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KR950013450B1 - 치매 및 인식 장애 치료제 - Google Patents

치매 및 인식 장애 치료제 Download PDF

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Publication number
KR950013450B1
KR950013450B1 KR1019870014391A KR870014391A KR950013450B1 KR 950013450 B1 KR950013450 B1 KR 950013450B1 KR 1019870014391 A KR1019870014391 A KR 1019870014391A KR 870014391 A KR870014391 A KR 870014391A KR 950013450 B1 KR950013450 B1 KR 950013450B1
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KR
South Korea
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methyl
active ingredient
therapeutic agent
compounds
treatment
Prior art date
Application number
KR1019870014391A
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브라이언 타이어스 마이클
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
배리 안토니 뉴샘
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Publication date
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Priority claimed from GB878726424A external-priority patent/GB8726424D0/en
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Publication of KR880007074A publication Critical patent/KR880007074A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

치매 및 인식 장애 치료제
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물의 신규한 의학적 용도 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매 화합물의 치매 및 기타 인식 장애 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물은 하기 일반식(I)로 표시할 수 있으며, 영국 특허 제 2153821A호에 기재되어 있다.
Figure kpo00001
일반식(I)로 표시되는 화합물의 생리학적으로 허용되는 적합한 염으로서는 유기산 또는 무기산과의 산부가염, 예를들면 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 푸마르산염 및 말레산염 등이 있다. 용매 화물은, 예를들면 수화물이 될 수 있다.
상기 특허에는 또한 생리학적으로 허용되는 일반식(I)로 표시되는 화합물의 등가물, 즉, 생체내에서 일반식(I)의 모화합물로 전환되는 생리학적으로 허용되는 화합물이 개시되어 있다.
일반식(I)의 화합물은 상기 특허에서 1차 구심성 신경의 말단에 위치하는 형태의 "신경 단위의 (neuronal) "5-HT 수용체에서 5-히드록시트립타민(5-HT)의 유력하고, 선택적인 길항질로서 기재되어 있다. 현재, 이와 같은 형태의 수용체는 5-HT3수용체라고 하며, 또한 중추신경계에도 존재한다. 5-HT는 중추신경계의 신경단위 경로에 널리 존재하며 이러한 5-HT를 함유하는 경로의 장애는 기분, 수의운동 작용, 식욕 및 기억과 같은 행동 증후군을 변화시키는 것으로 알려져 있다.
상기 화합물은 신경단위의 5-HT 기능의 장애로 인한 증상을 나타내는 사람 또는 동물 대상의 치료, 예를들면 편두통 또는 정신분열증과 같은 정신병성 장애가 있는 사람의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 또한, 상기 특허에는 상기 화합물은 불안,비만증 및 조병과 같은 증상의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(I)의 화합물이 주의 및 기억 부족, 및 치매 상태와 같은 인식 장애 치료에 유용할 수 있음을 발견하였다. 이와 같은 유형의 상태는, 예를 들면 알쯔하이머형 노인성 치매, 노화, 뇌혈관 결핍증 및 파킨슨 질환에서 발생한다.
인식 장애 치료를 위한 일반식(I) 화합물의 효능은 쥐에서의 자발 교대 시험 및 (Wisconsin General Test Apparatus)에서 명주원숭이에 주어진 학습에서 입증되었다.
따라서, 본 발명은 치매 또는 기타 인식 장애를 앓고 있는 환자, 특히 인체에 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 치매 또는 기타 인식장애 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 치료에는 증상의 급속한 완화 및 예방 치료가 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 적합한 형태는 염산염, 특히 수화된 형태(예, 이수화물)이다.
본 발명의 다른 면은 치매 및 기타 인식 장애를 치료하기 위한 의약, 특히 인체 의약 용도의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(예, 수화물) 유효량으로 이루어지는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 면은 치매 및 기타 인식 장애 치료용 의약 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 1가지 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제제할 수 있다.
따라서, 일반식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 경구 투여, 구강 투여, 비경구 투여, 직장 투여 또는 경피 투여용으로 제제하거나, 또는 흡입 또는 통기법(입 또는 코를 통한)에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제제할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를들면 통상적인 방법에 의해 결합제(예, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스): 충전제(예, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘) ; 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카) ; 붕해제(예, 감자 전분 또는 전분 글리콜산나트륨) ; 또는 습윤제(예, 라우릴 황산나트륨)과 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 제조한 정제 또는 캡슐제 형태로 될 수 있다. 정제는 당업계에서 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제물은, 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액 형태이거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 부형제로 구성하기 위한 건조 제품으로서 제제될 수 있다. 이와 같은 액상 제제물은 현탁액제(예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예, 리시틴 또는 아라비아 고무), 비수용액상 부형제(예, 아몬드유, 오일상 에스테르, 에틸알코올 또는 분획 식물유) 및 방부제(예, 메틸 또는 에틸-p-히드록시벤조에이트 또는 소프빈산)과 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 제제물은 또한 필요에 따라서 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제물은 유효 화합물의 방출을 조절할 수 있는 형태로 적합하게 제제될 수 있다.
구강 투여용 제제물은 통상적인 방법에 의해 정제 또는 함당정제 형태로 제제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 주사, 예를 들면 거환 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제될 수 있다. 주사용 제제물은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들면 앰플제 또는 다중 투여 용기로 제제될 수 있다. 이 조성물은 오일상 부형제 또는 수용액상 부형제 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태로 될 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제용 시약을 함유할 수 있다. 별법으로는, 유효성분은 사용하기 전에 적합한 부형제(예, 발열 물질이 없는 살균수)로 구성하기 위한 분말 형태로 될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한, 예를 들면 코코아 버터 또는 글리세리드와 같은 동상의 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 유잔 관장제와 같은 직장 투여용 조성물로 제제될 수 있다.
상기한 제제물 이외에, 일반식(I)의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제제될 수 있다. 이와 같이 장시간 작용하는 제제물은 주사(예, 피하 주사, 경피성 주사 또는 근육내 주사) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면 일반식(I)의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지와 함께 제제되거나, 또는 소량씩 용해되는 유도체, 예를 들면 소량씩 용해되는 염으로서 제제될 수 있다.
일반식(I) 화합물의 사람(체중 : 약 70kg)에 대한 제안된 투여량은 유리 염기의 중량으로 표시해서 단위 투여량 당 유효 성분 0.05㎍ 내지 20mg, 예를 들면 0.05 내지 20mg, 또는 0.1 내지 10mg이다. 단위 투여량은 예를 들면 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 더욱 바람직한 단위 투여량 당 유효 성분의 투여량은 0.05㎍ 내지 1mg이다. 투여량은 투여 경로에 의존한다. 투여 용량은 치료하고자 하는 증상의 정도뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중에 따라 통상적으로 변화될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 영구 특허 제 2153821A호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 하기 실시예는 일반식(I)의 화합물의 제조방법 및 염 형성을 예시한다. 온도는 섭씨 온도로 나타냈다.
[실시예 1]
1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
물 17ml 중의 3-[(디메틸아미노)메틸]-1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염 1.7g의 용액을 2-메틸이미다졸 1.4g으로 처리하고, 이어서 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물(3회×15ml)로 세척하여 생성물 1.7g을 얻었다. 융점 : 221-221.5℃. 이물질을 메탄올로 재결정시켜서 표제 화합물 1.4g을 얻었다. 융점 : 231-232℃
[실시예 2]
1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물
이소프로판올 90ml 및 물 18.3ml의 뜨거운 혼합물 중의 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 18.3g을 진한 염산 6.25ml로 처리하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고, 여액을 이소프로판올 90ml로 희석시키고, 실온에서 17시간 동안 교반시키고, 2℃로 냉각시키고, 고상물 21.6g을 여과시켰다. 시료 6g을 물 6ml 및 이소프로판올 10ml의 혼합물로 재결정시켜서 백색 결정 고상물로서 표제 화합물 6g을 얻었다. 융점 : 178.5-179.5℃
C18H19N3O·HCl·2H2O에 대한 원소 분석치:
실측치(%) ; C ; 59, 45, H ; 6.45, N ; 11.5
계산치(%) ; C ; 59, 1, H ; 6.6, N ; 11.5
C18H19N3O·HCl·2H2O의 물 분석
실측치(%) : 10.23
계산치(%) : 9.85
하기 실시예는 유효 성분으로서 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물(염산염 이수화물 1.25g은 유리 염기 1.00g을 함유함)을 함유하는 본 발명에서 사용하기 위한 제약 제제물을 예시한다.
[경구 투여용 정제]
직접 압착 또는 습식 과립화와 같은 표준 방법에 의하여 정제를 제조하였다.
정제를 표준 기술을 사용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 적합한 필름 형성 물질로 필름 코팅시킬 수 있다. 별법으로는, 정제 당 코팅시킬 수 있다.
[직접 압착 정제]
mg/정제
(i) 유효 성분 4.688
인산수소칼슘 BP*83.06
크로스카르멜로스 소듐 NF 1.8
스테아르산마그네슘 BP 0.45
압착 중량 90.0
* 직접 압착에 적합한 등급임.
인산수소칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산 마그네슘과 혼합된 유효 성분을 60메쉬 체를 통과시켰다. 생성된 혼합물을 5.5mm 평면 사각 모서리 편치가 설비된 매니스티(Munesty) F3 타정기를 사용하여 압착시켜 정제를 얻었다.
mg/정제
(ii) 유효 성분 0.3125
무수 락토오스 USNF 131.99
전젤라틴화 전분 USNF 7.0
스테아르산마그네슘 BP 0.7
압착 중량 140.0
유효 성분을 60메쉬 체를 통과시키고, 락토오스, 전젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘과 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 7.5mm 표준 오목 펀치가 설비된 매니스티 F3 타정기를 사용하여 압착시켜 정제를 얻었다.
설하 정제 mg/정제
유효 성분 2.5
압착성 당 NF 62.0
스테아르산마그네슘 BP 0.5
압착 중량 65.0
부형제와 혼합된 유효 성분을 적당한 체로 체질하고, 부형제와 혼합시키고, 적당한 펀치로 압착시켰다.
습식 과립화
통상의 정제 mg/정제
유효 성분 2.5
락토오스 BP 151.0
전분 BP 30.0
전젤라틴화 옥수수전분 BP 15.0
스테아르산마그네슘 BP 1.5
압착 중량 200.0
유효 성분을 적합한 체로 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합하였다. 여기에 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후, 스크린시키고 스테아르산마그네슘과 혼합시켰다. 이어서, 과립을 직경 7mm의 펀치를 사용하여 압착시켜 정제를 얻었다.
설하 정제 mg/정제
유효 성분 2.5
만니톨 BP 56.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0
스테아르산마그네슘 BP 1.0
압착 중량 65.0
유효 성분을 적당한 체로 체질하고, 만니톨 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 혼합시켰다. 적당한 용적의 정제수를 첨가하고, 분말을 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후, 스크린시키고 적당한 펀치를 사용하여 혼합시켜 정제를 얻었다.
다른 농도의 정제는 유효 성분 대 부형제의 비 또는 압착 중량을 변화시키고 적합한 펀치를 사용하여 제조될 수 있었다.
캡슐제 mg/캡슐
유효 성분 2.5
* 전분 1500 96.5
스테아르산마그네슘 BP 1.0
충전 중량 100.0
직접 압착성 전분 형태임.
유효 성분을 체질하고, 부형제와 혼합시켰다. 이 혼합물을 적당한 기기를 사용하여 제 2호 크기의 경질젤라틴 캡슐 중에 충전시켰다. 기타 투여량은 충전 중량을 변화시키고, 필요에 따라서 캡슐 크기를 적당하게 변화시켜 제조될 수 있었다.
[시럽제]
시럽제는 수크로오스 제제물 또는 수크로오스 미함유 제제물일 수 있다.
A. 수크로오스 시럽제 mg/5ml 투여량
유효 성분 2.5
수크로오스 BP 2750.0
글리세린 BP 500.0
완충액)
향미제)
착색제) 필요량
방부제)
정제수 BP 최종 용적 5.0ml
유효 성분, 완충액, 향미제, 착색제 및 방부제를 소량의 물에 용해시키고, 여기에 글리세린을 첨가하였다. 잔류수를 가열하여 수크로오스를 용해시키고, 이어서 냉각시켰다. 상기 2개의 용액을 모으고, 용적을 조절하여 혼합시켰다. 이 시럽제를 여과하여 청징시켰다.
B. 수크로오스 미함유 시럽제 mg/5ml 투여량
유효 성분 2.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 22.5
USP(점도형 4000)
완충액)
향미제)
착색제) 필요량
방부제)
감미제)
정제수 BP 최종 용적 5.0ml
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 열수 중에 분산시키고, 냉각시킨 후 이것을 본 제제물의 유효 성분 및 기타 성분이 함유된 수용액과 혼합시켰다. 생성된 용액의 용적을 조절하여 혼합시켰다. 상기 시럽제를 여과하여 청징시켰다.
[주사제]
주사제는 정맥내 또는 피하 경로를 통해 투여할 수 있다.
㎍/㎖
(i) 유효 성분 800
묽은 염산 BP pH 3.5로 될때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1ml
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효 성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고, 철저히 혼합시켰다. 용액을 투명 유리로 된 5ml Type 1 앰플 중에 충전시키고, 유리를 융해시킴으로써 공기의 상부 격자 하에 봉입시키고, 이어서 120℃로 15분 이상 동안 오토클레이브시켜 살균시켰다.
mg/ml
(ii) 유효 성분 0.0625
스트르산 일수화물 BP 0.50
시트르산나트륨 BP 0.25
염화나트륨 BP 9.00
주사용수 USP 최종 용적 1.0ml
시트르산 일수화물, 유효 성분, 시트르산나트륨 및 염화나트륨을 대부분의 주사용수에 용해시키고, 이 용액의 용적을 조절하여 철저히 혼합시켰다. 여과 후, 이 용액을 대기 중에서 앰플에 충전시키고, 이 앰플을 유리를 융해시켜 봉입시켰다. 이 앰플을 121∼124℃에서 적어도 15분 동안 오트클레이브시켜 살균시켰다.
좌약
유효 성분 5.0mg
* Witepol H15 최대 1.0g
* Witepol H15는 Adeps Solidus Ph. Eur.의 특허 상품임.
유효 성분의 현탁액을 용융 Witepsol 중에 제조하고, 적합한 기기를 사용하여 이 현탁액을 1g 좌약틀에 충전시켰다.
인식 장애 치료에서 일반식(I) 화합물의 효능은 쥐에서의 자발 교대 시험 및 Wisconsin General Test Apparatus에서 명주 원숭이에 주어진 학습에서 입증되었다.
시험 화합물:
1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물
[쥐 자발 교대 시험]
[서두]
이 모델은 쥐의 환경 탐구 경향에 기초한 것이다. 각 쥐는 T-미로에서 2회 코스로 행한다. 첫번째 코스에서 쥐를 미로 중 한쪽 부분만을 조사하도록 하는 경우에는 두번째 코스가 주어진다면 쥐는 또다른 부분으로 가는 경향이 있는데, 즉, 자발 교대 현상을 나타낸다[댐버 더블유. 엔.(Dember W. N.)과 플라워 에이취.(Fowler H.)의 Rsychological Bullotin, 제 55호, 제 412-428페이지, 1985년 참조]
[시험 방법]
각 쥐들은 살로몬 제이.디.(Salomone J.D.), 비어트, 피.엠.(Beart, P.M.), 알퍼트, 제이.이.(Alpert, J.E.)와 이버센, 에스.디.(Iversen, S.D.)의 Behav. Brain Res., 제13호, 제63-70페이지(1984년)에 기재되어 있는 방법에 따라 고안된 개방형 T-미로 중에서 2회 코스로 되는 1회 시행을 행하였다. 첫번째 코스에서는 나무로 된 방벽을 T-미로의 한쪽 부분으로 가는 입구에 가로 질러 설치하여 동물이 반대쪽만으로 들어가도록 하였다. 한쪽 팔 부분으로 들어가도록 한 후, 쥐를 미로로부터 꺼내기 전에 30초 동안 이곳에 감금시켰다. 코스간의 간격 8분이 경과한 후, 쥐를 출발점에 놓고 자유로이 T-미로 중 어느 한쪽으로 가도록 하였다. 선택 방향을 기록하고, 최소 10마리의 쥐에 대해 한 실험 처리당 올바른 교대 백분율을 산출하였다. 시험 화합물로 처리한 쥐, 스코폴아민(기억력 상실 및 자발 교대 분열에 공지된 약품)으로 처리한 쥐 및 시험 화합물과 스코폴아민으로 처리한 쥐를 사용하여 시험을 각각 행하였다. 각 시험에서 처리 쥐를 염수 처리 동물과 비교하였다.
[결과]
시험 화합물 0.01㎍/㎏을 2일에 걸쳐서 1일 2회 피하내 투여했을 때 자발 교대율이 염수로 처리한 동물의 경우 75-78%가 증가한데 비해서 93%까지 증가되었다. 스코폴아민 0.25mg/kg을 2일에 걸쳐서 1일 2회 복강내 투여했을 때에는 자발 교대율이 염수로 처리한 대조 쥐의 경우 86% 수준인데 비해서 60%로 상당히 감손되었고, 이에 반하여 스코폴아민 0.25mg/kg을 2일에 걸쳐서 1일 2회 복강내 투여한 쥐에 시험화합물 0.001㎍/㎏을 2일에 걸쳐서 1일 2회 피하내 투여했을 때에는 스코폴아민에 의한 감손이 역전되어 자발 교대율이 90%로 되었다.
Wisconsin General Test Apparatus에서 명주 원숭이 학습의 서두 및 시험 방법
통상의 명주원숭이를 할로우 에이취. 에프. (Harlow H.F)의 Psychological, 제 56호, 제 51-65페이지(1949년)에 기재되어 있는 Wisconsin General Test apparatus를 사용하여 식별 학습 및 역전 학습에서의 작위에 대해 시험하였다. 각 실험들은 본래 베이커 에이취.에프.(Baker H.F.), 리들리 알.엠.(Ridley R.M.)과 드레웰, 비.(Drewett, B.)의 Psychopharmcology, 제91권, 제512-514페이지(1987년)에 기재되어 있는 실험 공정 성적표에 따라 행하였다. 시험 화합물을 명주원숭이의 후각에 염수 1ml 중의 피하 주사로서 투여하였다.
[결과]
시험 전체를 통하여 시험 화합물을 1 내지 10ng/kg 피하 주사의 투여량으로 2회 투여했을 때 명주 원숭이의 역전 학습의 작위가 현저하게 증진되었다.

Claims (6)

  1. 유효 성분으로서 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어지는 치매 또는 인식 장애 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 경구 투여, 구강 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여에 적합한 형또는 데포(depot) 제제로서의 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단위 투여량 당 유효 성분이 유리 염기의 중량으로 표시해서 0.05㎍ 내지 20mg을 함유하는 단위 투여 형태인 치료제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단위 투여량 당 유효 성분이 유리 염기의 중량으로 표시해서 0.05mg 내지 20mg을 함유하는 단위 투여 형태인 치료제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유효 성분이 염산염 형태인 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온인 치료제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유효 성분이 염산염 이수화물 형태의 1, 2, 3, 9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온인 치료제.
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