JPH05247013A - アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、アミノチアゾリル酢酸の新
規なオキシム誘導体及びその製造法を提供する。 【構成】 本発明のオキシム誘導体は、次の一般式Ｉ 【化１】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ａは水素原子又はalk を表わし、そしてalk
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基
ＯＲ’はsyn 位置にある）を有する。本発明の化合物
は、セファロスポリン化合物の中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アミノチアゾリル酢酸
の新規なオキシム誘導体及びその製造法に関する。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は次の一般式Ｉ’

【化６】 （ここでＲは水素原子又はトリチル基を表わし、Ｒ’は
２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ａ’
は水素原子或るいは当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わし、基Ｏ
Ｒ’はsyn 位置にある）の新規な７−アミノチアゾリル
アセトアミドセファロスポラン酸のオキシム誘導体の製
造中間体並びにそれらの製造法に関するものである。

【０００３】syn 異性体形を有するものとして定義され
る前記一般式Ｉ’の化合物が、anti異性体形を有するも
のとして定義される次の一般式

【化７】 の化合物よりも広くグラム陽性及び陰性菌、その他の細
菌に対して高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成
した。

【０００４】

【発明の具体的説明】しかして、本発明の主題は、前記
一般式Ｉ’の化合物の製造中間体である次の一般式Ｉ

【化８】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わし、Ａは水素原子又はalk を表わし、そして
alk は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、基ＯＲ’はsyn 位置にある）の化合物にある。これ
らの化合物のうちでも、特に、次式IV

【化９】 （ここでＲ’は前記の意味を有し、alk は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である）の化合物；次式

【化１０】 （ここでＲ’は前記の意味を有する）の化合物があげら
れる。

【０００５】前記の式において、Ｒ’が表わすアルキル
基としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec −ブチル及びｔ−ブチル基をあげることができ
る。さらに、Ａが表わすアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチ
ル及びｔ−ブチル基をあげることができる。特に、本発
明の主題は、下記の実施例に記載の化合物、特に、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ
酢酸エチルのsyn 異性体にある。

【０００６】また、本発明の主題は、前記の式IVの化合
物を製造する方法にあり、これはチオ尿素と次式III

【化１１】 （ここでＲ’は前記の意味を有し、alk は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物とを反応
させて、塩基で処理した後、所望の式IVの化合物を得る
ことからなる。また、式IVの化合物を塩基、次いで酸で
処理すれば次式

【化１２】 の酸が得られる。

【０００７】前記の製造法を実施する好ましい方法にお
いて、式IVの化合物を得るのに用いられる塩基は酢酸カ
リウムである。しかしながら、アルカリ金属の炭酸塩及
び酸性炭酸塩又は希ソーダ又はカリを用いることができ
る。式IVの化合物をけん化するのに用いられる塩基は好
ましくはか性ソーダであるが、か性カリ又はバリタのよ
うなその他の塩基も使用することができる。遊離の酸を
単離させるのに使用される酸は好ましくは希塩酸である
が、酢酸又はぎ酸も用いることができる。

【０００８】また、次式IV

【化１３】 の化合物は、次式VI

【化１４】 （ここでalk は前記の意味を有する）の化合物をアルキ
ル化剤で処理して次式VII

【化１５】 の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して次式VI
II

【化１６】 の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩基と反
応させることによって製造される。式VIの化合物を式VI
I の化合物に変換するのに用いられるアルキル化剤は、
好ましくは塩化、臭化若しくはよう化アルキルのような
ハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルである。式VII の
化合物を式VIIIの化合物に変換するのに用いられる臭素
化剤は、好ましくは臭素である。チオ尿素に式VIIIの化
合物を作用させた後に用いられる塩基は、好ましくはア
ルカリ金属炭酸塩又は酸性炭酸塩である。しかしなが
ら、希ソーダ若しくはカリ又は酢酸カリウムも用いるこ
とができる。

【０００９】式IVの化合物の立体配置は、これらの化合
物の製造中に係るいくつかのパラメータに依存すること
がわかった。しかして、チオ尿素と式III の化合物との
反応が水性アセトン若しくは水性エタノールのような水
性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論的量のチオ
尿素を１〜３時間程度のごく短時間にわたって反応させ
ることによって行なう場合、或るいは上記の条件の全て
を組合せた場合には、syn 異性体が得られることが立証
された。

【００１０】本発明の式Ｉの化合物のアミノ基は、当業
者に周知のアミノ基の保護基により保護することができ
る。例えば、保護基として、トリチル基を使用した例を
以下に示す。まず、次式IV

【化１７】 （ここでＲ’及びalk は先に示した意味を有する）の化
合物をトリチル基の官能性誘導体で処理して次式Ｖ

【化１８】 （ここでＲ₁ はトリチル基を表わし、Ｒ’は前記の意味
を有する）の化合物を得、さらに式Ｖの化合物を塩基、
次いで酸で処理して次式II

【化１９】 の化合物を得ることができる。トリチル基の官能性誘導
体は、好ましくは、トリエチルアミン又はその他のトリ
アルキルアミン、メチルモルホリン若しくはピリジンの
ようなその他の第三アミノ塩基の存在下で用いられる塩
化トリチルである。式Ｖの化合物をけん化するのに用い
られる塩基は好ましくはか性ソーダであるが、か性カリ
又はバリタのようなその他の塩基も使用することができ
る。式IIの酸を単離させるのに使用される酸は好ましく
は希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いることができ
る。ここに、式IVの化合物から得られる化合物Ｖ、IIな
どの立体配置が合成中保持できることが立証された。

【００１１】上述した一般式Ｉ’のsyn 形の７−アミノ
チアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸のオキシム
誘導体は、次式

【化２０】 の７−アミノセファロスポラン酸を例えば前記のような
次式II

【化２１】 （ここでＲ₁ はトリチル基を表わす）の酸（syn 異性
体）又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式Ｉａ

【化２２】 （ここでＲ₁ 及びＲ’は上で示した意味を有する）の化
合物を得、場合によっては式Ｉａの化合物を酸媒質中で
加水分解して次式Ｉｂ

【化２３】 を得、そして場合によっては式Ｉａ又はＩｂの化合物を
通常の方法によって塩形成することによって製造するこ
とができる。この製造では、式IIの化合物のsyn立体配
置が合成中ずっと維持されることがわかった。

【００１２】前記の製造法においては、７−アミノセフ
ァロスポラン酸が式IIの酸の官能性誘導体、例えば無水
物又は酸塩化物によって処理される。酸無水物は、式II
の酸にクロルぎ酸アルキル又はジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを作用させることによりその場で形成させるこ
とができる。その他のハロゲン化物或るいは他のクロル
ぎ酸アルキル、ジアルキルカルボジイミド又は他のジシ
クロアルキルカルボジイミドの作用によりその場で形成
されるその他の無水物も使用することができる。酸アジ
ド、活性化された酸アミド又は活性化された酸エステ
ル、例えばヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェ
ノール若しくは２，４−ジニトロフェノールによって形
成されたエステルのようなその他の酸誘導体も使用する
ことができる。７−アミノセファロスポラン酸の反応が
一般式IIの酸のハロゲン化物によって又はクロルぎ酸イ
ソブチルにより形成された無水物によって行なわれる場
合には、その反応は好ましくは塩基性試剤の存在下に行
なわれる。塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金
属又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しくはトリエ
チルアミンのようなトリアルキルアミンを選ぶことがで
きる。式Ｉａの化合物に作用させる酸加水分解剤として
は、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげることがで
きる。これらの酸は無水の形態で又は水溶液として使用
することができる。式Ｉａ又はＩｂの化合物は通常の方
法によって塩形成することができる。塩形成は、例え
ば、これらの酸に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカ
リウム又は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或るいは
ジエチル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸のような
飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸の塩を作用させるこ
とによって製造することができる。前述の酸の好ましい
塩はナトリウム塩である。同様に、塩形成は、トリエチ
ルアミンのような有機塩基を作用させることによって製
造することができる。

【００１３】前述したように、一般式Ｉ’の化合物は、
一方ではぶどう球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性細菌
に対して、特にペニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対し
て、また他方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレ
ブシエラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対し
て非常に良好な抗性物質活性を持っている。これらの性
質は、その製薬上許容できる該化合物を、感応性微生物
により引起される感染症の治療、特に、例えばぶどう球
菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化
膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂巣織炎、
丹毒、急性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶ
どう球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶど
う球菌性感染症の治療に薬剤として使用するのを好適な
らしめる。また、これらの製薬上許容できる化合物は、
大腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレブシエラ
属及びサルモネラ属細菌により起された感染症、グラム
陰性細菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。

【００１４】

【実施例】以下、本発明の実施例を示すが、これらは本
発明を何ら制限するものではない。

【００１５】例１：２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸、syn 異性体工程Ａ ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノ酢酸エチル ａ）１９．４ｇのγ−クロル−α−オキシミノアセト酢
酸エチルを６０ｃｃのアセトンと１４．３ｃｃの硫酸ジ
エチル中に入れる。全体を氷浴中で１０分間冷却し、５
５ｃｃの２Ｎソーダを３０分間で加え、次いで全体を４
０分間かきまぜる。 ｂ）この反応媒質に７．６ｇのチオ尿素を加え、これを
５５℃で２０分加熱し、アセトンを追出し、その残留物
を酢酸エチルで溶解させ、６．９ｇの炭酸カリウムを加
え、全体をかきまぜ、デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出し、脱水し、濃縮乾固する。１７．４ｇの残留物
を分け、シリカを使用し、エーテルで溶離しつつクロマ
トグラフィーする。所期の化合物を回収し、イソプロピ
ルエーテルで溶解し、真空ろ過し、洗浄し、乾燥し、
２．８ｇの所期化合物を得る。ＭＰ＝１２９℃。得られ
た化合物はsyn 立体配置を有する。工程Ｂ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノ酢酸エチル ３．１６ｇの工程Ａで得られた化合物、６ｃｃの乾燥ジ
メチルホルムアミド、１２ｃｃの塩化メチレン及び１．
８９ｃｃのトリエチルアミンを不活性ガス下に置く。こ
の混合物を−１５℃に冷却し、３．９８ｇの塩化トリチ
ルをゆっくりと加える。全体を半時間放置し、温度を＋
１０℃まで上昇させ、次いで全体を周囲温度で３時間半
保つ。１３ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デ
カンテーションし、１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで水洗す
る。塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮乾固し、７．
８９ｇの粗残留物を得る。得られた化合物はsyn 立体配
置を有する。工程Ｃ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノ酢酸 ７．８９ｇの工程Ｂで得られた化合物、４０ｃｃのジオ
キサン及び１９．５ｃｃの混合物を１１０℃で１時間加
熱する。その混合物を真空ろ過し、エーテル−ジオキサ
ン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾燥する。
６．２５ｇのナトリウム塩を得、これを６０ｃｃの塩化
メチレンと２０ｃｃの１Ｎ塩酸に溶解し、二つの相をか
きまぜ、２０ｃｃのメタノールを加え、全体をデカンテ
ーションし、水洗し、塩化メチレン−メタノール混合物
で抽出し、脱水し、濃縮し、５．８５ｇの純２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミ
ノ酢酸を単離する。得られた化合物はsyn 立体配置を有
する。ＮＭＲ （６０MHz ，ＤＭＳＯ）ppm ：６．７（チアゾー
ル環のプロトン）

【００１６】参考例１：３−アセトキシメチル−７−
［２（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシ
イミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体工程Ａ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸 ３．４ｇの例１の工程Ｃで得られた２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸、
syn 異性体を３４ｃｃの塩化メチレンに入れ、この懸濁
液を冷却し、９７０ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加え、全体を塩化メチレンで洗浄し、周囲温度で
１時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を真空ろ過す
る。ろ液を−２０℃に冷却し、１．０２ｇの７−アミノ
セフアロスポラン酸を１８ｃｃの塩化メチレンと１．０
６ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液（−２０
℃に冷却）を一度に加える。全体を１時間半加熱させ、
１．８ｃｃの酢酸を加え、９ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全
体をかきまぜ、デカンテーションし、水洗し、塩化メチ
レンで抽出し、脱水し、濃縮し、４．５６ｇの所期化合
物を得る。得られた化合物はsyn 立体配置を有する。工程Ｂ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸 ４．５６ｇの工程Ａで得られた化合物を２３ｃｃの５０
％水性ぎ酸に入れ、５５℃で１５分加熱し、次いで水
（３０ｃｃ）で希釈し、トリフェニルカルビノールを真
空ろ過する。ろ液を濃縮乾固し、水で溶解し、かきま
ぜ、真空ろ過し、洗浄し、脱水し、１１６ｍｇの不純な
生成物を得る。ろ液を濃縮することによって二次収量と
して６７４ｍｇの結晶性生成物を得る。全部で７９０ｍ
ｇ。下記の精製を行なう。１．０６３ｇの粗生成物を５
ｃｃの水でペースト状にし、７０℃で５分間加熱し、冷
却し、半時間かきまぜ、真空ろ過し、洗浄し、脱水し、
８１５ｍｇの精製された生成物を得る。この８１５ｍｇ
を２ｃｃの水と３ｃｃのアセトンに溶解し、わずかに加
熱しながら不溶物を真空ろ過し、３ｃｃの水を加え、全
体を６０℃に加熱し、窒素を吹きこんでアセトンを追出
し、生じた粒状物を真空ろ過し、水洗し、次いでエーテ
ルで洗浄し、４３８ｍｇの所期化合物を単離する。分析 ：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｏ₇ Ｎ₅ Ｓ₂ 計算：Ｃ％43.49 Ｈ％ 4.08 Ｎ％14.92 Ｓ％13.6
6 実測：Ｃ％44.5 Ｈ％ 4.4 Ｎ％14.8 Ｓ％13.3 この化合物はsyn 立体配置を有する。ＮＭＲ （６０MHz ，ＤＭＳＯ）ppm ：２．０５（ＯＡ
ｃ）、６．７５（チアゾール環のプロトン）

【００１７】例２：２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸、
syn 異性体工程Ａ ：２−アセチル−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）酢酸エチル ３９．８ｇの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ酢酸
エチルを２００ｃｃの純アセトンに加える。全体を氷浴
で冷却し、５２ｇの炭酸カリウムを加え、次いで半時間
で２５ｃｃの２−ヨードプロパンを加える。次いで全体
を２時間かきまぜ、８００ｃｃの水と５００ｃｃの塩化
メチレンを加え、全体をかきまぜ、デカンテーション
し、塩化メチレンで抽出し、脱水、真空ろ過し、濃縮
し、４１．５ｇの所期化合物を単離する。工程Ｂ ：４−ブロム−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）アセチル酢酸エチル ４１．５ｇの前記工程で得られた化合物を微量のｐ−ト
ルエンスルホン酸を含む１９０ｃｃの塩化メチレンに入
れる。全体をかきまぜ、次いで１１．９ｃｃの臭素を５
０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を周囲温度で
１時間内に導入する。全体をかきまぜ、氷冷水を加え、
全体をデカンテーションし塩化メチレンで抽出し、氷冷
水で洗浄し、濃縮し、５５ｇの所期の誘導体を単離す
る。工程Ｃ ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル １４．９ｇのチオ尿素を５５ｃｃのエタノールと１０５
ｃｃの水に入れ、次いで５５ｇの工程Ｂで製造された化
合物を５５ｃｃのエタノールに溶解してなる溶液を４０
分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきまぜ、２２
０ｃｃの１０％酸性炭酸ナトリウム水溶液を加え、全体
をかきまぜ、真空ろ過し、洗浄し、乾燥し、４２．１５
ｇの粗生成物を単離し、シリカでエーテルにより溶離し
てクロマトグラフィーする。所期化合物に富む画分を回
収し、次いで濃縮し、結晶をイソプロピルエーテルで溶
解し、真空ろ過し、洗浄し、１０．７５ｇの所期化合物
を得る。得られた化合物はsyn 立体配置を有する。工程Ｄ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル １１ｇの工程Ｃで得られた化合物を２０ｃｃの乾燥ジメ
チルホルムアミド、４０ｃｃの塩化メチレン及び６．２
ｃｃのトリエチルアミンとの混合物に入れる。その混合
物を冷却し、１３．２ｇの塩化トリチルをゆっくりと加
え、全体を２時間半かきまぜ、４３ｃｃの１Ｎ塩酸を加
え、全体をかきまぜデカンテーションし、４０ｃｃの水
で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、真空ろ過
し、濃縮乾固し、２７．７ｇの所期化合物を得る。得ら
れた化合物はsyn 立体配置を有する。工程Ｅ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸 ２７．７ｇの工程Ｄで得られた化合物、１５０ｃｃのジ
オキサン及び６５ｃｃの２Ｎソーダの混合物を還流させ
る。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を冷却し、
真空ろ過し、１：１エーテル／ジオキサン混合物で洗浄
し、乾燥し、１６．８５ｇの粗ナトリウム塩を得る。１
５．９ｇのこのナトリウム塩を１５．９ｇのジメチルホ
ルムアミド、１００ｃｃの水及び約５００ｃｃの水の混
合物に溶解し、３０ｃｃの２Ｎ塩酸を加え、メタノール
を追出し、残留物を水で希釈し、真空ろ過し、洗浄し、
乾燥し、得られた９．８ｇの粘稠生成物を２２０ｃｃの
５０：５０塩化メチレン／メタノール混合物で溶解し、
濃縮乾固し、エーテルで溶解し、すり砕き、結晶を真空
ろ過し、洗浄し、乾燥する。４．９ｇの所期の酸を得
る。ＭＰ約１７０℃。３００ｍｇの粗生成物を２ｃｃの
塩化メチレンと１ｃｃのメタノールに溶解し、全体を水
と塩化メチレンで希釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空
ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、２３０ｍｇの分析用の純化合物を単離する。分析 ： 計算：Ｃ％68.77 Ｈ％ 5.34 Ｎ％ 8.91 Ｓ％ 6.8 実測：Ｃ％68.6 Ｈ％ 5.5 Ｎ％ 8.8 Ｓ％ 6.8 得られた化合物はsyn 立体配置を有する。

【００１８】参考例２：３−アセトキシメチル−７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn 異性体工程Ａ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 ４．８９ｇの例２の工程Ｅで得られた２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキ
シイミノ）酢酸、syn 異性体をアルゴン雰囲気下に１
３．５ｃｃのジメチルホルムアミドに加える。溶解後
に、その溶液を氷浴で冷却し、１．６２ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを１６ｃｃの塩化メチレンに溶解
したものを加える。ジシクロヘキシル尿素が晶出する。
その混合物を氷浴中でかきまぜ、真空ろ過し、塩化メチ
レンで洗浄し、乾燥し、１．４２４ｇのジシクロヘキシ
ル尿素を分離する。ろ液をメタノール−氷の浴で冷却
し、次いで１．４１ｇの７−アミノセファロスポラン酸
を３０ｃｃの塩化メチレンと１．４５ｃｃのトリエチル
アミンに溶解してなる溶液を加える。全体を周囲温度で
３時間かきまぜ、２０ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体をか
きまぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、
脱水し、真空ろ過し、９．０５ｇの所期の化合物と最初
の化合物との混合物を得る。これを塩化メチレンに溶解
し、かきまぜながら結晶化を開始させ、結晶を真空ろ過
し、洗浄し、乾燥し、１．６ｇの最初の純化合物を得
る。ろ液を濃縮乾固し、その残留物を激しくかきまぜな
がらイソプロピルエーテルで溶解し、所期化合物である
４．９１ｇの不溶性の粘稠生成物を単離する。得られた
化合物はsyn 立体配置を有する。工程Ｂ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸 ４．９１ｇの工程Ａで得られた粗生成物を３０ｃｃの５
０％水性ぎ酸に加える。全体を６０℃の水浴中でかきま
ぜ、水で希釈し、生じたトリフェニルカルビノールを真
空ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、１．３９ｇのトリフェ
ニルカルビノールを分離する。ろ液を濃縮乾固し、水で
洗浄し、すり砕き、真空ろ過し、水洗し、乾燥し、８０
０ｍｇの所期化合物を得る。９７２ｍｇの粗化合物を４
ｃｃのメタノールに溶解し、これを２０ｃｃのエーテル
で希釈し、不溶物を真空ろ過し、洗浄し、乾燥し、４０
４ｍｇの所期の純粋な酸を分析用として得る。ＭＰ約２
００℃。分析 ： 計算：Ｃ％44.71 Ｈ％ 4.38 Ｎ％14.48 Ｓ％13.2
6 実測：Ｃ％44.5 Ｈ％ 4.5 Ｎ％14.1 Ｓ％13.2 この化合物はsyn 立体配置を有する。ＮＭＲ （６０MHz ，ＤＭＳＯ）ppm ：２．０１（ＣＨ₃
ＣＯ）、二重項９．４６Ｊ＝８ＨＺ（ＣＯＮＨ）、６．
７（チアゾール環のプロトン）

【００１９】参考例３：３−アセトキシメチル−７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシ
イミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン
酸、anti異性体工程Ａ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、anti異性体 １１．５ｇのanti異性体である２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、９０
ｃｃの乾燥ジメチルホルムアミド及び２４ｃｃのトリエ
チルアミンを混合する。次いで４７．６ｇの塩化トリチ
ルを少量づつ半時間にわたって導入し、全体を２時間半
自然発生的に加熱せしめ、１５０ｃｃの２Ｎ塩酸と６０
０ｃｃの水を加える。全体を１５分かきまぜ、エーテル
で３回ペースト状とし、メタノール、トリエチルアミン
及び水の混合物で溶解し、かきまぜ、真空ろ過し、洗浄
し、乾燥し、６０．２ｇの所期化合物を分離する。３．
４ｇの粗生成物を塩化メチレン−メタノール混合物から
再結晶し、３ｇの純化合物を得る。 ＭＰ＝２６０℃。工程Ｂ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
２−エトキシイミノ酢酸エチル、anti異性体 １１．５ｇの工程Ａで得られた化合物、５．８５ｇの炭
酸カリウム及び２５ｃｃの乾燥ジメチルホルムアミドを
一緒にする。全体を１５℃まで冷却し、１６．７ｃｃの
硫酸エチルを加え、全体を周囲温度で４時間放置し、４
２０ｃｃの水と２５０ｃｃの酢酸エチルを加え、全体を
かきまぜ、デカンテーションし、水洗し、酢酸エチルで
抽出し、脱水し、真空ろ過し、エタノールで溶解し、結
晶化せしめ、洗浄し、ペースト状とし、乾燥し、６６ｇ
の所期化合物を得る。ＭＰ＝１６５℃。この化合物は次
のように再結晶することができる。７９７ｍｇを５０：
５０塩化メチレン／エタノール混合物に溶解し、その溶
液を真空ろ過し、濃縮して塩化メチレンを蒸発させ、生
成物を再結晶させ、混合物を真空ろ過し、洗浄し、乾燥
し、５９６ｍｇの純化合物を分離する。工程Ｃ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノ酢酸、anti異性体 ７．２９ｇの工程Ｂで製造した化合物を４５ｃｃのジオ
キサン及び９ｃｃの２Ｎソーダと混合する。全体をかき
まぜながら水浴中で１時間５０分にわたって５０℃に加
熱し、次いで冷却し、氷冷水中で結晶化を開始させ、結
晶を真空ろ過し、洗浄し、４．２ｇのナトリウム塩を得
る。この塩を５０ｃｃの塩化メチレン、４０ｃｃの水及
び１１ｃｃの１Ｎ塩酸で溶解し、次いでかきまぜ、デカ
ンテーションし、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水
し、真空ろ過し、濃縮乾固し、その残留物を５０ｃｃの
エーテルで溶解し、かきまぜ、結晶を真空ろ過し、エー
テルで洗浄し、３．２７ｇの所期化合物を得る。 ＭＰ＝約２００℃（分解）ＮＭＲ （６０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：７．６６（チア
ゾール環のプロトン）、７．３６（トリチル基のプロト
ン）工程Ｄ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノア
セトアミド］セファ−３−エム−４−カルボン酸、anti
異性体 ４．１ｇの工程Ｃで得られた酸、３６ｃｃのテトラヒド
ロフラン、２７ｃｃの塩化メチレン及び０．９９ｃｃの
Ｎ−メチルモルホリンをアルゴン下に混合する。この混
合物を−２０℃に冷却し、１．１７ｃｃのクロルぎ酸イ
ソブチルを一滴づつ導入する。全体をこの温度で３分間
放置し、−３５℃に冷却し、２．４５ｇの７−アミノセ
ファロスポラン酸を４．５ｃｃの塩化メチレンと２．５
２ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる混合物を加え
る。全体を２時間半自然発生的に加熱させ、溶媒を追出
し、蒸留物を塩化メチレン、水及び１Ｎ塩酸の混合によ
りｐＨ１〜２まで溶解する。全体を塩化メチレンで抽出
し、洗浄し、脱水し、真空ろ過し、濃縮し、酢酸エチル
で溶解し、イソプロピルエーテルで希釈し、かきまぜ、
真空ろ過し、洗浄し、乾燥し、４．８７ｇの所期化合物
anti異性体を得る。精製は下記のように行なわれる。
４．８７ｇの上記生成物を１０ｃｃの酢酸エチルに加熱
しながら溶解し、その溶液をイソプロピルエーテルでゆ
っくりと希釈し、かきまぜ、真空ろ過し、洗浄し、乾燥
し４．５３ｇの精製された化合物を得る。工程Ｅ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸、anti異性体 ４．２７ｇの工程Ｄで得られた精製化合物を２０ｃｃの
５０：５０水性ぎ酸に加える。この混合物を水浴中で６
０℃に加熱し、２０分かきまぜ、冷却し、水で希釈し、
１０分かきまぜ、次いでトリフェニルカルビノールを真
空ろ過し、水洗し、１．４４ｇを得る。エタノールを加
え、全体を真空下に濃縮する。その残留物をエタノール
で溶解し、エタノールを真空下に再び追出し、その残留
物に３０ｃｃの水を加え、生じた混合物を氷水の浴中で
１時間かきまぜ、真空ろ過し、水洗し、乾燥し、２．０
６ｇの所期化合物を得る。精製は下記のように行なう。
上記の２．０６ｇを５ｃｃの１０％重炭酸ナトリウム水
溶液と５ｃｃの水に溶解する。濁った液体は真空ろ過
し、水洗、純ぎ酸をｐＨ３〜４となるまで滴下し、得ら
れた結晶を周囲温度で１２時間後に真空ろ過し、水洗
し、乾燥し、１．７３ｇの純化合物を得る。 ＭＰ＝約２００℃（分解）ＮＭＲ （６０MHz ，ＤＭＳＯ）ppm ：２．０４（ＣＨ₃
ＣＨＯ）７．５（チアゾール環のプロトン）

【００２０】参考例４：３−アセトキシメチル−７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸、anti異性体工程Ａ ：２−（トリチルアミノ−３−チアゾリル）−２
−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル、anti異性
体 ６．８６ｇの参考例３の工程Ａに従って製造されたanti
異性体である２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、３．５１ｇの
炭酸カリウム、１５ｃｃのジメチルホルムアミド及び
７．７ｃｃのよう化イソプロピルをアルゴン雰囲気下に
置く。その混合物を４時間半放置し、２５０ｃｃの蒸留
水と１５０ｃｃの酢酸エチルを加え、全体をかきまぜ、
デカンテーションし、洗浄し、酢酸エチルで抽出し、脱
水し、真空ろ過し、濃縮乾固し、エタノールで溶解し、
結晶化を開始させ、真空ろ過し、洗浄し、エタノールで
ペースト状となし、３．２６ｇの所期化合物を得る。 ＭＰ＝１８２℃。工程Ｂ ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸、anti異性体 ６．８ｇの工程Ａで得られた化合物を４１ｃｃのジオキ
サンと８．１５ｃｃの２Ｎソーダに加える。全体を水浴
中で２時間５５℃に加熱し、次いで冷却し、９．５ｃｃ
の２Ｎ塩酸を加えて２〜３のｐＨを得、ジオキサンを追
出し、その残留物を結晶化せしめ、水で希釈し、かきま
ぜ、洗浄し、エーテルでペースト状とし、乾燥し、５．
８７ｇの所期化合物を得る。 ＭＰ＝２４０℃（分解）ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ，６０MHz ）ppm ：７．６６（チア
ゾールのプロトン）、７．３１（トリチル基）工程Ｃ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）２−（１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、anti異性体 ５．６６ｇの工程Ｂで得られた酸を４８ｃｃのテトラヒ
ドロフラン、４８ｃｃの塩化メチレン及び１．３２ｃｃ
のＮ−メチルモルホリンの混合物に加える。全体を加熱
溶解させ、−２０℃に冷却し、１．５６ｃｃのクロルぎ
酸イソブチルを加え、全体を−２０℃と−１０℃の間で
１０分間放置し、次いで−３５℃に冷却し、次いで３．
２６ｇの７−アミノセファロスポラン酸を６０ｃｃの塩
化メチレンと３．３６ｃｃの乾燥トリエチルアミンとに
溶解してなる溶液を一度に導入する。全体を加熱し、３
時間３０分かきまぜ、溶媒を追出し、残留物を酢酸エチ
ルで溶解するのをみきわめ、全体をイソプロピルエーテ
ルで希釈し、かきまぜ、真空ろ過し、洗浄し、乾燥し、
５．４２ｇの所期化合物を得る。５．８２ｇの上記方法
で得られた化合物を２０ｃｃの酢酸エチルに加熱溶解
し、これを２００ｃｃのイソプロピルエーテルで希釈
し、乾燥して精製し、４．８２ｇの所期化合物を分離す
る。工程Ｄ ：３−アセトキシメチル−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸、
anti異性体 ３．６２ｇの工程Ｃで得られた化合物と１６ｃｃの５０
−５０水性ぎ酸を混合する。その混合物を２０分間６０
℃に加熱し、次いで冷却し、１６ｃｃの水を加え、全体
をかきまぜ、生成したトリフェニルカルビノールを真空
ろ過し、水洗し、乾燥し、これを１．２３ｇ得る。母液
を真空下に濃縮乾固し、エタノールで溶解し、次いでエ
タノールを真空下に追出し、水で溶解し、かきまぜ、冷
却により結晶を開始させ、得られた結晶−ガム質混合物
を真空ろ過し、水洗し、乾燥し、１．６８ｇの粗製の所
期化合物を分離する。純粋な試料は次のようにして得ら
れる。２ｇの化合物を５ｃｃの１０％重炭酸ナトリウム
水溶液と５ｃｃの水に溶解し、その溶液を１０分かきま
ぜ、真空ろ過し、水洗し、ぎ酸をｐＨ＝３まで加え、全
体を氷浴中で１時間かきまぜ、真空ろ過し、水洗し、ガ
ム質を１０ｃｃのエタノールに加熱溶解し、氷水で冷却
し、真空ろ過し、エタノールで洗浄し、次いでエーテル
で洗浄する。７４８ｍｇの精製化合物を得る。さらに、
ろ液中に結晶性付着物の生成が認められたが、これを沈
殿させることなくエーテルで希釈し、結晶を真空ろ過
し、エタノール−エーテル混合物、次いでエーテルで洗
浄する。１７７ｍｇの純結晶性化合物anti異性体を得
る。 ＭＰ＝約２００℃（分解）ＮＭＲ （ＤＭＳＯ，６０MHz ）ppm ：７．４６（チアゾ
ール環のプロトン）、４．４３（イソプロピル基の第三
プロトン）

【００２１】本発明の化合物より出発して製造される化
合物の薬理学的性質インヒドロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試験管を用
意する。各試験管に量を増加させて被検化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベータ
ーで３７℃において２４時間（２４Ｈ）または４８時間
（４８Ｈ）インキュベーションした後、増殖の抑止を光
線透過により評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
g/cm³ で表わされる）を決定せしめる。用いた被検化合
物は、参考例１の化合物、即ち、３−アセトキシメチル
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn 異性体及び対応するanti異性体である参考
例３の化合物、並びに参考例２の化合物、即ち、３−ア
セトキシメチル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn 異性体及び
対応するanti異性体である参考例４の化合物である。下
記の結果が得られた。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式Ｉ 【化１】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ａは水素原子又はalk を表わし、そしてalk
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基
   ＯＲ’はsyn 位置にある）の化合物。
2. 【請求項２】 次式IV 【化２】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、alk は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、基ＯＲ’はsyn 位置にある）の化合物である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 次式 【化３】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、基ＯＲ’はsyn位置にある）の化合物である請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
   ２−エトキシイミノ酢酸エチルのsyn 異性体である請求
   項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 次式IV 【化４】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、alk は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、基ＯＲ’はsyn 位置にある）の化合物を製造
   する方法であって、チオ尿素と次式III 【化５】 （ここでＲ’は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、alk は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わす）の化合物とを反応させて、塩基で処理した
   後、所望の式IVの化合物を得ることを特徴とする式IVの
   化合物の製造法。