JPS6356233B2

JPS6356233B2 -

Info

Publication number: JPS6356233B2
Application number: JP54084412A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kikazawa; Mineji Hiiragi; Kikuo Wakizaka; Shigeru Yamabe
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-05
Filing date: 1979-07-05
Publication date: 1988-11-07
Also published as: JPS5610198A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はホスホン酸（phosphonic acid）誘導
体に係り、さらに詳しくは、１―アミノエチルホ
スホン酸類のＮ―置換誘導体に関する。

本発明により提供されるホスホン酸誘導体は一般式（）（式中、Ｒはチエニル基または置換フエニル基
を表わす）で示される化合物類であり、さらに詳
しくは、Ｒの置換フエニル基がモノハロゲノ、モ
ノ低級アルコキシまたはモノヒドロキシにより置
換されたフエニル基である化合物類である。

本明細書において使用される「ハロゲン原子」
とはクロル、ブロム、フツ素またはヨウ素である
ハロゲン原子であり、また「低級アルコキシ基」
とは炭素数１〜４のメトキシ、エトキシ、プロポ
キシまたはブチルオキシ基を意味する。

また、本発明の一般式（）のホスホン酸は立
体的に次の２個所において光学的活性体が存在す
るがそれぞれの不斉炭素（※）の位置において光学
活性を保持していても、また保持していなくても
いずれであつても良い。

従つて、本発明において一般式（）で示され
るホスホン酸の具体的な例としては、１―（β―２―チエニルアラニル）アミノエ
チルホスホン酸１―（４―クロロフエニルアラニル）アミノ
エチルホスホン酸１―（２―フルオロフエニルアラニル）アミ
ノエチルホスホン酸１―（３―フルオロフエニルアラニル）アミ
ノエチルホスホン酸１―（４―フルオロフエニルアラニル）アミ
ノエチルホスホン酸１―（４―メトキシフエニルアラニル）アミ
ノエチルホスホン酸１―（４―ヒドロキシフエニルアラニル）ア
ミノエチルホスホン酸等が挙げられる。

本発明のホスホン酸誘導体（）は、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対しては抗菌作用を有
し、また他の抗生物質などと併用することによつ
てその薬理活性を高める効果を有し、医療上有用
な化合物類である。本発明のホスホン酸誘導体は
そのまま医療用として使用し得るが、医薬品とし
て使用できる非毒性塩とすることができる。この
ような非毒性塩としてはナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、ト
リエチルアミンやベンジルアミンなどの有機アミ
ンの塩が代表的なものである。

つぎに、本発明化合物の代表的な製造法を述べ
ることにより本発明をさらに詳細に説明する。

その製造方法を化学式で示せば次のように表わ
すことができる。

（式中、Ｒはチエニル基または置換フエニル基
を、Ａは保護基を表わす）すなわち、一般式（）で示される保護された
アミノ酸あるいはその反応性誘導体と、式（）
で示されるアミノエチルホスホン酸のエステル体
とを縮合させ、次いで脱保護とともに加水分解に
よつてエステル残基を除去し化合物（）を得る
ことができる。ここで化合物（）と（）の縮
合反応においては、適当な溶媒中通常用いられる
ペプチド生成反応を応用することができ、例えば
ジメチルホルムアミド―ジクロルメタンの混合溶
媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を存在させ行ない得る。この場合、一般式
（）における保護基としてはペプチド生成反応
において通常用いられる保護基が挙げられるが、
たとえばカルボベンゾキシ基、ｔ―ブトキシカル
ボニル基などが良い。次いで脱保護および加水分
解を行なうが、例えば臭化水素酸の酢酸溶液を用
いるのが良い。本製造方法においてはアミノエチ
ルホスホン酸エステルを用いているが、このよう
なエステル体のみならず酸それ自体を使用しても
目的は達し得る。この場合、保護されたアミ酸
（）の反応性誘導体としてＮ―ヒドロキシサク
シンイミドエステルなどのペプチド生成反応で使
用される通常の活性エステル類が便宜に用いられ
る。本反応は塩基の存在下にジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒―水の混合溶媒中で行なうのが
良い。次いで上記の場合と同様に成績体の脱保護
によつて目的物を得る。

以上の方法で生成したホスホン酸誘導体（）
は公知の手段（抽出、クロマトグラフイー、再結
晶など）によつて容易に単離される。これらのホ
スホン酸誘導体（）は文献未知であるため各種
の機器分析、元素分析などによつてその構造を決
定した。以下に実施例にて本発明を説明するがこ
れに限定されるものではない。

実施例１１―（d1―４―クロロフエニルアラニル）ア
ミノエチルホスホン酸 d1―Ｎ―カルボベンゾキシ―４―クロロフエ
ニルアラニン1.0ｇおよびジエチルアミノエチ
ルホスホネート0.54ｇをジメチルホルムアミド３
mlおよびジクロルメタン５mlの混液に溶解し、氷
冷下にＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド0.62ｇを加える。この混合物を室温下に19時間
撹拌した後、生成したジシクロヘキシルウレアを
去する。液を濃縮し、シリカゲル30ｇを用い
たカラムクロマトグラフイーに付し、始めのベン
ゼンおよびベンゼン―クロロホルム（２〜３：
１）溶出液を除き、次のベンゼン―クロロホルム
（１：１〜４）溶出液を得、溶媒留去し無色油状
物を得る。本品をｉ―プロパノールから結晶化
し、融点158〜159℃の無色結晶としてジエチル
１―（Ｎ―カルボベンゾキシ―４―クロロフエニ
ルアラニル）アミノエチルホスホネート1.12ｇ
（75.3％）を得る。

本品800mgを15w／ｖ％臭化水素酸―酢酸溶液
に溶かし、室温下23時間撹拌する。反応後、エー
テルを加え、静置すれば油状物が得られる。これ
をエタノールに溶解し、プロピレンオキシド２ml
を加えて室温下撹拌すれば無色固型物が沈殿す
る。これを取し、エタノールで洗浄、融点246
〜251℃（分解）の無色粉末230mg（46.6％）を得
る。

元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₄CIP（％）計算値：Ｃ，43.08；Ｈ，5.26；Ｎ，9.13 実験値：Ｃ，43.21：Ｈ，5.03；Ｎ，9.28 赤外線吸収スペクトル：cm^-1（KBr） 3250，1650 核磁気共鳴スペクトル：δ（CF₃COOH） 1.2〜1.65（m.P―CH―ＣH₃ ） 3.35（ｄ，Ｊ＝７Hz，Ar―ＣＨ ₂） 7.23，7.40（各ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ar―Ｈ）実施例２１―（d1―２―フルオロフエニルアラニル）
アミノエチルホスホン酸 d1―Ｎ―カルボベンゾキシ―２―フルオロフ
エニルアラニンを出発原料とし、実施例１と同様
の方法により融点242〜245℃（分解）の無色粉末
として得た。

元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₄FP（％）計算値：Ｃ，45.52；Ｈ，5.56；Ｎ，9.65 実験値：Ｃ，45.17：Ｈ，5.72；Ｎ，9.60 赤外線吸収スペクトル：cm^-1（KBr） 3280，1650 実施例３１―（d1―３―フルオロフエニルアラニル）
アミノエチルホスホン酸 d1―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―フルオロフ
エニルアラニルを出発原料とし、実施例１と同様
の方法によつて融点254〜257℃（分解）の無色粉
末を得た。

元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₄FP（％）計算値：Ｃ，45.52；Ｈ，5.56；Ｎ，9.65 実験値：Ｃ，45.87：Ｈ，5.47；Ｎ，9.72 実施例４１―（d1―４―フルオロフエニルアラニル）
アミノエチルホスホン酸 d1―Ｎ―カルボベンゾキシ―４―フルオロフ
エニルアラニンを出発原料とし、実施例１と同様
の方法によつて融点250〜253℃（分解）の無色粉
末を得た。

元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₄FP（％）計算値：Ｃ，45.52；Ｈ，5.56；Ｎ，9.65 実験値：Ｃ，45.18：Ｈ，5.64；Ｎ，9.73 赤外線吸収スペクトル：cm^-1（KBr） 3270，1650 実施例５１―（ｌ―４―メトキシフエニルアラニル）ア
ミノエチルホスホン酸ｌ―Ｎ―カルボベンゾキシ―４―メトキシフエ
ニルアラニンを出発原料とし、実施例１と同様の
方法によつて融点251〜254℃の無色粉末を得た。

元素分析値：C₁₂H₁₉N₂O₅P（％）計算値：Ｃ，47.68；Ｈ，6.34；Ｎ，9.27 実験値：Ｃ，47.83：Ｈ，6.10；Ｎ，9.39 実施例６１―（ｌ―チロシル）アミノエチルホスホン酸ｌ―Ｎ，Ｏ―ジカルボベンゾキシチロシンを出
発原料として、実施例１と同様の方法によつて無
色カラメル状物を得る。

元素分析値：C₁₁H₁₉N₂O₅P（％）計算値：Ｃ，45.84；Ｈ，5.95；Ｎ，9.72 実験値：Ｃ，45.68：Ｈ，6.03；Ｎ，9.64 赤外線吸収スペクトル：cm^-1（液膜法） 3600〜2800，1650 核磁気共鳴スペクトル：δ（CF₃COOH） 1.2〜1.8（ｍ，Ｐ―CH―ＣH₃ ） 3.2〜3.55（ｍ，Ar―ＣＨ ₂） 4.34〜4.58（ｍ，―ＣH₃ ―） 6.97，7.63（各ｄ，Ｊ＝８Hz，Ar―Ｈ）実施例７１―（d1―β―２―チエニルアラニル）アミ
ノエチルホスホン酸Ｎ―カルボベンゾキシ―β―２―チエニルアラ
ニンを出発原料とし、実施例１と同様の方法によ
つて融点248〜253℃（分解）の無色粉末を得る。

元素分析値：C₉H₁₅N₂O₄SP（％）計算値：Ｃ，38.85；Ｈ，5.43；Ｎ，10.07 実験値：Ｃ，38.53：Ｈ，5.40；Ｎ，10.32 赤外線吸収スペクトル：cm^-1（KBr） 3270，1650

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒはチエニル基、またはモノハロゲ
ン、モノ低級アルコキシもしくはモノヒドロキシ
で置換されたフエニル基。）で示されるホスホン
酸誘導体。