JP2834175B2 - 医 薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸障害の治療における改善に関する。更
に詳しくは、本発明は嘔吐の治療における5HT₃レセプタ
ーにおいて拮抗活性を有する化合物及びデキサメタゾン
の使用、並びにこの２種の化合物を含有した医薬組成物
に関する。

本出願人の英国特許第2153821A号明細書において、本
出願人は特に下記式（Ｉ）で表される1,2,3,9−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４−
オン： 並びにその生理学上許容される塩、溶媒和物及び生理学
上許容される等価物を開示している。

前記明細書において、本化合物は、一次求心性神経の
末端に位置ししかも中枢神経系にも存在するタイプの
“ニューロン性"5HTレセプターにおける５−ヒドロキシ
トリプタミン（5HT）の有効かつ選択的な拮抗剤として
記載されている。このタイプのレセプターは、現在5HT₃
レセプターと命名されている。本化合物は、ニューロン
性5HT機能の障害に基づく症状があるヒト又は動物の治
療、例えば片頭痛又は精神分裂症のような精神障害の治
療に際して用いられると記載されている。本化合物は、
不安、肥満症及び躁病のような症状の治療にも有用であ
る。

我々は、我々の公開欧州特許第226266号明細書におい
て記載されているように、英国特許第2153821A号明細書
において開示された化合物が更に胃内容排出を促進し、
その結果胃内容排出の促進により緩和される症状の治療
にも有用であることを見出した。このような症状として
は、胃内容停滞並びに消化不良、逆流性食道炎、消化性
潰瘍及び鼓腸のような胃腸機能不全症状がある。

公開欧州特許第226266号明細書によれば、本化合物は
制吐剤であることも見出され、悪心及び嘔吐の治療又は
予防に使用することもできる。嘔吐治療向けのこれら化
合物の使用は公開欧州特許第201165号明細書でも記載さ
れているが、その明細書では更に過敏性腸症候群の治療
用として本化合物の使用にも関する。

研究により、式（Ｉ）の化合物の制吐作用がデキサメ
タゾンと共に本化合物を投与することにより増強される
ことが明らかになった。デキサメタゾンは全身抗炎症性
コルチコイドであって、制吐作用を有しており、化学療
法、特に例えばシスプラチンを使用する癌化学療法、に
起因する嘔吐の治療に有用であることが知られている。

以上のように、本発明は悪心及び嘔吐の治療及び／又
は予防方法を提供するが、この方法はヒト又は動物の対
象に式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物及びデキサメタゾン又はその生理学上許
容される塩もしくはエステルを投与することを特徴とす
るものである。

もう一面において、本発明は、悪心及び嘔吐の治療及
び／又は予防のためにデキサメタゾン又はその生理学上
許容される塩もしくはエステルと共に投与される医薬の
製造用としての式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物の使用、を提供するものであ
る。

式（Ｉ）の化合物とデキサメタゾンとの併用投与は、
化学療法、特に例えばシスプラチンを使用する癌化学療
法、に伴う悪心及び嘔吐の治療及び／又は予防のために
特に有用である。このような併用投与によれば、このタ
イプの化学療法に伴う遅延性の悪心及び嘔吐も抑制する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物及びデキサメタゾン又はその生理学上許容
される塩もしくはエステルは、２種の活性成分の有効量
を含有した単一の医薬組成物として投与することができ
る。一方、２種の活性成分は同時又は逐次的使用のため
に２種の別々の医薬組成物の形で併用投与することもで
きる。

本発明で用いられる式（Ｉ）のカルバゾロンの適切な
生理学上許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及
びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成される
酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和物があ
る。本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の好ましい形
は、特に例えば二水和物のような水和形の塩酸塩であ
る。

デキサメタゾンは、デキサメタゾンアルコールとして
又は生理学上許容される塩もしくはエステルの形で本発
明に従い投与される。適切な塩又はエステルとしては、
酢酸、イソニコチン酸、フェニルプロピオン酸、ピバリ
ン酸、ｔ−ブチル酢酸、トリオキサウンデカン酸、メタ
スルホ安息香酸二ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの
塩又はエステルがある。

ヒト（体重約70kg）に投与する場合に本発明で用いら
れる式（Ｉ）の化合物について提案される投与量は、遊
離塩基重量として表した場合に、0.05〜25mg、更に好ま
しくは0.05〜20mg、最も好ましくは0.1〜10mg/単位用量
である。本発明で用いられるデキサメタゾンの好ましい
用量は、アルコール重量として表した場合に0.5〜20mg/
投薬単位の範囲内である。

単位用量は、例えば１日１〜４回投与される。正確な
用量は投与経路及び治療される症状に依存するが、患者
の年齢及び体重並びに治療される症状の程度に応じて投
与量にルーチン的修正を加えることが必要なことは明か
であろう。

２種の活性成分が別々の製剤として投与される場合に
は、それらは経口又は非経口（例えば、筋肉内又は更に
具体的に静脈内）投与されることが好ましい。

更にもう一面によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物又
はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物及びデキ
サメタゾン又はその生理学上許容される塩もしくはエス
テルを含有してなる人又は獣医学用の医薬組成物を提供
する。

本発明の組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。例えば、
組成物は経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に処方
される。例えば錠剤又はカプセルの形の経口用組成物が
好ましい。

錠剤及びカプセルのような経口用組成物は、結合剤
（例えば、前ゼチラン化メイズデンプン、ポリビニルピ
ロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又は
リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例え
ば、ポテトデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウ
ム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）
のような薬学上許容される賦形剤と共に慣用的手段によ
り製造される。錠剤は、当業界で周知の方法によりコー
ティングしてもよい。経口投与用液体製剤は例えば溶
液、シロップもしくは懸濁液の形をとってもよいし、又
はそれらは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで調
製される乾燥製品として供与してもよい。このような液
体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、
セルロース誘導体又は水素添加食用脂）、乳化剤（例え
ば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例
えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール
又は分別化植物油）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）
のような薬学上許容される添加剤と共に慣用的手段によ
り製造される。本製剤は、適切であれば緩衝塩、香味
剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、一方又は双方の活性成分を制御的
に放出させるために適切に処方することができる。

非経口投与の場合、本組成物はボーラス注射又は持続
的注入に適した形で供与することができる。注射用処方
剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又はマルチ用
量容器中の単位投薬形として供与される。本組成物は油
性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のよう
な形をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分
散剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、活性
成分は使用前に例えば無菌無発熱物質水のような適切な
ビヒクルで調製されるべき粉末形であってもよい。

経直腸投与の場合、本組成物は、例えばカカオ脂又は
他のグリセリド類のような慣用的坐薬基剤を含有した坐
薬又は滞留性浣腸剤として処方される。

本発明の医薬組成物は、医薬産業で周知の慣用的技術
に従い製造される。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその
塩もしくは溶媒和物及びデキサメタゾン又はデキサメタ
ゾンの塩もしくはエステルは、所望であれば適切な賦形
剤と共に互いに混合される。錠剤は、例えばこのような
混合物の直接圧縮により製造される。カプセルは、適切
な充填機を用いて、適切な賦形剤と共に混合物をゼラチ
ンカプセルに充填することにより製造される。経口また
経直腸投与用の制御的放出形は、制御的放出形に関する
常法に従って処方される。

本発明に従って使用される組成物は、所望であれば活
性成分を含有した１以上の単位投薬形を含むパック又は
ディスペンサー装置として提供することもできる。パッ
クは、例えばブリスターパックのような金属又はプラス
チック箔である。パック又はディスペンサー装置には、
投与説明書を添付してもよい。式（Ｉ）の化合物及びデ
キサメタゾンが２種の別々の組成物として投与される場
合には、これらは例えばツインパックの形で提供するこ
とができる。

下記の諸例は、式（Ｉ）の化合物の製造を説明するも
のである。温度は℃である。

例１ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−4H−カ
ルバゾール−４−オン 水（17ml）中３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−1,
2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾール
−４−オン塩酸塩（1.7g）の溶液を２−メチルイミダゾ
ール（1.4g）で処理し、その後還流下で20時間加熱し
た。冷却された混合物を濾過し、残渣を水（３×15ml）
で洗浄して、mp221−221.5°の生成物（1.7g）を得た。
この物質をメタノールから再結晶化して、mp231−232°
の標題化合物（1.4g）を得た。

例２ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−4H−カ
ルバゾール−４−オン塩酸二水和物 イソプロパノール（90ml）及び水（18.3ml）の熱混合
物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
ル〕−4H−カルバゾール−４−オン（18.3g）を濃塩酸
（6.25ml）で処理した。熱混合物を濾過し、濾液をイソ
プロパノール（90ml）で希釈し、室温で17時間攪拌し、
２°に冷却し、固体物を濾取した（21.6g）。サンプル
（6g）を水（6ml）及びイソプロパノール（10ml）の混
合物から再結晶化して、mp178.5−179.5°の白色結晶固
体物として標題化合物（6g）を得た。

分析実測値:C 59.45;H 6.45;N 11.5 C₁₈H₁₉N₃O・HCl・2H₂Oとしての計算値： C 59.1;H 6.6;N 11.5％ 含水率分析実測値:10.23％ C₁₈H₁₉N₃O・HCl・2H₂Oとしての計算値： 9.85％ 下記の諸例は、活性成分として1,2,3,9−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４−オン
塩酸二水和物（化合物Ａ）及びデキサメタゾンを含有し
てなる本発明の医薬組成物を説明するものである。式
（Ｉ）の化合物の他の生理学上許容される塩及び／又は
溶媒和物並びにデキサメタゾン又はその生理学上許容さ
れる塩もしくはエステルも、同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような通常の方法で
製造される。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースのような適切なフィルム形成物質でフィル
ムコーティングしてもよい。

化合物Ａ及びデキサメタゾンを適切な篩にかけ、ラク
トース、前ゼラチン化デンプン及びステアリン酸マグネ
シウムと混合する。得られた混合物を6.5mmノーマル凹
型パンチ装備の適切な錠剤プレスで錠剤に圧縮する。

他の強度及び／又は用量組合せの錠剤は、活性成分及
び賦形剤の量の適切な変更と適切なパンチの使用とによ
って製造される。カプセル mg／カプセル 化合物Ａ 10.00 デキサメタゾンBP 4.00 前ゼラチン化デンプンUSNF 70.625 ステアリン酸マグネシウムBP 0.375 充填重量 85.00 化合物Ａ及びデキサメタゾンを250μｍの篩にかけ、
前ゼラチン化デンプン及びステアリン酸マグネシウムと
混合する。得られた混合物を適切な充填機で３号硬ゼラ
チンカプセルに充填する。

シスプラチン化学療法を受けている患者について検討
したところ、制吐剤としての1,2,3,9−テトラヒドロ−
９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４−オン塩酸
二水和物で処置すると、被検患者の26％に完全応答（す
なわち悪心および嘔吐なし）が得られた。しかし、化合
物Ａ（8mg毎日３回５日間経口投与）とデキサメタゾン
（8mgを毎日３回48時間投与）とを組合せて処置する
と、被検患者の50％に完全応答が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−53920（ＪＰ，Ａ) Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．67，Ｎｏ. 11，（1983），Ｐ．1013−1017 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/415 A61K 31/57 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−4H−カルバゾール−４−オン又はその生理学上許
   容される塩もしくは溶媒和物及びデキサメタゾン又はそ
   の生理学上許容される塩もしくはエステルを含有してな
   る、人又は獣医学用の悪心及び嘔吐の治療及び／又は予
   防用の医薬組成物。
2. 【請求項２】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−4H−カルバゾール−４−オンが塩酸塩の形で用い
   られる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−4H−カルバゾール−４−オンが塩酸二水和物の形
   で用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】遊離塩基重量として表した場合に0.05〜25
   mg/単位用量の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−4H−カルバゾール−４−オン及びアルコール重量
   として表した場合に0.5〜20mg/単位用量のデキサメタゾ
   ンを含有する単位用量形の、請求項１〜３のいずれか一
   項に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−4H−カルバゾール−４−オンの単位用量が0.1〜1
   0mgである、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に
   適合させた形である、請求項１〜５のいずれか一項に記
   載の医薬組成物。
7. 【請求項７】錠剤の形で経口投与される、請求項６に記
   載の医薬組成物。
8. 【請求項８】少なくとも１種の生理学上許容される担体
   又は賦形剤を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】慣用的技術により諸成分を処理して医薬組
   成物を形成することを特徴とする、請求項１〜８のいず
   れか一項に記載の医薬組成物の製造法。
10. 【請求項１０】活性成分として1,2,3,9−テトラヒドロ
    −９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール
    −１−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４−オン又
    はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有し
    てなることを特徴とする、悪心及び嘔吐の治療及び／又
    は予防においてデキサメタゾン又はその生理学上許容さ
    れる塩もしくはエステルと共に投与される人又は獣医学
    用の治療剤。
11. 【請求項１１】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−
    ３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メ
    チル〕−4H−カルバゾール−４−オンが塩酸塩の形で用
    いられる、請求項10に記載の治療剤。
12. 【請求項１２】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−
    ３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メ
    チル〕−4H−カルバゾール−４−オンが塩酸二水和物の
    形で用いられる、請求項11に記載の治療剤。
13. 【請求項１３】アルコール重量として表した場合に0.5
    〜20mgの単位用量のデキサメタゾンと共に投与される、
    遊離塩基重量として表した場合に0.05〜25mg/単位用量
    の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−
    メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−4H−
    カルバゾール−４−オンを含有する単位用量形の、請求
    項10〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
14. 【請求項１４】1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−
    ３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メ
    チル〕−4H−カルバゾール−４−オンの単位用量が0.1
    〜10mgである、請求項13に記載の治療剤。
15. 【請求項１５】経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用
    に適合させた形である、請求項10〜15のいずれか一項に
    記載の治療剤。
16. 【請求項１６】錠剤の形の経口投与用の、請求項15に記
    載の治療剤。
17. 【請求項１７】薬剤及びデキサメタゾンが静脈内投与用
    に適合させた製剤の形の非経口投与用の、デキサメタゾ
    ンと共に但しそれとは別々に投与される請求項15に記載
    の治療剤。
18. 【請求項１８】少なくとも１種の生理学上許容される担
    体又は賦形剤を含有する、請求項10〜17のいずれか一項
    に記載の治療剤。
19. 【請求項１９】分離投与用に組合せた、1,2,3,9−テト
    ラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミ
    ダゾール−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４
    −オン又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
    及びデキサメタゾン又はその生理学上許容される塩もし
    くはエステルの別々の単位用量形を有してなるツインパ
    ック。