JPS6339869A - アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般弐■′ （ここでＲは水素原子又はトリチル基を表わし、Ｒ′は
２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ａ’
は水素原子式るいは当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わし、基ＯＲ
’はｓｙｎ位置にある）・の新規な７−アミツチアゾリ
ルアセトアミドセフアロスボラン酸のオキシム誌導体の
製造中間体並びにそれらの製造法に関するものである。

ｓｙｎ異性体形を有するものとして定餞される前記−船
底ｉ／の化合物が、ａｎｔｉ異性体形を有するものとし
て定翰される次の一般式 の化合物よりも広くダラム陽性及び陰性苗、その他の細
菌に対して高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成
した。

しかして、本発明の主迦は、前記−船底Ｉ’の化合物の
製造中間体である次の一般式Ｉ（ここでＲは水素原子又
はトリチル基を表わし、Ｒ′は２〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基を表わし、Ａは水素原子又はｅｌｋ
を表わし、そしてａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、基ＯＲ’は１ｙｎ位置にある）の
化合物にある。

これらの化合物のうちでも、特に、 次式 （ここでＲ及びＲ′は前記の意味を有する）の化合物； 次式 （ここでＲ′は前記の意味を有し、ａｌｋは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基である）の化合物； 次式 （ここでＲ１はトリチル基であり、Ｒ′は前記の意味を
有し、ａｌｋは１〜４＠の炭素原子を有するアルキル基
である） の化合物； 次式 （ここでＲ１はトリチル基であり　Ｒ／は前記の意味を
有する） の化合物；そして 次式 （ここでＲ′は前記の意味を有する） の化合物 があげられる。

前記の式において、Ｒ′が表わすアルキル基としては、
−ｍ−エチル、プロプル、イソプロピル、ブチル、畠・
Ｃ−ブチル及びｔ−ブチル基をあげることができる。

さらに、Ａが表わすアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル
及びｔ−ブチル基をあげることができる。

特に、本発明の主題は、下記の実施例に記載の化合物、
特に、２−（２−トリチルアミノ−４−チアシリ／Ｌ／
）　−２−エトキシイミノ酢酸のｓｙｎ異性体、２−（
２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシ
イミノ酢酸エチルのｓｙｎ異性体及び２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸エチルの
ａｙｎ異性体にある。

また、本発明の主題は、前記の化合物を製造する方法に
あり、これはチオ尿素と次式Ｉｎ（ここでＲ′は前記の
意味を有し、ａｌｋは１〜４個の炭青原子を有するアル
キル基を表わす）の化合物と反応させて、塩基で処理し
た仮、次式（ここでＲ／及びａｌｋは先に示した意味を
有する）の化合物を得、次いで式■の化合物をトリチル
基の官能性誘導体で処理して次式Ｖ （こ、こでＲ１はトリチル基を表わし、Ｒ’は前記の意
味を有する） の化合物を得、さらに式Ｖの化合物を塩基、次いで酸で
処理して次式■ の化合物を得ることからなる。

前記の製造法を実施する好ましい方法において、式■の
化合物を得るのに用いられる塩基は酢酸カリウムである
。しかしながら、アルカリ金属の炭酸塩及び敵性炭醜塩
又は希ソーダ又はカリを用いることができる。

トリチル基の官能性誘導体は、好ましくは、トリエチル
アミン又はその他のトリアルキルアミン、メチルモルホ
リン若しくはピリジンのようなその他の第三アミノ塩基
の存在下で用いられる塩化トリチルである。

式Ｖの化合物なけん化するのに用いられる塩基は好まし
くほか性ソーダであるが、か性カリ又はバリタのような
その他の塩基も使用することができる。

式■の酸を単離させるのに使用される酸は好ましくは希
塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いることができる。

また、次式■ の化合物は、次式■ ＣＨｓ−Ｃ−Ｃ−ＣＯｚａｌｋ （ここでａｌｋは前記の意味を有する）の化合物をアル
キル化剤で処理して次式■の化合物を得、この化合物を
臭素化剤で処理して次式■ の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩基と反
応させることによって製造される。

式■の化合物を式■の化合物に変換するのに用いられる
アルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化若しくはよう化
アルキルのようなハロゲン化アルキル又は硫酸アルキル
である。

式■の化合物を式１厘の化合物に変換するのに用いられ
る臭素化剤は、好ましくは臭素である〇チオ尿素に式１
１［の化合物を作用させた後に用いられる塩基は、好ま
しくはアルカリ金１４炭酸塩又は酸性炭酸塩である。し
かしながら、希ソーダ若しくはカリ又は酢酸カリウムも
用いることができるＯ また、次式Ｖ ＯＲ’ の化合物は、次式■１ ＼０□ の化合物を当量の、トリチル基の官能性誘導体により処
理して次式Ｘ の化合物を得、これをアルキル化剤で処理することによ
って製造される。

トリチル基の官能性誘導体は、好ましくは塩化トリチル
である。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミンの存
在下に行なわれる。他のトリアル中ルアミン、メチルモ
ルホリ／又はピリジンのようなその他の塩基も用いるこ
とができる。

式Ｖの化合物を製造するのに用いられるアルキル化剤は
、好ましくはよう化アルキルのようなハロゲン化アルキ
ル又は硫酸アルキルである。

ここに、式■の化合物から得られる化合物ｖ１Ｈなどの
立体配置が合成中保持できることが立証された。

式ＩＶの化合物の立体配置は、これらの化合物の製造中
に係るいくつかのパラメータに依存する。

したがって、チオ尿素と式■の化合物との反応が水性ア
セトン若しくは水性エタノールのような水性溶媒中か又
は周囲温度で、実質上化学ｍ　’ｔＡｉ的量のチオ尿素
を１〜３時間程度のごく短時間にわたって反応させるこ
とによって行なう場合、成るいは上記の条件の全てを組
合せた場合には、ｓｙｎ異性体が得られることが立証さ
れた。

上述した一般弐Ｉ／のｓｙｎ　ｆの７−アミツチアゾリ
ルアセトアミドセ７ア四スポラン酸のオキシム誘導体は
、次式 の７−アミツセフアロスボラン酸を例えば前記のＮ＼。

８゜ （ここでＲ１はトリチル基を表わす） の酸（ｓｙｎ異性体）又はこの酸の官能性誘導体と反応
させて次式Ｉａ （ここでＲ１及びＲ′は上で示した意味を有する）の化
合物を得、場合によっては式Ｉｓの化合物を酸媒質中で
加水分解して次式Ｉｂ を得、そして場合によっては式Ｉａ又はＩｂの化合物を
通常の方法によって塩形成することによって製造するこ
とができる。この製造では、式■の化合物のｓｙｎ立体
配置が合成中ずつと維持されることがわかった。

前記の製造法においては、７−アミノセファロスポラン
酸が式■の酸の官能性誘導体、例えば無水物又は酸塩化
物によって処理される。酸無水物は、式■の酸にクロル
ぎ酸アルキル又はジシクロへキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることができる。

その他のハロゲン化物成るいは他のクロルぎ酸アルキル
、ジアルキルカルボジイミド又は他のジシクロアルキル
カルボジイミドの作用によりその場で形成されるその他
の無水物も使用することができる。酸アジド、活性化さ
れた酸アミド又は活性化された酸エステル、例えばヒト
党キシスクシンイミド、ｐ−二トロフェノール若しくは
乙４−ジニトロフェノールによって形成されたエステル
のようなその他の酸誘漣体も使用することができる。７
−アミノセファロスポラン酸の反応が一般底■の酸のハ
ロゲン化物によって又はクロルぎ酸イソブチルにより形
成された無水物によって行なわれる場合には、その反応
は好ましくは塩基性試剤の存在下に行なわれる。

塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属又はＮ−
メチルモルホリン、ピリジン若しくはトリエチルアミン
のようなトリアルキルアミンを選ぶことができる。

式Ｉａの化合物に作用させる酸加水分解剤としては、ぎ
酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげることができる。

これらの酸は無水の形態で又は水溶液として使用するこ
とができる。

式Ｉ＆又はＩｂの化合物は通常の方法によって塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸に、例
えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナト
リウムのような無機塩基或るいはジエチル酢酸、二チル
ヘキサン酸又は特に酢酸のような飽和又は不飽和の脂肪
族カルボン酸の塩を作用させることＫよって製造するこ
とができる。

前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。

同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような有機塩基
を作用させることＫよって製造することができる。

前述したように、−船底Ｉ／の化合物は、一方ではぶど
う球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特
に堅ニジリン耐性ぶどう球菌４績菌に対して、また他方
ではダラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレプシエラ属、
サルモネラＵ及びプロテウス属細菌に対して非常に良好
な抗性物質活性を持っている。

これらの性質は、その製薬上１！ｆ容できる該化合物を
、感応性微生物により引起される感染症の治療、特に、
例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔向又は皮膚ぶどう球
菌性感染症、化膿性成Ｍ炎、側版性又は化膿性潰瘍、次
群、蜂寞雌炎、丹参、急性インフルエンザ初期又はイン
フルエンザ後ぶどう球菌性感性症、気管支肺炎及び肺化
膿のようなぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用
するのを好適ならしめる。

また、これらの製薬上許容できる化合物は、大動画症及
び関連感染症、プロテウス属、クレブシェラ属及びサル
モネラ属細菌により起された感染症、ダラム陰性細菌に
より起されたその他の疾病の治療に薬剤として用いるこ
とができる。

以下、本発明の実施例を示すが、これらは本発明を何ら
制限するものではない。

ａ）１．９．４ｇのγ−クロルーα−オキシミノアセト
酢酸エチルを６０ＣＣのアセトンと１４．３ＣＣの硫酸
ジエチル中に入れる。全体を水浴中で１０分間冷却し、
５５ＣＣの２Ｎソーダを３０分間で加え、次いで全体を
４０分間かきまぜる。

ｂ）この反応媒質に１６りのチオ尿素を加え、これを５
５℃で２０分加熱し、アセトンを追出し、その残留物を
酢酸エチルで溶解させ、６．９９の次位カリウムを加え
、全体をかきまぜ、デカンテーションし、酢酸エチルで
抽出し、脱水し、濃縮乾固する。１７．４　にｌの残留
物を分け、シリカでエーテルで溶離しつつクロマトグラ
フィーする。所期の化合物を回収し、イソプロピルエー
テルで浴解し、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、２．８ｇ
の所期化合物を得る。ＭＰ；１２９℃。得られた化合物
はａｙｎ立体配置を有する。

Ｌ１６ｇの工程Ａで得られた化合物、６ＣＣの乾燥ジメ
チルホルムアミド、１２ＣＣの塩化メチレン及びｔ　８
９　ｃｃのトリエチルアミンを不活性ガス下に置く。こ
の混合物を一１５℃に冷却し、＆９８りの塩化トリチル
をゆっくりと加える。全体を半時間放置し、温度を＋１
０℃まで上昇させ、次いで全体を周囲温度で３時間生保
つ。１５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカ
ンテーションし、ＩＮ塩酸で洗浄し、次いで水洗する。

塩化メチレンでｉ＋ｈ出し、脱水し、濃縮乾固し、ｚ８
９りの′Ｒ１歿留物を得る。

得られた化合物は＠ｙｎ立体配置を有する。

７、８９９の工程Ｂで得られた化合物、４ＱＣＣのジオ
キサン及び１９．５　ｃｃの混合物を１１０℃で１時間
加熱する。その混合物を真空濾過し、ニーチル−ジオキ
サン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾燥する。

６２５ｇのナトリウム塩を得、これを＋５０ｃｃの塩化
メチレンと２０１：Ｃの１Ｎ塩酸に溶解し、二つの相を
かきまぜ、２０ＣＣのメタノールを加え、全体をデカン
テーションし、水洗し、塩化メチレン−メタノール混合
物で抽出し、脱水し、Ｑ絹し、５．８５　、＠の純２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキ
シイミノ酢酸を単４する。

得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

ＮＭｎ（６０ＭＨｚＸＤＭＳＯ）ｐｐｍ：　６．７　（
チアゾール環のプロトン） 異性体 七フー３−エム−４−カルボン酸 Ａ４ｇの例１の工程Ｃで得られた２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−二トキシイミノ酢酸、ｇ
ｙｎ異性体を３４ＣＣの塩化メチレンに入れ、この懸濁
液を冷却し、９７０８９のジシクワへキシルカルボジイ
ミドを加え、全体を塩化メチレンで洗浄し、周囲温度で
１時間かきまぜる。

ジシクロヘキシル尿素を真空濾過する。

Ｆ液を一２０℃に冷却し、ｔ０２ｐの７−アミノセファ
ロスポラン酸をｊ１３ｃｃの塩化メチレンとｔｏ６ｃｃ
のトリエチルアミンに溶解してなる溶液（−２０℃に冷
却）を一度に加える。

全体を１時間半加熱させ、Ｌ８ＣＣの酢酸を加え、９　
ＣＣの１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシ
ョンし、水洗し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮
し、４５６ｇの所期化合物を得る。

得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

４、５６９の工ＮＡで得られた化合物ｔ″２５ＣＣの５
０％水性ぎ酸に入れ、５５℃で１５分加熱し、次いで水
（３０ｃｃ）で希釈し、トリフェニルカルビノールを真
空濾過する。ν液を製編乾固し、水で溶解し、かきまぜ
、真空濾過し、洗浄し、脱水し、１１６ｗｑの不純な生
成物を得る。Ｆ液を濃縮することによって二次収量とし
て６７４ｒｎ９の結晶性生成物を得る。全部で７９０４
゜ 下記の精製を行なう。

ｔＱ６３ｆｉの粗生成物を５ＣＣの水でスースト状にし
、７０℃で５分間加熱し、冷却し、半時間かきまぜ、真
空濾過し、洗浄し、脱水し、８１５グの精製された生成
物を得る。この８１５ｑｌを２　ＣＣの水と５　ＣＣの
アセトンに溶解し、わずかに加熱しながら不溶物を真空
Ｆｉし、３ＣＣの水を加え、全体を６０℃に加熱し、窒
素を吹きこんでアセトンを追出し、生じた粒状物を真空
濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗浄し、４３８＃の
所期化合物を単離する。

分析’　０１？Ｈ１１１０γＮＩＳコ 計算：０％４工４９　Ｈ％４．０８Ｎ％１４９２８％１
五６６実測：　　４４．５　　４．４　　１４．８　　
１乙３この化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：　２．０５　
（ＯＡｃ）、＆７５（チアゾール環のプ四トン） ｓｙｎ異性体 ３９８ｇの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ酢酸エ
チルを２００ＣＣの純アセトンに加える。

全体を水浴で冷却し、５２ｇの炭酸カリウムを加え、次
いで半時間で２５ＣＣの２−ヨードプロノξンを加える
。次いで全体を２時間かきまぜ、８００ＣＣの水と５０
０ｃｃの塩化メチレンを加え、全体をかきまぜ、デカン
テーションし、塩化メチレンで抽出し、脱水、真空濾過
し、濃縮し、４１５ｇの所期化合物を単離する。

〒１４Ｊ　Ｔ）　＋　Ａ−イ買入−９−ｒ１−メヰルエ
トキシイミノ）アセチル酢酸エチル ４１５ｇの前記工程で得られた化合物を微量のｐ−）ル
エンスルホン酸を含む１９０ｃｃの塩化メチレンに入れ
る。全体をかきまぜ、次いで１１９ＣＣの臭素を５ｏｃ
ｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を周囲温度で１時
間内に導入する。全体をかきまぜ、氷冷水を加え、全体
をデカンテーションし塩化メチレンで抽出し、氷冷水で
洗浄し、県縮し、５５ｇの所期の誘導体を単離する。

エチル １４、９５の千オ尿素を５５ｃｃのエタノールと１０５
ＣＣの水に入れ、次いで５５ｇの工ＮＢで製造された化
合物を５ｓｃｃのエタノールに溶）γｔしてなる溶液を
４０分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきまぜ、
２２０ｃｃの１０％酸性炭酸ナトリウム水溶叡を加え、
全体をかきまぜ、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、４２．
１５ｐの粗生成物を単μ４し、シリカでエーテルにより
溶離してクロマトグラフィーする。所期化合物に富む画
分を回収し、次いで濃縮し、結晶をイソプロピルエーテ
ルで榊ｊＪ’４　Ｌ、真空濾過し、洗浄し、１１７５ｇ
の所期化合物を得る。

得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

１１、ｌｉ＋の工ＨＣで得られた化合物を２０ｃｃの乾
燥ジメチルホルムアミド、４０ｃｃの塩化メチレン及び
＆　２　ＣＣのトリエチルアミンとの混合物に入れる。

その混合物を冷却し、１五２ｇの塩化トリチルをゆっく
りと加え、全体を２時間半かきまぜ、４３ＣＣの１Ｎ塩
酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーションし、４０
ｃｃの水で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、真
空濾過し、７ｎ縮乾固し、２７、７　Ｊの所期化合物を
得る。

得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

ノ）酢酸 ２７、７．９の工程りで得られた化合物、１ｓｏｃｃの
ジオキサン及び６５ｃｃの２Ｎソーダの混合物を還流さ
せる。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を冷却し
、真空濾過し、１：１工−テル／ジオキサン混合物で洗
浄し、乾燥し、１６．８５．９の羽ｔナトリウム塩を得
る。１ｓ、ｑｇのこのナトリウム塩を１５．９９のジメ
チルホルムアミド、１００ＣＣの水及び約ｓ　ｏ　ｏ　
ｃｃの水の混合物に＠解し、５ｏｃｃの２Ｎ塩酸を加え
、メタノールを迫出し、残留物を水で希釈し、真空濾過
し、氏浄し、乾燥し、得られた９、８ｇの粘稠生成物を
２２０ｃｃの５０　：　５０塩化メチレン／メタノ一ル
混合物で溶解し、濃縮乾固し、エーテルで溶解し、する
砕き、結晶を真空濾過し、洗浄し、乾燥する。４．９Ｉ
の所期の酸を得る。ＭＰ！１７０℃。

５ｏｏＷ９の粗生成物を２　ＣＣの塩化メチレンと１Ｃ
Ｃのメタノールに溶解し、全体を水と塩化メチレンで希
釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空ＰＭし、塩化メチレ
ンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、２３０ηの分析用
の純化合物を単離する。

分析： 計算：０％６ａ７７　Ｈ％５．３４Ｎ％＆？Ｉ　　Ｓ％
＆８実測７　　６８．６　　５．５　　　＆８　　６．
８得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

ン酸 ４、８９　ｇの・例２の工程Ｅで得られた２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエ
トキシイミノ）酢酸、１７ｎ異性体をアルゴン雰囲気下
にＩＬ５ｃｃのりメチルホルムアミドに加える。溶解後
に、その溶液を水浴で冷却し、ｔ６２１１のジシクロへ
キシルカルボジイミドを１６ＣＣの塩化メチレンに溶解
したものを加える。

ジシクロヘキシル尿素が晶出する。その混合物を水浴中
でかきまぜ、真空濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥
し、１４２４ｇのジシクロヘキシル尿素を分離する。Ｆ
液をメタノール−氷の浴で冷却し、次いで１４１ｇの７
−アミツセフアロスボラン酸を３０ＣＣの塩化メチレン
とｔ４５ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる連夜を
加える。全体を周囲温度で３時間かきまぜ、２０ＣＣの
１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーションし
、塩化メチレンで抽出し、脱水し、真空濾過し、９０５
ｇの所期の化合物と最初の化合物との混合物を得る。

これを塩化メチレンに溶解し、かきまぜながら晴晶化を
開始させ、結晶を真空濾過し、洗浄し、乾燥し、ｔ６ｇ
の最初の純化合物を得る。Ｆ液を濃縮乾固し、その残留
物を激しくかきまぜながらイソプロピルエーテルで溶解
し、所期化合物である４、　９１９の不溶性の粘り４生
成物を単離する。

得られた化合物はｓｙｎ立体配置〃を有する。

ボン酸 ４、９１　ｊ；ｌの工程Ａで得られた粗生成物を３０Ｃ
Ｃの５０％水性ぎ酸に加える。全体を６０℃の水浴中で
かきまぜ、水で希釈し、生じたトリフェニルカルビノー
ルを真空Ｐｄし、水で洗浄し、乾燥し、ｔ３９ｆｉのト
リフェニルカルビノールを分離する。

ｐ液を７ｎ縮乾固し、水で洗浄し、すり砕き、真空濾過
し、水洗し、乾燥し、８００ηの所期化合物を優る。

９７２ｍの粗化合物を４　ＣＣのメタノールに溶解し、
これを２０ＣＣのエーテルで希釈し、不溶物を真空濾過
し、洗浄し、乾燥し、４０４ηの所期の純粋な酸を分析
用として得る。ＭＰ：２００℃。

分析： 計算：０％４４．７１　Ｈ％４．５８Ｎ％１４．４８ｓ
％１５．２６実測：　　　４４．５　　４．５　　１４
．１　　１＆２この化合物はｓｙｎ立体配置を有する。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚＸＤＭＳＯ）ｐｐｍ：　２．０１　
（ＣＨｓＣＯ）、二重項９．４６　　Ｊ＝８Ｈ２（ＣＯ
ＮＨ）、６．７（チアゾール環のプロトン） 参考例３　：　土１／：セトキシメチル−７−［：２−
（２１１、５ｆのａｎｔｉ異性体である２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル、９０ＣＩｍの乾燥ジメチルホルムアミド及び２４ｃ
ｃのトリエチルアミンを混合する○次−で４７、６９の
塩化トリチルを少量づつ半時間にわたって導入し、全体
を２時間半自然発生的に加熱せしめ、１５０ＣＨの２Ｎ
塩酸と６００ＣＬの水を加える。全体を１５分かきまぜ
、エーテルで３回ペースト状とし、メタノール、トリエ
チルアミン及び水の混合物で溶解し、かきまぜ、真空Ｆ
’、ｉＭＬ、洗浄し、乾燥し、６α２りの所期化合物を
分離する０！Ｌ４りの粗生成物を塩化メチレン−メタノ
ール混合物から再結晶し、３７の純化合物を得る０ＭＰ
＝２　６　０　　℃。

１１、５９の工程人で得られた化合物、５．８５Ｆの炭
酸カリウム及び２５ＣＣの乾燥ジメチルホルムアミドを
一緒にする。全体を１５℃まで冷却し、１６．７印の硫
酸エチルを加え、全体を周囲温度で４時間放置し、４２
０ＣＨの水と２５０ＣＨの酢酸エチル全顎え、全体をか
きまぜ、デカンテーションし、水洗し、酢酸エチルで抽
出し、脱水し、真空濾過し、エタノールで溶解し、結晶
化せしめ、洗浄し、ペースト状とし、乾燥し、６６りの
所期化合物を得る。ＭＰ＝１６５℃０この化合物は次の
ように再結晶することができる。

７９７■を５０：５０塩化メチレン／工タノール混合物
に溶解し、その溶液を真空ｅ過し、濃縮して塩化メチレ
ンを蒸発させ、生成物を再結晶させ、混合物を真空１過
し、洗浄し、乾燥し、５９６■の純化合物を分離する。

工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ異性体 ７、２９９の工程Ｂで製造した化合物ｉ４５ＣＣのジオ
キサン及び９ＣＣの２Ｎソーダと混合する。全体をかき
まぜながら水浴中で１時間５０分にわたって５０℃に加
熱し、次いで冷却し、氷冷水中で結晶化を開始させ、結
晶を真空濾過し、洗浄し、４．２ｙのナトリウム塩を得
る。この塩’１５０ｃｃの塩化メチレン、４０ＣＣの水
及び１１ＣＨの１Ｎ塩酸で溶解し、次いでかきまぜ、デ
カンテーションし、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱
水し、真空濾過し、濃縮乾固し、その残留物音５０ＣＨ
のエーテルで溶解し、かきまぜ、結晶ｋＸ空濾過し、エ
ーテルで洗浄し、五２７２０所期化合物を得る。

ＭＰ＝約２００℃（分解） ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＣＤＣ１３）ｐｐニア、６６　
（チアゾール環のプロトン）、７．３６（ト！Ｊチル基
のプロトン）２−エトキシイミノアセトアミド〕セフ異
性体 ４．１２の工程Ｃで得られた（￥２．５６ＣＣのテトラ
ヒドロフラン、２７０Ｈの塩化メチレン及び０．９９工
のＮ−メチルモルホリンをアルゴン下に混合する。この
混合物を一２０℃に冷却し、１．１７ｃ！：、のクロル
ぎ酸イソブチル全−滴づつ導入する。全体をこの温度で
３分間放置し、−３５℃に冷却し、２．４５ｆの７−ア
ミンセファロスポラン酸ｉ　４．５ｍの塩化メチレンと
２．５２ＣＩ１．のトリエチルアミンに溶解してなる混
合物を加える。全体を２時間半自然発生的に加熱させ、
溶媒を追出し、残留物を塩化メチレン、水及び１Ｎ塩敵
の混合によシｐＨ１〜２まで溶解する。全体金塩化メチ
レンで抽出し、洗浄し、脱水し、真空濾過し、濃縮し、
酢酸エチルで溶解し、インプロピルエーテルで希釈し、
かきまぜ、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、４．８７２の
所期化合物ａｎｔｉ異性体を９４）る。私製は下記のよ
うに行なわれる。

４、７８　ｆの上記生成物を１０ＣＨの酢酸エチルに加
熱しながら溶解し、その溶液をイソプロピルエーテルで
ゆっくりと希釈し、かきまぜ、真空濾過し、洗浄し、乾
燥し４．５３９の精製された化合物を得る。

４．２７２の工程りで得られた１１１１製化合物を２０
印の５０：５０水性ぎ酸に加える。この混合物を水浴中
で６０°に加熱し、２０分かきまぜ、冷却し、水で希釈
し、１０分かきまぜ、次いでトリフェニルカルビノール
を真空濾過し、水洗し、１．４４２を得る。エタノール
を加え、全体を真空下に濃縮する。その残留物をエタノ
ールで溶解し、エタノールを真空下に再び追出し、その
残留物に３０ωの水全加え、生じた混合物を氷水の浴中
で１時間かきまぜ、真空ト過し、水洗し、乾燥し、２．
０６１の所期化合物會得る。精製は下記のように行なう
０ 上記の２．０６　ｆｆ５ｃｒ：、の１０％重炭酸ナトリ
ウム水溶液と５ＣＨの水に溶解する。濁った液体は真空
濾過し、水洗、純ぎ酸’、ＨｐＨ３〜４となるまで滴下
し、得られた結晶を周囲温度で１２時間後に真空濾過し
、水洗し、乾燥し、１．７３　Ｆの純化合物を得る。

ＭＰ＝約２００℃（分解） ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｐｐｍ　：　２．０４
　（ＣＨ３ＣＨＯ）７．５（チアゾール環のプロトン） 異性体 ＆８６２の参考例３の工程Ａに従って製造されたａｎｔ
ｉ異生体である２−（２−）リチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、五５１りの
炭酸カリウム、１５ＣＣのジメチルホルムアミド及び７
．７　ＣＨのよう化インプロビル全アルゴン雰囲気下に
置く。その混合物を４時間半放誼し、２５０ｍの蒸留水
と１５０ＣＨの酢酸エチルを加え、全体をかきまぜ、デ
カンテーションし、洗浄し、酢酸エチルで抽出し、脱水
し、真空濾過し、濃縮乾固し、エタノールで溶解し、結
晶化を開始させ、真空濾過し、洗浄し、エタノールでペ
ースト状となし、五２６９の所期化合物を得る。

ＭＰ＝１８２℃。

６．８２の工程人で得られた化合物音４１ＣＣのジオキ
サンと＆１５ＣＣの２Ｎソーダに加える。全体を水浴中
で２時間５５℃に加熱し、次いで冷却し、９．５ＣＣの
２Ｎ塩酸を加えて２〜３のｐＨを得、ジオキサン全追出
し、その残留物を結晶化せしめ、水で希釈し、かきまぜ
、洗浄し、エーテルでベースト状とし、乾燥し、５．８
７９の所期化合物を与るＯ ＭＰ＝２４０℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．６０ＭＨｚ）ｐｐｍ　：　７
．６６　（チアゾールのプロトン）、７．３１（）リチ
ル基）５、６６９の工程Ｂで得られた酸’ｆ　４．８　
（ｆ、のテトラヒドロフラン、４８ＣＣの塩化メチレン
及び１．５２工のＮ−メチルモルホリンの混合物に加え
る。全体を加熱溶解させ、−２０℃に冷却し、１．５６
ＣＣのクロルぎ酸イソブチルを加え、全体を一２０℃と
一１０℃の間で１０分間放置し、次いで一５５℃に冷却
し、次いで３．２６Ｆの７−アミツセフアロスボラン酸
を６０ＣＨの塩化メチレンと五３６ＣＨの乾燥トリエチ
ルアミンとに溶解してなる溶−ｏ、ヲ一度に導入する。

全体を加熱し、５時間３０分かきまぜ、溶媒を追出し、
残留物を酢酸エチルで溶解するのをみきわめ、全体をイ
ソプロピルエーテルで希釈し、かき壕ぜ、真空濾過し、
洗浄し、乾燥し、５．４２９の所期化合物を得る。

５、８２９の上記方法で得られた化合物を２０工の酢酸
エチルに加熱溶解し、これを２００ＣＨのイソプロピル
エーテルで希釈し、乾燥して精製し、４、８２９の所期
化合物を分離する。

工程ｐ：３　−アーセート午どノニカノ２−−−フー二
〔−ζ−ニー←λ咀辻］漕准 五６２りの工程Ｃで得られた化合物と１６０Ｈの５０−
５０水性ぎ酸を混合する。その混合物を２０分間６０℃
に加熱し、次いで冷却し、１６ＣＣの水を加え、全体を
かきまぜ、生成したトリフェニルカルビノール全真空濾
過し、水洗し、乾燥し、これ全１．２５　？得る。

母液を真空下に濃縮乾固し、エタノールで溶解し、次い
でエタノールを真空下に追出し、水で溶解し、かきまぜ
、冷却により結晶を開始させ、得られた結晶−ガム質混
合物を真空Ｐ鍋し、水洗し、乾燥し、１．６８　Ｆの粗
製の所期化合物を分離する。

純粋な試料は次のようにして得られる。

２Ｆの化合物’！１５ｃｃの１０多重炭酸ナトリウム水
溶液と５頭の水に溶解し、その溶液を１０分かきまぜ、
真空濾過し、水洗し、ぎ散音ｐ）（＝３！で加え、全体
を水浴中で１時間かきませ、真空濾過し、水洗し、ガム
質’１１０ｃｃのエタノールに加熱溶解し、氷水で冷却
し、真空濾過し、エタノールで洗浄し、次いでエーテル
で洗浄する。７４８ηの精製化合物を得る。さらに、Ｐ
ｔｉ、中に結晶性付着物の生成が認められたが、これを
沈殿させることなくエーテルで希釈し、結晶を真空Ｆ’
過し、エタノール−エーテル混合物、次いでエーテルで
洗浄する。１７７１Ｄｙの純結晶性化合物ａｎｔｉ異性
体を得る。

ＭＰ＝約２００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳｏ、６０ＭＨｚ）ｐｐｒｎ　：　７．４
６　（チアゾール環のプロトン）、４．４３（イソプロ
ピル基の第三プロトン） 同一量の無菌栄養媒質を配分しである一組の試験管を用
意する。各試験管にｆｔを増加させて被検化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベータ
ーで３７℃において２４時間（２４Ｈ）又は４８時間（
４８Ｈ）インキュベーションした後、増殖の抑止を光線
透過によシ評価する。これは最小抑止濃度Ｍ、　Ｉ、　
Ｃ，（μｆ／１Ｍ３　　で表わされる）を決定せしめる
。

用いた被検化合物は、参考例１の化合物、即ち、３−ア
セトキシメチル−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトヤシイミノアセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、ｓｙｎ異性体及び対応するａｎ
ｔｉ異性体である参考例３の化合物、並びに参考例２の
化合物、即ち、３−アセトキシメチル−７−（２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボ
ン酸、ｓｙｎ異性体及び対応するａｎｔｉ異性体である
参考例４の化合物である。

下記の結果が得られた。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲは水素原子又はトリチル基を表わし、Ｒ′は
   ２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ａは
   水素原子又はａｌｋを表わし、そしてａｌｋは１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基ＯＲ′はｓ
   ｙｎ位置にある） の化合物。
2. （２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲは水素原子又はトリチル基を表わし、Ｒ′は
   ２〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ
   ′はｓｙｎ位置にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）次式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基であり、基ＯＲ′はｓｙｎ位置にある）の化合物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１はトリチル基であり、Ｒ′は２〜４個の
   炭素原子を有するアルキル基であり、ａｌｋは１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′はｓｙ
   ｎ位置にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１はトリチル基であり、Ｒ′は２〜４個の
   炭素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′はｓｙｎ
   位置にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、基ＯＲ′はｓｙｎ位置にある）の化合物である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
   ２−エトキシイミノ酢酸エチルのｓｙｎ異性体である特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。
8. （８）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
   キシイミノ酢酸エチルのｓｙｎ異性体である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。
9. （９）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１はトリチル基であり、Ｒ′は２〜４個の
   炭素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′はｓｙｎ
   位置にある） の化合物を製造する方法であつて、チオ尿素と次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わす） の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式▲数式
   、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＲ′及びａｌｋは先に示した意味を有する）の
   化合物を得、式IVの化合物をトリチル基の官能性誘導体
   で処理して次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１はトリチル基を表わし、Ｒ′は先に示し
   た意味を有する） の化合物を得、式Ｖの化合物を塩基、次いで酸で処理し
   て所望の式IIの化合物を得ることを特徴とする式IIの化
   合物の製造法。