KR820001565B1 - 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포란산의 옥심유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포란산의 옥심유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 3-아세톡시 메틸 7-아미노 티아졸릴 아세트아미도 세팔로스포란산의 옥심 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 1978년 특허원 제818호의 분할 출원이다.

(상기 구조식에서 R₁은-CO₂R´₁기(여기에서은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 수소원자, 또는 알칼리금속 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 혹은 유기아미노 염기의 등가물을 나타냄), 또는 니트랄기를 나타내거나 카바모일기 CONH₂를 나타내며, A는 수소원자, 또는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노 염기의 등가물을 나타내고, R´및 R˝은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소원자, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며,

기는 Syn 위치에 존재하며, 이때 R는 CO₂R´₁기(여기에서 R1´은 수소원자를 나타냄)를 나타내는 경우 A는 수소원자를 나타내고, R1이 CO₂R´₁기(여기에서 R´1은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노 염기의 등가물)을 나타냄)를 나타낼 경우, A는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기의 등가물을 나타낸다.

R´₁으로서는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기등을 들 수 있다.

R´₁기 중에서 적합한 것으로는 등가량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 등가물을 들 수가 있으며, 유기염기 중에서는 트리메틸아민, 디에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, N-N-디메틸에탄올아민트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 알기닌 또는 라이신을 들 수 있다.

A는 R´₁에 대해 언급했던 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기의 등가물 가운데 어느 하나를 나타낼 수 있다.

R´및 R˝로서는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기등을 들 수 있다.

본 발명의 목적은 특히 R₁이 CO₂R´₁기 (여기에서 R´1은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 수소원자 또는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기의 등가물을 나타냄)를 나타내고 R´ 및 R˝는 각각수소원자를 나타내는 상기한 일반식( I )의 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식( I )로 표시되는 화합물 중에서는 특히 뒤의 실시예에서 다루고 있는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다.

-7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-카아브에톡시 메틸옥시이미도〕 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실, syn 이성체, -7-〔2-(2-체아미노티아졸-4-일) 2-하이드록시 카아보닐메틸옥시이미노아세트아미도〕3-아세톡시메틸 세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/아미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-///(아미노카아보닐메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체 및, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-//(1-카아복시-1-메틸 에틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체 및 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모니아 및 유기아미노 염기와의 염 그리고 더 구체적으로 다음과 같은 화합물; -7-/2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-하이드록시카아보닐메틸옥시 이미노아세트아미도/3-아세톡시 메틸 세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 이나트륨염; -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아마노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨 염과, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-///(아미노 카보닐)메틸/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염과,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-//(1-카아복시 1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 이나트륨염.

상기한 일반식(I)로 표시되는 화합물은 전기의 일반식(I)로 표시되는 형태이거나 또는 다음과 같은 일반식(Iz)로 표시되는 화합물의 형태이다.

본 발명에서는 또한 일반식(I′), syn 이성체의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 염기 존재하에 다음과 같은 일반식(Ⅴ)

(식중 Hal 은 할로겐원자를 나타내고, R′,R″및 R₃는 앞에서와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 화합물을 다음과 같은 일반식(Ⅳ), syn 이성체.

(식중 R₂및 A′는 상기한 것과 동일한 의미를 가진다)의 화합물과 반응시켜 일반식(I′), syn 이성체의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다.

상기의 방법을 행하는 적합한 방법에서는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, 또는 산화은과 같은 염기 존재하에 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응된다. 이 반응은 염화메틸렌, 벤젠, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 행하는것이 적합하다.

본 발명에서는 또한 다음과 같은 일반식

으로 표시되는 이소프로페닐메틸에테르를 다음과 같은 일반식(Ⅳ), syn 이성체의 화합물.

(식중 R₂는 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기, 혹은 클로로아세틸기를 나타냄)과 반응시켜, 다음과 같은 일반식(Ⅷ)

으로 표시되는 화합물을 얻고 이 화합물의 산 또는 이 산의 기능유도체를 일반식(Ⅱ)

(식중 A′는 수소원자, 또는 산가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타냄)으로 표시되는 화합물 처리하여 다음과 같은 일반식(Ⅸ)

(식중,R₂및 A′는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 화합물을 얻고 A′가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 필요에 따라 통상의 방법대로 에스테르화하여 A′가 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르 기를 나타내는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 얻은 뒤 전기의 일반식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물을 적절한 조건하에서 산으로 처리하여 다음과 같은 일반식(Ⅳ)

로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에 대한 이소프로페닐메틸에테르의 반응은 산, 예를들면 파라톨루엔 술폰산의 존재하에 행할 수 있다. 출발화합물로서는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 무기산 염으로서 염화수소 물과 같은 것을 사용할 수 있다. 이 경우 산의 존재는 필요하지 않으며, 피리딘과 같은 염기와 반응이 끝날 무렵에 증화에 의해 유리아민을 얻는다.

일반식(Ⅷ)의 화합물과 7-아미노 세팔로스포란산 또는 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물의 에스테르중의 어느 하나의 축합시키는 것은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 전기의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과의 반응에 대해서 사용한 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다.

A′가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물의 에스테르화는 통상의 조건하에서 행한다. 예를들면 디아조디페닐 메탄과 같은 디아조 유도체를 사용할 수가 있다.

일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 목적은 1-메틸-1-메톡시-에틸옥심으로부터 보호기를 분열시키기 위한 것이다. 이 반응은 산성매체내에서 분열될 수 있는 보호기 R₂및 A′에 대한 충분한 적정 조건하에서 산성매체내중에서 행한다.

이를 위해 반응은 예를들면 약 30분 내지 수시간동안 상온에서 약 1 또는 2N의 염산 수용액을 사용하여 수행한다. 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 R₂기로서 3차-부톡시 카보닐, 트리틸, 벤질, 벤즈하이드릴, 트리클로로 에틸, 카아보벤질옥시, 포르밀, 트리클로로 에톡시카아보닐 또는 2-테트라하이드로피라닐기등을 들 수 있다.

산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 R₁″로서 벤즈하이드릴, 3차부틸, 벤질파라메톡시벤질 및 트리클로로에틸기등을 들 수 있다.

A′는 R₁″에 대해서 언급한 바와같은 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 가운데 어느 하나를 나타낸다.

일반식(I′)으로 표시되는 화합물을 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 목적은 치환제R₂를 수소원자로, 산가수소분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 치환체 R₁"을 수소원자를 나타내는 R₂"기로, 그리고 산가수소분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 치환제 A′를 수소원자로 대체시키기 위한 것이다.

이와 같이 하기위해 R₂가 산가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내고, R₃가 CO₂R₁″(여기에서 R₁″는 수소첨가 분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타냄)를 나타내지 않고, A′가 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 또는 수소원자를 나타낼 경우에는 하나 이상의 산가수분해제를 사용한다.

R₂가 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내고, R₃가 CO₂R₁″기(여기에서 R₁″은 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타냄)를 나타내지 않고, A′가 수소원자 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 경우에는 하나 또는 하나 이상의 가수소분해를 사용한다.

일반식(I′)의 화합물은 하나 또는 하나 이상의 산가수분해제로 처리되며, R₂,R₁″및 A′중의 적어도 하나 이상은 산가수분해 에 의해 용이하게 제거 될 수 있는 기를 나타내며, 이들 치환제중 적어도 하나 이상이 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내는 경우에는 적어도 하나 이상의 가수소분해제로 처리한다.

일반식(I′)의 화합물은 티오우레아로 처리되며, R₂가 클로로 아세틸기를 나타낼 경우 R₁″및 A′의 값에 따라 하나 또는 하나이상의 산가수분해제 또는 가수소분해제로 처리하는 것이 가능하다.

일반식(I′)의 화합물에 사용할 수 있는 산가수분해제로서는 포름산, 트리플루오로아세트 산, 또는 아세트산을 사용할 수가 있다. 이들 산은 무수 형태로 또는 수용액상으로 사용할 수 있다. 또한 아연아세트산계도 사용될 수 있다.

R₂기가 나타낼 수 있는 3차-부톡시카아보닐 또는 트리틸기를 제거하거나 또는 A′및 R₁″기가 나타낼 수 있는 벤즈하이드릴, 3차-부틸 또는 파라메톡시벤질기를 제거하기 위해 무수트리플루오로 아세트산, 또는 포름산 수용액 혹은 아세트산 수용액과 같은 산가수분해제를 사용하는 것이 적합하다.

R₂,R₁″및 A′가 나타낼 수 있는 트리클로로에틸기를 제거하기 위해서는 아연/아세트산계를 사용하는것이 적합하다.

R₂기가 나타낼 수 있는 벤즈하이드릴 및 카아보벤질옥시기를 제거하거나 또는 R₁″및 A′기가 나타낼 수 있는 벤질기를 제거하기 위해서는 촉매 존재하에서 수소와 같은 가수소분해제를 사용하는 것이 적합하다.

R₂가 클로로아세틸기를 나타내는 일반식(I′)의 화합물에 관한 티오우레아의 반응은 중성 또는 산성 매질중에서 행한것이 적합하다. 이러한 형태의 반응은 마사키(JACS, 90, 4508(1968)에 의해 기술되었다

일반식(Ia)으로 표시되는 화합물의 살릴화(Salification)는 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 살릴화는 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 중탄산나트륨과 같은 무기염기의 산에 대한 작용, 또는 디에틸아세트산, 에틸헥사논산, 또는 더 구체적으로 아세트산과 같은 치환 또는 비치환 지방족 카아복실산의 염의 작용에 의해 이루어질 수 있다. 상기한 산의 염중에서 적합한 것은 나트륨 염이다.

살릴화는 또한 암모니아의 작용, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄등과 같은 유기염기의 작용에 의해 이루어 질 수 있다. 살릴화는 또한 알기닌이나 라이신의 작용에 의해 얻을 수 있다. 염을 제조하기 위해 유리산의 솔베이트를 유리산 대신에 원료 화합물로 사용할 수 있다.

살릴화는 단일 용매중에서, 또는 물, 에틸에테르, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤과 같은 용매의 혼합물중에서 행하는 것이 적합하다.

염을 사용하는 반응조건에 따라 무정형 또는 결정형으로 수득된다. 결정형 염은 유리산을 상기한 지방족 카아복실산 염중의 하나, 대개는 아세트산나트륨과 반응시켜 제조하는 것이 적합하다.

나트륨염의 제조에 있어서 그 반응은 예를들면 메탄올과 같은 적당한 유기용매, 또는 소량의 물을 함유하는 용매중에서 행한다.

최종적으로 상기의 방법의해, 일반식(Ia)의 화합물을 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 반응을 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 행할 경우, 일반식(Ia)의 화합물은 이 산과 아미노티아졸환의 아민염 형태로 유리될 수 있음을 발견하였다. 이와 같은 화합물의 예는 이후에 기술되는 실시예에 더 구체적으로 나타나 있다. 일반식(I′)의 화합물의 유리 염기는 필요에 따라 피리딘과 같은 염기의 약 1당량의 작용에 의해 얻어진다.

일반식(I)의 화합물은 한편으로 포도상구균 및 연쇄상구균과 같은 그람양성 박테리아, 특히 페니실린-내성 포도상구균과 또 한편으로 콜리포름세균(coliform bacteria), 클렙시엘타균속(klebsiella), 살모넬라균속(Salmonella) 및 프로튜스(proteus)와 같은 그람 음성 박테리아에 대해 극히양호한 항생 효과를 갖는다.

이와 같은 성상은 전기한 일반식(I)의 약리적으로 허용되는 화합물이 전염성 세균에 의해 유발되는 질병의 치료, 특히 포도상 구균 전염병, 예를 들면 포도상구균성패혈종양 또는 피부포도상 구균성 전염성, 화농성피부염, 패혈증 또는 화농성염, 탄저병, 봉와직염(phelgmons)단독, 급성 초기 또는 후-인플루엔자포도상구균성전염, 기관지폐렴 및 패화농증의 치료에 적합한 약제, 특히 항생약제로사의 사용을 유효하게 해준다.

이 화합물은 또한 대장균 전염병 및 병발전염병, 프로뉴스, 클랩시엘라균속 및 살모넬균속이 유발시키는 전염병 및 그람음성박테리아에 의한 기타 질병의 치료용 약제로서 사용할 수 있다.

이들 약제중에서 다음과 같은 것을 사용하는 것이 적합하다:

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-카아브에톡시메틸옥시아미노 아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐메틸옥시 아미노아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-///(아미노카아보닐메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//-1-카아복시-1-메틸에틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체와 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘 또는 유기아미노염기와 약리적으로 허용되는 이들의 염 및 더 구체적으로, -7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐 메틸옥시아미노아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨 염,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(시아노 메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-///(아미노카아메틸)메틸/옥시/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염과,

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-//(1-보닐 1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파 3엠 4-카아복실산, Syn 이성체의 나트륨 염,

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐 메틸옥시아미노 세트아미도 /3-아세톡시 메틸세파-3-엠 4-카아복실산, Syn 이성체의 이 나트륨 염이 그람음성 박테리아에 대해 극히 양호한 효과를 준다.

일반식(I)의 약리적으로 허용되는 화합물은 유효 성분으로서 전기한 화합물 중 적어도 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제로 제제하여 사용할 수 있다.

이들 약제는 직강, 구강, 비경구 또는 근육내 경로 또는 국부경로 및 피부와 점막에 국소 투여할 수 있다.

이들 약제는 고상 또는 액상체이며, 예를들면 통상의 정제 또는 당의정, 젤라틴 슐, 과립제, 좌약, 주사액, 연고제, 크리임 및 겔과 같은 의약품에 흔히 사용하는 약제 형태로 제재할 수 있으며, 이들 약제는 통상의 방법에 따라 조제된다. 유효 성분은 이들 약제에 흔히 사용되는 부형제, 예를들면 활성, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 마그네슘스테아레이트, 코코아버터, 수용성 또는 비수용성 전색제 동물 또는 식물성지방질 물질 파란핀유도체, 글리콜, 여러가지 수화제, 분산제 또는 유화제 및/또는 보존제와 혼합할 수있다.

투여량은 치료하고자 하는 질병, 환자, 투여 경로 및 고려되는 화합물에 따라 변한다. 예를들면 실시예1 또는 2에서 기술한 화합물의 경우 성인에 대해서 경구 투여할 경우 하루 0.250g 내지 4g 사이이며, 근육내 투여의 경우 매일 3회 투약량은 0.500g 내지 1g 사이이다.

아직까지 알려지지 않은 일반식(Ⅴ)의 화합물은 다음과 같은 일반식

(식중, R₇은 CO₂R₈기(여기에서 R₈은 알킬기 또는 수소원자를 나타냄), 니트릴기를 나타냄)으로 표시되는 화합물의

위치에서 표준법에 따라 할로겐화에 의해 제조할 수 있다.

R₃가 OCNH₂기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 상응하는 산을 아미드화하여 얻을 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더 구체적으로 설명해 주며 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

[실시예 1]

디페닐메틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸 아미노티아졸 4-일) 2-//(3차-부톡시카아보닐메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

A단계 : 2-(2-트리틸아미노 티아졸 4-일) 2-(1-메틸 1-메톡시 에톡시이미노)아세트, Syn 이성체.

염화메틸렌 120㎤와 2-메톡시프로펜 12㎤중의 2-/(하이드록시)이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 아세트, Syn 이성체 12.9g을 상온에서 20분 동안 교반시킨뒤 건조시까지 농축시키고 염화메틸렌 60㎤와 메톡시프로펜 12㎤중에서 30분 동안 더 교반시킨 다음 이를 감압하에서 건조시까지 농축시켰다. 이로부터 원하는 생성물을 얻고 이것을 이 상태로 사용한다.

B단계 : 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-/1-메톡시에톡시/이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실산, Syn 이성체의 디에틸아민염.

2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-하이드록시 아미노아세트산 47.25g으로 출발하여 상기의 A단계에서 기술한 방법에 따라 제조한 2-(2-트리틸아미노 티아졸 4-일) 2-(1-메틸 1-메톡시에톡시 이미노)아세트, Syn 이성체를 염화메틸렌 230㎤에 용해시켰다. 여기에 디사이클로 헥실 카아보디이미드 12.5g을 부가하고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다.

진공-여과기로 디사이클로헥실 우레아 형성물을 여과하고, 이것을 소량의 염화 메틸렌으로 세척하여 9.82g의 생성물을 수득했다. 그 여액에 염화메틸렌 70㎤와 트리에틸아민 14㎤중에 용해시킨 7-아미노세팔로스포란산 13.6g을 가하고 이를 산온에서 2시간 동안 교반했다. 이것을 노르말염산 350㎤로 분리깔대기에서 세척시킨뒤 경사 분리시키고 다시 물로 씻어낸 후 건조시켜 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎤중에 용해한 후, 결정화가 일어났다. 이 결정을 30분 동안 방치시킨뒤 진공-여과기로 여과시켜 출발생성물 5.5g을 수득했다.

그 여액을 건조시까지 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르 200㎤로 30분 동안 교반시켰다. 진공-여과시킨 후에 건조시켜 조농축물 37.35g을 수득했다. 그 정제는 다음과 같이 행했다.

생성물을 에틸아테이트 148㎤ 중에 용해시키고 이 용액에 디에틸아민 5.5㎤를 부가하고,에테르 650㎤를 가하여 신속하게 교반 건조시켜 목적물 26.35g 을 수득했다.

그 다음에 이 여액을 건조시까지 농축시키고 에테르 50㎤로 용해시켰다. 박층 크로마토그라피하여 제1수율과 유사한 제2수율 2.8g을 수득했다. 그 디에틸아민염은 다음과 같이 사용했다.

(a)=1.54 p. p. m.

(b)=3.27 p. p. m.

티아졸환의 양자:6.78 p. p. m.

C단계:디페닐메틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-/1-메틸 1-메톡시에톡시/이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

상기의 B단계에서 얻은 디에틸아민염 4.15g을 염화메틸렌 40㎤와 0.1N 염산 55㎤ 중에 도입했다.

이것을 상온에서 10분 동안 교반시키고 경사 분리시켜 그 유기상을 물 25㎤로 2회 세척했다. 이를 건조시키고 진공-여과시켜 염화메틸렌으로 세척하였다.

여기에 벤젠중의 8% 디아조디페닐메탄 15㎤를 교반사에 10분 이상에 걸쳐 가하고 상온에서 15분 동안 교반시킨 뒤 용매를 30℃에서 감압하에서 증발시켰다. 이것을 이소프로필에테르로 다시 용해시키고 진공-여과시킨 다음에 세척하였다. 이를 다시 건조시킨 다음에 원하는 생성물 4.41g을 수득했다.

NMR : CDCl₃60MHz

a=1.53p.p.m.

b=2.01p.p.m.

c=3.26p.p.m.

d=6.78p.p.m.

(e)=7.33p.p.m.

D단계: 디페닐메틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 2-(하이드록시)이미노/아세틸아미노 세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

상기의 C단계에서 얻은 생성물 2.775g을 아세톤 14㎤와 염산 4.5㎤ 중에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 감압하에서 아세톤을 제거했다.

여기에 에틸아세테이트 20㎤를 가하고 교반시킨 다음에 경사 분리시켰다.

그 유기상을 약간의 염수 10㎤로 4회 세척하고 그 세척수를 에틸아세테이트 5㎤로 추출했다.

유기 분류물을 화합시킨 뒤 건조시켰다. 이를 진공-여과하고 에틸 아세테이트로 씻은 다음에 감압하에서 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 에테르로 용해시켜 결정화했다.

다시 이를 분리시킨뒤 진공-여과하고 에테르로 씻었다. 이를 건조시킨 후에 원하는 생성물 1.88g을 수득했다.

NMR : CDCl₃60MHz

6.88p.p.m : 티아졸환의 양자.

7.33p. p. m : 페닐핵의 양자.

Rf=0.5(전개제=아세톤 20% 함유하는 에테르).

E단계 : 디페닐메틸 3-아세톡시메틸 7-/2-(2-트리틸아미노 티아졸 4-일)2-3차-부톡시 카아보닐 메틸옥시이미노/아세틸 아미노세파-3엠 4-카우복실레이트, Syn 이성체.

상기의 D단계에서 제조한 생성물 0.85g을 디메틸포름아미드 4㎤와 3차-부틸브로모아세테이트 0.8㎤에 도입했다. 이를 빙욕중에 5분 동안 교반시킨 후에 산화은 1.7g을 가했다.

빙욕을 제거한 후에 1시간 동안 교반시켜 진공-여과시키고 에틸 아세테이트로 씻었다. 그 여액에 물 80㎤을 가하고 경사시킨뒤 수용액 상을 에틸아세테이트 20㎤로 2회 추출했다.

유기상을 염수 50㎤로 2회 세척하고 활성탄 80mg 존재하에 건조시켰다. 이것을 진공여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이를 감압하에서 제거하고 잔류물을 이소프로필에테르로 용해시켰다.

이것을 분해시키고 진공-여과한뒤 이소프로필에테르로 헹구었다. 이를 건조시킨 후에 목적물 0.274g을 수득했다.

Rf=0.34(에테르 5%를 함유하는 염화메틸렌).

[실시예 2]

3-아세톡시메틸 7-/2-(2-아미노티아졸 4-일)2-카아복시에틸옥시 이미노/아세틸아미노세파-3엠 4-카아복실산, Syn 이성체(트리플루오르아세테이트 형태).

메탄올과 트리플루오르아세트산 5㎤의 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 실시예 1에서 수득한 생성물 0.482g을 가하고 중탕을 제거한 후에 15분 동안 교반시켰다. 5분 후에 분해현상이 관찰되었다. 감압하에서 산을 제거하고 여기에 이소프로필에테르 20㎤를 가한뒤 5분 동안 교반시키고 이소프로필에테르로 씻었다.

이를 건조시킨 후에 원하는 트리플루오로아세테이트 0.277g을 수득했다.

[실시예 3]

3-아세톡시메틸 7-/2-(2-아미노티아졸 4-일)2-카아복시메틸옥시이미노/아세틸아미노 세파-3엠 4-카아복실산, Syn 이성체의 이나트륨염.

실시예 2에서 얻은 염을 메탄올 0.5㎤ 중에 용해시키고 여기에 메탄올중에 용해시킨 아세트 산나트륨의 물용액 1.5㎤를 서서히 가했다. 이것을 분해시킨 후에 에탄올 5㎤를 서서히 가했다. 이를 진공-여과시키고 에탄올로 2회 씻은 다음에 에테르로 세척하였다.

이를 건조시킨 후에 원하는 이나트륨염 0.178g을 수득했다.

[실시예 4]

3차-부틸-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 2-차-부톡시카아보닐 메틸옥시이미노/아세틸.아미노세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

A단계 : 3차-부틸-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 2-/1-메틸 1-메톡시 에톡시/이미노/아세틸/아미노 세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

염화메틸렌 120㎤에 상기의 실시예 1의 A단계에서 제조한 2-(2-트리틸이미노티아졸 4-일) 2-(1-메틸 1-메톡시 에톡시아미노)아세트산, Syn 이성체를 용해시키고, 여기에 7-아미노세팔로스 포란산의 3부틸에스테르 9.84g을 가했다. 이것을 +10°C까지 냉각하고 여기에 디사이클로헥실 카아보디이미드 6.5g을 가했다. 냉각욕조를 제거하고 상온에서 교반하에 3시간동안 방치시켰다. 수득된 디사이클로헥실우레아(4g)를 진공-여과하고 건조시까지 농축시킨 뒤, 잔류물을 에틸아세테이트 25㎤에 용해시켰다. 여기에 에테르 100㎤를 가하고 0.2N 염산 100㎤, 물 100㎤ 그리고 탄산나트륨의 몰용액 20㎤로 세척했다. 그리하여 출발 생성물로부터 나트륨을 침전시키며 이것을 진공-여과한 다음에 건조시켜 3.9g을 수득했다. 이것을 물로 세척하고 건조시킨 뒤 진공-여과하고 이어서 건조시까지 농축시켰다.

이것을 에테르 50㎤로 용해시켜 결정화를 일으킨 다음에 이소프로필에테르 50㎤를 부과하여 결정화를 종료시켰다. 이로부터 10.8g의 생성물을 수득했다. 융점=160℃.

NMR : CDCl₃60MHz

티아졸의 양자 : 6.76p.p.m.

B단계 : 3차 - 부틸 2-아세톡시메틸 7-1/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-(하이드록시)이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실레이트, Syn 이성체.

상기의 A단계에서 얻은 생성물 0.812g을 주위의 온도에서 3시간 동안 교반하에 아세톤 4㎤와 노르말염산 1㎤에 용해시켰다. 여기에 탄산나트륨의 몰 수용액 1㎤, 물 10㎤ 및 에틸아세테이트 5㎤를 부가했다. 목적물 0.551g을 수득했다.

융점∼200℃

분 석 : C₃₈H₃₇O₇N₅S₂

계산치 : C% 61.69 H% 5.04 N% 9.47 S% 8.66

실측치 : 61.5 5.0 9.1 8.4

NMR : CDCl₃60MHz 6.86p.p.m. : 티아졸의 양자

1.55p.p.m. : 3차-부틸

C단계: 3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일)2-3차-부톡시카아보닐메틸옥시이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실레이트

상기의 B단계에서 제조한 생성물 0.074g, 디메틸포름아미드 0.7㎤ 및 3차-부틸브로모아세테이트 0.5㎤를 혼합하고 20℃에서 산화은 0.5g을 도입했다. 이것을 30분 동안 교반시키고 진공-여과한 뒤 에틸아세테이트로 씻었다. 여기에 물 10㎤을 가하고 경사 분리한 다음 에틸아세테이트 5㎤로 추출시킨 다음에 유기상을 염수 5㎤로 세척했다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 진공-여과한 후 에틸-아세테이트로 씻고 용매를 제거한 다음에 잔류물을 이소프로필에테르로 용해시켰다. 이것을 분해시키고 진공-여과한 뒤 이소프로필에테르로 헹구었다. 이를 건조시킨후에 생성물 0.02g을 수득했다.

Rf=0.34 (에틸아세테이트 5%를 함유하는 염화메틸렌).

실시예 5 : 다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다.: -7-/2-(2-아미노-4-티아졸릴) 2-하이드록시카아보닐 메틸옥시이미노아세트 아미도 /3-아세톡시메틸 세파-3-엠 4-카아복실산. Syn 이성체의 이 나트륨 염 500mg -중상 부형제 수용액. 5㎤

실시예 7 : 다음과 같은 성분으로 젤라틴캡슐제를 제조했다 :-7-/2-(2-아미노-4-티아졸릴) 2-하이드록시카아보닐 메틸옥시이미노아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산. Syn 이성체의 이 나트륨 염 250mg -젤라틴 캡슐용 부형제 400mg

실시예 8 : 다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4- 일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸 /아미노/ 세파-3-엠 4-카아복실산. Syn 산이성체의 나트륨 염 500mg -부형제수용액 5㎤

실시예 9 : 다음과 같은 성분으로 젤라틴켑슐제를 제조했다

-3-아세톡시메틸 7-1/2-(2-아미노티아졸 4- 일) 2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/아세틸 /아미도/ 세파-3-엠 4-카아복실. Syn 이성체의 나트륨 염 500mg -부형제수용 5㎤

실시예 10 : 다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸4- 일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸 /아미도/ 세파-3-엠 4-카아복실산. Syn 이성체의 나트륨 염 250mg -젤라틴 캡슐용 부형제 400mg

Claims (1)

1. 다음 구조식(a)의 이소프로페닐 메틸 에테르를, 다음 구조식 (Ⅳ)의 Syn 이성체와 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 생성물을 얻고 이 생성물의 산 또는 작용 유도체를 다음 구조식(Ⅱ)의 생성물과 처리하여 다음 구조식(Ⅸ)의 생성물을 얻고 A´가 산 가수분해 또는 가수소분해에 의해 쉽게 제거할 수 있는 에스테르 그룹을 나타내게 통상적인 방법으로 에스테르화하고 보통 조건하에서 산으로 처리하여 다음 구조식(Ⅵ)의 생성물을 얻고 그 생성물의 Syn 이성체를 염기의 존재하에 다음 구조식(Ⅴ)의 생성물과 반응시켜 다음 구조식(I´)의 Syn 이성체를 얻고 이 생성물을 산가수분해 및 가수분해 작용제, 그리고 티오우레아로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 작용제로 처리하여 다음 구조식(Ia)의 화합물을 얻거나 다시 이합함물을 통상의 방법에 따라 염화시켜 다음 구조식(Ib)와 같은 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴 아세트 아미드 세팔로스 포란산의 옥심 유도체의 제조방법

   

   

   

   상기 구조식에서

   R1은-CO₂R1´기(여기에서 R1´은 1-3 탄소원자의 알킬기, 수소원자 또는 등가량의 알카리 금속, 알카리 토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기 아민을 나타냄)

   또는 니트릴기,

   또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며,

   A는 수소원자, 혹은 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘암모늄, 또는 등가량의 유기아미노염기를 나타내고, R´와 R˝는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 탄소수 1-3인 알칼기를 나타내며,

   

   , 그룹은 Syn 위치에 있으며, R₁이 CO₂R₁´기(R₁´는 수소원자)를 나타내는 경우, A는 수소이고, R₁이 CO₂R₁´기(R₁´는 등가량의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 마그네슘 또는 유기아미노염기)를 나타내는 경우, A는 같은 알칼리 금속, 알카리 토금속, 마그네슘, 또는 유기아미노염기의 등가량이고 A´는 수소원자 또는 산 가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 에스테르 그룹을 나타내며, R₂는 산 가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 그룹이나 클로로아세틸기를 나타내며, R₃는 CO₂R₁˝그룹(여기에서 R₁˝는 탄소수가 1-3인 알킬기, 또는 산 가수분해나 가수분해에 의해 용이하게 제거 가능한 에스테르 그룹임)이거나 니트릴기, 또는 카바모일기를 나타내며, R₄는 CO₂R₂˝기(여기에서 R₂˝는 수소, 또는 탄소수 1-3인 알칼기임)나 니트릴기, 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며, R₅는 CO₂R₃˝기 (여기에서 R₃˝는 탄소수 1-3인 알킬기, 혹은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 유기아미노 염기의 등가량임)나 니트릴기, 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며, A˝는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기아미노 염기를 나타내며, R₅가 CO₂R₃˝그룹(R₃˝는 등 가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기아미노 염기)을 나타내는 경우

   A˝는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노염기의 등가량이며 Hal은 할로겐 원자이다.