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JPH06192300A - インターフエロン抱合体 - Google Patents

インターフエロン抱合体

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Publication number
JPH06192300A
JPH06192300A JP5229504A JP22950493A JPH06192300A JP H06192300 A JPH06192300 A JP H06192300A JP 5229504 A JP5229504 A JP 5229504A JP 22950493 A JP22950493 A JP 22950493A JP H06192300 A JPH06192300 A JP H06192300A
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Japan
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interferon
conjugate
peg
compound
formula
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Application number
JP5229504A
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Robert Karasiewicz
ロバート・カラシーウイツチ
Carlo Nalin
カーロ・ナリン
Perry Rosen
ペリー・ローズン
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 インターフェロンの生理学的に活性な水溶性
ポリエチレングリコールとの抱合体および該抱合体の製
造に使用することができる新規なポリエチレングリコー
ル化合物類。 【効果】 本発明の抱合体を含有する薬学的組成物は新
生物性疾患または感染性疾患の如き疾病の処置および予
防に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】種々の天然および組換え蛋白質は、医学的
および治療的用途を有している。それらを精製および調
合した時に、それらを種々の治療的指示用に経口的に投
与することができる。しかしながら、経口的に投与され
た蛋白質は免疫原性（immunogenic）であり、比較的水
不溶性であり、そして短い薬学的半減期を有することが
ある。従って、患者中で蛋白質の治療上有用な血液水準
を得ることは難しい可能性がある。
【０００２】これらの問題は、蛋白質に例えばポリエチ
レングリコールの如き重合体類を抱合させる（conjugat
e）ことにより克服できる。デービス(Davis)他、米国特
許第４,１７９,３３７号は、蛋白質の免疫原性が比較的
少なくなるであろうがそれの生理学的活性の実質的部分
は保有しているであろう抱合体を生成するための例えば
酵素およびインシュリンの如き蛋白質に対するポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）の抱合を開示している。ナカ
ガワ（Nakagawa)他は、副作用および免疫原性を減じる
ためのインシュリン分泌活性化蛋白質に対するＰＥＧの
抱合を開示している。ベロネーゼ(Veronese)他、アプラ
イド・バイオケミストリー・アンド・バイオテクノロジ
ー(Applied Biochem. and Biotech.)、１１：１４１−
１５２（１９８５）は、リボヌクレアーゼおよびスーパ
ーオキシドジスムターゼを修飾するためのクロロ蟻酸フ
ェニルを用いるポリエチレングリコール類の活性化を開
示している。カトレ(Katre)他、米国特許第４,７６６,
１０６号および第４,９１７,８８８号も、重合体抱合に
よる蛋白質類の溶解を開示している。ＰＥＧおよび他の
重合体を組換え蛋白質と抱合させると、それらの免疫原
性が減少しそしてそれらの半減期が増加する。ニテキー
(Nitecki)他、米国特許第４,９０２,５０２号、エンゾ
ン・インコーポレーテッド、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ
９０／０３１３３、ニシムラ(Nishimura)他、ヨーロッ
パ特許出願第１５４,３１６号およびトマシ(Tomasi)、
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８５／０２５７２を参照のこ
と。
【０００３】ＰＥＧ／蛋白質抱合体を製造するためのこ
れまでの方法および該方法から生成する抱合体にはいく
つかの問題がある。これらの問題の中には、これらの抱
合された蛋白質−ＰＥＧを製造するためのある種の方法
は蛋白質を不活性化させて生成する抱合体が劣悪な生物
学的活性を有するかもしれないということも含まれる。
さらに、これらのＰＥＧ−蛋白質抱合体の製造において
使用されるある種の結合剤は生体内加水分解性開裂（in
viva hyolro lytic cleavage）に対して敏感性であ
る。そのような開裂が投与後に起きる時には、これらの
抱合体はＰＥＧにより供される有利な性質を失ってしま
う。
【０００４】本発明の一態様は、インターフェロン（Ｉ
ＦＮ）アミノ基をＰＥＧに連結させるための独特なリン
カー（linkers）を有する新規なインターフェロン−Ｐ
ＥＧ抱合体である。本発明は特に一般式：
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はＨまたは低級アルキルであり、ｍ
はインターフェロン中の利用可能なアミノ基の数までの
≧１の整数からから選択され、ＷはＯまたはＮＨであ
り、ｘは１〜１０００の間の整数であり、そしてｙおよ
びｚのそれぞれは０〜１０００の間の整数であり、そし
てｘ、ｙおよびｚの合計は３〜１０００であり、但し条
件として、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個は
低級アルキルである〕を有する生理学的に活性なインタ
ーフェロン抱合体に関する。
【０００７】式Ｉ中の−ＮＨ−基がインターフェロン分
子の利用可能なアミノ基から誘導されていることは自明
である。
【０００８】より特に、２種の異なるインターフェロン
抱合体は下記の式：
【０００９】
【化５】
【００１０】〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨまたは低級アルキルであ
り、ｍはインターフェロン中の利用可能なアミノ基の数
までの数であり、そしてｘ、ｙおよびｚは抱合体が抱合
体を形成する蛋白質の生物学的活性の少なくとも一部を
有するような数の組合わせから選択され、但し条件とし
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個は低級ア
ルキルである〕を有している。
【００１１】添付する図面について簡単に説明すれば次
のとおりである。
【００１２】図１：実施例７の化合物を用いるＰＥＧ修
飾の時間工程。インターフェロン（５ｍｇ／ｍｌ）を１
０倍、２０倍または４０倍過剰量の試薬を用いて指示さ
れている時間にわたり２５ｍＭのトリシン（ｐＨ１０.
０）、０.５ＭのＫＳＣＮ、１００ｍＭのＮａＣｌの中
で培養した。部分試料を種々の時間に採取し、グリシン
を用いて消光し、そして１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上
で分析した。表示「Ｉ」はインターフェロン用である。
【００１３】図２：実施例５の化合物を用いるＰＥＧ修
飾の時間工程。インターフェロンを図１中の如く３倍ま
たは１０倍過剰量の試薬を用いて指示されている時間に
わたり培養した。指示されている時間に部分試料を採取
し、グリシンを用いて消光し、そして１５％ＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥゲル上で分析した。「Ｓ」は蛋白質分子量標準用
の表示であり、「Ｉ」はインターフェロン用の表示であ
る。
【００１４】図３：実施例１（左側）および実施例３
（右側）の化合物を用いたＰＥＧ修飾の比較。インター
フェロンを３倍過剰量のそれぞれの試薬を用いて０.２
５、１.５または２４時間にわたり培養した。部分試料
を採取し、グリシンを用いて消光し、そして１５％ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥゲル上で分析した。「Ｓ」は蛋白質分子量
標準用の表示であり、「Ｉ」はインターフェロン用の表
示である。
【００１５】本発明に従うと、末端ヒドロキシまたはア
ミノ基が活性化されたリンカーにより置換されている活
性化されたＰＥＧを縮合させることにより式ＩＡおよび
ＩＢのＩＦＮ抱合体を製造することができる。これらの
試薬を次にＩＦＮ中の１個以上のアミノ基と反応させる
ことができる。モノＰＥＧ化された抱合体を製造するた
めの１個だけのアミノ基との縮合が本発明の好適態様で
ある。従って、本発明は本発明のインターフェロン抱合
体を製造するために使用できる新規な活性化された化合
物（試薬類）にも関する。これらの化合物は下記の一般
式：
【００１６】
【化６】
【００１７】〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨまたは低級アルキルであ
り、ＷはＮＨまたはＯであり、ｘは１〜１０００の整数
であり、そしてｙおよびｚのそれぞれは０〜１０００の
整数であり、そしてｘ、ｙおよびｚの合計は３〜１００
０であり、但し条件として、ＷがＮＨであるならまたは
ＷがＯであり且つＲ5がＨであるなら、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4の少なくとも１個は低級アルキルである〕およ
び
【００１８】
【化７】
【００１９】〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はＨまたはメチルであり、ｘは１〜
１０００の整数であり、そしてｙおよびｚのそれぞれは
０〜１０００の整数であり、そしてｘ、ｙおよびｚの合
計は３〜１０００である〕を有している。
【００２０】より特に、式IIは下記の２種の型の化合物
を包含している：
【００２１】
【化８】
【００２２】IIＡ、IIＢおよびIIIにおいて、Ｒ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は上記の如くであり、そしてｘ、
ｙ、およびｚは重合体が蛋白質と抱合された時に蛋白質
が未抱合時のそれの生物学的活性の活性水準の少なくと
も一部を保有しているような数の組合わせから選択さ
れ、但し条件として式IIのところに挙げられているもの
である。
【００２３】本発明に従うと、式IIＡ、IIＢまたはIII
の活性化されたＰＥＧを使用して抱合体を製造すること
により、例えばインターフェロン（ＩＦＮ）とＰＥＧの
如き蛋白質中の遊離アミノ基との間の連結性結合が製造
されて、生成する抱合体が減じられた免疫原性を有して
いる蛋白質の生物学的活性の少なくとも一部を保有して
いる。さらに、式IIＡ、IIＢまたはIIIの活性化された
ポリエチレングリコール類の１種の使用により本発明の
抱合体中で製造される連結基が、生体内加水分解性分裂
に易敏感性でなく且つ先行技術のＰＥＧ蛋白質抱合体中
に存在している欠点を有していないような蛋白質抱合体
を製造する。
【００２４】本発明に従うと、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は低級アルキル、好適にはメチル、であ
ることができる。低級アルキルという語は、炭素数が１
−６の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルなど、を示す。一般的には、好適
なアルキル基は炭素数が１〜４の低級アルキルであり、
メチルが最も好適である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および
Ｒ5は水素であることができるが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4は同時に水素ではない。
【００２５】本発明に従うと、ｘ、ｙ、およびｚは生じ
た抱合体が抱合体を生成するＩＦＮの生物学的活性の少
なくとも一部を含有しているような数の組合わせから選
択することができる。ｘ、ｙ、およびｚの合計、並びに
ｍは抱合体により保有されているＩＦＮの生物学的活性
の量に逆比例することは明白である。ｘ、ｙ、およびｚ
の数値は、抱合体を製造するポリグリコール中のグリコ
ール単位の数を表している。ｍという語は、活性化され
たＰＥＧ混合物と反応することができるＩＦＮにより含
有されている遊離のすなわち利用可能なアミノ基の数を
表している。ｍ、並びにｘ、ｙ、およびｚの値が高くな
ればなるほど、抱合体の分子量は高くなる。本発明に従
うと、ｘ、ｙ、およびｚは、蛋白質の重量を除いて、抱
合体の分子量が約３００〜約３０,０００ダルトンの間
になるような数である。好適には、ＩＦＮ用にはｍは１
〜３の数である。非常に好適な態様は、唯一の遊離アミ
ノ基が式IIＡ、またはIIＢ、またはIIIのＰＥＧ試薬と
反応しているＩＦＮを含んでいるＩＦＮ抱合体の高い収
率が得られるような条件により製造されたｍが１である
モノＰＥＧ化された抱合体である。ｍが１である好適態
様に従うと、ｘ、ｙ、およびｚは抱合体を製造するグリ
コールが約３００〜約３０,０００ダルトンの、好適に
は約１,０００〜約１０,０００ダルトンの、特に約１,
０００〜約５,０００の、平均分子量を有する抱合体を
製造するような数である。特に好適な態様では、分子量
は約２,０００ダルトンである。
【００２６】単位類の数ｘ、ｙおよびｚに関する限り、
ｘは１〜１０００の整数であり、そしてｙおよびｚのそ
れぞれは０〜１０００であり、そしてｘ、ｙおよびｚの
合計は３〜１０００である。
【００２７】式ＩＡおよびＩＢの抱合体の好適な一態様
では、ｘおよびｙは５〜５００でありそしてｚは０〜４
である。特に好適な態様では、使用されるグリコールは
ｘが１０〜１００の間であり、ｙが１〜１０の間であ
り、そしてｚが０であるグリコール類の混合物である。
最も好適なものは、ｍが１であり、Ｒ、Ｒ2およびＲ4が
ＣＨ3であり、Ｒ1がＨであり、ｘが約１９であり、ｙが
約２であり、そしてｚが０である式ＩＡのインターフェ
ロン抱合体である。これは約１０００ダルトンのＰＥＧ
中の平均分子量に相当している。
【００２８】ＰＥＧ分子中の単位数に関する疑問を避け
るためには、分子量によるポリエチレングリコール重合
体の同定の方がｘ、ｙおよびｚによるＰＥＧ重合体中の
自己繰り返し単位（ＳＲＵ）数を示すことより好適であ
る。これらの値は一般的にはそれらが含有している自己
−繰り返し単位数によってではなくそれらの平均分子量
により定義されている出発ＰＥＧ化合物類の起こり得る
非均質性のために評価が困難となる可能性がある。種々
の分子量の出発ＰＥＧ化合物類は当技術で既知の方法に
より製造することができ、または商業的供給業者から得
ることもできる。
【００２９】分子量測定により得られたまたは供給業者
により示されているｘ、ｙおよびｚが整数でない場合
（一般的にはそのような場合があるであろう）には、そ
れらの値は一般的方法でちょうどにされるかまたは切り
捨てられて、多分重合体状混合物中の主要部分を形成す
るであろう重合体分子に対する整数表示を可能にすべき
である。
【００３０】式IIＡ、IIＢまたはIIIのいずれかの試薬
を、１個より多い遊離アミノ基を含有しているＩＦＮと
反応させる時には、抱合体をＩＦＮとＰＥＧ−試薬混合
物との種々の反応生成物類の混合物として製造すること
ができる。これらの反応生成物類はＰＥＧ試薬と１個以
上の遊離アミノ基との反応の結果として生成する。これ
は式ＩＡおよびＩＢ中のｍにより表示されている。例え
ば、ＩＦＮが３個の遊離アミノ基を含有している場合に
は、活性化されたＰＥＧ試薬は遊離アミノ基の１個と、
遊離アミノ基の２個と、または３個全部と、反応するこ
とができる。この状況では、混合物は全ての３種の場合
に製造される抱合された反応生成物類を含有している。
この混合物中の種々の抱合された反応生成物類はｍの値
すなわち１、２、または３によって広範囲の異なる分子
量を有するため、これらの反応生成物類は例えばクロマ
トグラフィーの如き一般的方法により分離することがで
きる。ｍ、並びにｘ、ｙ、およびｚが適当に選択されて
いるかどうかを判定するためには、抱合された反応生成
物が依然として抱合体を製造するために使用されたＩＦ
Ｎの生物学的活性の一部を保有しているかどうかを判定
するための元のＩＦＮを検定するために使用されたのと
同じ手段により、分離された抱合された反応生成物類を
生物学的活性に関して検定することができる。この方法
で、数ｍ、並びにｘ、ｙ、およびｚを希望する方法で希
望する活性を与えるように調節することができる。
【００３１】好適態様に従うと、ｍは１である。ｍが１
である場合には、この抱合体は２個以上の遊離基がある
時でも得られる。活性化されたＰＥＧ試薬は最初にＩＦ
Ｎ内に含有されている遊離アミノ基の１個と反応するで
あろう。例えばＩＦＮの如き試薬の濃度および反応条件
をアミン縮合の標準的方法に従い調節することにより、
蛋白質内に含有されている遊離アミノ基のＰＥＧ化度を
調節することができる。遊離アミノ基の１個が他のアミ
ノ基より反応性が大きいような１個以上の遊離アミノ基
を含有している蛋白質においては、蛋白質が活性化され
たＰＥＧ化合物と反応してｍが１である式ＩＡまたはＩ
Ｂの化合物を製造するような条件を選択できる。縮合反
応をそのままそれより長く進行させることによりまたは
他の比較的強い条件を使用することにより、蛋白質を製
造するためのアミノ酸類内に含有されている他の遊離ア
ミノ基を次にＰＥＧと反応させることができる。
【００３２】本明細書および特許請求の範囲中で使用さ
れているインターフェロンおよびＩＦＮという語は、全
ての型のインターフェロン（すなわちインターフェロン
活性を有する分子）、例えば、α、β、γおよびωイン
ターフェロン、並びにこれらの型の全ての副型、例えば
α１、α２、α２Ａ、α２Ｂまたはα２Ｃ、並びに種々
の型および／または副型のハイブリッド類またはキメラ
類、を包含している。インターフェロンはどの原料から
のものであってもよく、そして天然源、組織培養からま
たは組換えＤＮＡ技術により得られる。天然または組換
えインターフェロン類の製造および単離方法は当技術で
既知であり、そして例えば特許出願公告番号ＥＰ ４３
９８０、ＥＰ ２１１ １４８、ＥＰ １４０ １２７、Ｄ
Ｅ ３ ０２８ ９１９、ＵＳＰ ４ ５０３ ０３５および
ＵＳＰ ４ ４１４ １５０中に記されている。
【００３３】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくとも１個が低
級アルキル、特にメチル、である式IIＡ、IIＢおよびII
Iの試薬（アルキル置換された試薬）を使用する利点
は、対応する未置換試薬と比べてのアルキル置換された
試薬を使用する時の抱合体すなわちＰＥＧ化された蛋白
質の収率の予期せぬ増加である。アルキル置換された試
薬は、該抱合体の製造における対応する未置換試薬と比
べて、同量の反応時間では少なくとも２倍量の抱合体を
生成する。
【００３４】患者に治療目的用に投与するなら、上記の
置換された試薬から製造される式ＩＡおよびＩＢの抱合
体は対応する未置換試薬から製造される抱合体と比べて
患者の血液流中の生体内半減期を予期せぬほど増加させ
るであろう。生体内半減期は抱合体の分子量と正比例す
るが、置換された試薬から製造される抱合体は驚くべき
ことに未置換試薬から製造される比較的高い分子量の抱
合体と同程度の長い半減期を有するであろう。患者の血
液流中の治療試薬の比較的長い半減期は患者に試薬を投
与する際の効果の増加をもたらす。例えば、アルキル置
換された試薬から製造される抱合体は対応する未置換試
薬から製造される抱合体より少ない頻度でおよび／また
は比較的少量で投与することができる。ポリエチレング
リコールとの生物学的活性蛋白質抱合体の投与効果を増
加させるために、増加した分子量のポリエチレングリコ
ールがこれらの蛋白質抱合体の製造において使用されて
きている。しかしながら、分子量増加につれて活性であ
る抱合されたＩＦＮの生物学的効果は減少する。しかし
ながら、置換された試薬を用いて製造される本発明の抱
合体の使用により、投与効果は分子量における増加が比
較的少ない対応する未置換抱合体の使用より増大する。
【００３５】他の態様では、本発明は新規な抱合体の製
造方法にも関する。
【００３６】式Ｉ−Ａの抱合体は下記の如くして製造す
ることができる。
【００３７】
【化９】
【００３８】〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および
Ｒ5、ｍ、並びにｘ、ｙ、およびｚは上記のとおりであ
り、但し条件として、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の１個以上は
低級アルキルであることができる〕 この反応では、ＰＥＧ−アミンを炭化水素または塩素化
された炭化水素溶媒の中で式IVの化合物と混合して式II
Ａの化合物を製造する。式IIＡの化合物を水性媒体中で
蛋白質の１個以上の遊離アミノ基と縮合させて式ＩＡの
抱合体を製造することができる。この反応はアミン類を
水性媒体中で縮合させるための一般的条件下で実施する
ことができる。一般的には、この反応は式ＩＡの抱合体
を製造するための７−１０の間のｐＨを有する標準的水
性緩衝液溶液の中で実施される。この反応は蛋白質内の
遊離アミノ基の数および反応時間によって種々の分子量
のＰＥＧ蛋白質抱合体の混合物を製造することができ
る。ＰＥＧ蛋白質抱合体を次に例えば高性能液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）またはゲル電気泳動の如き一
般的方法によりそれらの個々の成分類に分離することが
できる。ＨＰＬＣまたはゲル電気泳動を用いて分子量に
より化合物類を分離するための一般的条件を使用するこ
とができる。この混合物の分離はここに記されている如
くして製造された生成物類の分子量に従い実施すること
ができる。
【００３９】式ＩＢのＩＦＮ抱合体は下記の反応式に従
い製造することができる。
【００４０】
【化１０】
【００４１】〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
ｍ、ｘ、ｙ、ｚおよび条件は上記のとおりである〕 式IVの化合物は、酸ハライドをアルコールと縮合させる
ための一般的方法を使用してホスゲンを２−ヒドロキシ
ピリジン（Ｒ5＝低級アルキルであるなら置換されてい
る）と縮合させることにより、製造される。
【００４２】ＰＥＧアルコールと式IVの化合物との縮合
は、アルコールをカルボン酸エステルと縮合させて式II
−Ｂの化合物を製造するための一般的条件を用いること
により、行われる。式II−Ｂの化合物を蛋白質上の１個
以上の遊離アミノ基により蛋白質と縮合させて式Ｉ−Ｂ
の化合物を製造する。この反応は式Ｉ−Ａの抱合体を製
造するための式IIＡの化合物の縮合に関して記されてい
る方法で行われる。式II−Ｂの化合物と反応する蛋白質
内に含有されている遊離アミノ基の数により、式Ｉ−Ｂ
の抱合体は異なる分子量を有する抱合体類の混合物とし
て製造されるかもしれない。この抱合体混合物は以上に
記されている方法で分離することができる。
【００４３】式ＩＢの化合物は下記の反応式を使用して
製造することもできる。
【００４４】
【化１１】
【００４５】〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
ｍ、並びにｘ、ｙ、およびｚは上記のとおりである〕 この反応式では、ＰＥＧ−アルコールを式IVの化合物と
縮合させて式IIIの化合物を製造する。この反応では、I
IＢの化合物が中間生成物として製造され、それを次に
第二の１モルのＰＥＧ−アルコールと反応させて式III
の化合物を製造する。この反応の実施においては、ＰＥ
Ｇ−アルコールは１モルの式IVの化合物当たり少なくと
も２モルで存在している。この工程では、アルコールを
カルボン酸エステルと縮合させる一般的方法のいずれで
も使用することができる。式IIＡの化合物から式ＩＡの
化合物への転化用に記されている方法で式IIIの化合物
をインターフェロンと反応させて式Ｉ−Ｂの抱合体を製
造する。蛋白質が含有している遊離アミノ基の量によ
り、式IIIの化合物と蛋白質との縮合は抱合体類の混合
物を製造し、それを式ＩＡの抱合体の分離に関して以上
で記されている方法でそれらの個々の成分類に分離する
ことができる。
【００４６】本発明に従うと、本発明のインターフェロ
ン−抱合体は抱合体を製造するために使用された蛋白質
と同じ用途を有することが見いだされている。従って、
これらの抱合体はそれらが製造される蛋白質と同じ方法
で治療的に活性であり、そして蛋白質自身の対象物への
投与に関連する可能性のある望ましくない免疫応答を生
じさせずに蛋白質自身と同じ方法で使用することができ
る。従って、本発明は式Ｉの化合物またはそれらの塩類
を基にした薬学的組成物並びにそれらの製造方法も包含
している。
【００４７】疾病の調節または予防において使用される
本発明の薬学的組成物は、一般式Ｉのインターフェロン
抱合体および治療的活性な無毒で且つ治療的に許容可能
な担体物質を含んでいる。使用される薬学的組成物は、
処置しようとする障害、個々の患者の状態、蛋白質抱合
体の分配部位、投与方法および医師に既知の他の要素を
考慮に入れて良好な医学的実施法と一致する方式で調合
および投与することができる。
【００４８】下記の実施例は本発明の説明用の態様を表
しており、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００４９】これらの実施例中で使用されているジェフ
ァミンＭ−２０７０は、ポリエチレングリコール骨格を
含んでおりそして平均３０％の不規則的に加えられた酸
化プロピレン基を含有している酸化プロピレンおよびエ
チレンから誘導された２０７０平均分子量のモノメトキ
シポリオキシアルキレンプロピルアミン重合体である。
【００５０】ジェファミンＭ−１０００は、１４％の特
別に加えられた酸化プロピレン基を含有しているポリエ
チレングリコール骨格を含んでいる酸化プロピレンおよ
びエチレンから誘導された１０００の平均分子量のモノ
メトキシポリアルキレンプロピルアミン重合体であり、
ここでｘは平均１８.６であり、ｙは平均１.６であり、
そしてｚは０である（ｘ、ｙおよびｚはここでは上記と
同じ意味で使用されている）。
【００５１】これらの実施例中の全ての試薬は必要とな
るまで琥珀ガラス中に４℃において乾燥貯蔵することが
できる。それぞれの修飾用には新しい部分試料が使用さ
れた。
【００５２】
【実施例】実施例１ アルファ,アルファ−オキソメチレンビス〔オメガ−メ
トキシポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)〕ＳＲＵ１
１１の製造 １.５ｇのＭＰＥＧ（メトキシポリエチレングリコー
ル）（分子量５０００）の８０ｍｌの乾燥トルエン中懸
濁液から５０ｍｌの溶媒を蒸留させた。溶液を次に冷却
し、そして３０.５ｍｇの炭酸ジ−２−ピリジルを加え
た。生じた混合物を次に２４時間還流させた。溶液を次
に冷却し、そして生じた沈澱を濾過し、そして少量のト
ルエンで、次にジエチルエーテルで洗浄した。固体を次
に高真空下で乾燥して、０.６ｇのアルファ,アルファ′
−オキソメチレンビス(オメガ−メトキシポリ(オキシ−
１,２−エタンジイル)ＳＲＵ１１１を白色粉末状で与え
た。ＰＥＧ−修飾インターフェロンは下記の方法により
製造された。
【００５３】 ＰＥＧ−修飾インターフェロン−アルファの製造 方法１：１ｍｌ当たり５ｍｇの組換えインターフェロン
−アルファを５ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５.０、１
２０ｍＭのＮａＣｌを含有している緩衝液に対して透析
した。チオシアン酸カリウムを加えて０.５Ｍの最終的
濃度を得て、そして１／１０容量の１Ｍのトリシン−水
酸化ナトリウム、ｐＨ１１.９、の添加によりｐＨを調
節して最終的なｐＨ１０.０溶液を得た。ＰＥＧ−試薬
を蛋白質に、固体状でまたはＤＭＳＯ（ＤＭＳＯの容量
は全体の１０％以下であった）中に溶解させて、３：１
モル比で加えた。修飾を室温において３０分間−４時間
の時間にわたり進行させ、その後１ＭのＬ−グリシン
（ｐＨ６.３）の溶液を２０ｍＭの最終的濃度となるま
で加えてそれ以上の修飾を停止させた。１.１Ｍの硫酸
アンモニウム（ＰＥＧ−１００００に関して１.０Ｍの
硫酸アンモニウム）の最終的濃度となるまでの３.５Ｍ
の硫酸アンモニウム、５０ｍＭの燐酸ナトリウム、ｐＨ
７.０、の添加によりＰＥＧ−修飾蛋白質を沈澱させ、
沈澱を遠心により集め、洗浄し、そして２５ｍＭの酢酸
アンモニウム、ｐＨ５.０、の中に溶解させた。ＰＥＧ
−修飾蛋白質をクロマトグラフィーにより例えばバイオ
ラドＴＳＫフェニル−５−ＰＷまたはトロパールフェニ
ル−６５０Ｍの如き疎水性交換カラム（例えば７５×
７.５ｍｍ）の上で５０ｍＭの燐酸ナトリウム、ｐＨ７.
０、中の硫酸アンモニウムの減少勾配を使用して精製し
た。一方、ＰＥＧ−ＩＦＮはゲル濾過により２５ｍＭの
酢酸ナトリウム（ｐＨ５.０）、２００ｍＭのＮａＣｌ
の中で平衡化されているセファクリルＳ−２００カラム
（例えば９０ｃｍ×３.２ｃｍカラム）（ファーマシ
ア）の上で精製した。ＰＥＧ−修飾蛋白質をＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥにより同定した。１個（ＰＥＧ1−ＩＦＮ）また
は２個（ＰＥＧ2−ＩＦＮ）の結合されたＰＥＧを有す
るインターフェロンに相当するカラムから溶離された蛋
白質をプールし、濃縮し、そして２８０ｎｍにおける吸
収によりまたは比色計検定（ピアース）により蛋白質測
定した。ＰＥＧ−ＩＦＮを４℃において５０ｍＭの燐酸
ナトリウム、ｐＨ７.０、０.３ｍＭの硫酸アンモニウム
を含有している緩衝液中に貯蔵した。
【００５４】方法２：１ｍｌ当たり約６ｍｇの蛋白質濃
度のインターフェロンα−２ａを５ｍＭの酢酸ナトリウ
ム、ｐＨ５.０、０.１２Ｍの塩化ナトリウムの中で透析
した。蛋白質濃度を吸光係数として１.０ｍｇ-1ｍＬを
用いて２８０ｎｍにおける吸収を計測することにより測
定した。蛋白質溶液を修飾試薬と、蛋白質対試薬の１：
３モル比で、混合した。１／１０容量の０.１ＭのＮａ2
Ｂ4Ｏ7−ＮａＯＨ、ｐＨ１０.７、を使用してｐＨを１
０.０に調節することにより、修飾反応を開始させた。
室温における１時間にわたる培養後に、１／２０容量の
１Ｍのグリシン、ｐＨ７.５、の添加により反応を停止
させた。３−５分後に、１／２０容量の１Ｍの酢酸ナト
リウム、ｐＨ４.０、の添加によりｐＨを５.０−６.０
に調節した。
【００５５】ＰＥＧ−インターフェロン、消光試薬およ
び未修飾インターフェロンを含有している溶液を４０ｍ
Ｍの酢酸アンモニウム、ｐＨ４.５、で４倍に希釈し、
そしてＣＭ−セルロースカラム（ホヮットマンＣＭ−５
２、１ｍｇの蛋白質当たり約０.ｍｌの樹脂）の上に充
填した。カラムを４０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ
４.５、により洗浄した後に、ＰＥＧ−インターフェロ
ンおよび未修飾インターフェロンを４０ｍＭの酢酸アン
モニウム、ｐＨ４.５、中の線状塩化ナトリウム勾配
（０−０.５Ｍ）を用いて溶離した。蛋白質を含有して
いる留分類を２８０ｎｍにおける吸収により同定し、そ
してＰＥＧ−インターフェロン含有留分類をＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥにより同定した。
【００５６】ＰＥＧ−インターフェロンを寸法排除−ゲ
ル濾過クロマトグラフィーによりセファクリルＳ−２０
０樹脂（ファーマシアＬＫＢ）を含有しているカラムの
上でさらに精製した。カラムから溶離された留分類をＳ
ＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてＰＥＧ−インター
フェロンを含有しているピーク物質をプールした。
【００５７】実施例２ アルファ,アルファ−オキソメチレンビス〔オメガ−メ
トキシポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)〕ＳＲＵ２
８.３の製造 実施例１に記されている工程により、ＭＰＥＧ（分子量
１３００）をアルファ,アルファ−オキソメチレンビス
〔オメガ−メトキシポリ(オキシ−１,２−エタンジイ
ル)〕ＳＲＵ２８.３に転化させ、そしてこの試薬を使用
して実施例１に記されている方法１によりＰＥＧ−修飾
インターフェロンを製造した。
【００５８】実施例３ アルファ−メチル−オメガ−〔２〔〔(２−ピリジニル
オキシ)カルボニル〕オキシ〕−エトキシ〕−ポリ−(オ
キシ−１,２−エタンジイル)ＳＲＵ１１１.７の製造 ３０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解されている１ｇのＭ
ＰＥＧ分子量５０００の溶液から１０ｍｌの溶媒を蒸留
させた。溶液を室温に冷却しそして１３２ｍｇ（０.６
ｍＭ）の炭酸ジ−２−ピリジルおよび４ｍｇのＤＭＡＰ
を加えた。生じた溶液を次に１４時間にわたり撹拌し、
そして溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテ
ルと共に粉砕し、そして生じた沈澱を濾過した。生成物
を次に７ｍｌの乾燥エチレングリコールジメチルエーテ
ルの中に溶解させ、暖めて溶解させ、そして生じた溶液
を自然冷却し、そして室温において５、６時間放置し
た。生じた沈澱を次に真空下でそして窒素流下で乾燥し
て、０.７ｇのアルファ−〔(２−ピリジニルオキシ)カ
ルボニル〕オメガ−メトキシポリ(オキシ−１,２−エタ
ンジイル)ＳＲＵ１１１.７を与えた。
【００５９】分析 Ｃ9Ｈ11ＮＯ4(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)111.7
に対する計算値：Ｃ、５４.５７；Ｈ、９.０２；Ｎ、
０.２８。実測値：Ｃ、５４.５１、Ｈ、９.１９；Ｎ、
０.２８。
【００６０】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００６１】実施例４ アルファ−(２−ピリジニルオキシ)カルボニル〕オメガ
−メトキシポリ(オキシ−１,２−エタンジイルＳＲＵ２
２５の製造 実施例３に記されている工程により、ＭＰＥＧ分子量１
０,０００をアルファ−〔(２−ピリジニルオキシ)カル
ボニル〕オメガ−メトキシポリ(オキシ−１,２−エタン
ジイル),ＳＲＵ２２５に転化させた。
【００６２】分析 Ｃ9Ｈ11ＮＯ4(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)225に
対する計算値：Ｃ、５４.５４；Ｈ、９.０８；Ｎ、０.
１４。実測値：Ｃ、５４.５４、Ｈ、９.１２；Ｎ、０.
１１。
【００６３】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００６４】実施例５ アルファ−メチル−オメガ−〔２−〔２−〔〔２−ピリ
ジニルオキシ)カルボニル〕オキシ〕−プロポキシ〕プ
ロポキシ〕ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)ＳＲＵ
６４.７の製造 ０.５ｇのアルファ−２−〔２−(ヒドロキシプロポキ
シ〕プロピル〕−オメガ−メトキシポリ(オキシ−１,２
−エタンジイル)ＳＲＵ６４.７の４０ｍｌの乾燥ＣＨ2
Ｃｌ2中溶液から１５ｍｌの溶媒を蒸留させた。溶液に
次に１０８ｍｇの炭酸ジ−２−ピリジル、４ｍｌのＤＭ
ＡＰおよび５、６個の４Ａ分子ふるいビーズを加えた。
混合物を次に一夜撹拌し、濾過し、そして次に溶媒を減
圧下で除去した。残渣を寸法排除クロマトグラフィーに
より精製した。
【００６５】この試薬は式
【００６６】
【化１２】
【００６７】〔式中、ｎは約６４である〕を有する化合
物に相当していた。これは約３０００ダルトンの重合体
中の分子量に相当していた。
【００６８】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００６９】実施例６ アルファ−メチル−オメガ−〔２−〔２−〔〔(２−ピ
リジニルオキシ)カルボニル〕オキシ〕プロポキシ〕プ
ロポキシ〕ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)ＳＲＵ
１１０の製造 実施例５に記されている工程により、アルファ−２−
〔２−(ヒドロキシ−プロポキシ)プロピル〕−オメガ−
メトキシポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)ＳＲＵ１
１０をアルファ−メチル−オメガ−〔２−〔２−
〔〔(２−ピリジニルオキシ)カルボニル〕オキシ〕プロ
ポキシ〕プロポキシ〕ポリ(オキシ−１,２−エタンジイ
ル)ＳＲＵ１１０に転化させた。
【００７０】この試薬（ＩＩＢ−２）は、ｎが約５００
０ダルトンに相当する約１１０であったこと以外は、実
施例５に記されているもの（ＩＩＢ−１）に相当してい
た。この試薬を使用して実施例１に記されている方法１
により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造した。
【００７１】実施例７ オキシラン,〔２−〔〔(２−ピリジニルオキシ)−カル
ボニル〕アミノ〕プロピルメチルエーテルとのメチルオ
キシラン重合体の製造（ＭＯ／Ｏ＝１０／３２）の製造 １ｇのジェファミンＭ−２０７０（テキサコ・ケミカル
・カンパニー）の４０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中溶液から
１５ｍｌの溶媒を蒸留させた。溶液を次に０℃に冷却
し、そして２１５ｍｇの炭酸ジ−２−ピリジルを加え
た。生じた溶液を０℃においてさらに４時間撹拌し、そ
の時間後に溶媒を減圧下で除去した。残渣を次に順番に
連結されている２個のフェノメネックス寸法排除カラム
（５００Åおよび１０００Å）により精製した。生成物
は２３２ｎｍおよび３１０ｎｍにおける紫外線中の二つ
の帯を示した。
【００７２】この試薬は式
【００７３】
【化１３】
【００７４】〔式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ2はＨまたはメ
チルであり、そして平均分布として、Ｒ2がＨであるな
らｎは３２でありそしてＲ2がメチルであるならｎは１
０である〕を有する化合物に相当していた。
【００７５】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００７６】実施例８ オキシラン,〔２−〔〔(３−メチル−２−ピリジニルオ
キシ)カルボニル〕アミノ〕プロピルメチルエーテルと
のメチルオキシラン重合体の製造（ＭＯ／Ｏ＝１０／３
２）の製造 実施例７に記されている工程により、１ｇのジェファミ
ンＭ−２０７０を炭酸ビス(３−メチル−２−ピリジル)
と反応させて、オキシラン,〔２−〔〔(３−メチル−２
−ピリジニルオキシ)カルボニル〕アミノ〕プロピルメ
チルエーテルとのメチルオキシラン重合体（ＭＯ／Ｏ＝
１０／３２）を与えた。
【００７７】この試薬（ＩＩＡ−２）は、Ｒ5がＣＨ3で
あったこと以外は、実施例７に記されているものに相当
していた。
【００７８】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００７９】実施例９ オキシラン,〔２−〔〔(ピリジニルオキシ)カルボニ
ル〕アミノ〕プロピルメチルエーテル,ブロックとのメ
チルオキシラン重合体の製造（ＭＯ／Ｏ＝１.６／１８.
６）の製造 実施例７に記されている工程により、０.６ｇのジェフ
ァミンＭ−１０００（テキサコ・ケミカル・カンパニ
ー）を炭酸ジ−２−ピリジルと反応させて、オキシラ
ン,〔２−〔〔(２−ピリジニルオキシ)カルボニル〕ア
ミノ〕プロピルメチルエーテル,ブロックとのメチルオ
キシラン重合体（ＭＯ／Ｏ＝１.６／１８.６）を与え
た。
【００８０】これが、重合体状生成物中に示されている
平均分布の単位を有する式
【００８１】
【化１４】
【００８２】を有する化合物を生成した。
【００８３】この試薬を使用して実施例１に記されてい
る方法１により、ＰＥＧ−修飾インターフェロンを製造
した。
【００８４】インターフェロンの抗ウイルス活性：イン
ターフェロンおよびＰＥＧ−修飾インターフェロンの抗
ウイルス活性を測定した（ルーベンスタイン(Rubensute
in)他、（１９８１）、J. Virol.３７：７５５−７５
８；ファミレッティ(Familletti)他、（１９８１）、Me
thods Enzymol.、７８：３８７−３９４）。全ての検定
は対照に関して標準化された。検定中で使用されたイン
ターフェロン標準は１ｍｇの蛋白質当たり２×１０8単
位の比活性を有していた。
【００８５】インターフェロンの修飾用に使用された条
件は記されているように最適化処方を基にしていた。種
々の培養時間にわたるインターフェロンからモノＰＥＧ
−インターフェロンへの転化（化学的反応性）に関して
および異なる種類のＰＥＧ−インターフェロン抱合体中
の分布（部位選択性）に関して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
りＰＥＧ−修飾を分析した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて
は、ＰＥＧ−修飾種はゲル上での比較的ゆっくりした泳
動帯として観察された。モノＰＥＧおよびジＰＥＧ−イ
ンターフェロン類はこれらの種類を反応混合物から疎水
性相互作用クロマトグラフィーにより精製できるような
充分な収率で製造された。精製されたＰＥＧ−インター
フェロン類を抗ウイルス活性に関して試験し、そして未
修飾インターフェロン−ａ２ａ標準と比較した。使用さ
れた重合体の分子量並びにＰＥＧ化された誘導体類の一
部の抗ウイルス活性が表１に記されている。
【００８６】
【表１】 表１ ＰＥＧ試薬の物理的性質およびそれらの蛋白質抱合体の生物学的活性 化合物の 重合体 抗ウイルス活性(%対照) 実施例番号 分子量 モノＰＥＧ ジＰＥＧ ４ 10000 25 2 ３ 5000 40 4 １ 5000 40 ND ６ 5000 40 ND ５ 3000 60 ND ７ 2070 45 ND ２ 1300 70 ND ９ 1000 100 40 ND＝測定されなかった
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例７の化合物を用いるＰＥＧ修飾の
時間工程を示す電気泳動パターンである。
【図２】図２は実施例５の化合物を用いるＰＥＧ修飾の
時間工程を示す電気泳動パターンである。
【図３】図３は実施例１（左側）および実施例３（右
側）の化合物を用いるＰＥＧ修飾を比較した電気泳動パ
ターンである。
フロントページの続き (72)発明者 カーロ・ナリン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07417 フランクリンレイクス・フオレストグレン アベニユー327 (72)発明者 ペリー・ローズン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 ノースコールドウエル・サンセツトドライ ブ26

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
    びＲ4はＨまたは低級アルキルであり、ｍはインターフ
    ェロン中の利用可能なアミノ基の数までの≧１の整数か
    ら選択され、ＷはＯまたはＮＨであり、ｘは１−１００
    ０の間の整数であり、そしてｙおよびｚのそれぞれは０
    〜１０００の間の整数であり、そしてｘ、ｙおよびｚの
    合計は３〜１０００であり、但し条件として、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個は低級アルキルで
    ある〕のインターフェロン抱合体。
  2. 【請求項２】 抱合体中の重合体単位の分子量が約３０
    ０ダルトン〜約３００００ダルトンの範囲内となるよう
    にｘ、ｙおよびｚが選択される請求項１に記載のインタ
    ーフェロン抱合体。
  3. 【請求項３】 ｍが１である請求項１に記載のインター
    フェロン抱合体。
  4. 【請求項４】 Ｒがメチルである請求項１に記載のイン
    ターフェロン抱合体。
  5. 【請求項５】 抱合体中の重合体単位の分子量が約１０
    ００ダルトン〜約５０００ダルトンの範囲内となるよう
    にｘ、ｙおよびｚが選択される請求項２に記載のインタ
    ーフェロン抱合体。
  6. 【請求項６】 抱合体中の重合体単位の分子量が約１０
    ００〜２２００ダルトンの範囲内となるようにｘ、ｙお
    よびｚが選択される請求項２に記載のインターフェロン
    抱合体。
  7. 【請求項７】 ｘおよびｙが５.０〜５００.０でありそ
    してｚが０.０〜４.０である請求項１に記載のインター
    フェロン抱合体。
  8. 【請求項８】 ｘが１０.０〜１００.０であり、ｙが
    １.０〜１０.０であり、そしてｚが０である請求項１に
    記載のインターフェロン抱合体。
  9. 【請求項９】 インターフェロンがインターフェロンα
    ２Ａである請求項１に記載のインターフェロン抱合体。
  10. 【請求項１０】 ＷがＮＨであり、ｍが１であり、Ｒ、
    Ｒ2およびＲ4がＣＨ3であり、Ｒ1がＨであり、ｘが１
    ８.６であり、ｙが１.６であり、そしてｚが０である請
    求項９に記載のインターフェロン抱合体。
  11. 【請求項１１】 式： 【化２】 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
    およびＲ5はＨまたは低級アルキルであり、ＷはＮＨま
    たはＯであり、ｘは１〜１０００の整数であり、そして
    ｙおよびｚのそれぞれは０〜１０００の整数であり、そ
    してｘ、ｙおよびｚの合計は３〜１０００であり、但し
    条件として、ＷがＮＨである場合またはＷがＯであり且
    つＲ5がＨである場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の
    少なくとも１個は低級アルキルである〕の化合物。
  12. 【請求項１２】 該化合物の分子量が約３００ダルトン
    〜約３００００ダルトンの範囲内となるようにｘ、ｙお
    よびｚが選択される請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがメチルである請求項１１に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 ｘが１０.０〜１００.０であり、ｙが
    １.０〜１０.０であり、そしてｚが０.０〜４.０である
    請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化３】 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
    びＲ4はＨまたはメチルであり、ｘは１〜１０００の整
    数であり、そしてｙおよびｚのそれぞれは０〜１０００
    の整数であり、そしてｘ、ｙおよびｚの合計は３〜１０
    ００である〕の化合物。
  16. 【請求項１６】 該化合物の分子量が約３００ダルトン
    〜約３００００ダルトンの範囲となるようにｘ、ｙおよ
    びｚが選択される請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも
    １個が低級アルキルである請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒがメチルである請求項１５に記載の
    化合物。
  19. 【請求項１９】 疾病の処置または予防における治療的
    活性化合物としての使用のための、請求項１〜１０のい
    ずれかに従うインターフェロン抱合体。
  20. 【請求項２０】 請求項１１〜１８に記載されている化
    合物をインターフェロンまたはその塩と反応させそして
    インターフェロン抱合体を反応混合物から単離すること
    を特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載されて
    いるインターフェロン抱合体の製造方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜１０のいずれかに記載され
    ているインターフェロン抱合体および治療的活性担体を
    有することを特徴とする、薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜１０のいずれかに記載され
    ているインターフェロン抱合体および治療的活性担体を
    有することを特徴とする、新生物性疾患または感染性疾
    患の如き免疫変調性疾患の処置または予防のための薬学
    的組成物。
  23. 【請求項２３】 人間以外のものの疾病の処置または予
    防における請求項１〜１０のいずれかに従うインターフ
    ェロン抱合体の使用。
  24. 【請求項２４】 疾病の処置または予防における使用の
    ための薬品の製造のための請求項１〜１０のいずれかに
    従うインターフェロン抱合体の使用。
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