種又は異種であり水素原子或いはＣｌ−６アルキル基を
表わし、Ｑは水素原子或いはハロゲン原子或いはヒドロ
キシ、Ｃｌ−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキ
シ或いはＣアルキル基或いは−ＮＲ１４Ｒ１５基■−６或いは一〇　〇　Ｎ　Ｒ”Ｒ１５基（ここにＲ１４及び
Ｒ１５は同種又は異種であり、各々水素原子或いはＣア
ルキル或いはＣ３−４アルケニル基、或い■−４はそれらが結合する窒素原子と共に飽和５〜７員環を形
成する）を表わす〕及びそれらの生理学的に許容可能な
塩及び溶媒和物により表わされる。

本発明に従って使用するための一般式（ＩＶ）で表わさ
れる好ましい化合物クラスはＲ８が水素原子或いはメチ
ル、エチル、プロピル、プロブ−２−イル、プロブ−２
−エニル或いはシクロペンチル基を表わし、ＲＩＯが水
素原子を表わし、及びＲ９がメチル、エチル、プロピル
、或いはプロブ−２−イル基を表わし、及びＲ１１が水
素原子を表わずか或いはＲが水素原子を表わし及びＲ１
１がメチル或いはエチル基を表わし、及びＱが水素原子
を表わすものである。

ヨーロッパ特許明細書２４２９７３号に記載される本発
明に従って使用するための又別の好ましい化合物群は下
記一般式（Ｖ）：〔式中、１ｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わ
し：Ｒは水素原子或いはＣｌ−６アルキル、Ｃ３−６アルケ
ニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル
、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、）３−フェニル或いはフェニルＣ１−３アルキル基を表わし、Ｒ
は水素原子或いはＣ１−ｅアルキル、Ｃ３−８アルケニ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル或いはフェニル
Ｃアルキル基を表わし、Ｒ１８及びＲ１９は同種又は異
種であり各々水素原子或いはＣアルキル基を表わし、Ｒ
２０、Ｒ２１及びＲ２２により表わされる基の一つは水
素原子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
３−６−Ｅｉアルケニル、フェニル或いはフェニルＣ１−３アルキル
基であい、及び他の二つの基の各々は同種又は異種であ
り、水素原子或いはＣ１−６アルキル基を表わす〕及び
その生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物により表わさ
れる。

本発明に従って使用するための一般式（Ｖ）で表わされ
る好ましい化合物クラスはＲ６が水素原子或いはメチル
、プロブ−２−エニル或いはシクロペンチル基を表わし
、Ｒ１７が水素原子或いはメチル基を表わし、Ｒ及びＲ
１９が各々独立に水素原子或いはメチル基を表わし、Ｒ
２°及びＲ２１が各々水素原子を表わし、及びＲ２２が
水素原子或いはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメ
チル基を表わすものである。

ヨーロッパ特許明細書２３５８７８号及びオーストラリ
ア明細書８７／６７１２１号に記載される本発明に従っ
て使用するためのもう一つの好ましい化合物群はそれぞ
れ一般式（Ｖｌ）及び（■）；〔式中、ＬはＮＨ又はＯ
であり、Ｒ及びＲ２４は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ３
、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１３アルコキシ、Ｃ１−８
アルキルチオ、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシルアミ八
Ｃｌ−６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６ア
ルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ１−、アルキルアミノ、Ｃ
１−８アルキルスルフイニル、ヒドロキシ、ニトロ或い
はアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミ
ノスルホニルアミへ或いはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８
シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アル
キル、フェニル或いはフェニルＣ１−４アルキル基から
選ばれた１個以上の基により任意にＮ−置換された或い
はＣ４−５ポリメチレンにより任意にＮ−置換されたＮ
−（アミノスルホニル）’　ｌ−４アルキルアミノであ
り、Ｚは一般式（Ｖｌ）に示されたＮＨ基に水素結合す
ることのできる部分であり、Ｄ及びＥは独立に水素或い
はＣ１−４アルキルから選ばれるか或いは共に結合であ
り、５２ＢＲ及びＲは独立に水素、Ｃｌ−８アルキル、Ｃ２−６ア
ルケニルＣ１−４アルキル、或いは共に０２−４ポリメ
チレンであり、Ｍは式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基
であり：（式中、ｔは２又は３であり、Ｕは１又は２であり、■
は１〜３であり、Ｗは１〜３である）及びＲ又はＲはＣ
アルキル、Ｃ３−８シクロア１−フルキル、Ｃシクロアルキルｃｌ−２アルキル或いはＣア
ルケニルＣアルケニルである〕及びその薬学的に許容可
能な塩により表わされる。

好ましくはＬはＮＨであり、Ｒ２３はしばしば水素であ
り、及びＲ２４は水素或いはハロゲン或いはメトキシな
どの４−置換−であり、Ｚは好ましくはＣ−ＯＣＨＣ−
ＱＣ２Ｈ６，３ゝＣ−０ＣＨＣ−ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ−ＣＯ２３７ゝＣＨ或いはＳＯＮ（ＣＨ３）２であり、しばしばＤ及び
Ｅは共に水素であり、しばしばＲ２５及びＲ２６は共に
水素であり、好ましくはｔは２は３であり、及びｕ、ｖ
及びＷは１又は２であり、及びＲ２７／Ｒ２Ｂは好まし
くはメチル或いはエチル、最も好ましくはメチルである
。

英国明細書２１５２０４９号に記載される本発明に従っ
て使用するための更にもう一つの好ましい化合物群は下
記一般式（■）：静〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）について規
定された通りであり、及びＧは式（ｄ）或いは（ｅ）で
表わされる基である：（式中、ＲはＣアルキルであり、及びＲ３０はメトキシ
である）〕及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。

本発明に従って使用するために特に好ましい化合物は（
３α−トロパニル）　−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸エステル及びエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ（３，３，１）ソニー３−イル）−１−メチル
インダゾール−３−カルボキサミド及びそれらの生理学
的に許容可能な塩及び溶媒和物である。

本発明に従って使用するためのその他の好ましい化合物
は次のものである：３−（５−メチル−１旦−イミダゾル−４−イル）−１
−（１−メチル−ＩＨ−インドルー３−イル）−１−プ
ロパノン；１αＨ，３α、５αＨ−トロパン−３−イル−３，５−
ジメチルベンゾエート；及びそれらの生理学的に許容可
能な塩及び溶媒和物。

本発明に従って使用するための又別の好ましい化合物は
下記のものである：１αＨ，３α、５αＨ−）ロパンー３−イル−３゜５−
ジクロロベンゾエート；インドール−（５−（２−メチル−２−アザビシクロ（
２，２，２）オクチルツー３−カルボキシレート；ＩＨ−インドルー３−イル−カルボン酸（３Ｒ＊。

４Ｓ”）−１−アザビシクロ−（２，２，１）ヘプト−
３−イル　エステル；ＩＨ−インドリル−３−カルボン酸２Ｓ−（１−メチル
−２−ピロリジニルメチル）エステル；４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌクリジニルメ
チル）ベンズアミド：１−メチル−３−インダゾールカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクト−３−イル）エステル；（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
６’　α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ（３，３
，１）ノニル〕）ベンズアミド；（±）４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６’　α−〔４′−オ
キサ−１′−アザビシクロ（３，３，１１ノニル〕）ベ
ンズアミド；及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒
和物。

本発明は又痴呆症その他の認識障害の治療のための医学
用特にヒト医学用の有効量の一般式（Ｉ）〜（■）の化
合物から選ばれた少なくとも１種の化合物を含んでなる
薬学的組成物も提供するものである。

更にもう一つの面において、本発明は痴呆症及びその他
の認識障害の治療のための医薬の製造のための一般式（
１）〜（■）の化合物から選ばれる化合物の用途を提供
するものである。

本発明に従って使用するための薬学的組成物は任意に１
種以上の生理学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と
共に常法に従って配合される。例えば前記特許明細書に
記載した化合物はその中で説明される方法で配合される
。

本発明に従って使用するための化合物は経口、口内、非
経口、直腸或いは経皮投与のために配合されてよく、或
いは吸入或いは通気（口或いは鼻のいづれかを通して）
による投与に適した形態で配合されてよい。

経口投与のためには、薬学組成物は薬学的に許容可能な
賦形剤例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうもろこし
デンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトース、微
結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤
（例ニステアリン酸マグネシウム、タルク或いはシリカ
）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン或いはナトリウム
デンプングリコレート）或いは湿潤剤（例、硫酸ラウリ
ルナトリウム）などと共に通常の手段により調製される
例えば錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。これら
の錠剤は良く知られた方法により被覆されてよい。経口
投与用液体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸濁液の
形態をとって良く、或いはそれらは使用前に水或いはそ
の他の適当な希釈剤で戻すように乾燥製品として提供さ
れてよい。その様な液体調剤は薬学的に許容可能な添加
剤例えば懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロー
ス誘導体或いは水素添加食用油脂）、乳化剤（例：レシ
チン或いはアカシア）、非水性希釈剤（例：アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコール或いは分別植物油
）など、及び保存剤（例：メチル或いはプロピル−ｐ−
ヒドロキシベンゾエート或いはソルビン酸）などと共に
通常の手段により調製される。これらの調剤は又適当に
緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤などを含んでもよい。

経口投与用調剤は有効化合物の制御された放出を与える
ように適当に配合されてよい。

口内投与のためには組成物は常法で配合された錠剤或い
はロゼンジの形態をとって良い。

本発明に従って使用するための化合物は注射による、例
えば単回注射或いは持続注入による、非経口投与用に配
合されてよい。注射用配合物は保存剤を添加して単位投
与形態例えばアンプル或いは多投与容器内にて提供され
る。組成物は油性或いは水性希釈剤中で懸濁液、溶液或
いはエマルジョンなどの形態をとってよく、懸濁剤、安
定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。

或いは又、有効成分は使用前に適当な希釈液、例えば無
菌の発熱物質のない水で戻すように粉末形態であってよ
い。

本発明に従って用いるための化合物は又座薬酸いは保持
浣腸例えばココアバター、その他のグリセリド類などの
通常の座薬ベースを含有する直腸組成物として配合して
もよい。

前記配合の他に、これらの化合物は又貯蔵調剤としても
配合される。その様な長時間作用性配合物は移植（例え
ば皮下、経皮或いは筋肉内に）或いは筋肉内注射により
投与される。即ち、例えば本発明に従って使用するため
の化合物は適当な重合体或いは疎水性材料（例えば許容
可能な油中におけるエマルジョンとして）或いはイオン
交換樹脂と共に配合されるか或いは難溶性誘導体例えば
難溶性塩として配合される。

ヒトに投与される化合物の投与量は投与経路、患者の体
重、治療されるべき状態の重さ及び化合物の効能に応じ
て異なる。例えば、上記特許明細書に開示される化合物
はそれらの化合物につきそこで規定されている投与量、
またはそれ以下、例えば毎日１〜４回投与される単位投
与当り０．５μｇ〜２０畿ｇ１例えば０．００５〜２０
ｍｇ、好ましくは０，０５〜１０＋ａｇ、の投与量で、
投与される。

即ち、ここに規定される一般式（１）の化合物の単位投
与量は０．　２〜２５０ｔｒｇの有効成分を含んでよく
、毎日の全体の投与量が０．５〜５００ｆｆ１ｇとなる
ように例えば毎日４回までの回数投与される。

ここに規定される一般式（ｎ）の化合物の単位投与量は
約０．５〜１００ｍｇ、通常１〜５０１１ｇ及び好まし
くは３〜３０ｍｇ、の有効成分を含有し、例えば毎日１
〜４回投与される。

ここに規定される一般式（ＩＩＩ）の化合物の単位投与
量は０．５〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの有
効成分を含み、毎日の全体の投与量が０、　００１〜５
０ｍｇ／ｋｇ、より通常は０．００２〜２５ｍｇ／ｋｇ
、となるように例えば毎日１〜４回投与される。

ここに規定される一般式（ＩＶ）の化合物の単位投与量
は０．０５〜２０ａｇ、好ましくは０．１〜１０ｎｇ、
の有効成分を含をしてよく、毎日１〜４回投与される。

ここに規定される一般式（Ｖ）の化合物の単位投与量は
０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍ
ｇ、の有効成分を含有して良く、毎日１〜４回投与され
る。

ここに規定される一般式（Ｖ［）の化合物の単位投与量
は０．０５〜１０００ｍｇ例えば０．１〜５００ＩＩ＋
ｇの有効成分を含んでよく、毎日の全投与量が０．００
０１〜５０ａ＋ｇ／）ｃｇ、より通常には０、　０００
２〜２５ｍｇ／、ｋｇ、の範囲となるように例えば毎日
１〜４回投与される。

ここに規定される一般式（■）の化合物の単位投与量は
０．　０５〜１０００＋ｎｇ１例えば０．５〜５００ａ
＋ｇの有効成分を含んでよく、毎日の全投与量が０．０
００１〜５０ａ＋ｇ／ｋｇ、より通常には０、　０００
２〜２５ｍｇ／ｋｇ、となるように例えば毎日１〜４回
投与される。

ここに規定される一般式（■）の化合物の単位投与量は
０．１〜２５０＋ａｇの有効成分を含んでよく、毎日の
全投与量が０，５〜５００ａ＋ｇとなるように毎日４回
まで投与される。

以下の具体例は（３α−トロパニル）−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボン酸エステル或いは３−（５−メチル−
１旦−イミダゾルー４−イル）−１−（１−メチル−１
旦−インドルー３−イル）−１−プロパノンを有効成分
として含有する本発明に従って使用するための薬学的配
合物を例示するものである。本発明に従って使用するた
めのその他の化合物も又同様に配合することができる。

経口投与用錠剤錠剤は直接打鍵或いは湿式造粒法などの常法により製造
される。

錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの適当なフィルム形成剤を用いて被覆され
てよい。或いは又錠剤は糖衣被覆されてよい。

直接打錠剤ａｇ／錠剤有効成分　　　　　　　　　　　　　０．５０＊リン酸水素カルシウムＢＰ　　　　　８７．２５クロス
カルメロースナトリウムＮＦＩ、８ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　０．４５打錠重量　　　　　　　　
　　　　９０．０＊直接打錠に適した等級のもの。

有効成分を６０メツシユの篩に通し、リン酸水素カルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン
酸マグネシウムとブレンドする。

得られたミックスを５．５鰭の平坦傾斜末端バンチを付
したＭａｎｅｓｔｙ　Ｆ　３打錠機を用いて錠剤に圧縮
成形した。

その他の強度の錠剤は有効成分の賦形剤又は打錠重量に
対する比率を変更し、適当なパンチを用いることにより
調製してもよい。

カプセルＩＩＩｇ／カプセル有効成分　　　　　　　　　　　　　０．５９デンプン
１５００　　　　　　　９８．５ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　１．０充填重量　　　　　　　　　　
　１００．０＊直接圧縮可能なデンプン形態。

有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。

ミックスを適当な機械を用いて大きさ番号２の硬ゼラチ
ンカプセル内に充填する。その他の投与量は充填重量を
変更し、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に変
えることにより調製してもよい。

シロップこれはスクロース入り或いは無スクロース調製物のいず
れでもよい。

スクロース無しｍｇ／　５　ｍｌ投与量有効成分ヒドロキシプロピルメチル　　　　０，５セルロースＵ
ＳＰ（粘度タイプ４０００）　　　　　２２．５緩衝剤）香　料）着色剤）　　　　　　　　　　必要に応じて保存料）甘味剤）精製水ＢＰ　　　　　　　　　　５．Ｏｍｌまでヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却
させ次いで有効成分その他の配合成分を含有する水溶液
と混合する。得られた溶液の容量を調整し、混合する。

シロップは濾過により清澄化させる。

静脈内投与用注射液ｍｇ　／　ｍｌ有効成分　　　　　０．；’０５　　　０．５塩化ナト
リウムＢＰ　　必要に応じて　必要に応じて注射用水Ｂ
Ｐ　　　　　１．Ｏｍｌまで　１．Ｏｍｌまで塩化ナト
リウムは溶液の浸透圧を調整するために添加されて良く
、及びｐＨは酸或いはアルカリを用いて最適安定性及び
／又は有効成分の溶解を容易にするｐＨに調整されてよ
い。或いは又適当な緩衝塩が用いられる。

溶液を調整し、清澄化させ、ガラスの溶融により密封さ
れる適当な大きさのアンプルに充填する。

注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレ
ーブで加熱することにより殺菌される。或いは又溶液は
ン濾過により殺菌され、無菌条件下に無菌アンプル中に
充填される。溶液は窒素その他の適当なガスの不活性雰
囲気下で包装される。

座薬有効成分　　　　　　　　　　０６５鯖ｇ”ＶＩＬｅｐ
ｓｏｌＨ１５１、Ｏｇまで＊　Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１
５はＡｄｅｐｓ　５ｏｌｌｄｕｓ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、の
専売品である。

有効成分の懸濁液を溶融Ｗｉｔｅｐｓｏｌ中で調製し、
適当な機械を用いて１ｇサイズの座薬モールド内に充填
した。

本発明に従って用いる化合物の認識障害の治療における
有効性はライスコンシン一般試験装置（Ｗｌｓｅｏｎｓ
ｉｎ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ
）において学習を課されたマーモセットに於て示された
。

試験化合物（３−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン
酸エステル及び３−（５−メチル−１旦−イミダゾルー
４−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドルー３−
イル）−１−プロパノン。

普通のマーモセットをバー０−１１．Ｐ、　（ｌｌａｒ
ｌｏｖｌｌ、Ｐ、）　、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｒｅｖｌｅｗ、　５６．５１〜８５．１９４９年により
説明されているライスコンシン一般試験装置を用いた識
別学習負荷及び反対学習負荷における反応について試験
した。これらの実験はベーカー、Ｈ，Ｆ、リドリー、Ｒ
，Ｍ、及びオレウェットＢ、　　（Ｂａｋｅｒ、　Ｈ，
Ｐ、、Ｒｌｄｌｃｙ　Ｒ，Ｍ。

ａｎｄ　Ｏｒｃｗｃｔｔ、　Ｂ、　　）　Ｐｓｙｅｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　９１゜５１２−５１４
．１９８７年の実験方法に従って行なわれた。試験化合
物は１ｍｌの塩水中の皮下（Ｓ、Ｃ，）注射としてマー
モセットの後足に投与された。

結果いづれかの試験化合物を試験中毎日２回１０＋ａｇ／ｋ
ｇｓ、ｃ、の投与量で投与するとマーノセットの反対学
習負荷における反応を改良した。

Claims

【特許請求の範囲】１、有効成分として下記一般式（ I ）〜（VIII）によ
り表わされる化合物から選ばれた化合物或いはその生理
学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を含んでなることを
特徴とする痴呆症及びその他の認識障害の治療のための
治療剤： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は独立に水素、ハロゲン、Ｃ
＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、ジ
（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、メルカプト或いは
Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオを表わし、Ｒ＿３は水素、
Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿５アルケニル、
アリール或いはアラルキルを表わし、Ｒ＿４は水素、Ｃ
＿１＿−＿７アルキル、Ｃ＿３＿−＿５アルケニル或い
はアラルキルを表わし、ｎは２又は３であり、自由原子
価はいづれかの縮合環に結合しており、及びアザビシク
ロ環はエキソ或いはエンドのいづれかの立体配置にある
〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿５はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−
＿４アルコキシ、或いはハロゲンを表わし、及びＲ＿６
及びＲ＿７は独立に水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
＿１＿−＿４アルコキシ或いはハロゲンを表わし、但し
Ｒ＿７が水素である場合にはＲ＿６は水素である〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、ＹはＮＨ又は０、及びｐは２又は３である〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾８は水素原子又はメチル、エチル、プロピ
ル、プロプ−２−イル、プロプ−２−エニル或いはシク
ロペンチル基を表わし、Ｒ＾１＾０は水素原子を表わし
、及びＲ＾９はメチル、エチル、プロピル或いはプロプ
−２−イル基を表わし、Ｒ＾１＾１は水素原子を表わす
か、或いはＲ＾９は水素原子を表わし、Ｒ＾１＾１はメ
チル或いはエチル基を表わす〕；▲数式、化学式、表等
があります▼（Ｖ）〔式中、Ｉｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わ
す： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ 及びＲ＾１＾６は水素原子或いはメチル、プロプ−２−
エニル或いはシクロペンチル基を表わし、Ｒ＾１＾７は
水素原子或いはメチル基を表わし、Ｒ＾１＾８及びＲ＾
１＾９は各々独立に水素原子或いはメチル基を表わし、
Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１は各々水素原子を表わし、及
びＲ＾２＾２は水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル
基を表わす〕；▲数式、化学式、表等があります▼（V
I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中、ＬはＮＨ又はＯであり、Ｒ＾２＾３及びＲ＾２
＾４は独立に水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿
６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿
６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿７アシル、Ｃ＿１＿−＿
７アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルア
ミノ、Ｎ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル）−Ｎ
−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アル
キルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ或いはアミノ、
アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニ
ルアミノ、或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−
＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルＣ
＿１＿−＿４アルキル、フェニル或いはフェニルＣ＿１
＿−＿４アルキル基から選ばれた１個以上の基により任
意にＮ−置換された或いはＣ＿４＿−＿５ポリメチレン
により任意にＮ−置換されたＮ−（アミノスルホニル）
−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｚは一般式（
VI）に示されたＮＨ基に水素結合することのできる部分
であり、Ｄ及びＥは独立に水素或いはＣ＿１＿−＿４ア
ルキルから選ばれるか或いは共に結合であり、Ｒ＾２＾
５及びＲ＾２＾６は独立に水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
ル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルＣ＿１＿−＿４アルキル
、或いは共にＣ＿２＿−＿４ポリメチレンであり、Ｍは
式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基であり： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、ｔは２又は３であり、ｕは１又は２であり、ｖ
は１〜３であり、ｗは１〜３である）及びＲ＾２＾７又
はＲ＾２＾８はＣ＿１＿−＿７アルキル、Ｃ＿３＿−＿
８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルＣ＿
１＿−＿２アルキル或いはＣ＿２＿−＿７アルケニルＣ
＿１＿−＿４アルケニルである〕；▲数式、化学式、表
等があります▼（VIII）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は一般式（ I ）に
ついて規定した通りであり、及びＧは式（ｄ）又は（ｅ
）により表わされる基である： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）〔式中、Ｒ＾２＾９はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
Ｒ＾３＾０はメトキシである〕。２、有効成分がＲ＿１及びＲ＿２が独立に水素、ハロゲ
ン或いはＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｒ＿３が水
素或いはＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｒ＿４が水
素、Ｃ＿１＿−＿７アルキル或いはアラルキルを表わし
、カルボニル基がインドール環の３−位に結合しており
、及びアザビシクロ環がエンド立体配置にある一般式（
I ）で表わされる化合物である、特許請求の範囲第１
項記載の治療剤。３、有効成分が一般式（III）で表わされる化合物であ
る、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。４、有効成分として（３α−トロパニル）−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸エステル或いはその生理学的に
許容可能な塩或いはその溶媒和物を含んでなることを特
徴とする、痴呆症及びその他の認識障害の治療のための
治療剤。５、有効成分としてエンド−Ｎ−（９−メチル−９−ア
ザビシクロ〔３，３，１〕ノニ−３−イル）−１−メチ
ル−イミダゾール−３−カルボキサミド或いはその生理
学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を含んでなることを
特徴とする、痴呆症及びその他の認識障害の治療のため
の治療剤。６、有効成分として３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ル−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−
３−イル）−１−プロパノン；１αＨ，３α，５αＨ−
トロパン−３−イル−３，５−ジメチルベンゾエート；
及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物より選ば
れた化合物を含んでなることを特徴とする、痴呆症及び
その他の認識障害の治療のための治療剤。７、単位投与量当り０．０５μｇ〜２０ｍｇの有効成分
を含有する単位投与形態の特許請求の範囲第１項〜第６
項のいづれか１項に記載の治療剤。８、単位投与量当り０．０５ｍｇ〜２０ｍｇの有効成分
を含有する単位投与形態の特許請求の範囲第１項〜第６
項のいづれか１項に記載の治療剤。９、有効成分として特許請求の範囲第１項〜第８項のい
づれか１項に記載の化合物を含んでなることを特徴とす
る、痴呆症及びその他の認識障害の治療のための薬学的
組成物。