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JPH08500821A - 17-Alkyl ketone steroids useful as 5-α-reductase inhibitors - Google Patents

17-Alkyl ketone steroids useful as 5-α-reductase inhibitors

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Publication number
JPH08500821A
JPH08500821A JP6502660A JP50266094A JPH08500821A JP H08500821 A JPH08500821 A JP H08500821A JP 6502660 A JP6502660 A JP 6502660A JP 50266094 A JP50266094 A JP 50266094A JP H08500821 A JPH08500821 A JP H08500821A
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JP
Japan
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compound
formula
compound according
pharmaceutically acceptable
triene
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Pending
Application number
JP6502660A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ホルト，デニス・アラン
レビイ，マーク・アラン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明はステロイド合成化合物の１７αおよび１７β−アルキルケトン−３−カルボキシ芳番族Ａ環類似体、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を用いたステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素１およびステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素２を阻害する方法に関する。また、本発明はこれらの化合物の製造にて用いる中間体および方法に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to 17α- and 17β-alkylketone-3-carboxy homolog A ring analogs of steroid synthetic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and steroid 5-α-reductase isoenzyme 1 using these compounds. And a method of inhibiting the steroid 5-α-reductase isoenzyme 2. The invention also relates to intermediates and methods used in the preparation of these compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 ５−α−レダクターゼ阻害剤として有用な１７−アルキルケトンステロイド発明の分野 本発明は、新規１７αおよび１７β−アルキルケトン−３−カルボキシ芳香族 Ａ環ステロイド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびステロイ ド５−α−レダクターゼイソ酵素１およびステロイド５−α−レダクターゼイソ 酵素２を抑制するためのこれらの化合物の使用法に関する。また、これらの化合 物の調製に有用な新規中間体および方法も開示する。発明の背景 アンドロゲンとして知られるステロイドホルモンは、男女の肉体的特徴の違い の原因となる。アンドロゲンを産生するいくつかの器官のうち、精巣がこれらの ホルモンを最も多く産生する。大脳中枢は、主に、アンドロゲン産生のレベルを 調製する様に働く。有効な調節ができず、アンドロゲンホルモン産生が過剰にな った場合、多くの肉体的徴侯および症状が現われる。例えば、尋常性挫創、脂漏 症、女性型多毛症、男性型脱毛症および良性前立腺肥大などの前立腺の病気は高 レベルのアンドロゲンと関連がある。さらに、アンドロゲンレベルを減少させる ことは、前立腺癌に治療効果がある。 テストステロンは精巣から分泌される主要なアンドロゲンであり、男性の血漿 中の主要なアンドロゲンステロイドである。現在、５−α−還元アンドロゲンは 、前立腺および脂腺などのいくつかの組織において活性なホルモンであることが 知られている。循環テストステロンはしたがってこれらの組織において５−α− 還元類似体であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のプロホルモンとして作用 するが、筋肉および精巣などの他の組織においては作用しない。ステロイド５− α−レダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに変えるニコチンアミドアデニン リン酸ジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）依存酵素である。この酵素の男性の発育に お ける重要性は、男性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５−α−レダクターゼ の欠失の発見により劇的に強調された。インペレーター−マックジンレイ・ジェ イ（Imperator-McGinley,J.），（１９７９），ジャーナル・オブ・ステロイド ・バイオケミストリー（J.Steroid Biochem.） １１：６３７−６４８。 当業界において多くの３−カルボキシ−エストラ１，３，５（１０）トリエン ５−α−レダクターゼ阻害剤が知られている。例えば、 １．ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、第３４巻、Nos. １−６ ５７１〜５７５頁（１９８９）（エム・エイ・レビー（M.A.Levy）ら） は、ラット前立腺ステロイド５−アルファレダクターゼおよび３−カルボキシ− １７β−置換ステロイド間の相互作用機序を記載している； ２．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（１ ９９０）第３３巻、９３７〜９４２頁（ティー・エイ・ホルト（D.A.Holt）らは 、Ａ環アリールカルボン酸の一連の新規ステロイド種を記載している； ３．ＴＩＰＳ（１９８９年１２月）第１０巻、４９１〜４９５頁（ビー・ダ ブリュ・メトカフ（B.W.Metcalf）らは、良性前立腺過形成、男性型脱毛症、お よび挫創におけるステロイド５−α−レダクターゼの阻害剤の効果を記載してい る。 加えて、アメリカ合衆国特許第４，９５４，４４６号は、ステロイド５−α− レダクターゼの阻害剤として有用な３−カルボキシ−エストラ１，３，５（１０ ）トリエン−１７β−置換化合物を記載している。しかし、前記文献はいずれも 本発明の新規１７β−アルキルケトン−３−カルボキシ芳香族Ａ環ステロイド化 合物が、ステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素１およびステロイド５−α− レダクターゼイソ酵素２の両方の有効な阻害剤（二元性阻害剤）としての有用性 を有することを開示または示唆するものではない。発明の要約 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｚはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20の直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルである）で 示される基を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルに関する。 本発明はまた、ヒトを含む噛乳動物において５−α−レダクターゼイソ酵素１ および５−α−レダクターゼイソ酵素２活性を同時に阻害する方法であって、有 効量の本発明の５−α−レダクターゼ阻害化合物を対象に投与することからなる 方法に関する。もう一つ別の態様において、本発明は５−α−レダクターゼ阻害 化合物の調製において有用な新規中間体および新規方法を提供する。医薬上許容 される担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成物も本発明 に含まれる。本発明の二元性５−α−レダクターゼ阻害化合物を別の活性成分と 共に投与する方法も本発明に含まれる。発明の詳細な記載 ５−α−レダクターゼイソ酵素１および５−α−レダクターゼイソ酵素２を阻 害する本発明の化合物は、次式（Ｉ）： ［式中、Ｚはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20の直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルである）で 示される基を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルである。 本明細書において、このような化合物をステロイド５−α−レダクターゼの二 元性阻害物質と称する。 本発明の化合物の中で好ましいものは、式（II）： ［式中、ＲはＣ1-20の直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する ］で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ ステルである。 本発明の式IIの化合物のなかで好ましい化合物は、式III： ［式中、Ｒ2はＣ1-8の直鎖または分枝状アルキルである］ で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエ ステルである。 式（III）の化合物のうち好ましい化合物は、Ｒ2がメチル、エチル、プロピル 、３−メチルブチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロ ピル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプ ロピル、オクチルまたは３，３−ジメチルブチルである化合物である。 式（III）の化合物のうち特に好ましい化合物は、Ｒ2が１−メチルプロピル、 ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチ ルプロピル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、イソブチル、ｎ−オクチ ル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−プロピル、メチルまたは３，３−ジメチルブチル である化合物である。 式（III）の化合物のうち特に好ましい化合物は： １７β−（イソブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸、 １７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸、 １７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン− ３−カルボン酸、 １７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−カルボン酸、および １７β−（３，３−ジメチルブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸 およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。 本明細書において用いられる「α」なる語は、標準的化学用語にしたがって、 下、即ち対応する置換基が紙面の下側についていることを意味する。 本明細書において用いられる「β」なる語は、標準的化学用語にしたがって、 上、即ち対応する置換基が紙面の上側についていることを意味する。 本明細書において用いる全ての炭素鎖において、「アルキル」、Ｃl-nアルキ ルおよびその派生語は、特記しない限り、１〜ｎ個の炭素を有するＣ1-nの直線 状または分枝状炭素鎖を意味する。本明細書において用いる「アルキル」および その類似語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、３−メチルブチル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン チル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−オクチル、 ｔｅｒｔ−ペンチルおよび３，３−ジメチルブチルを包含する。 本明細書において用いる「処置」なる語は、予防的または治療的療法を意味す る。 本明細書において用いる「イソブチル」なる語は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2を 意味する。 本明細書において用いる「金属触媒カップリング反応」なる語は、調製した３ −トリフルオロメチルスルホネートまたは３−フルオロスルホネート化合物を適 当な有機溶媒中、好ましくはトルエン、ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ中、 塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはトリブチルアミンなどの第 三アミン塩基、ビス（ジフェニルホスフィノ）アルカンなどのホスフィン、好ま しくは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンまたはトリ−ｏ−トリ ホスフィン、またはＣ1-6ａｌｋＯＨ、および金属触媒、好ましくは酢酸パラジ ウム （II）、塩化パラジウム（II）またはビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラ ジウム（II）などのパラジウム触媒、およびカップリング試薬と反応させること を意味する。 本明細書において用いる「カップリング試薬」なる語は、アリールラジカルと 反応してカルボン酸置換基を形成できる化合物を意味する。一酸化炭素が好まし いカップリング試薬であり、これを本明細書において記載するように金属触媒カ ップリング反応に添加した場合、所望のカルボン酸基が得られる。 式（Ｉ）の化合物および式（IV）の化合物は本発明の医薬組成物中に配合され 、本発明の方法において用いられる。−ＣＯＯＨ基が存在する場合、医薬上許容 されるエステル、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、徐放性 またはプロドラッグ処方物としての使用に特有の溶解度または加水分解性を修飾 する公知のエステルを利用することができる。 本明細書において用いる「α−受容体拮抗物質」なる語は、例えば、アメリカ 合衆国特許第４，９６３，５４７号（ラフェルティ （Lafferty）ら）において 記載されているような、糖尿病、心血管障害、良性前立腺肥大および眼圧亢進な どの血管障害の治療において用いられる公知のアルファーアドレナリン受容体拮 抗化合物を意味する。 本発明の組成物および方法において用いるのに好ましいアルファーアドレナリ ン受容体拮抗物質は、アムスロシン（amsulosin）、テラゾシン（terazosin）、 ドキサゾシン（doxazosin）、アルフゾシン（alfuzosin）、インドラミン（indo ramin）、プラゾシン（prazosin）および７−クロロ−２−エチル−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−エフ］［３］−ベンズア ゼピンを包含する。 本明細書において用いる「アムスロシン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、アムスロシンは、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エ トキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホ ンアミドと表わされる。 アムスロシンは、アメリカ合衆国特許第４，７０３，０６３号に開示され、ア メリカ合衆国特許第４，９８７，１２５号において、下部尿路機能不全の治療に おいて有用であるクレームされている。 本明細書において用いる「テラゾシン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、テラゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ ナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペラジン と表わされる。テラゾシンは、アメリカ合衆国特許第４，２５１，５３２号に開 示されている。 本明細書において用いる「ドキサゾシン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、ドキサゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２− キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２− イル）カルボニル］ピペラジンと表わされる。 ドキサゾシンは、アメリカ合衆国特許第４，１８８，３９０号に開示されてい る。 本明細書において用いる「アルフゾシン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、アルフゾシンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキ シ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカ ルボキサミドと表わされる。 アルフゾシンは、アメリカ合衆国特許第４，３１５，００７号に開示されてい る。 本明細書において用いる「インドラミン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミンと表わされる。 インドラミンは、アメリカ合衆国特許第３，５２７，７６１号に開示されてい る。 本明細書において用いる「プラゾシン」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 化学的には、プラゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ ナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと表わされる。 プラゾシンは、アメリカ合衆国特許第３，５１１，８３６号に開示されている 。 本明細書において用いる「７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−エフ］［３］−ベンズアゼピン」は、 構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。 ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ ［４，３，２−エフ］［３］−ベンズアゼピンは、アメリカ合衆国特許第５，０ ０６，５２１号に開示されている。加えて、アメリカ合衆国特許第５，００６， ５２１号においてアルファーアドレナリン受容体拮抗物質として開示されている 全ての化合物は、本発明において用いられる好ましいアルファーアドレナリン受 容体拮抗物質である。 当業者は、本明細書において具体的に言及した以外の化合物がアルファーアド レナリン受容体拮抗物質であるかどうかを、ラフェルティＩ（Lafferty Ｉ．） に記載されている検定を用いることにより容易に決定できる。従って、このよう な化合物は全て、本明細書において用いる「アルファーアドレナリン受容体拮抗 物質」なる語の範囲に含まれる。 本明細書において用いる「ミノキシジル」なる語は、構造式： の化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味し、化学的には、ミノキシ ジルは、２，４−ピリミジンアジアミン，６−（１−ピペリジニル）−３−オキ シドと表わされる。ミノキシジルは、アップジョン社（Upjohn Company）、ミシ ガ 本明細書において用いる「アロマターゼ抑制物質」は、アンドロゲンのエスト ロゲンへの変換を防止する、ゴームリー（Gormley）ら（国際公開番号第ＷＯ９ ２／１８１３２号）により記載されているようなステロイド系および非ステロイ ド系の公知化合物である。アロマターゼ抑制物質はゴームリーらにより、５−α −レダクターゼ抑制物質と組み合わせて用いる場合、良性前立腺過形成の治療に おいて有用性があると開示されている。 本発明の組成物および方法において用いるのに好ましいアロマターゼ抑制物質 は、４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾー［１，５−α］ピリジン− ５−イル）ベンゾニトリル（ファドラゾール（fadrazole））である。ファドラ ゾールはアメリカ合衆国特許第４，７２８，６４５号に開示されている。さらに 、ゴームリーら（国際公開番号第ＷＯ９２／１８１３２号）においてアロマター ゼ抑制活性を有すると開示されている全ての化合物は本明細書において用いられ る好ましい アロマターゼ抑制物質である。 本明細書において用いる場合、本明細書において記載されている５−α−レダ クターゼの二元性抑制物質および別の活性成分（複数）を一緒に用いる場合、該 ５−α−レダクターゼ抑制物質は、該別の活性成分（複数）と共に同時投与でき る。 本明細書において用いる「同時投与」およびそれに類似する語は、本明細書に おいて記載する５−α−レダクターゼ抑制化合物、および尋常性挫創、脂漏、女 性型多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌などの病状を治療す るのに公知の他の化合物または５−α−レダクターゼ抑制物質と組み合わせて用 いた場合に有用であることが知られている化合物など他の活性成分を同時に投与 するかまたは別に連続投与することを意味する。好ましくは、投与を同時に行わ ない場合、化合物を互いに接近した時間に投与する。さらに、化合物を同一の投 与形態で投与するかどうかは関係ない。例えば、ある化合物を局所的に投与し、 他の化合物を経口投与してもよい。 式（II）の化合物は、以下のスキーム１〜４および実施例に概要を示す方法に より公知の容易に入手可能な式： のエストロンまたは公知で容易に入手可能なエストロンの１７β−カルボン酸類 似体から調製できる。 スキームＩは式IIの化合物の形成の概要を示すものである。スキームＩにおい て用いるように、化合物（ｂ）を、ボールドウィン（Baldwin）らの方法（ジャ ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）（ｃ），１９６８， ２２８３−２２８９）に従って化合物（ａ）から調製する。 化合物（ｂ）を、次に適当な有機溶媒、好ましくはメタノール中、塩基、好ま しくは水酸化ナトリウムと共に撹拌し、次に酸性にして、化合物（ｃ）を得る。 化合物（ｃ）を次に適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエ チルエーテル溶媒中、好ましくは還流温度で以下に記載するようなグリニャール 試薬またはリチウム試薬で処理して、式（ｄ）の化合物を得る。 適当な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、式（ｄ）の化合物および塩基 、好ましくは、２，５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル−ピリジンを−２０℃から ２０℃、好ましくは０℃に冷却し、トリハロアルキルスルホン酸無水物、好まし くは、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、化合物（ｅ）を得る。 式（ｆ）の化合物は、式（ｅ）の化合物を金属触媒カップリング反応において 反応させることにより調製する。好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中 に溶解した式（ｅ）の化合物、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ホスフ ィン、好ましくはビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム（II）化 合物、好ましくは、酢酸パラジウム（II）、およびＣ1-6アルキルアルコール（ Ｃ1-6ａ１ｋＯＨ）を反応させ、続いて、一酸化炭素（ＣＯ）を添加する。化合 物（ｆ）を次に適当な塩基、好ましくは炭酸カリウムと反応させ、次に酸性にし て、化合物（ｇ）を得る。 スキームIIは、式IIの化合物の形成を要約したものである。スキームIIの出発 物質は、スキームＩにおける記載に従って調製した式（ｄ）の化合物である。 スキームIIにおいて用いるように、式（ｄ）の化合物および塩基、好ましくは ２，５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルーピリジンの適当な有機溶媒、好ましくは ジクロロメタン中溶液を−２０℃から２０℃、好ましくは０℃に冷却し、無水ト リフルオロスルホン酸と反応させて、化合物（ｈ）を形成する。式（ｆ）の化合 物は、式（ｈ）の化合物を金属触媒カップリング反応において反応させることに より調製する。好ましくは、式（ｈ）の化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）中に溶解し、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ホスフィン、好ましく はビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、パラジウム（II）化合物、好ましく は酢酸パラジウム（II）、およびＣ1-6アルキルアルコール（Ｃ1-6ａｌｋＯＨ） 、続いて一酸化炭素を添加する。化合物（ｆ）を次に適当な塩基、好ましくは炭 酸カリウムと反応させ、酸性にして、化合物（ｇ）を得る。 スキームIIIは、式IIの化合物の形成の概要を示すものである。スキームIIIに おいて用いる場合、Ｒ1は、ＣＦ3Ｏ2ＳＯ−またはＦＯ2ＳＯ−である。スキーム IIIにおいて用いる場合、アルキル化プロセス（工程Ｃ）において、ピリジルチ オエステルを、ＬｉＲまたはＸＭｇＲ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のグリニャール試薬（ 以下に記載）、好ましくは、イソブチルマグネシウムブロミド、ｎ−オクチルマ グネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ペンチルマグネシウムクロリドまたは２，２− ジメチルプロピルマグネシウムブロミドと、好ましくはテトラヒドロフラン中反 応させ、所望の生成物、好ましくは１７β−（イソブチルカルボニル）−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β−（オクチルカル ボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸、１７β −（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸、または１７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル） −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸をそれぞれ１また は２工程で形成する。 経路１において、３−ヒドロキシル酸（ｉ）をトリフルオロメチルスルホニル 無水物または無水フルオロスルホン酸およびアミン塩基、例えばピリジン、好ま しくは、２，５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルピリジンと、適当な有機溶媒、好 ましくはジクロロメタン中、約−２０℃から２０℃、好ましくは０℃で処理する ことにより、３−トリフルオロメチルスルホニレートまたは３−フルオロスルホ ニレート誘導体（ｊ）（工程Ａ）に変換する。 活性化エステル（ｋ）は、（ｊ）を適当な有機溶媒溶液、好ましくは、テトラ ヒドロフラン／トルエン中、室温で約８〜１４時間、２，２−ジチオピリジルお よびトリフェニルホスフィンで処理することにより調製する（工程Ｂ）。 １７−アシル誘導体（１）は、（ｋ）をグリニャール試薬（以下に記載）で、 テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル溶媒中、約−５０〜−７０℃の温度 で１〜１６時間処理することにより調製する（工程Ｃ）。 ３−アルキルエステル（ｆ）は、（１）をカルボニル化条件下で、好ましくは 一酸化炭素ガスを（１）の酢酸パラジウム触媒、トリフェニルホスフィンおよび 第三有機アミン、好ましくは、トリエチルアミンを含む適当な有機溶媒、好まし くはメタノール中溶液に室温で１〜１６時間吹き込むことにより処理することに より調製する（工程Ｄ）。化合物（ｆ）を次に適当な塩基、好ましくは炭酸カリ ウムと反応させ、酸性にして、化合物（ｇ）を得る。 化合物（ｇ）は、（ｌ）をカルボニル化条件下で、好ましくは一酸化炭素ガス を（ｌ）のパラジウム触媒、好ましくは二酢酸パラジウム（II）および１，１− ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）；および塩基、好ましく は酢酸カリウムを含む適当な非アルコール性溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中溶液に 昇温下で吹き込むことにより処理することにより調製する。 経路２は、出発ステロイド性酸（ｉ）を前記工程Ａにより３−トリフルオロメ チルスルホニレートまたは３−フルオロスルホニレート誘導体（ｊ）に変換し； （Ｊ）を工程Ｄによりカルボニル化して（ｍ）にし；工程Ｂにより活性化２−ピ リジルチオエステル（ｎ）を形成し；工程Ｃにより１７−アシル化合物（ｆ）を 形成し；３−エステルを工程Ｆにより加水分解して３−酸最終生成物（ｇ）にす ることを包含する。 経路３は出発性酸（ｉ）を前記工程Ｂにより活性化エステル（ｏ）に変換し； （ｏ）を工程Ｃにより反応させて１７−アシル化合物（ｄ）を形成し；（ｄ）を 前記工程Ａにより３−トリフルオロメチルスルホニレートまたは３−フルオロス ルホニレート誘導体（１）に変換し；（１）を前記工程Ｇまたは前記工程Ｄ、続 いて前記工程Ｆにより最終生成物（ｇ）に変換することを包含する。 スキームIVは、式IIの化合物の形成の概要を示すものである。 スキームIVにおいて用いるように、アルキル化プロセス（式（ｓ）の化合物の 調製）において、カルボキシアルデヒドを、Ｌｉ−ＲまたはＸＭｇＲ（Ｘ＝Ｃｌ 、Ｂｒ）グリニャール試薬（以下に記載）、好ましくは、プロピルマグネシウム ブロミド、メチルマグネシウムブロミドまたは３，３−ジメチルブチルマグネシ ウムクロリドと、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させ、所望の生成物、 好ましくは１７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸、１７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３ ，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸、１７β−（３，３−ジメチルブチルカルボニル） −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸をそれぞれ１また は２工程で形成する。 スキームIVにおける出発物質は、スキームＩにおいて調製した式（ｃ）の化合 物である。 スキームIVにおいて用いる場合、式（ｃ）の化合物および塩基、好ましくは、 ２，５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチル−ピリジンの適当な有機溶媒、好ましくは ジクロロメタン中溶液を、約−２０℃から２０℃、好ましくは０℃に冷却し、ト リハロアルキルスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン 酸と反応させて、化合物（ｐ）を形成する。 式（ｑ）の化合物は、式（ｐ）の化合物を金属触媒カップリング反応において 反応させることにより調製する。好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 中に溶解した式（ｐ）の化合物および有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、 ホスフィン、好ましくはビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム（ II）化合物、好ましくは酢酸パラジウム（II）、およびＣ1−Ｃ6アルキルアルコ ール（Ｃ1−Ｃ6ａｌｋＯＨ）を反応させ、続いて一酸化炭素（ＣＯ）を添加する 。式（ｑ）の化合物を、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド と反応させて、式（ｒ）の化合物を得る。 式（ｓ）の化合物は、式（ｒ）の化合物をグリニャール試薬（スキームIIIに 記載）またはリチウム試薬で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル溶媒 中、約−５０〜−７０℃の温度で１〜１６時間処理することにより調製する。 式（ｇ）の化合物は、式（ｓ）の化合物の酸化により調製する。好ましくは、 前記酸化はジョーンズ試薬（Jones reagent）または過ルテニウム酸テトラプロ ピルアンモニウム、続いて亜塩素酸ナトリウムを用いる。 あらゆる種の調製において用いるＸＭｇＲ（ここに、ＲはＣ1-20直鎖または分 枝状飽和または不飽和アルキル）のタイプのグリニャール試薬は全て本発明の範 囲に含まれ、当業者には入手可能であるかまたは容易に調製できる。 Ｚがα位にある式（Ｉ）の化合物は対応するβ置換基を含む化合物から以下の 一般法により調製される。一般法Ａ 式（II）の化合物を阻害する置換１７βステロイド性二元性５α−レダクター ゼの適当な溶媒、好ましくはエチレングリコールまたはジメチルスルホキシド中 撹拌溶液に、水酸化物またはアルコキシド塩基等の塩基、好ましくは水酸化ナト リウム、水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドを１００℃より高い温度、 好ましくは還流温度で添加して、単離および仕上処理の後、対応するαエピマー を得る。 エピマー化を行うのに適当な溶媒を決定する際、出発１７β二元性５α−レダ クターゼ阻害ステロイド化合物が、例えば求核攻撃を受ける反応性置換基または 不飽和結合を含む場合、ジメチルスルホキシドまたは他の非反応性高沸点溶媒が 好ましく、あるいは出発１７β二元性５α−レダクターゼ阻害ステロイド化合物 の置換基または不飽和結合の反応性を考慮しない場合、エチレングリコールまた は他の反応性高沸点溶媒を用いることができる。 式Ｉのケトン還元生成物である、式（IV）： ［式中、Ｙはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状飽和または不飽和アルキルを意味する）で 示される基を意味する］ で示される第二アルコールおよびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和 物も本発明に含まれる。 前記の本発明のケトン還元生成物のうち好ましいものは 前記本発明のケトン還元生成物のうち特に好ましいものは、１７β−（１−ヒ ドロキシエチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 および１７β−（１−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である。 これらの化合物は通常のＲに結合したカルボニルのホウ水素化ナトリウム還元 法により１７置換基のエピマー化またはＡ環または芳香族Ａ環のカルボニルの還 元をせずに調製できる。 水素化ホウ素還元は、例えば水または水性メタノール中、室温から５０℃の温 度で行い、生成物を次に通常の方法により単離精製する。化合物はまた５−アル ファレダクターゼの二元性阻害剤として活性である。 本明細書において用いる「高温」なる語は、２５℃より高い温度、好ましくは 還流温度を意味する。 本明細書において用いる「溶媒」または「適当な溶媒」なる語は、塩化メチレ ン、塩化エチレン、クロロホルム、エチレングリコール、四塩化炭素、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン 尿素、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、メタノール、イソプロピルアルコール、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサン、水、ピリジン、キノリンまたはエ タノールなどの溶媒を意味する。 式（Ｉ）および式（IV）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和 物は、適当ならば、当業者に公知の方法により形成される。 本発明の式（Ｉ）の化合物の調製において、式（Ｖ）： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状飽和または不飽和アルキル、Ｒ4はフルオ ロスルホニルオキシを意味する］ で示される新規中間体を合成する。 本発明の式（Ｉ）の化合物の調製において、式（VI）： ［式中、Ｒは式（II）において定義したとおりである で示される新規中間体も好ましい。 式（II）： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状飽和または不飽和アルキルを意味する］で 示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエス テルの好ましい調製法は、式： ［式中、Ｒは前記定義のとおりである］ で示される化合物を無水フルオロスルホン酸および塩基、好ましくは２，５−ｔ −ブチル−３−メチル−ピリジンと溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で反応 させて式： ［式中、Ｒは前記定義のとおりである］ で示される化合物を形成し、つづいて前記化合物を金属触媒反応において適当な カップリング試薬、好ましくは一酸化炭素の存在下に反応させ、続いて、適当な らば加水分解反応を行って式IIの化合物を形成し、その後、所望によりその医薬 上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエステルを形成してもよいことからな る。 本発明の医薬上活性な化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼ活性の二元 性阻害剤として有効であるので、ＤＨＴ活性の減少により所望の治療効果が得ら れる病気および症状の治療に有用である。このような病気および症状は、尋常性 挫創、脂漏症、女性型多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大および前立腺癌な どの前立腺疾患を包含する。 ヒト５−α−レダクターゼ酵素の阻害における効力を測定するために、以下の 方法を採用する：組み換えステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１源として用いる膜粒子の調製 発現された、組み換えヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１［アンダ ーソン・エス、バーマン・ディー・エム、ジェンキンス・イー ・ピーおよびラ ッセル・デイー・ダブリュー（Andersson,S.,Berman,D.M.,Jenkins,E.P.,および Russell,D.W.（１９９１）ネイチャー（Nature）３５４ １５９−１６１］を含 有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を０．３３Ｍシュークロース 、１ｍＭジチオトレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン 酸カリウム（ｐＨ６．５）緩衝液（緩衝液Ａ）中でダウンス（Dounce）グラス・ トウ・グラス・ハンドホモジナイザー（ニュージャージ州、ヴィンランド、コン テス・グラス・コーポレーション（Kontes Glass Co.））を用いて均質化する。 膜粒子を遠心分離（１００，０００×ｇ、４℃で６０分）により単離し、２０％ グリセロール、１ｍＭジチオトレイトール、および５０μＭＮＡＤＰＨを含有す る２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．５）（緩衝液Ｂ）中に再懸濁する。懸濁し た粒子溶液を−８０℃で貯蔵する。ステロイド５α−レダクターゼイソ酵素２源として用いる前立腺膜粒子の調製 凍結したヒト前立腺を解凍し、細かく刻んで小片にする（ブリンクマン・ポリ トロン（Brinkmann Polytron）（ニューヨーク州、ウェストバリー、シブロン・ コーポレーション（Sybron Corp.））。溶液を３〜５分間をソニファイアー（So nifier）（ブランソン・ソニック・パワー・コーポレーション（BransonSonic P ower Co.）で超音波処理し、続いてダウンス（Dounce）ハンドホモジナイザーで 手動均質化する。膜粒子を６００または１０００×ｇで２０分間、１４０，００ ０×ｇで６０分間、４℃での分画遠心により得る。１４０，０００×ｇでの遠心 分離により得られたペレットを５〜１０倍組織容積の前記緩衝液で洗浄し、１４ ０，０００×ｇで遠心分離する。得られたペレットを緩衝液Ｂ中に懸濁し、 粒子懸濁液を−８０℃で貯蔵する。組み換えステロイド５α−レダクターゼイソ酵素２源として用いる膜粒子の調製 発現された、組み換えヒトステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素２を含有 するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を０．３３Ｍシュークロース、 １ｍＭジチオトレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸 カリウム（ｐＨ６．５）緩衝液（緩衝液Ａ）中でダウス（Douce）ハンドホモジ ナイザーを用いて均質化する。組み換えヒト酵素を含有する膜粒子を遠心分離（ １００，０００×ｇ、４℃で６０分）により単離し、２０％グリセロール、１ｍ Ｍジチオトレイトール、および５０μＭＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カ リウム（ｐＨ６．５）（緩衝液Ｂ）中に再懸濁する。懸濁した粒子溶液を使用す るまで−８０℃で貯蔵する。酵素活性および阻害効力に関する検定 一定量のエタノール中［14Ｃ］テストステロン（５０〜５５ｍＣｉ／ミリモル ）および種々の量のエタノール中有効な阻害剤を試験管中に入れ、真空下で濃縮 乾固する。各試験管に緩衝液、１０μＬ（組み換えイソ酵素１またはイソ酵素２ ）または２０μＬ（ヒト前立腺組織からのイソ酵素２）の１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ およびステロイド５α−レダクターゼ調製物のアリコートを添加して最終濃度を ０．５ｍＬにする。ヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１に関する検定 を、５０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．５）中ＣＨＯ細胞中に発現された組み換えタ ンパク質のサンプルについて行い、一方、イソ酵素２の検定を、ヒト前立腺粒子 および／または５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）中ＣＨＯ細胞中に発現さ れた組み換えタンパク質のサンプルについて行う。 溶液を３７℃で２０〜３０分間培養した後、４ｍＬの酢酸エチルおよび各０． ２５μモルのテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、アンドロスタン ジオールおよびアンドスタンジオンを担体として添加することにより、反応を停 止する。有機層を別の試験管に移し、スピード・バク（Speed Vac）中で蒸発乾 固させる。残渣を４０μＬのクロロホルム中に溶解し、２０×２０ｃｍの予め溝 をつけたシリカゲルＴＬＣプレート（Ｓｉ−２５０Ｆ−ＰＡＮベーカー・ケミカ ル（Baker Chemical）の各レーン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（１ ：９）で２回展開する。基質および生成物のバンド中の放射線化学含量をバイオ スキャン（BIOSCAN）イメージングスキャナー（ワシントン・ディー・シー、バ イオスキャン・インコーポレイテッド（Bioscan Inc.））で測定する。回収され た生成物に変換された放射性標識の割合を計算し、これから酵素活性を求める。 培養はすべてわずか２０％の基質（テストステロン）が消費されるように行う。 実験的に得られたデーターを、種々の阻害剤濃度に対して酵素活性の逆数（１ ／速度）をプロットすることにより、直線的関数にコンピューター処理する。見 かけの阻害定数（Ｋｉ,app）をディクソン（Dixon）分析（ディクソン・エム（D ixon,M.）（１９５３））により求める。 阻害定数（Ｋｉ）の値を既知の方法により計算する［レビー、エム（Levy,M. ）（１９８９）、バイオケミストリー（Biochemistry），２９：２８１５−２８ ２４］。 本発明の範囲に含まれる化合物は全て、これを必要とするヒトを含む哺乳動物 においてステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素１およびステロイド５−α− レダクターゼイソ酵素２の阻害に有用である。 本発明の範囲に含まれる化合物の試験を行い、イソ酵素１に対して１５Ｋｉ（ ｎＭ）〜１８０Ｋｉ（ｎＭ）の活性を示し、イソ酵素２に対して０．５Ｋｉ（ｎ Ｍ）〜３０Ｋｉ（ｎＭ）の活性を示すことが示すことが判明した。本発明の化合 物および本発明の医薬組成物および本発明の方法に用いられる化合物のうち特に 好ましいものは、 １７β−（イソブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸、 １７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸、 １７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸、 １７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−カルボン酸、 １７β−（３，３−ジメチルブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸、 １７β−（１−ヒドロキシエチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸および １７β−（１−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸である。 本発明の医薬上活性な化合物は好ましくはカプセル、錠剤、または注射可能な 調製物等の通常の投与形態にされる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担 体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、シューク ロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ ウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナ ッツ油、オリーブ油、食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈 剤は例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの 徐放性物質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。固体担体の量は広範囲 に及ぶが、好ましくは単位投与量当たり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体 を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、乳剤、ソフトゼラチンカプセ ル、アンプル等の滅菌注射液、または水性または非水性液体懸濁液などの形態で あるのが好ましい。 医薬調製物は、混合し、粒状化し、必要ならば錠剤形の場合、圧縮するか、ま たは適当に成分を混合し、充填し、溶解することなどによる製薬化学の通常の技 術にしたがって調製され、所望の経口または非経口生成物を得る。 本発明の医薬上活性な化合物の前記医薬単位投与形態中の用量は、活性化合物 が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から好 ましくは選択される有効かつ非毒性な量である。ステロイド５−α−レダクター ゼ阻害を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは毎日 １〜６回、経口または非経口投与する。好ましい非経口投与の形態としては、局 所的、経直腸的、経皮的に、注射および連続して注入することによる。ヒトの投 与に関する経口単位投与形態は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含有 する。より低用量の経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全かつ好都合 な場合は、高用量の非経口投与を用いてもよい。 本発明のヒトを含む哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼイソ酵 素１およびステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素２活性を阻害する方法は、 そのような阻害を必要とする患者に対して有効な二元性阻害量の本発明の化合物 を投与することからなる。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物または式（IV）の化合物のステロイド５−α− レダクターゼの二元性阻害に使用する医薬の製造における用途を提供する。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（IV）の化合物および医薬上許容さ れる担体を含む良性前立腺肥大の治療において用いる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（IV）の化合物および医薬上許容さ れる担体を含む前立腺癌の治療において用いる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（IVの化合物を医薬上許容される担 体または希釈剤と会合させることからなる、医薬上許容される担体または希釈剤 および式（Ｉ）の化合物または式（IV）の化合物を含有する医薬組成物の調製法 を提供する。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性効果は 起こらないと考えられる。 加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、尋常性挫創、脂漏症、女性型多毛症 、男性型脱毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌等の病気を治療するのに公知の 池の化合物または５−α−レダクターゼ阻害剤と組合せて用いた場合に有用であ ることが知られている化合物などの別の活性成分と共に同時投与することができ る。 本明細書において開示されている二元性５−α−レダクターゼ阻害剤、および男 性型脱毛症の治療において用いられるミノキシジルを同時投与するのが特に好ま しい。本明細書において開示されている二元性５−α−レダクターゼ阻害剤、お よび良性前立腺肥大の治療において用いられるα−受容体拮抗物質を同時投与す るのが特に好ましい。本明細書において開示されている二元性５−α−レダクタ ーゼ阻害剤、および良性前立腺肥大の治療において用いられるアロマターゼ阻害 剤を同時投与するのが好ましい。本明細書において開示されている二元性５−α −レダクターゼ阻害剤、および良性前立腺肥大の治療において用いられるα−受 容体拮抗物質およびアロマターゼ阻害剤を同時投与するのが好ましい。 当業者は容易に前記載事項を用いて本発明を容易に最大限活用できると考えら れる。以下の実施例は単なる例示のためのものであって、本発明の範囲をなんら 限定するものではない。実施例１−スキームIIIに対応 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ −カルボン酸 （ｉ）Ｓ−（２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボキシレート ３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 （０．１１ｇ、０．３７ミリモル）、２，２’−ジピリジルジスルフィド（０． １６３ｇ、０．７４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７ ４ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下周 囲温度で４時間撹拌する。得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ シリカゲル、２５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、０．１３ｇの白色固 体の標記化合物を得る。融点１９５〜１９６℃（酢酸エチル／メタノールから再 結晶）。 （ii）１７β−イソブチルカルボニル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン イソブチルマグネシウムブロミド（２．３ｍＬ；ジエチルエーテル中２Ｍ）を 、Ｓ−（２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−チオカルボキシレート（０．６０ｇ、１．５３ミリモル）のテ トラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃でゆっくり添加する。一時間後 、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、、酢酸エチルで抽出する。有機抽出 物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（ シリカゲル、１５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、泡状物を得る。ジエ チルエーテルおよびヘキサンで磨砕して、白色固体（０．２７ｇ）を得る。 （iii）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメチルスルホナート １７β−イソブチルカルボニル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン（０．２８ｇ、０．８２ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ −ブチル−４−メチルピリジン（０．１７ｇ、０．８３ミリモル）のジクロロメ タン（２０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（ ０．２３ｇ、０．８２ミリモル）をゆっくり添加する。得られた溶液を０℃で１ 時間、次に周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を希ＨＣＩ、水、希ＮａＨ ＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィ ー（シリカゲル、７％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、０．１３ｇの油状 物を得る。 （iv）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸メチル １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−トリフルオロメチルスルホナート（０．１３ｇ、０．２８ミリモル）、酢酸 パラジウム（II）（４．２ｍｇ、０．０１８７ミリモル）、１，３−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、７．５ｍｇ、０．０１８２ミリモル） 、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）、１，２−ジ クロロエタン（０．３２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物をＣＯ雰囲気 下で７０〜７５℃に一夜加熱する。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈 し、水、希ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ3塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を クロマトグラ フィー（シリカゲル、１０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけて、７０ｍｇ の標記化合物を得る。 （ｖ）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．１２ｇ 、０．８７ミリモル）、水（１．５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合 物を還流温度に一夜加熱する。反応混合物を次に濃宿する。残渣を水で希釈し、 希ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾 燥し、濃縮する。標記化合物をＨＰＬＣにより精製する。融点２０２〜２０６℃ 。実施例２−スキームIIIに対応 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ −カルボン酸 （ｉ）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−フルオロスルホナート 実施例１（ｉ〜ii）に従って調製した１７β−イソブチルカルボニル−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オールのジクロロメタン中溶液を０℃ で２，５−ジ−ｔ−ブチル−３−メチルピリジンで処理し、続いて１０分後無水 フルオロスルホン酸で処理する。得られた混合物を２時間撹拌し、次にジクロロ メタンで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇ-ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカゲル上クロマトグラフィーにより 標記化合物を得る。 （ii）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸メチル １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−フルオロスルホナート、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、 二酢酸パラジウム、トリエチルアミン、メタノール、ＤＭＳＯおよび１，２−ジ ク ロロエタンの混合物を一酸化炭素雰囲気下で８０℃で５時間加熱し、激しく撹拌 する。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をジクロロメタンで希釈する。有 機相を水でよく洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させる。シリカゲル上 クロマトグラフィーにより、標記化合物を得る。 （iii）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸メチル、Ｋ2ＣＯ3、水およびメタノールの混合物を還流温度に５ 時間加熱する。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を水で希釈し、希ＨＣＩ水溶液 で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾 燥し、蒸発させて、標記化合物を得る。実施例３−スキームIIIに対応 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸 （ｉ）３−（トリフルオロエタンスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−カルボ ン酸、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンおよび無水トリフルオロメ タンスルホン酸の塩化メチレン中溶液を５℃で２０時間撹拌する。有機溶媒を蒸 発させ、残渣を４−ジメチルアミノピリジンを含有するテトラヒドロフラン／水 （９９．５：０．５）中に溶解し、塩酸で酸性にし、続いて通常の仕上げ処理を して、標記化合物を得る。 （ii）Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−チオカルボキシレート ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−カルボン酸、トリフェニルホスフィンおよび２，２’− ジピリジルジスルフィドのトルエン中溶液を窒素雰囲気下で２０時間撹拌する。 反応混 合物を濃縮し、残渣を直接シリカゲルを通し、適当なフラクションを蒸発させて 、標記化合物を得る。 （iii）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナート Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−チオカルボキシレートのテトラ ヒドロフラン中溶液に約−５０℃で、イソブチルマグネシウムブロミドを添加す る。反応混合物を約−１０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する 。通常の仕上げ処理に続いてカラムクロマトグラフィーにより単離して、標記化 合物を得る。 （iv）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸メチル １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−トリフルオロメタンスルホナート、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウ ム（II）、トリエチルアミン、メタノールおよびジメチルホルムアミドの溶液を 一酸化炭素雰囲気下で２０時間激しく撹拌する。通常の仕上げ処理に続いてカラ ムクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物を得る。 （ｖ）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸メチル、Ｋ2ＣＯ3、水およびメタノールの混合物を還流温度に約 ５時間加熱する。酸性にし、続いて通常の仕上げ処理をして、標記化合物を得る 。実施例４−スキームIIIに対応 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸 （ｉ）３−（フルオロスルホニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−カルボ ン酸、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンおよび無水フルオロスルホ ン酸の塩化メチレン中溶液を５℃で２０時間撹拌する。反応混合物を塩酸水溶液 および水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ ーにより精製して、標記化合物を得る。 （ii）Ｓ−（２−ピリジル）−３−（フルオロスルホニルオキシ）−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−１７β−チオカルポキシレート ３−（フルオロスルホニルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７β−カルボン酸、トリフェニルホスフィンおよび２，２’−ジピリジルジ スルフィドのトルエン中溶液を窒素雰囲気下で２０時間撹拌する。反応混合物を 濃縮し、残渣を直接シリカゲルに通し、適当なフラクションを蒸発させて、標記 化合物を得る。 （iii）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−フルオロスルホナート Ｓ−（２−ピリジル）−３−（フルオロスルホニルオキシ）−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１７β−チオカルボキシレートのテトラヒドロフラ ン中溶液に約−５０℃で、イソブチルマグネシウムブロミドを添加する。反応混 合物を約−１０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。通常の仕 上げ処理に続いてカラムクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物を得る 。 （iv）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸メチル １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−フルオロスルホナート、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム（II）、 トリエチルアミン、メタノールおよびジメチルホルムアミドの溶液を一酸化炭素 雰囲気下で２０時間激しく撹拌する。通常の仕上げ処理に続いてカラムクロマト グラフィーにより単離して、標記化合物を得る。 （ｖ）１７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸 １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸メチル、Ｋ２ＣＯ３、水およびメタノールの混合物を還流温度に 約５時間加熱する。酸性にし、続いて通常の仕上げ処理をして、標記化合物を得 る。実施例５−スキームIIIに対応 １７β−（オクチルカルボニル）ーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−トリフルオロメタンスルホナート 実施例１（ｉ−iii）に従って、工程（ii）においてイソブチルマグネシウム ブロミドの代わりにｎ−オクチルマグネシウムクロリドを用いることにより、標 記化合物を得る。 （ii）１７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸 １７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−トリフルオロメチルスルホネート（０．３８ｇ、０．７ミリモル）、酢酸 カリウム（０．２７ｇ）、二酢酸パラジウム（０．００８ｇ、０．０３６ミリモ ル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ；０．０ ８ｇ、０．１４ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中混合物を２分間一酸化炭素 でパージし、ＣＯバルーン下で６０℃で一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し 、０．５Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン、１％酢酸／ヘキサン）にかけ、固体を得 、これをメタノール／アセトニトリルで磨砕して、標記化合物を得る（０．２２ ｇ、７３％）。融点１７５℃。実施例６−スキームIIIに対応 １７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−卜リエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル 実施例１（ｉ−iii）に従って、工程（ii）においてイソブチルマグネシウム ブロミドの代わりにｔｅｒｔ−ペンチルマグネシウムクロリドを用いて、標記化 合物を得る。 （ii）１７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸 実施例５（ii）に従い、実施例６（ｉ）で調製した１７β−（ｔｅｒｔ−ペン チルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸 トリフルオロメチルを１７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えて、標記化合物 を得る。 融点１９９〜２００℃。実施例７−スキームIIIに対応 １７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０） −トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチル 実施例１（ｉ−iii）に従って、工程（ii）においてイソブチルマグネシウム ブロミドの代わりに２，２−ジメチルプロピルマグネシウムブロミドを用いて、 標記化合物を得る。 （ii）１７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 実施例５（ii）に従い、実施例７（ｉ）で調製した１７β−（２，２−ジメチ ルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スル ホン酸トリフルオロメチルを１７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸トリフルオロメチルに代えて、標記 化合物を得 る。融点２１０℃。実施例８−スキームIVに対応 １７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸 （ｉ）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−メタン スルホナート 標記化合物は公知であり、ボールドウィン（Baldwin）らの方法（ジャーナル ・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.Soc.）（Ｃ），１９６８，２２８３ 〜２２８９）に従って、エストロンから調製される。 （ii）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール 標記化合物１７β−シアノーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３− メタンスルホナート（１０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液をＮａＯＨ溶 液（１：１ＭｅＯＨ−水中２０％溶液４２ｍＬ）に滴下する。得られた混合物を ４０℃で２４時間加熱し、その後、混合物を０℃に冷却し、水（３５０ｍＬ）で 希釈し、希ＨＣＩで酸性にする。得られた白色沈澱を真空濾過により単離し、水 で洗浄し、真空乾燥する。アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を得る（ 融点２４９〜２５０℃、分解）。 （iii）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−トリ フルオロメタンスルホナート １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（４ ．２ｇ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３．６ｇ）を５ ０ｍｌの塩化メチレン中に溶解する。混合物を室温で３０分間撹拌する。無水ト リフルオロメタンスルホン酸（４．２ｍｌ）を添加し、混合物をさらに４０分間 撹拌し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上クロ マトグラフィーにかける。２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、５．３ｇ（ ８７％）の標記化合物を得る。融点１１５〜１１７℃。 （iv）１７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボ ン 酸メチル １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（１ ０ｇ）の７７ｍｌ（７）ＤＭＳＯおよび５０ｍｌのＭｅＯＨ中溶液に、７ｍｌの トリエチルアミン、０．３５ｇの酢酸パラジウム、０．６４ｇのビス（ジフェニ ルホスフィノ）プロパンおよび１，２−ジクロロエタン（２６ｍｌ）を添加する 。一酸化炭素を溶液中に吹き込み、反応混合物を１気圧のＣＯ（バルーン）下、 ７５℃で一夜撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、乾 燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ヘキサン中Ｅ ｔＯＡｃで溶出）にかけて、４．５ｇの標記化合物を得る。融点１６１〜１６３ ℃。 （ｖ）３−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ β−カルボキシアルデヒド １７β−シアノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸 メチル（０．８ｇ）を３０ｍｌのトルエン中に溶解し、ＤＩＢＡＬ（６ｍｌ、１ Ｍ）で処理する。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２．５時間撹拌する。混合 物を次に５０ｍｌの５％Ｈ２ＳＯ４中に注ぎ、混合物を１時間撹拌し、濾過し、 乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ヘキサン中 ＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、４２４ｍｇの標記化合物を得る。融点１４６〜１ ５０℃。 （vi）１７β−（１−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−ヒドロキシメチル ３−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β− カルボキシアルデヒド溶液（２ｍｌのＴＨＦ中７５ｍｇ）をプロピルマグネシウ ムブロミド溶液（２ｍｌ、１．６Ｍ）にゆっくり添加する。混合物を室温で２時 間撹拌する。 混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物 を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（シ リカゲル、３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけて、５７ｍｇの標記化合 物を得る （vii）１７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸 １７β−（１−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−ヒドロキシメチル（５７ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）中に溶解し、ジョ ーンズ試薬で処理する。混合物を１時間撹拌し、次に２−プロパノールで急冷し 、ＣＨ2Ｃ１2で抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＨＯＡｃを 添加したヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）にかけて、４７ｍｇの標記化合物 を得る。融点２１１〜２１３℃。実施例９−スキームIVに対応 １７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３ −カルボン酸 実施例８（ｉ−vii）にしたがって、工程（vi）においてメチルマグネシウム ブロミドをプロピルマグネシウムブロミドに代えて、標記化合物を得る。融点１ ９９〜２０２℃。実施例１０−スキームIVに対応 １７β−（３，３−ジメチルブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０ ）−卜リエン−３−カルボン酸 実施例８（ｉ−vii）にしたがって、工程（vi）において３，３−ジメチルブ チルカルボニルマグネシウムクロリドをプロピルマグネシウムブロミドに代えて 、標記化合物を得る。融点２５２〜２５５℃。実施例１１−スキームIVに対応 １７β−［１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル］−エストラ−１，３，５（１０ ）− トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）１７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３−カルボン酸（６ｍｇ）（実施例９にしたがって調製）のメタノール中溶 液を ＮａＢＨ4（０．７ｍｇ）で処理する。混合物を４５℃に加熱し、一夜撹拌する 。 溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をジクロロメタン中に溶 解し、濾過する。調製的薄層クロマトグラフィーにより標記化合物（１．６ｍｇ ）を得る。融点２０２〜２０４℃。 （ii）純粋な（Ｒ）および（Ｓ）体を当業者に容易に利用可能で、公知の分離技 術により得る。実施例１２−スキームIVに対応 １７β−［１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブチル］−エストラ−１，３，５（１０ ）−卜リエン−３−カルボン酸 （ｉ）実施例１１に従って、実施例８（ｉ−vii）により調製した１７β−（プ ロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン 酸を１７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３−カルボン酸に代えて、標記化合物を調製する。融点２０８〜２１１℃。 （ii）純粋な（Ｒ）および（Ｓ）体を当業者に容易に利用可能で、公知の分離技 術により得る。実施例１３ 式Ｉの化合物を投与するための経口投与形態を、以下の第１表に示す割合の成 分をスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填することにより製 造する。 実施例１４ 以下の第II表に示すシュークロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ） の化合物を１０％ゼラチン溶液と共に示した割合で混合し、粒状化する。湿潤顆 粒をスクリーンし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ス クリーンし、圧縮して錠剤にする。 実施例１５ １７β−イソブチルカルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−カルボン酸（７５ｍｇ）を２５ｍｌの標準食塩水中に分散して、注射可能な 製剤を調製する。 本発明の好ましい具体例を例示したが、本発明は本明細書に開示されたものに 限定されるのではなく、以下の特許請求の範囲のあらゆる修飾も含まれる。Detailed Description of the Invention 17-Alkyl ketone steroids useful as 5-α-reductase inhibitorsField of the invention   The present invention relates to novel 17α and 17β-alkyl ketone-3-carboxy aromatics Ring A Steroid Compounds, Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds, and Steroids De 5-α-reductase isoenzyme 1 and steroid 5-α-reductase isoenzyme It relates to the use of these compounds for inhibiting enzyme 2. Also, these combinations Also disclosed are novel intermediates and methods useful in the preparation of products.Background of the Invention   Steroid hormones known as androgens differ in the physical characteristics of men and women. Cause of. Of the several androgen producing organs, the testis Produces the most hormones. The cerebral center mainly controls the level of androgen production. Works like a preparation. Lack of effective regulation and overproduction of androgen hormones If present, many physical signs and symptoms are present. For example, acne vulgaris, seborrhea Prostate diseases such as infectious disease, hirsutism, androgenetic alopecia and benign prostatic hypertrophy are high Associated with level androgen. In addition, reduces androgen levels That has a therapeutic effect on prostate cancer.   Testosterone, the major androgen secreted by the testes, is found in male plasma. It is the major androgenic steroid inside. Currently, 5-α-reduced androgen To be an active hormone in several tissues, including the prostate and sebaceous glands Are known. Circulating testosterone is therefore 5-α-in these tissues. Acts as a prohormone of dihydrotestosterone (DHT), a reduced analog However, it does not work in other tissues such as muscle and testis. Steroid 5- α-reductase is a nicotinamide adenine that converts testosterone into DHT It is a phosphate dinucleotide (NADPH) -dependent enzyme. This enzyme in male development Oh Is important for the genetic steroid 5-α-reductase in male pseudohermaphroditism Was dramatically emphasized by the discovery of the deletion. Impeller-Mac Jinley Jae Lee (Imperator-McGinley, J.), (1979), Journal of Steroids -Biochemistry (J.Steroid Biochem.) 11: 637-648.   Many 3-carboxy-estra 1,3,5 (10) trienes in the industry 5-α-reductase inhibitors are known. For example,     1. Journal of Steroids Biochemistry, Volume 34, Nos. 1-6 571-575 (1989) (M.A. Levy et al.) Is a rat prostatic steroid 5-alpha reductase and 3-carboxy- Describes the mechanism of interaction between 17β-substituted steroids;     2. Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem.) (1 990) Vol. 33, pages 937-942 (DA Holt et al. , Describe a series of novel steroid species of A-ring arylcarboxylic acids;     3. TIPS (Dec. 1989) Volume 10, pp. 491-495 (Bee Da) B.W.Metcalf and colleagues have benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness, and And the effect of inhibitors of steroid 5-α-reductase on contusion It   In addition, U.S. Pat. No. 4,954,446 discloses steroid 5-alpha- 3-Carboxy-Estra 1,3,5 (10 useful as inhibitors of reductase ) Triene-17β-substituted compounds are described. However, all of the above documents Novel 17β-alkylketone-3-carboxyaromatic A-ring steroidization of the present invention The compound is steroid 5-α-reductase isoenzyme 1 and steroid 5-α- Usefulness as an effective inhibitor of both reductase isoenzyme 2 (dual inhibitor) Does not disclose or suggest thatSummary of the Invention   The present invention provides formula I: [Wherein Z is α or β (In the formula, R is C1-20Is a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl) of Means the indicated group] And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and s thereof Regarding Tell.   The invention also relates to 5-α-reductase isoenzyme 1 in mammals, including humans. And a method of simultaneously inhibiting 5-α-reductase isoenzyme 2 activity, the method comprising: Comprising administering to a subject an effective amount of a 5-α-reductase inhibitor compound of the invention Regarding the method. In another aspect, the invention provides 5-α-reductase inhibition Provided are novel intermediates and novel methods useful in the preparation of compounds. Pharmaceutically acceptable The invention also includes a pharmaceutical composition comprising a carrier and a compound useful in the method of the invention. include. The dual 5-α-reductase inhibitor compound of the present invention is used as another active ingredient. Methods of co-administration are also included in the invention.Detailed description of the invention   Inhibits 5-α-reductase isoenzyme 1 and 5-α-reductase isoenzyme 2. Compounds of the invention which are harmful are of formula (I): [Wherein Z is α or β (In the formula, R is C1-20Is a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl) of Means the indicated group] And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and s thereof It is tell.   As used herein, such compounds are referred to as steroid 5-α-reductase dinucleotides. It is called an intrinsic inhibitor.   Preferred among the compounds of the invention are those of formula (II): [Wherein R is C1-20Means a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl of ] The compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and It is a steal.   Among the compounds of formula II according to the invention, preferred compounds have the formula III: [Wherein, R2Is C1-8Is a straight-chain or branched alkyl of And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and It is a steal.   Among the compounds of formula (III), preferred compounds are R2Is methyl, ethyl, propyl , 3-methylbutyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpro Pill, t-butyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl The compound is ropyl, octyl or 3,3-dimethylbutyl.   Particularly preferred compounds of the formula (III) are R2Is 1-methylpropyl, n-butyl, isopropyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethyl Rupropyl, t-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isobutyl, n-octyl , Tert-pentyl, n-propyl, methyl or 3,3-dimethylbutyl Is a compound.   Particularly preferred compounds of formula (III) are:     17β- (isobutylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri Ene-3-carboxylic acid,     17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid,     17β- (tert-pentylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10 ) -Triene-3-carboxylic acid,     17β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid,     17β- (Propylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier - 3-carboxylic acid,     17β- (methylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene -3-carboxylic acid, and     17β- (3,3-Dimethylbutylcarbonyl) -estra-1,3,5 ( 10) -Triene-3-carboxylic acid And pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and esters thereof.   The term “α” as used herein, according to standard chemical terminology, It means below, that is to say the corresponding substituents are below the plane of the paper.   The term “β” as used herein, according to standard chemical terminology, It means that the above, that is, the corresponding substituent is on the upper side of the page.   As used herein, in all carbon chains "alkyl", ClnArchi Le and its derivatives, unless otherwise stated, are C having 1 to n carbons.1-nStraight line It means a straight or branched carbon chain. “Alkyl” as used herein and Synonyms are, for example, methyl, ethyl, propyl, 3-methylbutyl, isop Ropyr, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, n-pen Chill, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, n-octyl, Includes tert-pentyl and 3,3-dimethylbutyl.   The term "treatment", as used herein, refers to prophylactic or therapeutic therapy. It   The term "isobutyl" as used herein refers to -CH.2CH (CH3)2To means.   As used herein, the term "metal-catalyzed coupling reaction" refers to prepared 3 Suitable trifluoromethyl sulfonate or 3-fluoro sulfonate compound In a suitable organic solvent, preferably toluene, dimethylformamide or THF, A base, preferably a primary such as triethylamine, pyridine or tributylamine. Triamine bases, phosphines such as bis (diphenylphosphino) alkanes, preferred Specifically, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or tri-o-tri Phosphine or C1-6alkOH, and a metal catalyst, preferably paradiacetate Umm (II), palladium (II) chloride or bis (triphenylphosphine) acetic acid para Reacting with palladium catalysts such as indium (II) and coupling reagents Means   The term "coupling reagent" as used herein refers to an aryl radical It means a compound capable of reacting to form a carboxylic acid substituent. Carbon monoxide is preferred Coupling agent, which is a metal catalyst catalyst as described herein. When added to the Pulling reaction, the desired carboxylic acid groups are obtained.   The compound of formula (I) and the compound of formula (IV) are incorporated into a pharmaceutical composition of the invention. , Used in the method of the invention. Pharmaceutically acceptable if -COOH groups are present Sustained-release compounds such as methyl, ethyl and pivaloyloxymethyl Or modified solubility or hydrolyzability unique to use as a prodrug formulation The known ester can be used.   The term "α-receptor antagonist" as used herein refers to, for example, American In US Pat. No. 4,963,547 (Lafferty et al.) As described, diabetes, cardiovascular disorders, benign prostatic hyperplasia and hypertension Known alpha-adrenergic receptors ant used in the treatment of any vascular disorder Means an anti-compound.   Preferred alpha adrenaries for use in the compositions and methods of the invention Receptor antagonists include amsulosin, terazosin, Doxazosin, alfuzosin, indolamine ramin), prazosin and 7-chloro-2-ethyl-3,4,5 , 6-Tetrahydro-4-methylthieno [4,3,2-ef] [3] -benza Includes zepines.   The term "amsulosin" as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, amsulosin is (-)-(R) -5- [2-[[2- (O-E Toxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methoxybenzenesulfo Namide.   Amsulosin is disclosed in US Pat. No. 4,703,063 and is US Patent 4,987,125 to treat lower urinary tract dysfunction It has been claimed to be useful.   The term "terazosin" as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, terazosin is 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinone. Nazolinyl) -4-[(tetrahydro-2-furoyl) carbonyl] piperazine Is represented. Terazosin opened in US Pat. No. 4,251,532 It is shown.   The term "doxazosin" as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, doxazosin is 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2- Quinazolinyl) -4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- Il) carbonyl] piperazine.   Doxazosin is disclosed in US Pat. No. 4,188,390. It   The term “alfuzosin” as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, alfuzosin is N- [3-[(4-amino-6,7-dimethoxy). Ci-2-quinazolinyl) methylamino] propyl] tetrahydro-2-franca It is designated as ruboxamide.   Alfuzosin is disclosed in US Pat. No. 4,315,007. It   The term "indolamine" as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, indolamine is N-[[1- [2- (1H-indole-3- Illy) ethyl] -4-piperidinyl] benzamine.   Indoramin is disclosed in US Pat. No. 3,527,761. It   The term “prazosin” as used herein has the structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   Chemically, prazosin is 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinone. It is designated as nazolinyl) -4- (2-furanylcarbonyl) piperazine.   Prazosin is disclosed in US Pat. No. 3,511,836 .   As used herein, "7-chloro-2-ethyl-3,4,5,6-tetra- Hydro-4-methylthieno [4,3,2-ef] [3] -benzazepine "is Structural formula: And the salts, hydrates and solvates thereof.   7-chloro-2-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-methylthieno [4,3,2-F] [3] -benzazepine is described in US Pat. No. 06,521. In addition, US Pat. No. 521 disclosed as an alpha-adrenergic receptor antagonist All compounds are preferred alpha-adrenergic receptors used in the present invention. It is a substance antagonist.   Those skilled in the art will appreciate that compounds other than those specifically mentioned herein are alpha-adducted. Whether or not it is a renalin receptor antagonist, Lafferty I (Lafferty I.) It can be easily determined by using the assay described in. Therefore, like this All of the compounds used herein are "alpha-adrenoceptor antagonists. Included within the scope of the term "substance."   The term "minoxidil" as used herein has the structural formula: And its salts, hydrates and solvates, and chemically include minoxy Zil is 2,4-pyrimidinediamine, 6- (1-piperidinyl) -3-oxy. Represented as Sid. Minoxidil is a product of Upjohn Company, Mississippi. Moth   As used herein, "aromatase inhibitor" means androgen est. Gormley et al. (International Publication No. WO9 2/18132) and steroids and non-steroids. It is a publicly known compound. The aromatase inhibitor was reported by Gormley et al. -For the treatment of benign prostatic hyperplasia when used in combination with reductase inhibitors It is disclosed that it is useful.   Preferred aromatase inhibitors for use in the compositions and methods of the invention Is 4- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-α] pyridine- 5-yl) benzonitrile (fadrazole). Fadora Zol is disclosed in U.S. Pat. No. 4,728,645. further , Gormley et al. (International Publication No. WO92 / 18132) All compounds disclosed as having zepressant activity are used herein. Preferred It is an aromatase inhibitor.   As used herein, the 5-α-redders described herein When a dual inhibitor of cutase and another active ingredient (s) are used together, The 5-α-reductase inhibitor can be co-administered with the other active ingredient (s). It   As used herein, "co-administration" and similar terms are used herein. 5-α-reductase inhibitor compound described in the above, and acne vulgaris, seborrhea, female Treat conditions such as hirsutism, male pattern baldness, benign prostatic hypertrophy or prostate cancer For use in combination with other compounds known to the art or 5-α-reductase inhibitors Other active ingredients, such as compounds known to be useful if Or separate continuous administration. Preferably, administration is simultaneous If not, the compounds are administered in close proximity to each other. In addition, the compound It does not matter whether it is given in a given form. For example, administering a compound topically, Other compounds may be administered orally.   Compounds of formula (II) were prepared according to the methods outlined in Schemes 1-4 below and in the Examples. More known readily available formulas: Or known and easily available estrone 17β-carboxylic acids Can be prepared from analogues.   Scheme I outlines the formation of compounds of formula II. Scheme I smell The compound (b) is used according to the method of Baldwin et al. Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.) (C), 1968, 2283-2289) prepared from compound (a).   Compound (b) is then combined with a base, preferably in a suitable organic solvent, preferably methanol. Stir, preferably with sodium hydroxide and then acidify to give compound (c). Compound (c) is then combined with a suitable organic solvent, preferably tetrahydrofuran or diethyl ether. Grignard as described below in a chill ether solvent, preferably at reflux temperature. Treatment with reagents or lithium reagents provides compounds of formula (d).   A compound of formula (d) and a base in a suitable organic solvent, preferably dichloromethane. , Preferably 2,5-di-t-butyl-3-methyl-pyridine from −20 ° C. Cool to 20 ° C., preferably 0 ° C., trihaloalkyl sulfonic anhydride, preferably Firstly, the compound (e) is obtained by reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride.   The compound of formula (f) is obtained by subjecting the compound of formula (e) to a metal-catalyzed coupling reaction. It is prepared by reacting. Preferably in dimethylformamide (DMF) A compound of formula (e) dissolved in, an organic base, preferably triethylamine, phosphine Phosphine, preferably bis (diphenylphosphino) propane, palladium (II) Compound, preferably palladium (II) acetate, and C1-6Alkyl alcohol ( C1-6a1 kOH), followed by the addition of carbon monoxide (CO). Compound (F) is then reacted with a suitable base, preferably potassium carbonate, then acidified. To obtain the compound (g).   Scheme II summarizes the formation of compounds of formula II. Departure of Scheme II The substance is a compound of formula (d) prepared as described in Scheme I.   As used in Scheme II, a compound of formula (d) and a base, preferably 2,5-di-t-butyl-3-methyl-pyridine in a suitable organic solvent, preferably The solution in dichloromethane is cooled to -20 ° C to 20 ° C, preferably 0 ° C, and dried with anhydrous toluene. The compound (h) is formed by reacting with lifluorosulfonic acid. Compound of formula (f) To react the compound of formula (h) in a metal-catalyzed coupling reaction. Prepare more. Preferably, the compound of formula (h) is treated with dimethylformamide (DMF). ) Dissolved in an organic base, preferably triethylamine, phosphine, preferably Is bis (diphenylphosphine) propane, a palladium (II) compound, preferably Is palladium (II) acetate, and C1-6Alkyl alcohol (C1-6alkOH) Then, carbon monoxide is added. Compound (f) is then combined with a suitable base, preferably charcoal. The compound (g) is obtained by reacting with potassium acid to acidify it.   Scheme III outlines the formation of compounds of formula II. To scheme III When used in1Is CF3O2SO- or FO2SO-. scheme When used in III, in the alkylation process (step C), pyridylti Oester was treated with a Grignard reagent of LiR or XMgR (X = Cl, Br) ( Described below), preferably isobutylmagnesium bromide, n-octylmer Gnesium chloride, tert-pentylmagnesium chloride or 2,2- Dimethylpropyl magnesium bromide and preferably tetrahydrofuran The desired product, preferably 17β- (isobutylcarbonyl) -est. La-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid, 17β- (octylcal Bonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid, 17β -(Tert-Pentylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid, or 17β- (2,2-dimethylpropylcarbonyl) -Estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid 1 or Is formed in two steps.   In Route 1, 3-hydroxylic acid (i) was added to trifluoromethylsulfonyl Anhydrous or fluorosulfonic anhydrides and amine bases such as pyridine, preferably Specifically, 2,5-di-t-butyl-3-methylpyridine and a suitable organic solvent, preferably It is preferably treated in dichloromethane at about -20 ° C to 20 ° C, preferably 0 ° C. By 3-trifluoromethylsulfonilate or 3-fluorosulfo Convert to nilate derivative (j) (step A).   The activated ester (k) is a solution of (j) in a suitable organic solvent, preferably tetra. 2,2-dithiopyridyl and hydrogen furan / toluene at room temperature for about 8-14 hours. And triphenylphosphine (step B).   The 17-acyl derivative (1) is prepared by converting (k) into a Grignard reagent (described below), Temperature of about -50 to -70 ° C in tetrahydrofuran or diethyl ether solvent It is prepared by treating 1 to 16 hours (step C).   The 3-alkyl ester (f) is obtained by reacting (1) under carbonylation conditions, preferably Carbon monoxide gas was added to (1) palladium acetate catalyst, triphenylphosphine and A suitable organic solvent containing a tertiary organic amine, preferably triethylamine, preferably It is treated by blowing it into a solution in methanol at room temperature for 1 to 16 hours. (Step D). Compound (f) is then combined with a suitable base, preferably potassium carbonate. The compound (g) is obtained by reacting with ammonium and acidifying.   The compound (g) is preferably a carbon monoxide gas of (l) under carbonylation conditions. Is the palladium catalyst of (l), preferably palladium (II) diacetate and 1,1- Bis (diphenylphosphino) ferrocene (DPPF); and a base, preferably Is a solution in a suitable non-alcoholic solvent containing potassium acetate, preferably DMSO. It is prepared by treating by blowing at an elevated temperature.   Route 2 uses the starting steroidal acid (i) from 3-trifluorome Converted to tylsulphonylate or 3-fluorosulphonylate derivative (j); Carbonylation of (J) by step D to (m); The lysyl thioester (n) is formed; Step C converts the 17-acyl compound (f) Formed; the 3-ester is hydrolyzed to the 3-acid final product (g) by Step F. Including that.   Route 3 converts the starting acid (i) to the activated ester (o) by step B above; (O) is reacted according to step C to form the 17-acyl compound (d); According to the step A, 3-trifluoromethylsulfonilate or 3-fluorosu Rufonirate derivative (1); And converting to the final product (g) by the above step F.   Scheme IV outlines the formation of compounds of formula II.   As used in Scheme IV, alkylation processes (of compounds of formula (s) In preparation), the carboxaldehyde was added to Li-R or XMgR (X = Cl , Br) Grignard reagent (described below), preferably propylmagnesium Bromide, methyl magnesium bromide or 3,3-dimethylbutyl magnesi Reaction with um chloride, preferably in tetrahydrofuran, to give the desired product, Preferably 17β- (propylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10)- Triene-3-carboxylic acid, 17β- (methylcarbonyl) -estra-1,3 , 5 (10) -Triene-3-carboxylic acid, 17β- (3,3-dimethylbutylcarbonyl) -Estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid 1 or Is formed in two steps.   The starting material in Scheme IV is a compound of formula (c) prepared in Scheme I. Things.   When used in Scheme IV, a compound of formula (c) and a base, preferably A suitable organic solvent of 2,5-di-t-butyl-3-methyl-pyridine, preferably The solution in dichloromethane is cooled to about −20 ° C. to 20 ° C., preferably 0 ° C. Rihaloalkyl sulfonic anhydride, preferably trifluoromethane sulfone anhydride It reacts with an acid to form compound (p).   The compound of formula (q) is obtained by reacting the compound of formula (p) in a metal-catalyzed coupling reaction. It is prepared by reacting. Preferably, dimethylformamide (DMF) A compound of formula (p) and an organic base dissolved therein, preferably triethylamine, Phosphine, preferably bis (diphenylphosphino) propane, palladium ( II) compounds, preferably palladium (II) acetate, and C1-C6Alkyl alco (C1-C6alkOH), followed by the addition of carbon monoxide (CO) . The compound of formula (q) is treated with a reducing agent, preferably diisobutylaluminum hydride. To give a compound of formula (r).   The compound of formula (s) is prepared by converting the compound of formula (r) into a Grignard reagent (Scheme III Description) or lithium reagent, tetrahydrofuran or diethyl ether solvent It is prepared by treating at a temperature of about -50 to -70 ° C for 1 to 16 hours.   The compound of formula (g) is prepared by oxidation of the compound of formula (s). Preferably, The oxidation is performed by Jones reagent or tetraproruthenate. Pyrammonium is used, followed by sodium chlorite.   XMgR used in the preparation of all species, where R is C1-20Straight or minute All Grignard reagents of the type (branched saturated or unsaturated alkyl) are within the scope of the invention. Included in the box and available or readily prepared by one of ordinary skill in the art.   Compounds of formula (I) in which Z is in the α-position are prepared from compounds containing the corresponding β-substituent Prepared by conventional methods.General law A   Substituted 17β Steroidal Binary 5α-Reductors Inhibiting Compounds of Formula (II) In a suitable solvent, preferably ethylene glycol or dimethyl sulfoxide Add a base such as a hydroxide or alkoxide base, preferably sodium hydroxide, to the stirred solution. A temperature above 100 ° C. with potassium, potassium hydroxide or sodium methoxide, After isolation and workup, preferably at reflux temperature, the corresponding α epimer Get.   In determining the appropriate solvent for performing the epimerization, the starting 17β binary 5α-redder is used. The ctase-inhibiting steroid compound is, for example, a reactive substituent that undergoes a nucleophilic attack or Dimethyl sulfoxide or other non-reactive high-boiling solvent may be present if it contains unsaturated bonds. Preferred or starting 17β dual 5α-reductase inhibiting steroid compounds When the reactivity of the substituents or unsaturated bonds of is not considered, ethylene glycol or Can use other reactive high boiling solvents.   Formula (IV), a ketone reduction product of Formula I: [Wherein Y is α or β (In the formula, R is C1-20(Meaning straight-chain or branched saturated or unsaturated alkyl) Means the indicated group] And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof represented by Objects are also included in the present invention.   Among the above-mentioned ketone reduction products of the present invention, preferred ones are   Particularly preferred among the ketone reduction products of the present invention are 17β- (1-hi Droxyethyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid And 17β- (1-hydroxybutyl) -oestra-1,3,5 (10) -to It is liene-3-carboxylic acid.   These compounds are conventional sodium borohydride reductions of R-bonded carbonyls. Method for Epimerization of 17 Substituents or Reduction of A- or Aromatic A-ring Carbonyl It can be prepared without tampering.   The borohydride reduction is carried out, for example, in water or aqueous methanol at a temperature of room temperature to 50 ° C. The product is then isolated and purified by conventional methods. The compound is also 5-al It is active as a dual inhibitor of farreductase.   The term "high temperature" as used herein means a temperature above 25 ° C, preferably Means reflux temperature.   The term "solvent" or "suitable solvent" as used herein refers to methyl chloride. , Ethylene chloride, chloroform, ethylene glycol, carbon tetrachloride, tetrahi Dorofuran (THF), ethyl ether, toluene, ethyl acetate, hexane, di Methyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl-N, N'-propylene Urea, N-methyl-2-pyrrolidinone, methanol, isopropyl alcohol, Dimethylformamide (DMF), hexane, water, pyridine, quinoline or ether It means a solvent such as tanol.   Pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates of compounds of formula (I) and formula (IV) Articles are formed, if appropriate, by methods known to those skilled in the art.   In the preparation of compounds of formula (I) according to the invention, formula (V): [Wherein R is C1-20Straight chain or branched saturated or unsaturated alkyl, RFourIs Fluo Means sulfonyloxy] A new intermediate represented by is synthesized.   In the preparation of compounds of formula (I) according to the invention, formula (VI): [In the formula, R is as defined in the formula (II). The novel intermediate represented by is also preferable.   Formula (II): [Wherein R is C1-20Means straight chain or branched saturated or unsaturated alkyl] Compounds shown and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and s thereof A preferred method for preparing the tellurium has the formula: [In the formula, R is as defined above] The compound of formula (I) is treated with fluorosulfonic acid anhydride and a base, preferably 2,5-t -Butyl-3-methyl-pyridine in a solvent, preferably in dichloromethane Let the formula: [In the formula, R is as defined above] To form a compound represented by The reaction is carried out in the presence of a coupling reagent, preferably carbon monoxide, followed by a suitable The mackerel hydrolysis reaction is performed to form the compound of formula II, which is then optionally followed by It may form an upper acceptable salt, hydrate, solvate or ester. It   The pharmaceutically active compounds of the present invention are binary compounds of steroid 5-α-reductase activity. Since it is effective as a sex inhibitor, it is possible to obtain the desired therapeutic effect by reducing DHT activity. It is useful in treating illnesses and symptoms. Such diseases and conditions are vulgaris Contusion, seborrhea, hirsutism, androgenetic alopecia, benign prostatic hypertrophy and prostate cancer Which includes prostate disease.   To measure potency in inhibiting the human 5-α-reductase enzyme, the following Adopt a method:Preparation of membrane particles used as a source of recombinant steroid 5α-reductase isoenzyme 1   Expressed recombinant human steroid 5α-reductase isoenzyme 1 [under Sonson S, Berman D.M., Jenkins YP and La Russell Day W (Andersson, S., Berman, D.M., Jenkins, E.P., and Russell, D.W. (1991) Nature 354 159-161] Chinese hamster ovary (CHO) cells with 0.33M sucrose 20 mM phosphorus containing 1 mM dithiothreitol and 50 μM NADPH Dounce glass in potassium phosphate (pH 6.5) buffer (buffer A) Toe Glass Hand Homogenizer (Vinland, NJ, Conn) Homogenize using Kontes Glass Co. Membrane particles were isolated by centrifugation (100,000 × g, 4 ° C. for 60 minutes), 20% Contains Glycerol, 1 mM Dithiothreitol, and 50 μM NADPH Resuspend in 20 mM potassium phosphate pH 6.5 (buffer B). Suspended The prepared particle solution is stored at -80 ° C.Preparation of prostatic membrane particles for use as a source of steroid 5α-reductase isoenzyme 2   Thaw frozen human prostate and mince into small pieces (Brinkman Poly Brinkmann Polytron (Cybron, Westbury, NY) Corporation (Sybron Corp.)). Let the solution stand for 3 to 5 minutes with a sonicator (So nifier) (Branson Sonic P ower Co.) for sonication, followed by a Dounce hand homogenizer Homogenize manually. Membrane particles at 600 or 1000 xg for 20 minutes at 140,000 Obtained by differential centrifugation at 0xg for 60 minutes at 4 ° C. Centrifugation at 140,000 xg The pellet obtained by separation is washed with 5 to 10 times the tissue volume of the above buffer solution, Centrifuge at 10,000 xg. Suspend the resulting pellet in buffer B, The particle suspension is stored at -80 ° C.Preparation of membrane particles for use as a source of recombinant steroid 5α-reductase isoenzyme 2   Contains the expressed recombinant human steroid 5-α-reductase isoenzyme 2 Chinese hamster ovary (CHO) cells with 0.33M sucrose, 20 mM phosphoric acid containing 1 mM dithiothreitol and 50 μM NADPH Douce hand homogenate in potassium (pH 6.5) buffer (buffer A) Homogenize using a Nizer. Centrifuge membrane particles containing recombinant human enzyme ( 100,000 × g, 60 min at 4 ° C.), 20% glycerol, 1 m 20 mM phosphate containing M dithiothreitol and 50 μM NADPH Resuspend in Lithium (pH 6.5) (Buffer B). Use suspended particle solution Store at -80 ° C until dry.Assay for enzyme activity and inhibitory potency   In a certain amount of ethanol [14C] Testosterone (50-55 mCi / mmol ) And various amounts of the effective inhibitor in ethanol are placed in a test tube and concentrated under vacuum. To dryness. Buffer 10 μL in each tube (recombinant isoenzyme 1 or isoenzyme 2 ) Or 20 μL (isoenzyme 2 from human prostate tissue) 10 mM NADPH And an aliquot of steroid 5α-reductase preparation to add final concentration Make up to 0.5 mL. Assay for human steroid 5α-reductase isoenzyme 1 Recombinant protein expressed in CHO cells in 50 mM phosphate buffer (pH 7.5). Protein sample while isoenzyme 2 assay was performed on human prostate particles. And / or expressed in CHO cells in 50 mM citrate buffer (pH 5.0) Performed on the sample of the recombinant protein prepared.   After incubating the solution at 37 ° C. for 20 to 30 minutes, 4 mL of ethyl acetate and 0. 25 μmol testosterone, 5α-dihydrotestosterone, androstane The reaction was stopped by adding diol and andstandione as carriers. Stop. Transfer the organic layer to another test tube and evaporate to dryness in a Speed Vac. Harden. Dissolve the residue in 40 μL of chloroform and pre-groove into 20 × 20 cm. Silica gel TLC plate with attached (Si-250F-PAN Baker Chemica Spot on each lane (Baker Chemical) and acetone: chloroform (1 : 9) Deploy twice. Biochemical content of radiochemical content in substrate and product bands Scan (BIOSCAN) Imaging Scanner (Washington DC, Ba It is measured by Ioscan Inc. (Bioscan Inc.). Recovered The percentage of radiolabel converted to product is calculated and the enzyme activity is determined from this. All cultures are performed so that only 20% of the substrate (testosterone) is consumed.   The experimentally obtained data are used to calculate the reciprocal of enzyme activity (1 / Velocity) to compute a linear function. You see Dixon analysis of the inhibition constant (Ki, app) of multiplication (Dixon M (D ixon, M.) (1953)).   The value of the inhibition constant (Ki) is calculated by known methods [Levy, M. ) (1989), Biochemistry, 29: 2815-28. 24].   All compounds within the scope of the invention are mammals, including humans, in need thereof In steroid 5-α-reductase isoenzyme 1 and steroid 5-α- It is useful for inhibiting reductase isoenzyme 2.   Compounds within the scope of the present invention were tested and tested for isoenzyme 1 at 15 Ki ( nM) to 180 Ki (nM) of activity and 0.5 Ki (n M) to 30 Ki (nM) were found to be shown. Compound of the present invention Of the compounds used in the product and the pharmaceutical composition of the present invention and the method of the present invention The preferred one is     17β- (isobutylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri Ene-3-carboxylic acid,     17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid,     17β- (tert-pentylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10 ) -Triene-3-carboxylic acid,     17β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid,     17β- (Propylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid,     17β- (methylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene -3-carboxylic acid,     17β- (3,3-Dimethylbutylcarbonyl) -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3-carboxylic acid,     17β- (1-hydroxyethyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri Ene-3-carboxylic acid and     17β- (1-hydroxybutyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri It is ene-3-carboxylic acid.   The pharmaceutically active compounds of this invention are preferably capsules, tablets, or injectables. It is made into a usual dosage form such as a preparation. A solid or liquid pharmaceutical carrier is used. Solid bearing As the body, starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, gypsum, shoek Loin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesia stearate Um, and stearic acid. Liquid carriers include syrup and pea Examples include gut oil, olive oil, saline, and water. Similarly, carrier or dilution The agent may be, for example, glyceryl monostearate or glyceryl distearate. Sustained release material may be included alone or with a wax. Wide range of solid carriers But preferably from about 25 mg to about 1 g per unit dose. Liquid carrier If used, the preparation should be a syrup, elixir, emulsion, soft gelatin capsule. In the form of sterile injectable solutions such as ampoules and ampoules, or aqueous or non-aqueous liquid suspensions Preferably.   The pharmaceutical preparations can be mixed, granulated and, if necessary, in tablet form, compressed or Or, the usual technique of pharmaceutical chemistry by mixing, filling and dissolving the components appropriately. Prepared procedurally to give the desired oral or parenteral product.   The dose of the pharmaceutically active compound of the invention in the pharmaceutical unit dosage form is Is 0.1 to 1000 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg. More preferably, it is an effective and nontoxic amount selected. Steroid 5-α-reductor When treating a human patient in need of ze inhibition, the selected dose is preferably administered daily. It is orally or parenterally administered 1 to 6 times. The preferred parenteral administration form is By local, transrectal, percutaneous injection and continuous infusion. Human throw Oral unit dosage forms for administration preferably contain from 1 to 500 mg of active compound To do. Lower doses of oral administration are preferred. But safe and convenient for the patient In such cases, high dose parenteral administration may be used.   Steroid 5-α-reductase isoenzymes in mammals, including humans, of the present invention A method of inhibiting element 1 and the steroid 5-α-reductase isoenzyme 2 activity is A dual inhibitory amount of a compound of the invention effective for a patient in need of such inhibition Administering.   The present invention also relates to a steroid 5-α-of a compound of formula (I) or a compound of formula (IV) It provides an application in the manufacture of a medicament for the dual inhibition of reductase.   The present invention also provides compounds of formula (I) or compounds of formula (IV) and pharmaceutically acceptable There is provided a pharmaceutical composition for use in the treatment of benign prostatic hyperplasia comprising a carrier.   The present invention also provides compounds of formula (I) or compounds of formula (IV) and pharmaceutically acceptable There is provided a pharmaceutical composition for use in the treatment of prostate cancer, which comprises a carrier.   The present invention also provides a compound of formula (I) or a compound of formula (IV which is pharmaceutically acceptable. A pharmaceutically acceptable carrier or diluent comprising association with the body or diluent And a method of preparing a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a compound of formula (IV) I will provide a.   When the compounds of the invention are administered in accordance with the invention, unacceptable toxic effects are It is not expected to happen.   In addition, the pharmaceutically active compounds of the present invention are suitable for acne vulgaris, seborrhea, hirsutism Known for treating diseases such as androgenetic alopecia, benign prostatic hypertrophy or prostate cancer Useful when used in combination with pond compounds or 5-α-reductase inhibitors Can be co-administered with another active ingredient such as a compound known to It Dual 5-α-reductase inhibitors disclosed herein, and males Co-administration of minoxidil, used in the treatment of alopecia areata, is particularly preferred. New A dual 5-α-reductase inhibitor disclosed herein, and And co-administered α-receptor antagonists used in the treatment of benign prostatic hyperplasia Is particularly preferable. Dual 5-α-reductor disclosed herein Inhibitors and aromatase inhibitors used in the treatment of benign prostatic hyperplasia It is preferred to co-administer the agents. Duality 5-α disclosed herein -Reductase inhibitors and alpha-receivers used in the treatment of benign prostatic hypertrophy It is preferred to co-administer the antagonist and the aromatase inhibitor.   Those of ordinary skill in the art will readily appreciate that the present invention can be easily utilized to the maximum extent by using the above description. Be done. The following examples are for illustrative purposes only and do not limit the scope of the invention. It is not limited.Corresponding to Example 1-Scheme III 17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene-Three -Carboxylic acid (I) S- (2-pyridyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -Triene-3-carboxylate   3-Hydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid (0.11 g, 0.37 mmol), 2,2'-dipyridyl disulfide (0. 163 g, 0.74 mmol), triphenylphosphine (0.19 g, 0.7 4 mmol) and dichloromethane (20 ml) under argon atmosphere. Stir at ambient temperature for 4 hours. The resulting solution is concentrated and the residue is chromatographed ( Silica gel, eluting with 25% ethyl acetate in hexane) to give 0.13 g of a white solid. The title compound of the body is obtained. Mp 195-196 ° C (reproduced from ethyl acetate / methanol crystal). (Ii) 17β-isobutylcarbonyl-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -Triene   Isobutylmagnesium bromide (2.3 mL; 2M in diethyl ether) , S- (2-pyridyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -to Liene-17β-thiocarboxylate (0.60 g, 1.53 mmol) Slowly add to a solution in trahydrofuran (20 mL) at -78 ° C. An hour later , Saturated NH mixtureFourQuench with aqueous Cl and extract with ethyl acetate. Organic extraction The product is washed with brine, dried and concentrated. The residue obtained is chromatographed ( Silica gel, eluting with 15% ethyl acetate in hexane) to give a foam. Jie Trituration with chill ether and hexane gives a white solid (0.27g). (Iii) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -tri En-3-trifluoromethyl sulfonate   17β-isobutylcarbonyl-3-hydroxy-estra-1,3,5 (1 0) -triene (0.28 g, 0.82 mmol) and 2,6-di-tert. -Butyl-4-methylpyridine (0.17 g, 0.83 mmol) in dichloromethane To a cooled (0 ° C.) solution in tan (20 mL), trifluoromethanesulfonic anhydride ( 0.23 g, 0.82 mmol) is added slowly. The obtained solution is 1 at 0 ° C. Stir for time, then ambient temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with diluted HCI, water, diluted NaH. CO3Wash with brine, dry and concentrate. Chromatography of the resulting residue -(Silica gel, eluted with 7% ethyl acetate in hexane) to give 0.13 g of oil Get things. (Iv) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier Methyl-3-carboxylate   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-trifluoromethyl sulfonate (0.13 g, 0.28 mmol), acetic acid Palladium (II) (4.2 mg, 0.0187 mmol), 1,3-bis (diph Phenylphosphino) propane (dpppp, 7.5 mg, 0.0182 mmol) , Triethylamine (0.08 mL), methanol (0.6 mL), 1,2-di A mixture of chloroethane (0.32 mL) and DMSO (1 mL) was added to a CO atmosphere. Heat to 70-75 ° C. under overnight. Dilute the cooled reaction mixture with dichloromethane Water, diluted HCl, diluted NaHCO3Wash with salt solution, dry and concentrate. The residue Chromatograph 70 mg on a fee (silica gel, eluted with 10% ethyl acetate in hexane) To obtain the title compound. (V) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- Methyl 3-carboxylate (70 mg, 0.18 mmol), K2CO3(0.12g , 0.87 mmol), water (1.5 mL) and methanol (10 mL) Heat the mixture to reflux temperature overnight. The reaction mixture is then concentrated. Dilute the residue with water, Acidify with dilute HCl and extract with ethyl acetate. Wash the organic extract with brine and dry. Dry and concentrate. The title compound is purified by HPLC. Melting point 202-206 ° C .Example 2-Corresponding to Scheme III 17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3 -Carboxylic acid (I) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier -3-fluorosulfonate   17β-isobutylcarbonyl-est prepared according to Example 1 (i-ii) A solution of la-1,3,5 (10) -trien-3-ol in dichloromethane was added at 0 ° C. Treated with 2,5-di-t-butyl-3-methylpyridine at 10 min, then after 10 min anhydrous Treat with fluorosulfonic acid. The resulting mixture was stirred for 2 hours, then dichloro Dilute with methane. The organic layer is saturated NaHCO 3.3Washed with aqueous solution and brine, M g-SOFourDried above and evaporated to dryness. By chromatography on silica gel Obtain the title compound. (Ii) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier Methyl-3-carboxylate   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-fluorosulfonate, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, Palladium diacetate, triethylamine, methanol, DMSO and 1,2-di Ku Heat the loroethane mixture under carbon monoxide atmosphere at 80 ° C for 5 hours and stir vigorously. To do. After cooling to ambient temperature, the mixture obtained is diluted with dichloromethane. Existence The organic phase was washed well with water, dried (MgSO 4Four), Evaporate to dryness. On silica gel Chromatography gives the title compound. (Iii) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -tri Ene-3-carboxylic acid   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylate, K2CO3A mixture of water, water and methanol to reflux temperature 5 Heat for hours. Volatile components were removed under reduced pressure, the residue was diluted with water and diluted with dilute aqueous HCl solution. Acidify with and extract with EtOAc. Wash the organic extract with water and brine and dry. Dry and evaporate to give the title compound.Corresponding to Example 3-Scheme III 17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylic acid (I) 3- (trifluoroethanesulfonyloxy) -oestra-1,3,5 ( 10) -Triene-17β-carboxylic acid   3-Hydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17β-carbo Acid, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine and anhydrous trifluorome A solution of tansulphonic acid in methylene chloride is stirred at 5 ° C. for 20 hours. Steam organic solvent And the residue is tetrahydrofuran / water containing 4-dimethylaminopyridine. It is dissolved in (99.5: 0.5) and acidified with hydrochloric acid, followed by normal finishing. This gives the title compound. (Ii) S- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethanesulfonyloxy)- Estra-1,3,5 (10) -triene-17β-thiocarboxylate   3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -oestra-1,3,5 (10 ) -Triene-17β-carboxylic acid, triphenylphosphine and 2,2′- A solution of dipyridyl disulfide in toluene is stirred under a nitrogen atmosphere for 20 hours. Reaction mixture The mixture was concentrated, the residue was passed directly through silica gel and the appropriate fractions were evaporated. , To obtain the title compound. (Iii) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -tri En-3-trifluoromethanesulfonate   S- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -S Tetra-1,3,5 (10) -triene-17β-thiocarboxylate tetra Add isobutylmagnesium bromide to the solution in hydrofuran at about -50 ° C. It The reaction mixture is warmed to about -10 ° C and diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution. . Isolate by column chromatography following normal workup and label Get the compound. (Iv) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier Methyl-3-carboxylate   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-trifluoromethanesulfonate, triphenylphosphine, paradiacetic acid Solution of tritium (II), triethylamine, methanol and dimethylformamide Stir vigorously under a carbon monoxide atmosphere for 20 hours. After the normal finishing process, Isolate by column chromatography to give the title compound. (V) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylate, K2CO3, A mixture of water and methanol to reflux temperature about Heat for 5 hours. Acidify followed by normal workup to give the title compound. .Corresponding to Example 4-Scheme III 17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylic acid (I) 3- (Fluorosulfonyloxy) -oestra-1,3,5 (10) -to Liene-17β-carboxylic acid   3-Hydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17β-carbo Acid, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine and anhydrous fluorosulfo A solution of the acid in methylene chloride is stirred at 5 ° C for 20 hours. The reaction mixture is an aqueous hydrochloric acid solution. And wash with water. The organic phase is concentrated and the resulting residue is subjected to column chromatography. Purify by chromatography to give the title compound. (Ii) S- (2-pyridyl) -3- (fluorosulfonyloxy) -estradi- 1,3,5 (10) -triene-17β-thiocarboxylate   3- (Fluorosulfonyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene -17β-carboxylic acid, triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldi A solution of sulfide in toluene is stirred under nitrogen atmosphere for 20 hours. The reaction mixture Concentrate, pass the residue directly through silica gel and evaporate the appropriate fractions to give the title Obtain the compound. (Iii) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -tri En-3-fluorosulfonate   S- (2-pyridyl) -3- (fluorosulfonyloxy) -estra-1, Tetrahydrofuran of 3,5 (10) -triene-17β-thiocarboxylate Isobutylmagnesium bromide is added to the solution in solution at about -50 ° C. Reaction mixture The mixture is warmed to about -10 ° C and diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution. Normal cut Isolate by column chromatography following workup to give the title compound . (Iv) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier Methyl-3-carboxylate   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- 3-fluorosulfonate, triphenylphosphine, palladium (II) acetate, Carbon monoxide solution of triethylamine, methanol and dimethylformamide Stir vigorously for 20 hours under atmosphere. Column chromatography followed by normal finishing Isolate by chromatography to give the title compound. (V) 17β-isobutylcarbonyl-oestra-1,3,5 (10) -trier -3-carboxylic acid   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- A mixture of methyl 3-carboxylate, K2CO3, water and methanol is brought to reflux temperature. Heat for about 5 hours. Acidify followed by normal workup to give the title compound. ItCorresponding to Example 5-Scheme III 17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylic acid (I) 17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri En-3-trifluoromethanesulfonate   Isobutylmagnesium in step (ii) according to Example 1 (i-iii) By using n-octyl magnesium chloride instead of bromide, The compound is obtained. (Ii) 17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -tri Ene-3-carboxylic acid   17β- (octylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene -3-Trifluoromethyl sulfonate (0.38 g, 0.7 mmol), acetic acid Potassium (0.27g), palladium diacetate (0.008g, 0.036 millimolar) , 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf; 0.0) A mixture of 8 g, 0.14 mmol) in DMSO (15 ml) was added to carbon monoxide for 2 minutes. Purify with and stir under a CO balloon at 60 ° C. overnight. Dilute the reaction mixture with water Acidify with 0.5N hydrochloric acid and extract with dichloromethane. Wash the organic layer with water, Dried (MgSO 4Four), Evaporated under vacuum. Chromatography of the residue (silica) Kagel, 20% ethyl acetate / hexane, 1% acetic acid / hexane) to give a solid Triturate with methanol / acetonitrile to give the title compound (0.22 g, 73%). Melting point 175 [deg.] C.Corresponding to Example 6-Scheme III 17β- (tert-Pentylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10)-Uridin-3-carboxylic acid (I) 17β- (tert-pentylcarbonyl) -estra-1,3,5 (1 0) -Triene-3-sulfonic acid trifluoromethyl   Isobutylmagnesium in step (ii) according to Example 1 (i-iii) Substitution with tert-pentylmagnesium chloride instead of bromide Get the compound. (Ii) 17β- (tert-pentylcarbonyl) -estra-1,3,5 (1 0) -triene-3-carboxylic acid   17β- (tert-Pen prepared in Example 6 (i) according to Example 5 (ii) Cylcarbonyl) -estradi-1,3,5 (10) -triene-3-sulfonic acid Trifluoromethyl was added to 17β- (octylcarbonyl) -estra-1,3,5 Instead of (10) -triene-3-sulfonate trifluoromethyl, the title compound Get. Melting point 199-200 ° C.Corresponding to Example 7-Scheme III 17β- (2,2-Dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3,5 (1 0) −Triene-3-carboxylic acid (I) 17β- (2,2-dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3 5 (10) -triene-3-sulfonic acid trifluoromethyl   Isobutylmagnesium in step (ii) according to Example 1 (i-iii) Using 2,2-dimethylpropylmagnesium bromide instead of bromide, Obtain the title compound. (Ii) 17β- (2,2-dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3 5 (10) -triene-3-carboxylic acid   17β- (2,2-Dimethy) prepared in Example 7 (i) according to Example 5 (ii) Rupropylcarbonyl) -estradi-1,3,5 (10) -trien-3-sul Trifluoromethyl phosphonate was added to 17β- (octylcarbonyl) -estra-1, Instead of trifluoromethyl 3,5 (10) -triene-3-sulfonate, the title Get the compound It Melting point 210 [deg.] C.Example 8-Corresponding to Scheme IV 17β- (Propylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene- 3-carboxylic acid (I) 17β-Cyano-oestra-1,3,5 (10) -triene-3-methane Sulfonate   The title compound is known and can be found in the method of Baldwin et al. ・ Chemical Society (J. Chem. Soc.) (C), 1968, 2283 ~ 2289), prepared from estrone. (Ii) 17β-cyano-oestra-1,3,5 (10) -trien-3-ol   The title compound 17β-cyano-estra-1,3,5 (10) -triene-3- Dissolve a solution of methanesulfonate (10 g) in methanol (100 mL) with NaOH. Add dropwise to the liquid (42 mL of 1: 1 MeOH-20% solution in water). The resulting mixture Heat at 40 ° C. for 24 hours, then cool the mixture to 0 ° C. and add water (350 mL). Dilute and acidify with dilute HCI. The white precipitate obtained was isolated by vacuum filtration and washed with water. Wash with and dry under vacuum. Recrystallize from acetonitrile to give the title compound ( Melting point 249-250 ° C, decomposition). (Iii) 17β-cyano-oestra-1,3,5 (10) -triene-3-tri Fluoromethane sulfonate   17β-Cyano-oestra-1,3,5 (10) -trien-3-ol (4 ． 2 g) and 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (3.6 g) to 5 g. Dissolve in 0 ml methylene chloride. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Anhydrous Lifluoromethanesulfonic acid (4.2 ml) was added and the mixture was added for another 40 minutes. Stir, dilute with 50 ml CH2Cl2, filter, concentrate, and concentrate on silica gel. Apply to matography. Elute with 20% ethyl acetate in hexane to elute 5.3 g ( 87%) of the title compound is obtained. Melting point 115-117 [deg.] C. (Iv) 17β-Cyano-oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carbo The Methyl acid   17β-Cyano-oestra-1,3,5 (10) -trien-3-ol (1 0 g) in 77 ml (7) DMSO and 50 ml in MeOH, Triethylamine, 0.35 g of palladium acetate, 0.64 g of bis (diphenylamine) Ruphosphino) propane and 1,2-dichloroethane (26 ml) are added. . Bubbling carbon monoxide into the solution and letting the reaction mixture under 1 atmosphere of CO (balloon), Stir overnight at 75 ° C. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water (3 times) and dried. Dry and concentrate. The residue was chromatographed (silica gel, 10% E in hexane). elution with tOAc) gives 4.5 g of the title compound. Melting point 161-163 ° C. (V) 3-Hydroxymethyl-oestra-1,3,5 (10) -triene-17 β-carboxaldehyde   17β-Cyano-oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid Methyl (0.8 g) was dissolved in 30 ml toluene and DIBAL (6 ml, 1 Process M). The mixture is stirred at room temperature under argon atmosphere for 2.5 hours. mixture The product was then poured into 50 ml of 5% H2SO4, the mixture was stirred for 1 hour, filtered, Dry and concentrate. Chromatography of the residue (silica gel in 20% hexane) Elution with EtOAc) gives 424 mg of the title compound. Melting point 146-1 50 ° C. (Vi) 17β- (1-hydroxybutyl) -oestra-1,3,5 (10) -to Liene-3-hydroxymethyl   3-Hydroxymethyl-estra-1,3,5 (10) -triene-17β- Carboxaldehyde solution (75 mg in 2 ml THF) was added to propylmagnesium Slowly add to the mubromide solution (2 ml, 1.6M). Mix at room temperature for 2 hours Stir for a while.   Saturated NH mixtureFourQuench with an aqueous Cl solution, CH2Cl2Extract with. Organic extract Is washed with brine, dried and concentrated. The residue obtained is chromatographed ( Rica gel, eluted with 30% ethyl acetate in hexane) to give 57 mg of the title compound. Get things (Vii) 17β- (propylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -to Liene-3-carboxylic acid   17β- (1-hydroxybutyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier 3-hydroxymethyl (57 mg) was dissolved in acetone (5 ml) and Treat with Jones reagent. The mixture was stirred for 1 hour then quenched with 2-propanol. , CH2C12Extraction with chromatography (silica gel, 0.5% HOAc) (Eluted with 30% ethyl acetate in hexane added) to give 47 mg of the title compound. Get. Melting point 211-213 [deg.] C.Corresponding to Example 9-Scheme IV 17β- (methylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene −Three -Carboxylic acid   Methylmagnesium in step (vi) according to Example 8 (i-vii) Replace the bromide with propylmagnesium bromide to give the title compound. Melting point 1 99-202 ° C.Corresponding to Example 10-Scheme IV 17β- (3,3-Dimethylbutylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10 ) -Urbanene-3-carboxylic acid   According to Example 8 (i-vii), in step (vi) 3,3-dimethylbutane Replacing tylcarbonyl magnesium chloride with propyl magnesium bromide , To obtain the title compound. Melting point 252-255 [deg.] C.Corresponding to Example 11-Scheme IV 17β- [1- (R, S) -Hydroxyethyl] -oestra-1,3,5 (10 ) − ToLiene-3-carboxylic acid (I) 17β- (methylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -trier Sodium-3-carboxylic acid (6 mg) (prepared according to Example 9) in methanol Liquid NaBHFourTreat with (0.7 mg). Heat the mixture to 45 ° C. and stir overnight . The solvent was removed by rotary evaporation and the residue dissolved in dichloromethane. Dissolve and filter. The title compound (1.6 mg by preparative thin layer chromatography) ) Get. Melting point 202-204 [deg.] C. (Ii) Pure (R) and (S) forms are readily available to those skilled in the art and are well known in the art. Obtained by surgery.Example 12-Corresponding to Scheme IV 17β- [1- (R, S) -Hydroxybutyl] -oestra-1,3,5 (10 ) -Urbanene-3-carboxylic acid (I) According to Example 11, 17β- (pre-prepared according to Example 8 (i-vii) Ropylcarbonyl) -estradi-1,3,5 (10) -triene-3-carvone The acid was converted to 17β- (methylcarbonyl) -estradi-1,3,5 (10) -triene. Prepare the title compound instead of -3-carboxylic acid. Melting point 208-211 [deg.] C. (Ii) Pure (R) and (S) forms are readily available to those skilled in the art and are well known in the art. Obtained by surgery.Example 13   An oral dosage form for administration of the compound of formula I was prepared in the proportions shown in Table 1 below. Made by screening, mixing and filling into hard gelatin capsules Build. Example 14   Sucrose, calcium sulfate dihydrate and formula (I) shown in Table II below. The above compound is mixed with a 10% gelatin solution in the ratio shown and granulated. Wet condyle Screen the granules, dry, mix with starch, talc and stearic acid, Clean and compress into tablets. Example 15   17β-isobutylcarbonyl-estra-1,3,5 (10) -triene- Injectable by dispersing 3-carboxylic acid (75 mg) in 25 ml of normal saline. Prepare the formulation.   Although the preferred embodiments of the present invention have been illustrated, the present invention is not limited to those disclosed herein. Without limitation, any modification of the following claims is included.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 レビイ，マーク・アラン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、レバリー・ロード115番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA, CZ, FI, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, M G, MN, MW, NO, NZ, PL, RO, RU, SD , SK, UA, US, VN (72) Inventor Levy, Mark Alan             19087, Pennsylvania, USA             Wayne, Leverly Road 115

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｚはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステル。 ２．式： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルである請求項１記載の化合物。 ３．次式： ［式中、Ｒ2はＣ1-8直鎖または分枝アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、３−メチルブチル、イソプロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１− ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、オクチルまたは３，３−ジメチ ルブチルの化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ2が１−メチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、 ３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル プロピル、イソブチル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−プロピル、メ チルまたは３，３−ジメチルブチルの化合物またはその医薬上許容される塩、水 和物、溶媒和物もしくはエステルである請求項４記載の化合物。 ６．１７β−（イソブチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である化合物。 ７．１７β−（オクチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸である化合物。 ８．１７β−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 ９．１７β−（２，２−ジメチルプロピルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １０．１７β−（プロピルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３−カルボン酸である化合物。 １１．１７β−（メチルカルボニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３−カルボン酸である化合物。 １２．１７β−（３，３−ジメチルブチルカルボニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １３．式： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルである請求項１記載の化合物。 １４．式： ［式中、Ｙはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容ざれる塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステル。 １５．Ｙがβ位にある請求項１４記載の化合物。 １６．Ｙがα位にある請求項１４記載の化合物。 １７．１７β−（１−ヒドロキシエチル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １８．１７β−（１−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３−カルボン酸である化合物。 １９．実質的にいずれかの実施例について前記した請求項１記載の化合物。 ２０．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容さ れる担体からなる医薬組成物。 ２１．治療において用いるための請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の 化合物。 ２２．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤として用いるための医薬の製造 における請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物。 ２３．前立腺の大きさを減少させる治療において用いるための医薬の製造にお ける請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物。 ２４．前立腺癌の治療において用いるための医薬の製造における請求項１ない し１８のいずれか１つに記載の化合物。 ２５．式（II）： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルの製法であって、 （ｉ）式： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物の酸化、または （ii）式： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物を、金属触媒カップリング反応において、適当なカップリング 試薬、好ましくは一酸化炭素の存在下に反応させ、続いて、所望により、適用で きるならば、加水分解反応を行うか、または、 （iii）式： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物を加水分解し、その後、所望によりその医薬上許容される塩、 水和物、溶媒和物またはエステルを形成させてもよいことを特徴とする方法。 ２６．式（II） ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルの製法であって、 式： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物を、無水フルオロ硫酸および塩基、好ましくは、２，５−ジ− ｔ−ブチル−３−メチルピリジンと、溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応 させ、式： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物を形成させ、その後、該化合物を、金属触媒カップリング反応 において、適当なカップリング試薬、好ましくは一酸化炭素の存在下に反応させ 、続いて、所望により、適用できるならば、加水分解反応に付し、式（II）の化 合物を形成させ、その後、所望により、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒 和物またはエステルを形成させることからなる方法。 ２７．式（II）： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルの製法であって、式（II）： ［式中、Ｒは前記と同意義である］ で示される化合物をエピマー化し、その後、所望により、その医薬上許容される 塩、水和物、溶媒和物またはエステルを形成させることからなる方法。 ２８．医薬上許容される担体または希釈体および有効量の式（Ｉ）： ［式中、Ｚはαまたはβ （式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエ ステルからなる医薬組成物の製法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、医薬上許容される担体ま たは希釈体と組み合わせてなる方法。 ２９．式（Ｖ） ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルてあり、Ｒ4 はフルオロスルホニルオキシを意味する］で示される化合物。 ３０．式（VI）： ［式中、ＲはＣ1-20直鎖または分枝状、飽和または不飽和アルキルを意味する］ で示される化合物。 ３１．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害用医薬の製造における請求項１ 〜 １８のいずれか１つに記載の化合物の使用。 ３２．哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼを阻害する方法であ って、そのような阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８のいず れか１つに記載の化合物を投与することからなる方法。 ３３．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアルファー受 容体拮抗化合物の活性な治療物質としての使用であって、請求項１ないし１８の いずれか１つに記載の化合物およびアルファー受容体拮抗化合物を別々に、連続 してまたは同時に投与することからなる使用。 ３４．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアルファー受 容体拮抗化合物の良性前立腺肥大の治療用医薬の製造における使用であって、請 求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアルファー受容体拮抗化 合物を別々に、連続してまたは同時に投与することからなる使用。 ３５．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ 阻害化合物の活性な治療物質としての使用であって、請求項１ないし１８のいず れか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物を別々に、連続してまた は同時に投与することからなる使用。 ３６．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ 阻害化合物の良性前立腺肥大の治療用医薬の製造における使用であって、請求項 １ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物を別 々に、連続してまたは同時に投与することからなる使用。 ３７．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジル の活性な治療物質としての使用であって、請求項１ないし１８のいずれか１つに 記載の化合物およびミノキシジルを別々に、連続してまたは同時に投与すること からなる使用。 ３８．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジル の男性型脱毛症の治療用医薬の製造における使用であって、請求項１ないし１８ のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルを別々に、連続してまたは同 時に投与することからなる使用。 ３９．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ 阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化合物の活性な治療物質としての使用で あって、請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ 阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化合物を別々に、連続してまたは同時に 投与することからなる使用。 ４０．請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ 阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化合物の良性前立腺肥大の治療用医薬の 製造における使用であって、請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物 およびアロマターゼ阻害化合物およびアルファー受容体拮抗化合物を別々に、連 続してまたは同時に投与することからなる使用。[Claims] 1. formula: [Wherein Z is α or β (Wherein R represents a C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. , Solvates or esters. 2. formula: [Wherein, R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. The compound according to claim 1. 3. The following formula: The compound represented by the formula: wherein R 2 represents C 1-8 linear or branched alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. Compound. 4. R 2 is methyl, ethyl, propyl, 3-methylbutyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, octyl or 3, The compound according to claim 3, which is a compound of 3-dimethylbutyl or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. 5. R 2 is 1-methylpropyl, n-butyl, isopropyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isobutyl, n-octyl, tert-pentyl, The compound according to claim 4, which is a compound of n-propyl, methyl or 3,3-dimethylbutyl or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. 6.17 The compound which is β- (isobutylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 7.17 β- (octylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid compound. 8.17 The compound which is β- (tert-pentylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 9.17 The compound which is β- (2,2-dimethylpropylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 10.17 A compound which is β- (propylcarbonyl) -oestra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 11.17 A compound which is β- (methylcarbonyl) -estradi-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 12.17 The compound which is β- (3,3-dimethylbutylcarbonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 13. formula: [Wherein, R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. The compound according to claim 1. 14. formula: [Wherein Y is α or β (Wherein R represents a C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. , Solvates or esters. 15. The compound according to claim 14, wherein Y is in the β-position. 16. The compound according to claim 14, wherein Y is in the α-position. 17.17 A compound which is β- (1-hydroxyethyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 18.17 The compound which is β- (1-hydroxybutyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-carboxylic acid. 19. The compound of claim 1 substantially as described above for any of the examples. 20. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmaceutically acceptable carrier. 21. 19. A compound according to any one of claims 1-18 for use in therapy. 22. 19. A compound according to any one of claims 1 to 18 in the manufacture of a medicament for use as a steroid 5-alpha-reductase inhibitor. 23. 19. A compound according to any one of claims 1 to 18 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of prostate size reduction. 24. 19. A compound according to any one of claims 1 to 18 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of prostate cancer. 25. Formula (II): [Wherein R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof And equation (i): [Wherein R has the same meaning as defined above], or (ii) the formula: [Wherein R has the same meaning as defined above] in a metal-catalyzed coupling reaction in the presence of a suitable coupling reagent, preferably carbon monoxide, and then, if desired, If applicable, a hydrolysis reaction is performed or formula (iii): [Wherein R has the same meaning as defined above], and may optionally be hydrolyzed to form a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof. A method characterized by. 26. Formula (II) [Wherein R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof And the formula: [Wherein R has the same meaning as defined above] in anhydrous fluorosulfuric acid and a base, preferably 2,5-di-t-butyl-3-methylpyridine, and a solvent, preferably dichloromethane. And react with the formula: [Wherein R has the same meaning as defined above], and then the compound is reacted in the presence of a suitable coupling reagent, preferably carbon monoxide, in a metal-catalyzed coupling reaction. And optionally, if applicable, subjected to a hydrolysis reaction to form a compound of formula (II), then optionally a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Alternatively, a method comprising forming an ester. 27. Formula (II): [Wherein R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof And formula (II): [Wherein R has the same meaning as defined above], and then a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof is formed, if desired. . 28. A pharmaceutically acceptable carrier or diluent and an effective amount of formula (I): [Wherein Z is α or β (Wherein R represents a C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. A method for producing a pharmaceutical composition comprising a solvate or an ester, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or ester thereof is used as a pharmaceutically acceptable carrier or A method of combining with a diluent. 29. Equation (V) [Wherein R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl, and R 4 represents fluorosulfonyloxy]. 30. Formula (VI): [Wherein R represents C 1-20 linear or branched, saturated or unsaturated alkyl]. 31. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 in the manufacture of a medicament for the inhibition of steroid 5-α-reductase. 32. A method of inhibiting steroid 5-α-reductase in a mammal, which comprises administering to a mammal in need of such inhibition an effective amount of a compound according to any one of claims 1-18. A method consisting of. 33. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an alpha receptor antagonist compound as an active therapeutic substance, the compound according to any one of claims 1 to 18 and an alpha receptor. Use, which comprises administering the antagonist compound separately, sequentially or simultaneously. 34. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an alpha receptor antagonist compound in the manufacture of a medicament for the treatment of benign prostatic hypertrophy, the compound according to any one of claims 1 to 18. And the administration of the alpha receptor antagonist compound separately, sequentially or simultaneously. 35. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an aromatase inhibitor compound as an active therapeutic substance, wherein the compound according to any one of claims 1 to 18 and the aromatase inhibitor compound are separated. Use consisting of continuous or simultaneous administration. 36. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an aromatase inhibitor compound in the manufacture of a medicament for the treatment of benign prostatic hyperplasia, the compound according to any one of claims 1 to 18 and an aromatase. Use, which comprises administering the inhibitor compound separately, sequentially or simultaneously. 37. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and minoxidil as an active therapeutic substance, wherein the compound according to any one of claims 1 to 18 and minoxidil are separately and sequentially Or consisting of simultaneous or simultaneous administration. 38. Use of the compound according to any one of claims 1 to 18 and minoxidil in the manufacture of a medicament for the treatment of androgenetic alopecia, wherein the compound according to any one of claims 1 to 18 and minoxidil are used. Use comprising administering separately, sequentially or simultaneously. 39. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an aromatase inhibitor compound and an alpha receptor antagonist compound as an active therapeutic substance, the compound according to any one of claims 1 to 18. And aromatase inhibitor compounds and alpha receptor antagonist compounds, which are administered separately, sequentially or simultaneously. 40. Use of a compound according to any one of claims 1 to 18 and an aromatase inhibitor compound and an alpha receptor antagonist compound in the manufacture of a medicament for the treatment of benign prostatic hyperplasia, the method according to any one of claims 1 to 18. The use of a compound according to 1. and an aromatase inhibitor compound and an alpha receptor antagonist compound, which are administered separately, sequentially or simultaneously.
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