NL8802906A - Geneesmiddel. - Google Patents

Description

i * V.O. 1333

Titel: Geneesmiddel

De uitvinding heeft betrekking op verbeteringen bij de behandeling van gastrointestinale aandoeningen. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van een verbinding met antagonistactiviteit bij 5HT3 receptoren 5 in samenwerking met een verbinding met antagonistactiviteit bij H2-receptoren bij de behandeling van dergelijke aandoeningen, alsmede op farmaceutische samenstellingen die de twee verbindingen bevatten.

In aanvraagsters gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 10 2.153.821 is onder andere l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on met de formule 1 van het formuleblad beschreven alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en fysiologisch aanvaardbare equivalenten daarvan.

15 In de bovengenoemde publicatie zijn de verbindingen be schreven als krachtige en selectieve antagonisten van 5-hy-droxytryptamine (5HT) bij "neuronale" 5HT receptoren van het type dat zich bevindt aan uiteinden van primaire aanvoerende zenuwen en die eveneens aanwezig zijn in het centrale zenuw-20 systeem. Receptoren van dit type worden thans aangeduid als 5HT3-receptoren. Er is beschreven dat de verbindingen kunnen worden gebruikt bij de behandeling van een mens of dier lijdende aan een aandoening die wordt veroorzaakt door een verstoring van de neuronale 5HT functie, bijvoorbeeld bij de 25 behandeling van migrainepijn of een psychotische aandoening zoals schizofrenie. De verbindingen kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van aandoeningen zoals angsten, zwaarlijvigheid en manie.

Aanvraagster heeft gevonden, zoals beschreven in haar 30 gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 226266, dat de verbindingen beschreven in de bovengenoemde Britse octrooiaanvrage 2.153.821 bovendien het legen van de maag bevorderen, en dus bruikbaar zijn bij de behandeling van aandoeningen die kunnen worden verlicht door het bevorderen van het legen 35 van de maag. Dergelijke aandoeningen omvatten maagstilstand .8802906 *1 '» * -2- en symptomen van gastrointestinale disfunctie, zoals dispep-sie, oesofagus reflux, maagzweer en flatulentie.

Volgens de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 226.266 is ook gevonden dat de verbindingen antiëmitisch wer-5 ken en kunnen worden gebruikt bij de behandeling of het voorkomen van nausea en vomeren. Het gebruik van deze verbindingen voor het behandelen van emesis is ook beschreven in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 201.165, die bovendien verwijst naar het gebruik van de verbindingen voor het behan-10 delen van prikkelbaar darmsyndroom.

In het Britse octrooischrift 2.047238B is een klasse van triazoolderivaten en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan beschreven, waartoe onder andere behoort l-methyl-5-[[ 3-C 3-(1-piperidinylmethyl)fenonoxyüpropyl]amino]-lH-l,2,4-15 triazool-3-methanol, welke verbinding beantwoordt aan de formule 2 van het formuleblad.

De verbinding met de formule 2 is een krachtige histamine H2-antagonist, die kan worden gebruikt bij de behandeling van aandoeningen waarbij het een voordeel is om de 20 zuurheid van de maag te verminderen. Dergelijke aandoeningen omvatten zweren in het maag/darmsysteem zoals zweren in de twaalfvingerige darm of in de maag, en verder oesofagus reflux en het Zollinger-Ellison syndroom. De verbinding met de formule 2. kan ook profylactisch worden gebruikt in de heel-25 kunde, alsmede bij de behandeling van allergieën en ontstekingen waarbij histamine een bekende mediator is.

De combinatie van een 5HT3 receptor antagonist, in het bijzonder de verbinding met de formule 1 met de ^-receptor antagonist met de formule 2 , verschaft een nuttige 30 en voordelige combinatie voor de behandeling van gastrointestinale aandoeningen. Een combinatie-therapie van dit type is in het bijzonder nuttig voor de behandeling van aandoeningen zoals oesofagus reflux, waarbij het bevorderen van het legen van de maag door de 5HT3 antagonist dient om de reflux 35 te verlichten, waardoor het genezen wordt bevorderd tengevolge van de verlaging van de maagzuurheid die wordt .8802906 -3- geïnduceerd door H2-receptor antagonist. Een dergelijke gecombineerde toediening kan ook nuttig zijn bij de algemene anesthesie. Wanneer de beide verbindingen worden toegediend vöër of tijdens de anesthesie, dan wordt meer in het bijzon-5 der bereikt dat, door het bevorderen van het legen van de maag door een 5HT3 antagonist en het verminderen van de zuur-produktie in de maag door de verbinding met de formule 2 zowel de zure inhalering tijdens de anesthesie als nausea en vomeren in het post-anesthesie stadium worden tegengegaan.

10 Een combinatie-therapie van dit type kan ook worden gebruikt voor de behandeling van prikkelbaar darmsyndroom.

De onderhavige uitvinding voorziet dus in de toepassing van de 5HT3 receptor antagonist met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan voor de 15 vervaardiging van een geneesmiddel voor toediening in combinatie met de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de behandeling van een aandoening die kan worden verzacht door het bevorderen van het legen van de maag en/of de ondersteuning van nausea en vome-20 ren.

De verbinding met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, kunnen worden toegediend als een enkele farmaceutische samenstel-25 ling die werkzame hoeveelheden van de twee actieve ingrediënten bevat. Anderzijds kunnen de twee actieve ingrediënten samen worden toegediend in de vorm van twee afzonderlijke farmaceutische samenstellingen voor gelijktijdig gebruik of om na elkaar te worden gebruikt.

30 Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van het carbazolon met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding omvatten zuuradditie-zouten gevormd met organische of anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden,hydrobromiden,sulfaten, fosfaten, citraten, fumaraten en maleaten. De solvaten 35 kunnen bijvoorbeeld hydraten zijn. Een voorkeursvorm van de verbinding met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding .8802906 * « ♦ .-4- is het hydrochloride, in het bijzonder in gehydrateerde vorm bijvoorbeeld het dihydraat.

Het gebruik van fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbinding met de formule 1, namelijk een fysiologisch 5 aanvaardbare verbinding die in vivo wordt omgezet in de moe-derverbinding met de formule 1, valt eveneens binnen de omvang van deze uitvinding.

Het triazool met de formule 2 kan volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van hetzij zijn vrije base of 10 een fysiologisch aanvaardbaar zout. Geschikte zouten zijn zouten van anorganisch of organische zuren, zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, methaansulfonaat, acetaat, maleaat, succinaat, citraat, tartraat,benzoaat en fumaraat.

De verbinding met de formule 2 in de vorm van een succi-15 naatzout (bijvoorbeeld het hemisuccinaat 2:1 zout met barn-steenzuur) vormt een voorkeursvorm voor toediening.

Een voorgestelde dosering van de verbinding met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding voor toediening aan de mens (met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg) bedraagt 20 0,05-25 mg; bij voorkeur 0,05-20 mg en het liefste 0,1-10 mg per eenheidsdosis, weergegeven als het gewicht van de vrije base.

Een voorkeursdosis van de verbinding met de formule 2 ten gebruike volgens de uitvinding is gelegen in het gebied 25 van 5-200 mg, en bedraagt liefst 5-150 mg, bijvoorbeeld 5-80 mg, per eenheidsdosis,weergegeven als het gewicht aan vrije base.

De eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag worden toegediend. De exacte dosis hangt af van de wijze van 30 toediening en van de te behandelen aandoening en er wordt opgemerkt dat het nodig kan zijn om routinevariaties aan te brengen in de dosering, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patient alsmede van de ernst van de te behandelen aandoening.

35 Volgens een verder aspect verschaft de uitvinding een methode voor het behandelen van een aandoening, die kan wor- .8802906 -5- den verlicht door het bevorderen van het legen van de maag en/of het ondersteunen van nausea en vomeren, welke methode omvat dat aan een mens of een dier wordt toegediend de verbinding met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar 5 zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

Volgens nog een ander aspect verschaft de uitvinding een farmaceutische samenstelling voor gebruik in de mens- of diergeneeskunde, omvattende de verbinding met de formule 1 10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

Samenstellingen die de verbinding met formule 1 in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar equivalent bevatten 15 als hierboven gedefinieerd, vallen eveneens onder dit aspect van de uitvinding.

Samenstellingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid onder toepassing van een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipientia. De 20 samenstellingen kunnen dus bijvoorbeeld worden gebracht in een vorm voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening.

Bijzonder geschikte farmaceutische samenstellingen voor gebruik volgens de uitvinding zijn samenstellingen in 25 een vorm geschikt voor orale of rectale toedoening.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische samenstellingen bijvoorbeeld de vorm hebben van tabletten of capsules, die op gebruikelijke wijze zijn bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipientia zoals bindmiddelen (bij-30 voorbeeld gepregelatiniseerd maïszetmeel, polyvinylpyrroli-don of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, microkristallijne cellulose of calciumwater-stoffosfaat)? glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); stoffen om het uiteenvallen te bevorderen 35 (bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat)? en/of bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsul-faat). De tabletten kunnen worden bekleed volgens in de tech- .8602906 -6- * niek bekende methoden. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld de vorm hebben van oplossingen, siropen of suspensies, of zij kunnen de vorm hebben van een droog produkt om te worden samengesteld met water of een 5 andere geschikte drager alvorens te worden gebruikt. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare toevoegstoffen, zoals suspensiemiddelen (bijvoorbeeld sorbitolsiroop, cellu-losederivaten of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeer-10 middelen (bijvoorbeeld lecithine of acacia)? niet waterige dragers (bijvoorbeeld amandelolie, olieësters, ethylalcohol of gefractioneerde plantaardige oliën); en bewaarmiddelen (bijvoorbeeld methyl- of propyl-p>-hydroxybenzoaten of sorbi-nezuur). De preparaten kunnen volgens behoefte tevens buffer-15 zouten, smaakstoffen, kleurstoffen en zoetstoffen bevatten.

Preparaten voor orale toediening kunnen op geschikte wijze zo worden samengesteld dat een geregelde afgifte van een of beide actieve ingrediënten plaatsvindt.

Voor buccale toediening kunnen de samenstellingen de 20 vorm hebben van tabletten of dropjes, die op gebruikelijke wijze zijn vervaardigd.

Voor parenterale toediening kunnen de samenstellingen een vorm hebben die geschikt is voor bolusinjectie of continue infuus. Samenstellingen voor injectie kunnen voorkomen 25 in eenheidsdosisvorm, bijvoorbeeld in ampullen of in multi-dosis containers, met toegevoegde bewaarstof. De samenstellingen kunnen voorkomen in vormen zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige draagstoffen, en kunnen voor de betreffende samenstelling geschikte stoffen 30 bevatten, zoals suspensie-, stabilisatie- en/of dispersie-middelen. Anderzijds kunnen de actieve ingrediënten ook voorkomen in poedervorm om voor gebruik te worden aangemaakt met een geschikte draagstof, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water.

35 Voor rectale toediening kunnen de samenstellingen zijn gevormd als zetpillen of klisteersamenstellingen, die bijvoorbeeld voor dergelijke toepassingen gebruikelijke hulp- .8802906 t -7- stoffen bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Behalve de hierboven beschreven formuleringen kunnen de samenstellingen volgens de uitvinding ook de vorm hebben van depötpreparaten. Dergelijke langwerkende samenstellingen 5 kunnen worden toegediend door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of intramusculair) of door intramusculaire injectie. De actieve ingrediënten kunnen dus bijvoorbeeld worden geformuleerd met geschikte polymeren of hydrofobe materialen (bijvoorbeeld in de vorm van een emulsie in een aanvaardbare 10 olie) of ionenuitwisselende harsen, of als langzaam oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een slechts langzaam oplosbaar zout.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens gebruikelijke technieken 15 die welbekend zijn in de farmaceutische industrie. De verbinding met de formule 1 of een zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een zout daarvan kunnen dus bijvoorbeeld met elkaar worden gemengd, desgewenst samen met geschikte excipiëntia. Tabletten kunnen bijvoorbeeld worden 20 bereid door een dergelijk mengsel direct te comprimeren.

Capsules kunnen worden bereid door het mengsel samen met geschikte excipiëntia aan te brengen in gelatinecapsules, waarbij een geschikte vulmachine wordt gebruikt. Vormen met een geregeldeof beheerste afgifte voor orale of rectale toe-25 diening kunnen op een gebruikelijke wijze voor het bereiden van samenstellingen met vertraagde afgifte worden bereid.

Samenstellingen ten gebruike volgens de uitvinding kunnen desgewenst worden samengebracht in een verpakkings-of afgifteinrichting. De verpakking kan bijvoorbeeld een 30 metalen of plastic folie omvatten, zoals een blisterverpak-king. De verpakkings- of afgifteinrichting kan tevens instructies voor de toediening bevatten. Wanneer de verbindingen met de formules 1 en 2 bestemd zijn voor toediening als twee afzonderlijke samenstellingen, dan kunnen deze bijvaor-35 beeld voorkomen in de vorm van een tweelingverpakking.

De bereiding van de verbinding met de formule 1 wordt .8802906 -8- * toegelicht in de volgende voorbeelden. De temperaturen zijn in °C.

Voorbeeld I

l,2y3f 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-l-H-imidazool-l-yl) 5 methyl]4H-carbazool-4-on

Een oplossing van 3-H(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazool-4-on-hydrochloride (1,7 g) in water (17 cm3) werd behandeld met 2-methylimidazool (1,4 g) en vervolgens 20 uren verwarmd onder reflux. Het gekoelde 10 mengsel werd gefiltreerd en het residu gewassen met water (3x15 cm3) waardoor een produkt (1,7 g) werd verkregen met een smeltpunt van 221-221,5.°C. Dit materiaal werd herkristal-liseerd uit ethanol, waardoor de beoogde verbinding (1,4 g) werd verkregen met een smeltpunt van 231-232°C.

15 Voorbeeld II

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl) methyl ]-4H-carbazool-4-on-hydrochloridedihydraat.

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imida-zool-l-yl)methyl ]-4H-carbazool-4-on (18,3 g) in een heet 20 mengsel van isopropanol (90 cm3) en water (18,3 cm3) werd behandeld met geconcentreerd chloorwaterstofzuur (6,25 cm3).

Het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd verdund met isopropanol (90 cm3) en 17 uur geroerd bij kamertemperatuur, gekoeld tot 2°C en de vaste stof (21,6 g) werd af-25 gefiltreerd. Een monster (6 g) werd herkristalliseerd uit een mengsel van water (6 cm3) en isopropanol (10 cm3), waardoor de beoogde verbinding werd verkregen als een witte kristal-lijne vaste stof (6 g) met een smeltpunt van 178,5-179,5°C. Analyse gevonden: C 59,45; H 6,45; N 11,5 30 C18H19N30.HC1.2H20 vereist C 59,1; H 6,6; N 11,5%

Waterproe f gevonden: 10,23% C18H19N30*HC1*2H2° vereist 9'8%

De navolgende voorbeelden illustreren farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding, die als actieve in-35 grediënten bevatten l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl- .8802906 t -9— lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-hydrochloride-dehydraat (verbinding A) en l-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinyl-methylfenoxy]propyl] amino-lH-1, 2,4-triazool-3-methanolsucci-naat (2:1) (verbinding B). Andere fysiologisch aanvaardbare 5 zouten en/of solvaten van de verbinding met de formule 1 en de verbinding met de formule 2 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan kunnen op een soortgelijke wijze worden samengesteld.

TABLETTEN VOOR ORALE TOEDIENING.

10 Tabletten kunnen worden bereid volgens gebruikelijke methoden zoals door het direct comprimeren of het nat granuleren.

De tabletten kunnen met een film worden bekleed met geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropylmethyl-15 cellulose, onder toepassing van standaardtechnieken.

Direct gecomprimeerd tablet mg/tablet verbinding A 10,0 * 10,0 verbinding B 23,3 ** 46,6 *** microkristallijne cellulose NF 125,7 110,4 20 watervrije lactose NF 40,0 32,0 magnesiumstearaat BP 1,0 1,0 gewicht tablet 200,00 200,0 * Equivalent aan 8,0 mg vrije base ** Equivalent aan 20,0 mg vrije base 25 *** Equivalent aan 40,0 mg vrije base

De verbindingen A en B worden met de excepiëntia gemengd.

Het verkregen mengsel wordt tot tabletten gecomprimeerd met behulp van een geschikte tabletteermachine, die is uitgerust met normale concave ponsen van 8 mm.

. 88 02 906 J, -10-

Nat gegranuleerd tablet mq/tablet verbinding A 10,0 verbinding B 23,3 lactose BP 134,7 5 zetmeel BP 20,0 gepregelatiniseerd maïszetmeel BP 10,0 magnesiumstearaat BP 2,0 gewicht tablet 200,0 10 De actieve ingrediënten worden gezeefd door een ge schikte zeef en gemengd met lactose of een zetmeel en gepregelatiniseerd maïszetmeel. Geschikte hoeveelheden gezuiverd water worden toegevoegd en de poeders worden gegranuleerd.

Na drogen worden de granules dan gezeefd en gemengd met mag-15 nesiumstearaat. Vervolgens worden de granules gecomprimeerd tot tabletten door gebruik te maken van ponsen van 8 mm diameter.

Tabletten met andere sterkten en/of combinatie van doses kunnen worden bereid door het aanbrengen van geschikte wijzigingen in de hoeveelheden van de actieve ingre-20 diënten en de excipiëntia en door gebruik te maken van ponsen volgens behoefte.

SIROPEN.

Deze kunnen worden uitgevoerd in een vorm met of zonder sucrose.

25 A. Sucrosesiroop mq/5cm3 dosis verbinding A 10,0 verbinding B 23,3 sucrose BP 2750,0 glycerol BP 500,0 30 buffer ) aroma ) kleur ) volgens behoefte bewaarmiddel ) gezuiverd water BP tot 5,0 cm3

.880290S

-11-

De actieve ingrediënten, de buffers, de aromastoffen de kleurstoffen en de bewaarmiddel worden opgelost in een deel van het water en de glycerol wordt toegevoegd. De rest van het water wordt verwarmd om de sucrose op te lossen en 5 wordt vervolgens gekoeld. De twee oplossingen worden samengevoegd, op het juiste volume gebracht en gemengd. De siroop wordt geklaard door filtreren.

B. Sucrosevrij mg/5 cm3 dosis verbinding A 10,0 verbinding B 23,3

10 hydroxypropylmethylcellulose ÜSP

(viscositeit type 4000) 22,5 buffer ) aroma ) kleur ) volgens behoefte 15 bewaarmiddel ) zoetstof ) gezuiverd water BP tot 5,0 cm3

De hydroxypropylmethylcellulose wordt gedispergeerd in heet water, gekoeld en vervolgens gemengd met een waterige 20 oplossing, die de actieve ingrediënten en de overige componenten van de receptuur bevat. De verkregen oplossing wordt ingesteld op het juiste volume en gemengd. De siroop wordt geklaard door filtreren.

.8802906

Claims (10)

1. Farmaceutische samenstelling voor gebruik in mensof diergeneeskunde, met het kenmerk, dat de samenstelling 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazool-l-yl) .methyl ]4H-carbazool-4-on of een fysiologisch aanvaardbaar 5 zout of solvaat daarvan omvat alsmede l-methyl-5[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino]-1Η-1,2,4-triazool-3-methanol of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-C(2- 10 methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]4H-carbazool-4-on wordt gebruikt in de vorm van het hydrochloride-dihydraatzout.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het l-methyl-5-CC3-C3-(1-piperidinyl-methyl)fenoxy ]-propyl] amino]-lH-l,2,4-triazool-3-methanol 15 wordt gebruikt in de vorm van een succinaatzout.

4. Farmaceutische samenstelling volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de samenstelling is uitgevoerd in de vorm van een eenheidsdosis die per eenheidsdosis bevat van 0,05 tot 25 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH- 20 imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en van 5 to 200 mg l-methyl-5- CC3—C 3— (1-piperidinylmethyl) fenoxy]propyl] amino ]-1H-1,2,4-triazool-3-methanol of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de beide hoeveelheden zijn weer-25 gegeven als het gewicht van de vrije base.

5. Farmaceutische samenstelling volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de samenstelling is uitgevoerd in een vorm geschikt voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening.

6. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de samenstelling is uitgevoerd voor orale toediening in de vorm van tabletten. .8802906 -13- £

7. Toepassing van l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-me-thyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor toediening in combinatie met 5 l-methyl-5-EC3-E3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl]amino > 1H-1,2,4-triazool-3-methanol of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bij de behandeling van gastrointestinale aandoeningen .

8. Toepassing volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 10 het l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazool-l- yl)methyl ]-4H-carbazool-4-on wordt gebruikt in de vorm van het hydrochloridedihydraatzout.

9. Toepassing volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat het l-methyl-5-CC3-C3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyj-pro- 15 pyl]amino]-lH-l,2,4-triazool-3-methanol wordt gebruikt in de vorm van een succinaatzout.

10. Tweelingverpakking omvattende afzonderlijke eenheids-dosisvormen van 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on of een fysiologisch 20 aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en l-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl-fenoxyIpropyl]amino]-lH-l,2,4-triazool- 3-methanol of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan in combinatie voor afzonderlijke toediening. .8802906