JP7263236B2 - 新規二環式ヌクレオシドおよびそれから調製されたオリゴマー - Google Patents
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Description
T1およびT2の他方はOR1またはOR2であり;
R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、
R2はリン部分であり;ならびに、式中、
Bxは核酸塩基である。
T3またはT4のうちの1つはヌクレオシド連結基であり;
T3およびT4の他方はOR1、OR2、5’末端基、7’末端基またはヌクレオシド連結基であり、R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、R2はリン部分であり;Bxは核酸塩基である。
WはO、SもしくはSeを表し、またはWは電子対を表し;
R3およびR4は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、OR5、NR6R7、SH、SR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アミノアルキルであり;R5はC1-C9アルキル、C1-C6アルコキシ(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アセチル;ヒドロキシル保護基であり;R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは上記複素環はピロリジニル(pyrollidinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;ならびに、R8はチオール保護基であり;ならびに式中、波線は上記OR2基の酸素の付着を示す。WがO、SまたはSeを表す場合、上記リン部分内の上記P原子はそのPV価電子状態にある。Wが電子対を表す場合、そうすると、上記リン部分内の上記P原子はそのPIII原子価にある。式(VII)の部分は任意の可能な立体異性体を含む。式(VII)により表される上記部分にはその塩がさらに含まれ、典型的におよび好ましくは、上記塩は、無機塩基またはアミンを用いた処理で形成され、典型的におよび好ましくは、(互いに独立して)上記R3およびR4であるOHまたはSH基との反応から誘導される塩である。OHまたはSH基との上記塩形成につながる好ましい無機塩基またはアミンは当技術分野でよく知られており、典型的におよび好ましくは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミンまたは水酸化アンモニウムである。本発明に含まれるこれらのリン部分はまた、適切な場合、「O-HB+」として省略され、上記HB+は形成される対カチオンを示す。
YはO、SまたはSeであり、Yは好ましくはOまたはSであり、最も好ましくはYはOであり;式中、
R5は各出現において独立して水素、C1-C9アルキル、C1-C6アルコキシ(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);ヒドロキシル保護基であり;
R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール、好ましくはフェニル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは上記複素環はピロリジニル(pyrollidinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;ならびに式中、波線は上記OR2基の酸素の付着を示す。典型的におよび好ましくは、式(IX)により表される上記リン部分R2は本明細書では「ホスホラミデート部分」、または、同じ意味で使用される「ホスホロアミデート(phosphoroamidate)部分」と呼ばれる。
R5は水素、C1-C9アルキル、C1-C6アルコキシ(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニル、ヒドロキシル保護基で任意で置換される);式中、
R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される)、アリール、好ましくはフェニル、(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される)であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは上記複素環はピロリジニル(pyrollidinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され、ならびに式中、波線は上記OR2基の酸素の付着を示す。典型的におよび好ましくは、式(X)により表される上記リン部分R2は本明細書では「ホスホラミダイト部分」または、同じ意味で使用される「ホスホロアミダイト部分」と呼ばれる。
WはO、S、Seまたは電子対を表し;好ましくはWはOまたはSを表し;
R10はH、ハロゲン、OH、OR5、NR6R7、SH、SR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アミノアルキルであり;R5はC1-C9アルキル、C1-C6アルコキシ(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アセチル;ヒドロキシル保護基であり;R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは上記複素環はピロリジニル(pyrollidinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジンから選択され、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;ならびに、R8はチオール保護基であり;ならびに式中、波線の各々は、本発明によるオリゴマー内での、式(XI)の上記リン連結基のさらなる化合物、好ましくは式(IV)、(V)または(VI)のさらなる本発明の化合物を含むヌクレオシド化合物への付着を示す。WがO、SまたはSeを表す場合、上記リン部分内の上記P原子はそのPV価電子状態にある。Wが電子対を表す場合、上記リン部分内の上記P原子はそのPIII原子価にある。式(XI)の部分は任意の可能な立体異性体を含む。式(XI)により表される上記部分にはその塩がさらに含まれ、典型的におよび好ましくは、上記塩は、無機塩基またはアミンを用いた処理で形成され、典型的におよび好ましくは、(互いに独立して)上記R10であるOHまたはSH基との反応から誘導される塩である。OHまたはSH基との上記塩形成に導く好ましい無機塩基またはアミンは当技術分野でよく知られており、典型的におよび好ましくは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミンまたは水酸化アンモニウムである。本発明に含まれるこれらのリン部分はまた、適切な場合、「O-HB+」と省略され、上記HB+は形成された対カチオンを示す。
およびT1およびT2の他方はOR1またはOR2であり;
R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、
R2はリン部分であり;ならびに、式中、
Bxは核酸塩基である。
(i)T1はOR1であり、T2はOR1もしくはOR2であるか;または
(ii)T1はOR1もしくはOR2であり、T2はOR1であり;
好ましくはT1はOR1またはOR2であり、T2はOR1である。
(i)T1はOR1であり、T2はOR1もしくはOR2であるか;または
(ii)T1はOR1もしくはOR2であり、T2はOR1であり;
好ましくはT1はOR1であり、およびT2はOR1またはOR2である。
T3またはT4のうちの1つはヌクレオシド連結基であり;
T3およびT4の他方はOR1、OR2、5’末端基、7’末端基またはヌクレオシド連結基であり、R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、およびR2はリン部分であり;Bxは核酸塩基である。
(i)T3はヌクレオシド連結基であり、T4は7’末端基、OR1、もしくはOR2であり、好ましくはT4は7’末端基もしくはOR1であるか;または
(ii)T3は5’末端基、OR1、もしくはOR2であり、好ましくはT3は5’末端基もしくはOR2であり;T4はヌクレオシド連結基であるか;または
(iii)T3およびT4は互いに独立してヌクレオシド連結基である。
(i)T3はヌクレオシド連結基であり、T4は7’末端基、OR1、もしくはOR2であり、好ましくはT4は7’末端基もしくはOR2であるか;または
(ii)T3は5’末端基、OR1、もしくはOR2であり、好ましくはT3は5’末端基もしくはOR1であり;
T4はヌクレオシド連結基であるか;または
(iii)T3およびT4は互いに独立してヌクレオシド連結基である。
(i)有効量の、標識されている本発明のオリゴマーを患者に投与すること、および
(ii)標識されたオリゴマーの非侵襲性または侵襲性、好ましくは非侵襲性インビボイメージング、または
(i’)患者から試料を得ること、
(ii’)標識されている、本発明のオリゴマーを試料に添加すること、および
(iii’)標識されたオリゴマーの、試料中に含まれる核酸との結合について試料を分析することを含む。好ましい実施形態では、疾患の診断で使用される本発明のオリゴマーはオリゴヌクレオチド、より好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。患者から得られた試料は好ましくは、血液、血清、液または組織試料である。「標識されたオリゴマー」という用語は、本明細書では、標識を含むオリゴマーを示す。好ましくは、標識は、蛍光標識、色素、レポーター基または放射標識から選択される。
一般手順
全ての反応は乾燥させたガラス器具中、アルゴンの不活性雰囲気下で実施した。反応のための無水溶媒は、活性アルミナに通す濾過により、またはモレキュラーシーブ(4Å)上での貯蔵により得た。カラムクロマトグラフィー(CC)をシリカゲル(SiliaFlash P60、40-63μm、60Å)上で実施した。CCのために使用したメタノールはHPLCグレードを有し、CCのために使用した全ての他の溶媒は技術グレードを有し、使用前に蒸留した。薄層クロマトグラフィーをシリカゲルプレート上で実施した(macherey-nagel、プレコートTLC-プレートsil G-25 UV254)。化合物をUV光下、またはp-アニスアルデヒド染色溶液[p-アニスアルデヒド(3.7mL)、氷酢酸(3.7mL)、濃硫酸(5mL)、エタノール(135mL)]に浸漬後、ヒートガンで加熱することにより可視化した。NMRスペクトルを300または400MHz(1H)で、75または101MHz(13C)で、および122MHz(31P)で、CDCl3、CD3ODまたはCD3CNのいずれか中で記録した。化学シフト(δ)を残留処理不十分溶媒ピーク[CDCl3:7.26ppm(1H)、77.16ppm(13C);CD3OD:3.31ppm(1H)、49.00ppm(13C)]に対して報告する。シグナル帰属はAPTおよびDEPTならびに1H,1Hおよび1H,13C相関実験(COSY、HSQC、HMBC)に基づく。高分解能質量検出をポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化により実施した(イオントラップ、ESI+)。
UV-融解実験をVarian Cary Bio 100 UV/vis分光光度計上で記録した。実験を2μM二本鎖濃度、10mM NaH2PO4、0M~150mM NaCl(αアノマー)または0.05M~1.00M NaCl(βアノマー)および7.0に調整したpHで実施した。試料をジメチルポリシロキサンのカバリング層により蒸発から保護した。吸光度を260nmでモニタした。実験毎に、3回の冷却-加熱サイクルを、0.5℃/分の温度勾配を用いて実施した。曲線一次導関数の最大値をVarian WinUVソフトウェアで抽出し、Tm値を6つの勾配の平均として報告した。
JascoPFO-350S温度制御装置を備えたJasco J-715分光偏光計上で、CD-スペクトルを記録した。試料条件はUV-融解実験と同じであった。210~320nm、50nm/分速度でスペクトルを記録し、温度を直接、試料から測定した。各実験について、試料と同じ塩濃度を含むブランクを記録した。報告したスペクトルは、3つの走査の平滑化平均をとり、対応するブランクスペクトルを減算することにより得た。
本発明の化合物の合成
(全体概観)
その後のヌクレオシド合成のために想定される二環式足場7および10は、前に記載された中間体1から構築することができた(Tarkoy, M.; Bolli, M.; Schweizer, B.; Leumann, C. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 481)(スキーム1)。1内のエポキシド環を効率的に-78℃でのLiHMDS媒介分子内脱離により開環させ、不飽和エステル2を良好な収率で得た。2のその後のニッケル触媒NaBH4還元は、二環コア構造の凸側から立体特異的に進み、エステル3が唯一の特定できるジアステレオ異性体として得られた。3中のヒドロキシル官能基をその後TBDPS保護し、4を定量的収率で得た。その結果として、中間体4を、DIBALで-78℃にて還元させ、アルデヒド5を得た。5中のアセトニド保護基をその後、緩やかな条件下で、In(OTf)3を触媒として用いて、MeCNおよびH2Oの混合物中で、加水分解させた(Golden, K. C.; Gregg, B. T.; Quinn, J. F. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4010)、得られた二環式ヘミアセタールを、単に溶媒をMeOHに変更することにより、メチルグリコシド6に変換させた。化合物6をその後、アセチル化し、保護前駆体7を得、これを、Vorbruggen化学による対応するプリンヌクレオシドの合成のために使用した。
エチル(EおよびZ、1‘R,5’S,7’R)-(7’-ヒドロキシ-3’,3’-ジメチル-2‘,4‘-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト-6‘-イリデン)アセテート(2a/b)
2aについてのデータ:Rf=0.37(EtoAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.07-5.98(m、1H、H-C(2))、5.59(d、J=6.0Hz、1H、H-C(5’))、4.94-4.81(m、1H、H-C(1’))、4.65(t、J=5.6Hz、1H、H-C(7’))、4.18(q、J=7.1Hz、2H、CH3CH2)、2.67(br、1H、OH)、2.37(dd、J=13.5、7.5Hz、1H、H-C(8’))、1.55-1.42(m、1H、H-C(8’))、1.40、1.33(2s、6H、(CH3)2C)、1.26(t、J=7.1Hz、3H、CH2CH3)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ165.75(C(1))、161.61(C(6’))、116.53(C(2))、110.69(C(3’))、76.55(C(5’))、75.52(C(1’))、71.63(C(7’))、60.51(CH2CH3)、37.46(C(8’))、26.44、24.11((CH3)2C)、14.27(CH2CH3)。
ESI+-HRMSm/z C12H19O5([M+H]+)について計算243.1227、観測243.1231。
2bについてのデータ:Rf=0.52(EtoAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.15-6.05(m、1H、H-C(2))、5.37-5.02(m、2H、H-C(5’)、OH)、4.87(d、J=3.4Hz、1H、H-C(1’))、4.67(t、J=4.9Hz、1H、H-C(7’))、4.20(qd、J=7.1、0.9Hz、2H、CH3CH2)、2.55(dd、J=14.6、8.1Hz、1H、H-C(8’))、1.94-1.77(m、1H、H-C(8’))、1.39-1.25(m、9H、(CH3)2C、CH2CH3)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ167.91(C(1))、167.43(C(6’))、120.13(C(2))、111.75(C(3’))、81.62(C(5’))、78.08(C(1’))、70.85(C(7’))、61.25(CH2CH3)、36.53(C(8’))、27.38、25.45((CH3)2C)、14.19(CH2CH3)。
ESI+-HRMSm/z C12H19O5([M+H]+)について計算243.1227、観測243.1227。
エチル(1‘R,5’S,6’S,7’R)-(7’-ヒドロキシ-3’,3’-ジメチル-2‘,4‘-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト-6‘-イル)アセテート(3)
3についてのデータ:Rf=0.40(EtOAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ4.65-4.52(m、2H、H-C(1’)、H-C(5’))、4.15(qd、J=7.1、1.4Hz、2H、CH3CH2)、4.05(ddd、J=10.0、9.99、6.2Hz、1H、H-C(7’))、2.86(br、s、1H、OH)、2.65(qd、J=16.9、7.1Hz、2H、H-C(2))、2.24(dd、J=13.7、6.2Hz、1H、H-C(8’))、1.93(dt、J=12.7、7.1Hz、1H.H-C(6’))、1.56(ddd、J=13.9、10.2、5.5Hz、1H、H-C(8’))、1.38(s、3H、(CH3)2C)、1.30-1.21(m、6H、(CH3)2C、CH2CH3)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ174.38(C(1))、109.06(C(3’))、79.65(C(5’))、77.19(C(1’)、74.32(C(7’)、60.80(CH2CH3)、46.66(C(6’))、40.38(C(8’))、32.43(C(2))、26.00、23.69((CH3)2C)、14.17(CH2CH3)。
ESI+-HRMSm/z C12H21O5([M+H]+)について計算245.1384、観測245.1388。
エチル(1‘R,5’S,6’S,7’R)-(7’-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3’,3’-ジメチル-2‘,4‘-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト-6‘-イル)アセテート(4)
4についてのデータ:Rf=0.87(DCM/MeOH10:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.77-7.59(m、4H、H-arom)、7.51-7.32(m、6H、H-arom)、4.61(t、J=5.7Hz、1H、H-C(5’))、4.49(t、J=5.7Hz、1H、H-C(1’))、4.15(q、J=6.9Hz、2H、CH3CH2)、3.96(dd、J=15.5、9.5Hz、1H、H-C(7’))、2.64-2.32(m、2H、H-C(2))、2.15(tt、J=9.0、4.3Hz、1H、H-C(6’))、1.83(dd、J=12.7、5.2Hz、1H、H-C(8’))、1.61-1.45(m、1H、H-C(8’))、1.27(td、J=7.1、1.9Hz、3H、CH2CH3)、1.18(s、6H、(CH3)2C)、1.09、1.08(2s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ173.07(C(1))、135.87、135.85(CH-arom)、134.08、133.73(C-arom)、129.80、129.75、127.67、127.58(CH-arom)、108.82(C(3’))、77.92(C(5’))、76.96(C(1’))、74.93(C(7’))、60.24(CH2CH3)、47.27(C(6’))、40.27(C(8’))、31.10(C(2))、27.04(CH3)3-C-Si)、25.86((CH3)2C)、23.83((CH3)2C)、19.23(CH3)3-C-Si)、14.24(CH2-CH3)。
ESI+-HRMSm/z C28H39O5Si([M+H]+)について計算483.2561、観測483.2562。
(1‘R,5’S,6’S,7’R)-(7’-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3’,3’-ジメチル-2‘,4‘-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト-6‘-イル)アセトアルデヒド(5)
5についてのデータ:Rf=0.65(EtOAc/ヘキサン2:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.72(s、1H、H-C(1))、7.65(td、J=8.0、1.6Hz、4H、H-arom)、7.47-7.33(m、6H、H-arom)、4.57(t、J=5.7Hz、1H、H-C(5’))、4.51(t、J=5.7Hz、1H、H-C(1’))、3.99(td、J=10.0、5.9Hz、1H、H-C(7’))、2.58-2.43(m、2H、H-C(2))、2.20-2.08(m、1H、H-C(6’))、1.87(dd、J=13.5、5.9Hz、1H、H-C(8’))、1.53(ddd、J=13.5、10.1、5.5Hz、1H、H-C(8’))、1.16(d、J=3.5Hz、6H、((CH3)2C)、1.05(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ201.87(C(1))、135.93、135.90(CH-arom)、133.96、133.73(C-arom)、129.96、129.89、127.79、127.68(CH-arom)、108.89(C(3’))、77.76(C(5’))、77.17(C(1’))、74.96(C(7’)、45.44(C(6’))、41.31(C(2))、40.16(C(8’))、27.08(CH3)3-C-Si)、25.87((CH3)2C)、23.79((CH3)2C)、19.25(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C26H35O4Si([M+H]+)について計算439.2299、観測439.2297。
(3aR,4R,6R,6aS)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メトキシヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-6-オール(6)
6についてのデータ:Rf=0.53(EtOAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.63(dd、J=7.1、0.6Hz、4H、H-arom)、7.46-7.34(m、6H、H-arom)、4.98(d、J=4.8Hz、0.8H、H-C(2))、4.91(dd、J=5.9、1.3Hz、0.2H、H-C(2))、4.63-4.54(m、1H、H-C(6a))、4.53-4.37(m、1H、H-C(6))、4.09(m、0.2H、H-C(4))、3.92(br、0.8H、H-C(4))、3.29、3.27(2s、3H、MeO)、2.79(dd、J=17.0、8.2Hz、0.8H、H-C(3a))、2.64-2.51(m、0.2H、H-C(3a))、2.29(d、J=8.1Hz、1H、OH)、2.10-1.80(m、2.4H、H-C(3)、H-C(5))、1.65(ddd、J=13.2、9.1、4.4Hz、0.8H、H-C(5))、1.44-1.34(m、0.2H、H-C(3))、1.22(ddd、J=13.2、8.1、4.9Hz、0.8H、H-C(3))、1.05(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ135.78、135.74(CH-arom)、133.96、133.84(C-arom)、129.78、127.72(CH-arom)、107.21、106.50(C(2))、85.37、81.76(C(6a))、78.11、77.19(C(4))、73.03、72.44(C(6))、55.30、54.46(MeO)、50.91、49.67(C(3a))、41.13、40.29(C(3))、38.16、37.98(C(5))、26.96、26.92(CH3)3-C-Si)、19.07(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C26H35O4Si([M+H]+)について計算435.1962、観測435.1950。
(3aR,4R,6R,6aS)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メトキシヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-6-イルアセテート(7)
7についてのデータ:Rf=0.42(EtOAc/ヘキサン1:2);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70-7.59(m、4H、H-arom)、7.48-7.34(m、6H、H-arom)、5.41(dt、J=11.0、5.6Hz、0.8H、H-C(6))、5.28(ddd、J=11.7、6.6、5.2Hz、0.2H、H-C(6))、4.99(d、J=4.8Hz、0.8H、H-C(2))、4.89-4.81(m、0.4H、H-C(2)、H-C(6a))、4.76-4.69(m、0.8H、H-C(6a))、4.11(d、J=5.1Hz、0.2H、H-C(4))、3.90(d、J=4.0Hz、0.8H、H-C(4))、3.27、3.24(2s、3H、MeO)、2.81(dd、J=16.6、7.6Hz、0.8H、H-C(3a))、2.60(dd、J=10.1、7.0Hz、0.2H、H-C(3a))、2.30-2.18(m、0.2H、H-C(5))、2.12、2.10(2s、J=4.7Hz、3H、MeCO2)、2.07-1.82(m、2.8H、H-C(5)、H-C(3))、1.24(ddd、J=12.9、7.6、3.7Hz、1H、H-C(3))、1.07(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.75、170.66(MeCO2)、135.77、135.73、135.72(CH-arom)、133.75、133.65(C-arom)、129.82、129.74、127.76、127.75、127.71(CH-arom)、106.19、106.15(C(2))、83.17、79.80(C(6a))、77.49、76.46(C(4))、75.64、74.41(C(6))、54.34、54.25(MeO)、51.48、50.17(C(3a))、38.05、37.98(C(3))、36.96、36.21(C(5))、26.95、26.90(CH3)3-C-Si)、21.09、21.04(MeCO2)、19.04(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C26H34O5NaSi([M+Na]+)について計算477.2068、観測477.2063。
(3aR,4R,6R,6aS)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3a,5,6,6a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[b]フラン-6-オール(8)
8についてのデータ:Rf=0.49(EtOAc/ヘキサン1:2);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.66(m、4H、H-arom)、7.42(m、6H、H-arom)、6.22(t、J=2.1Hz、1H、H-C(2))、4.91(dd、J=8.2、5.3Hz、1H、H-C(3))、4.70(dt、J=11.1、5.6Hz、1H、H-C(6))、4.56(t、J=2.8Hz、1H、H-C(6a))、3.97(d、J=4.0Hz、1H、H-C(4))、3.24(d、J=8.2Hz、1H、H-C(3a))、2.30(br、1H、OH)、2.03(dd、J=12.6、5.4Hz、1H、H-C(5))、1.51(ddd、J=12.7、11.2、4.2Hz、1H、H-C(5))、1.08(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ146.24(C(2))、135.72、135.69(CH-arom)、134.03、133.74(C-arom)、129.80、129.78、127.73(CH-arom)、101.84(C(3))、84.59(C(6a))、76.79(C(4))、74.10(C(6))、55.56(C(3a))、39.38(C(5))、26.93(CH3)3-C-Si)、19.08(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C23H29O3Si([M+H]+)について計算381.1880、観測381.1893。
(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)-3a,5,6,6a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[b]フラン-4-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(9)
9についてのデータ:Rf=0.59(EtOAc/ヘキサン1:2);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76(d、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.69-7.60(m、J=9.3、5.9、4.6Hz、8H、H-arom)、7.56-7.39(m、8H、H-arom)、7.33(t、J=7.3Hz、1H、H-arom)、7.00-6.93(m、4H、H-arom)、6.47-6.37(m、1H、H-C(2))、4.67-4.58(m、1H、H-C(6))、4.58-4.50(m、2H、H-C(3)、H-C(6a))、3.86、3.85(2s、6H、MeO)、3.82(d、J=4.0Hz、1H、H-C(4))、3.08(d、J=8.1Hz、1H、H-C(3a))、1.67(td、J=12.4、4.2Hz、1H、H-C(5))、1.28(dd、J=12.7、5.4Hz、1H、H-C(5))、1.11(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ158.67(MeO-C-arom)、147.61(C(2))、146.26、137.36、137.21(C-arom)、135.81、135.78(CH-arom)、134.17、134.04(C-arom)、130.48、129.83、129.81、128.37、127.98、127.76、127.73、126.79、113.32、113.28(CH-arom)、100.29(C(3))、86.96(C(Ph)3)、84.95(C(6a))、76.17(C(6))、76.07(C(4))、55.26(MeO-DMTr)、55.11(C(3a))、37.32(C(5))、27.04(CH3)3-C-Si)、19.21(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C44H46O5NaSi([M+Na]+)について計算705.3007、観測705.3021。
(3aS,4R,6R,6aS)-6-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)-3a,5,6,6a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[b]フラン-4-オール(10)
10についてのデータ:Rf=0.44(EtOAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.53-7.46(m、2H、H-arom)、7.43-7.35(m、4H、H-arom)、7.21(dd、J=10.7、5.3Hz、2H、H-arom)、7.16-7.08(m、1H、H-arom)、6.80-6.71(m、4H、H-arom)、6.30(t、J=2.1Hz、1H、H-C(2))、4.68(t、J=2.8Hz、1H、H-C(3))、4.29-4.14(m、2H、H-C(6)、H-C(6a))、3.71(s、6H、MeO)、3.65(d、J=3.5Hz、1H、H-C(4))、2.87(d、J=7.9Hz、1H、H-C(3a))、1.59(ddd、J=13.2、11.6、4.3Hz、1H、H-C(5))、1.05-0.95(m、2H、H-C(5)、OH)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ158.54(MeO-C-arom)、147.64(C(2))、145.82、137.12、137.08(C-arom)、130.26、128.29、127.81、126.71、113.13(CH-arom)、100.17(C(3))、86.75(C(Ph)3)、84.42C(6a))、75.54(C(6))、74.59(C(4))、55.22(MeO-DMTr)、54.25(C(3a))、37.56(C(5))。
ESI+-HRMSm/z C30H27O5([M+H]+)について計算467.1853、観測467.1844。
(3’S,5’R,7’R)-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}チミン(11)
11についてのデータ:Rf=0.29(6%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.37(br、1H、H-N(3))、7.83(d、J=1.1Hz、1H、H-C(6))、7.58-7.52(m、2H、H-arom)、7.48-7.41(m、4H、H-arom)、7.28(t、J=7.7Hz、2H、H-arom)、7.21(t、J=7.2Hz、1H、H-arom)、6.84(dd、J=8.9、1.2Hz、4H、H-arom)、5.91(dd、J=8.0、5.5Hz、1H、H-C(1’))、4.25(dt、J=10.8、6.0Hz、1H、H-C(5’))、4.13-4.08(m、1H、H-C(4’))、3.86(d、J=3.4Hz、1H、H-C(7’)、3.79(s、6H、MeO)、2.70(ddd、J=12.8、10.2、5.5Hz、1H、H-C(2’))、2.61(dd、J=16.9、8.2Hz、1H、H-C(3’))、1.84(d、J=0.8Hz、3H、Me-C(5))、1.80(br、1H、OH)、1.60(ddd、J=14.2、10.5、4.2Hz、1H、H-C(6’))、1.33(dt、J=12.9、8.0Hz、1H、H-C(2’))、1.14(dd、J=13.7、6.1Hz、1H、H-C(6’))。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ164.17(C(4))、158.64(MeO-C-arom)、150.47(C(2))、145.65、136.85、136.71(C-arom)、135.52(C(6))、130.20、128.12、127.91、126.90、113.22、113.21(CH-arom)、110.69(C(5))、87.21(C(Ph)3)、86.57(C(1’))、82.02(C(4’))、74.19(C(5’))、74.13(C(7’))、55.25(MeO-DMTr)、49.40(C(3’))、38.51(C(6’))、37.64(C(2’))、12.58(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C33H34O7N2Na([M+Na]+)について計算593.2258、観測593.2250。
(3’R,5’R,7’R)-1-{7’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}チミン(12)
11についてのデータ:Rf=0.68(6%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.93(br、1H、H-N(3))、7.85(d、J=1.2Hz、1H、H-C(6))、7.65-7.52(m、2H、H-arom)、7.52-7.40(m、4H、H-arom)、7.40-7.21(m、3H、H-arom)、6.96-6.81(m、4H、H-arom)、6.00、5.94(2dd、J=8.3、5.2Hz、1H、H-C(1’))、4.29-4.17(m、1H、H-C(5’))、4.12-3.89(m、2H、H-C(4’)、H-C(7’))、3.85、3.84(2s、6H、MeO)、3.81-3.63(m、2H、OCH2CH2CN)、3.56-3.41(m、2H、(Me2CH)2N)、2.88-2.69(m、2H、H-C(3’)、H-C(2’))、2.61、2.56(dt、J=12,96.3Hz、2H、OCH2CH2CN)、1.92、1.82(2d、J=0.8Hz、3H、Me-C(5))、1.75-1.56(m、1H、H-C(6’))、1.52-1.36(m、2H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.22-1.01(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ163.86(C(4))、158.66、158.64(MeO-C-arom)、150.29、150.27(C(2))、145.58、145.52、136.76、136.71、136.69、136.60(C-arom)、135.49、135.35(C(6))、130.21、130.16、128.17、128.13、127.88、126.91、126.89(CH-arom)、117.49(OCH2CH2CN)、113.18(CH-arom)、110.74(C(5))、87.27、87.25(C(Ph)3)、86.58、86.45(C(1’))、81.79、81.68(C(4’))、76.02、75.50(JC,P=16.5、15.7Hz、C(7’))、74.22(C(5’))、58.26、58.06、57.87(OCH2CH2CN)、55.26、55.22(MeO-DMTr)、48.85、48.62(JC,P=2.6、5.0Hz、C(3’))、43.10、43.04(JC,P=12.3、12.4Hz(Me2CH)2N)、37.78(JC,P=5.3HzC(6’))、37.62、37.48(C(2’))、37.41(JC,P=3.6HzC(6’))、24.57、24.53、24.50、24.46、24.44、24.39、24.37(Me2CH)2N)、20.35、20.25(JC,P=7.1、7.0Hz、OCH2CH2CN)、12.58、12.41(7s、Me-C(5))。
31P NMR(122MHz、CDCl3)δ147.32、146.98。
ESI+-HRMSm/z C42H52O8N4P([M+H]+)について計算771.3517、観測771.3512。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}-5-メチルシトシン(13)
13についてのデータ:Rf=0.57(4%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ13.39(br、1H、NH)、8.46-8.26(m、2H、H-arom)、8.13(d、J=0.5Hz、1H、C(6))、7.61(d、J=7.3Hz、2H、H-arom)、7.58-7.43(m、7H、H-arom)、7.34(t、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.30-7.23(m、1H、H-arom)、6.89(d、J=8.8Hz、4H、H-arom)、5.96(dd、J=7.5、5.8Hz、1H、H-C(1’))、4.38-4.25(m、1H、H-C(5’))、4.22-4.12(m、1H、H-C(4’))、3.90(d、J=3.6Hz、1H、H-C(7’))、3.83(s、6H、MeO)、2.82(ddd、J=13.3、10.2、5.7Hz、1H、H-C(2’))、2.66(dd、J=17.0、8.1Hz、1H、H-C(3’))、2.08(s、3H、Me-C(5))、1.77(br、1H、OH)、1.71-1.57(m、1H、H-C(6’))、1.49-1.36(m、1H、H-C(2’))、1.21(dd、J=13.7、6.2Hz、1H、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ179.56(CONH)、160.01(C(4))、158.70(MeO-C-arom)、147.96(C(2))、145.65(C-arom)、137.26(C(6))、136.99、136.83、136.71(C-arom)、132.41、130.22、129.89、128.16、128.14、127.95、126.94、113.25(CH-arom)、111.57(C(5))、87.34(C(Ph)3)、87.32(C(1’))、82.57(C(4’))、74.30(C(5’))、74.16(C(7’))、55.27(MeO-DMTr)、49.56(C(3’))、38.52(C(6’))、38.00(C(2’))、13.63(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C40H40O7N3([M+H]+)について計算674.2861、観測674.2862。
(3’R,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{7’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}-5-メチルシトシン(14)
14についてのデータ:Rf=0.77(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ13.32(s、1H、NH)、8.41-8.28(m、2H、H-arom)、8.13-8.04(m、1H、C(6))、7.61-7.51(m、3H、H-arom)、7.51-7.40(m、6H、H-arom)、7.37-7.29(m、2H、H-arom)、7.29-7.20(m、1H、H-arom)、6.92-6.82(m、4H、H-arom)、6.07-5.87(m、1H、H-C(1’))、4.24(dq、J=11.7、5.8Hz、1H、H-C(5’))、4.13-4.00(m、1H、H-C(4’))、3.94(ddd、J=14.5、10.5、2.8Hz、1H、H-C(7’))、3.83、3.82(2s、6H、MeO)、3.69(m、2H、OCH2CH2CN)、3.53-3.40(m、2H、(Me2CH)2N)、2.91-2.70(m、2H、H-C(2’)、H-C(3’))、2.57、2.53(2t、J=6.3Hz、2H、OCH2CH2CN)、2.08、1.99(2d、J=0.6Hz、3H、Me-C(5))、1.72-1.56(m、1H、H-C(6’))、1.54-1.36(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.10(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ179.54(CONH)、159.98(C(4))、158.69(MeO-C-arom)、147.90(C(2))、145.58、145.54(C-arom)、137.30、136.93(C(6))、136.81、136.80、136.73、136.70、136.67、136.60(C-arom)、132.37、132.35、130.22、130.17、129.89、128.17、128.15、128.11、127.93、126.94(CH-arom)、117.49(OCH2CH2CN)、113.23(CH-arom)、111.60(C(5))、87.36、87.35(C(Ph)3)、87.33、87.25(C(1’))、82.33、82.25(C(4’))、76.05、75.52(JC,P=16.4、15.6Hz、C(7’))、74.32(C(5’))、58.18、57.98(JC,P=19.5HzOCH2CH2CN)、55.28、55.24(MeO-DMTr)、48.93、48.72(JC,P=2.7、4.9Hz、C(3’))、43.11、43.05(JC,P=12.4Hz(Me2CH)2N)、38.02、37.88(C(2’))、37.74、37.40(JC,P=5.3、3.4Hz、C(6’))、24.58、24.54、24.50、24.47、24.40、24.38(6s、Me2CH)2N)、20.36、20.26(JC,P=7.1Hz、OCH2CH2CN),)、13.66、13.49(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C49H57O8N5P([M+H]+)について計算874.3939、観測874.3937。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{5’-O-アセチル-7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α,β-D-リボフラノシル}アデニン(15)
15についてのデータ:Rf=0.33(EtOAc/ヘキサン4:1);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.33(br、1H、NH)、8.68(d、J=5.4Hz、0.8H、H-C(2))、8.64(d、J=5.6Hz、0.2H、H-C(2))、8.10(d、J=1.5Hz、0.2H.H-C(8))、7.99(d、J=7.3Hz、2H、H-arom)、7.95(s、0.8H、H-C(8))、7.63(t、J=8.7Hz、4H、H-arom)、7.55(dd、J=13.0、6.4Hz、1H、H-arom)、7.50-7.34(m、8H、H-arom)、6.20(dd、J=6.3、2.5Hz、0.8H、H-C(1’))、6.05(t、J=6.5Hz、0.2H、H-C(1’))、5.43-5.32(m、1H、H-C(5’))、5.03-4.97(m、0.8H、H-C(4’))、4.83(t、J=6.0Hz、0.2H、H-C(4’))、4.14(br、0.2H、H-C(7’))、4.08(d、J=3.7Hz、0.8H、H-C(7’))、3.02(dd、J=16.1、6.6Hz、0.8H、H-C(3’))、2.83(dd、J=16.9、7.7Hz、0.2H、H-C(3’))、2.59-2.39(m、1H、H-C(2’))、2.18-2.11(m、1H、H-C(6’))、2.07(d、J=1.6Hz、2.4H、MeCO2)、2.02(d、J=1.9Hz、0.6H、MeCO2)、2.01-1.92(m、1H、H-C(6’))、1.91-1.80(m、1H、H-C(3’))、1.07(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ170.57、170.49(MeCO2)、164.82(CONH)、152.50(C(2))、151.27(C(4))、149.56(C(6))、141.37、141.06(C(8))、135.72、135.68、135.66(CH-arom)、133.67、133.57、133.24、133.22(C-arom)、132.73、130.03、129.98、128.80、128.78、127.92、127.86、127.85(CH-arom)、123.61(C(5))、87.19、86.17(C(1’))、83.22、80.96(C(4’)、76.50、76.04(C(7’))、74.38(C(5’))、51.07(C(3’))、37.29、37.15、36.80、36.60(C(2’)、C(6’))、26.89(CH3)3-C-Si)、20.97、20.90(MeCO2)、19.01(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C37H40O5N5Si([M+H]+)について計算662.2793、観測662.2787。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-β-D-リボフラノシル}アデニン(16):
16についてのデータ:Rf=0.44(6%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.70(s、1H、H-C(2))、8.09-7.98(m、2H、H-arom)、7.97(s、1H、H-C(8))、7.63(ddd、J=7.4、5.7、1.5Hz、4H、H-arom)、7.59-7.55(m、1H、H-arom)、7.51(m、2H、H-arom)、7.44-7.33(m、6H、H-arom)、6.02(dd、J=9.4、5.5Hz、1H、H-C(1’))、4.57(dd、J=8.1、5.0Hz、1H、H-C(4’))、4.43(dd、J=11.8、5.3Hz、1H、H-C(5’))、4.26(br、1H、H-C(7’))、2.78(q、J=8.9Hz、1H、H-C(3’))、2.32-1.80(m、5H、H-C(2’)、H-C(6’)、OH)、1.06(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ164.85(CONH)、152.56(C(2))、151.17(C(4))、149.86(C(6))、141.25(C(8))、135.68(CH-arom)、133.87、133.39(C-arom)、132.78、129.92、128.78、128.01、127.78(CH-arom)、123.51(C(5))、87.65(C(1’))、82.91(C(4’))、76.66(C(7’))、72.54(C(5’))、50.44(C(3’))、41.42(C(6’))、36.17(C(2’))、26.89(CH3)3-C-Si)、19.03(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C35H38O4N5Si([M+H]+)について計算620.2688、観測620.2671。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}アデニン(17)
17についてのデータ:Rf=0.65(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.64(s、1H、H-C(2))、8.61(s、1H、H-C(8))、8.08(d、J=7.2Hz、2H、H-arom)、7.68-7.17(m、22H、H-arom)、6.86-6.75(m、4H、H-arom)、6.14(dd、J=7.4、6.3Hz、1H、H-C(1’))、4.48-4.31(m、1H、H-C(5’))、4.28-4.15(m、1H、H-C(4’))、3.88(d、J=3.8Hz、1H、H-C(7’))、3.75、3.74(2s、6H、MeO)、2.67(dd、J=16.6、6.7Hz、1H、H-C(3’))、2.47(ddd、J=13.3、10.2、6.1Hz、1H、H-C(2’))、2.15-1.94(m、1H、H-C(6’))、1.71(ddd、J=13.0、11.3、4.4Hz、1H、H-C(2’))、1.11(dd、J=12.2、4.9Hz、1H、H-C(6’))、0.95(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.69(CONH)、158.61、158.60(MeO-C-arom)、152.42(C(2))、151.27(C(4))、149.41(C(6))、145.81(C-arom)、141.25(C(8))、137.00、136.85(C-arom)、135.60、135.57(CH-arom)、133.80、133.69、133.43(C-arom)、132.70、130.28、130.25、129.85、129.81、128.84、128.18、127.89、127.71、127.65、126.78(CH-arom)、123.52(C(5))、113.22、113.19(CH-arom)、87.09(C(Ph)3)、86.41(C(1’))、83.52(C(4’))、76.05(C(7’))、74.78(C(5’))、55.20(MeO-DMTr)、50.43(C(3’))、38.10(C(2’)、C(6’))、26.84(CH3)3-C-Si)、19.00(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C56H56O6N5Si([M+H]+)について計算922.3994、観測922.3953。
(3’S,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}アデニン(18)
18についてのデータ:Rf=0.33(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ9.35(br、1H、NH)、8.67(s、1H、C(2))、8.46(s、1H、C(8))、8.01(d、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.54(m、5H、H-arom)、7.35(m、4H、H-arom)、7.30-7.17(m、3H、H-arom)、6.84(d、J=8.9Hz、4H、H-arom)、6.09(dd、J=7.8、6.2Hz、1H、H-C(1’))、4.12(dt、J=11.2、5.8Hz、1H、C(5’))、3.87-3.79(m、2H、C(4’)、C(7’))、3.75(s、6H、MeO)、2.83-2.64(m、2H、C(2’)、OH)、2.58-2.46(m、1H、C(3’))、2.21(dd、J=13.9、7.1Hz、1H、C(2’))、1.92-1.82(m、1H、C(6’))、1.29-1.17(m、1H、C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ165.03(CONH)、158.57(MeO-C-arom)、152.40(C(2))、151.23(C(4))、149.52(C(6))、145.68(C-arom)、141.49(C(8))、136.86、136.84、133.77(C-arom)、132.77、130.22、128.81、128.16、128.02、127.89、126.84(CH-arom)、123.40(C(5))、113.19(CH-arom)、87.06(C(Ph)3)、86.74(C(1’))、83.58(C(4’))、74.62(C(5’))、74.38(C(8’))、55.25(MeO-DMTr)、49.77(C(3’))、38.55、38.32(C(6’)、C(2’))。
ESI+-HRMSm/z C40H38O6N5([M+H]+)について計算684.2817、観測684.2830。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{7’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}アデニン(19)
19についてのデータ:Rf=0.38、0.44(EtOAc);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.05(br、1H、NH)、8.70、8.70(2s、1H、H-C(2))、8.47、8.46(2s、1H、H-C(8))、7.97(d、J=7.5Hz、2H、H-arom)、7.57-7.50(m、1H、H-arom)、7.49-7.41(m、4H、H-arom)、7.39-7.31(m、4H、H-arom)、7.24-7.17(m、5.4Hz、2H、H-arom)、7.13(dt、J=12.5、6.2Hz、1H、H-arom)、6.83-6.70(m、4H、H-arom)、6.14-5.97(m、1H、H-C(1’))、4.14(ddd、J=11.1、7.8、3.4Hz、1H、H-C(5’))、3.91-3.74(m、2H、H-(4’)、H-C(7’))、3.71、3.70(2s、6H、MeO)、3.65-3.50(m、2H、OCH2CH2CN)、3.37(ddq、J=13.9、10.2、6.8Hz、2H、(Me2CH)2N)、2.90-2.76(m、1H、H-C(2’))、2.75-2.60(m、1H、H-C(3’))、2.47、2.42(2t、J=6.3Hz、2H、OCH2CH2CN)、2.11(dt、J=12.7、6.1Hz、1H、H-C(2’))、1.73(ddt、J=13.6、10.4、5.1Hz、1H、H-C(6’))、1.39(ddd、J=50.2、13.4、6.2Hz、1H、H-C(6’))、1.10-0.89(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ164.66(CONH)、158.57(MeO-C-arom)、152.46(C(2))、151.32、151.26(C(4))、149.45、149.43(C(6))、145.60、145.59(C-arom)、141.52、141.47(C(8))、136.88、136.83、136.81、133.78(C-arom)、132.75、132.73、130.22、130.21、130.19、130.17、128.87、128.17、127.87、126.82、126.80(CH-arom)、123.59(C(5))、117.53、117.50(OCH2CH2CN)、113.17(CH-arom)、87.10、87.07(C(Ph)3)、86.72、86.68(C(1’))、83.36、83.25(C(4’))、76.55、75.81(JC,P=16.9、15.7Hz、C(7’))、74.63、74.60(C(5’))、58.24、57.86(JC,P=19.1、19.2HzOCH2CH2CN)、55.25、55.21(MeO-DMTr)、49.29、49.08(JC,P=2.6、4.7Hz、C(3’))、43.12、43.00(JC,P=2.4、2.3Hz(Me2CH)2N)、38.27、38.23(C(2’))、37.41、37.22(JC,P=5.3、3.5Hz、C(6’))24.56、24.53、24.49、24.47、24.43、24.41、24.36、24.33(8s、Me2CH)2N)、20.36、20.25(JC,P=7.2、7.0Hz、OCH2CH2CN)。
31P NMR(122MHz、CDCl3)δ147.64、146.87。
ESI+-HRMSm/z C49H55O7N7([M+H]+)について計算884.3895、観測884.3898。
(3’R,5’R,7’R)-2-アミノ-6-クロロ-9-{5’-O-アセチル-7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α,β-D-リボフラノシル}プリン(20)
20についてのデータ:Rf=0.54(EtOAc/ヘキサン5:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.86(s、0.3H、H-C(8))、7.69(s、0.7H、H-C(8))、7.68-7.60(m、4H、H-arom)、7.47-7.34(m、6H、H-arom)、6.04(dd、J=6.9、3.0Hz、0.7H、H-C(1’))、5.87(dd、J=8.0、6.2Hz、0.3H、H-C(1’))、5.37(dt、J=14.2、4.6Hz、1H、H-C(5’))、5.16(br、2H、NH2)、4.91(dd、J=6.5、5.1Hz,0.7H、H-C(4’))、4.79(dd、J=6.9、5.2Hz、0.3H、H-C(4’))、4.13(br、0.3H、H-C(7’))、4.06(d、J=4.0Hz、0.7H、H-C(7’))、2.95(dd、J=16.3、6.6Hz、0.7H、H-C(3’))、2.81(dd、J=17.0、7.4Hz、0.3H、H-C(3’))、2.49-2.30(m、1H、H-C(2’))、2.14(dd、J=13.1、6.7Hz、1H、H-C(6’))、2.08(s、2.1H、MeCO2)、2.02(s、0.9H、MeCO2)、2.02-1.91(m、1H、H-C(6’))、1.80(td、J=13.4、6.8Hz、1H、H-C(2’))、1.07、1.06(2s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.55、170.44(MeCO2)、158.98、158.91(C(2))、153.18、152.95(C(4))、151.40、151.34(C(6))、140.38、140.14(C(8))、135.73、135.70(CH-arom)、133.78、133.62、133.24、133.17(C-arom)、130.03、130.00、127.88、127.86(CH-arom)、125.65、125.57(C(5))、86.59、85.74(C(1’))、82.93、80.99(C(4’))、76.57、76.14(C(7’))、74.34、74.32(C(5’))、51.15、51.10(C(3’))、37.19、36.99(C(6’))、36.70、36.25(C(2’))、26.87(CH3)3-C-Si)、20.95、20.86(MeCO2)、19.00(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C30H35O4N5ClSi([M+H]+)について計算592.2141、観測592.2158。
(3’R,5’R,7’R)-2-アミノ-6-クロロ-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-β-D-リボフラノシル}プリン(22b)
ヌクレオシド20(1.78g、3.01mmol)を0.5M NaOHを含むTHF/メタノール/H2O(5:4:1、15mL)に0℃で溶解した。反応物を20分間0℃で撹拌し、NH4Cl(484mg)の添加により反応停止させた。次いで、懸濁液を飽和NaHCO3(100mL)で希釈し、DCM(4×75mL)で抽出した。有機相を合わせMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をCC(3%MeOHを含むDCM)により精製し、21(428mg、25%)およびその対応するαアノマー(992mg、60%)を白色フォームとして得た。
21についてのデータ:Rf=0.43(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H、H-C(8))、7.68-7.60(m、4H、H-arom)、7.44-7.33(m、6H、H-arom)、5.85(dd、J=9.3、5.8Hz、1H、H-C(1’))、5.33(br、2H、NH2)、4.62(dd、J=8.4、4.9Hz、1H、H-C(4’))、4.44(dd、J=10.7、5.3Hz、1H、H-C(5’))、4.40-4.15(m、2H、H-C(7’)、OH)、2.79(q、J=8.7Hz、1H、H-C(3’))、2.22(dd、J=15.2、9.3Hz、1H、H-C(6’))、2.11-2.02(m、1H、H-C(6’))、2.02-1.85(m、2H、H-C(2’))、1.06(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ158.73(C(2))、152.78(C(4))、151.94(C(6))、140.70(C(8))、135.70(CH-arom)、133.91、133.48(C-arom)、129.90、127.78(CH-arom)、125.97(C(5))、87.96(C(1’))、82.88(C(5’))、76.85(C(7’))、72.36(C(5’))、50.41(C(3’))、41.96(C(6’))、35.73(C(2’))、26.90(CH3)3-C-Si)、19.02(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C28H33O3N5ClSi([M+H]+)について計算550.2036、観測550.2015。
(3’R,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-β-D-リボフラノシル}グアニン(22)
22についてのデータ:Rf=0.45(12%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.52(s、1H、NH)、8.46(s、1H、NCHN(CH3)2)、7.63(dd、J=7.7、1.5Hz、4H、H-arom)、7.50(s、1H、H-C(8))、7.44-7.30(m、6H、H-arom)、5.83(dd、J=9.3、6.0Hz、1H、H-C(1’))、4.61(dd、J=8.7、5.0Hz、1H、H-C(4’))、4.43-4.32(m、1H、H-C(5’))、4.29(dd、J=7.0、4.8Hz、1H、H-C(7’))、3.95(d、J=5.1Hz、1H、OH)、2.98(s、6H、NCHN(CH3)2)、2.79(dd、J=18.0、7.0Hz、1H、H-C(3’))、2.20(dt、J=12.8、5.4Hz、1H、H-C(6’))、2.09-1.88(m、3H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.05(s、9H、(CH3)3-C-Si))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ158.73(C(2))、157.79(C(6))、156.91(NCHN(CH3)2)、149.84(C(4))、137.00(C(8))、135.70、135.67(CH-arom)、133.78、133.60(C-arom)、129.93、129.86、127.78、127.72(CH-arom)、121.61(C(5))、88.04(C(1’))、82.21(C(4’))、77.49(C(7’))、71.94(C(5’))、50.13(C(3’))、42.23(C(6’))、41.20(NCHN(CH3)2)、35.50(C(2’))、34.97(NCHN(CH3)2)、26.87(CH3)3-C-Si)、19.02(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C31H38O4N6Si([M+H]+)586.2718について計算、観測586.2703。
(3’R,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}グアニン(23)
23についてのデータ:Rf=0.52(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.49(s、1H、NH)、8.38(s、1H、NCHN(CH3)2)、7.80(s、1H、C(8))、7.50-7.43(m、2H、H-arom)、7.42-7.27(m、10H、H-arom)、7.26-7.15(m、6H、H-arom)、7.14-7.08(m、1H、H-arom)、6.77-6.68(m、4H、H-arom)、5.78(dd、J=8.2、5.9Hz、1H、H-C(1’))、4.25(dt、J=11.0、5.6Hz、1H、H-C(5’))、4.14-4.03(m、1H、H-C(4’))、3.70-3.64(m、7H、MeO、H-C(7’))、3.00(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.97(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.43(dd、J=16.7、7.5Hz、1H、H-C(3’))、2.24(ddd、J=13.3、10.1、5.8Hz、1H、H-C(2’))、1.62(td、J=13.1、4.3Hz、1H、H-C(6’))、1.43(dt、J=13.5、8.0Hz、1H、H-C(2’))、0.99(dd、J=13.3、6.2Hz、1H)、0.86(s、9H、(CH3)3-C-Si))。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ158.51、158.49(MeO-C-arom)、158.04(C(2))、157.91(C(6))、156.60(NCHN(CH3)2)、149.76(C(4))、145.83、137.12、136.94(C-arom)、136.01(C(8))、135.60、135.59(CH-arom)、133.81、133.47(C-arom)、130.32、130.26、129.77、128.24、127.82、127.65、127.62、126.67(CH-arom)、120.65(C(5))、113.13、113.09(CH-arom)、86.82(C(Ph)3)、85.01(C(1’))、82.26(C(4’))、76.14(C(7’))、74.61(C(5’))、55.19(MeO-DMTr)、50.18(C(3’))、41.29(NCHN(CH3)2)、38.01(C(6’))、37.76(C(2’))、35.14(NCHN(CH3)2)26.8187(CH3)3-C-Si)、19.01(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C52H57O6N6Si([M+H]+)について計算889.4103、観測889.4128。
(3’S,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}グアニン(24)
24についてのデータ:Rf=0.44(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.55(s、1H、NH)、8.45(s、1H、NCHN(CH3)2)、8.00(s、1H、H-C(8))、7.60-7.50(m、2H、H-arom)、7.49-7.39(m、4H、H-arom)、7.31-7.23(m、2H、H-arom)、7.21-7.12(m、1H、H-arom)、6.81(d、J=8.5Hz、4H、H-arom)、5.93(dd、J=7.5、6.1Hz、1H、H-C(1’))、4.26(dt、J=11.1、5.8Hz、1H、H-C(5’))、4.07-3.98(m、1H、H-C(4’))、3.91(d、J=4.3Hz、1H、H-C(7’))、3.77(s、6H、MeO)、3.14(s、3H、NCHN(CH3)2)、3.04(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.73(ddd、J=13.3、10.1、6.0Hz、1H、H-C(2’))、2.63-2.48(m、1H、H-C(3’))、2.12(br、1H、OH)、1.95-1.82(m、2H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.14(dd、J=13.4、6.1Hz、1H、H-C(6’))。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ158.52(MeO-C-arom)、158.12(C(2))、157.88(C(6))、156.65(NCHN(CH3)2)、149.78(C(4))、145.69、137.02、136.99(C-arom)、136.07(C(8))、130.26、128.26、127.82、126.74(CH-arom)、120.53(C(5))、113.12(CH-arom)、86.81(C(Ph)3)、85.35(C(1’))、82.64(C(4’))、74.61(C(7’))、74.48(C(5’))、55.23(MeO-DMTr)、49.63(C(3’))、41.37(NCHN(CH3)2)、38.55(C(6’))、38.23(C(2’))、35.14(NCHN(CH3)2)。
ESI+-HRMSm/z C36H39O6N6([M+H]+)について計算651.2926、観測651.2912。
(3’R,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{7’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}グアニン(25)
25についてのデータ:Rf=0.60(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.54、9.47(2s、1H、NH)、8.54、8.52(2s、1H、NCHN(CH3)2)、8.02.8.00(2s、1H、H-C(8))、7.58-7.49(m、2H、H-arom)、7.46-7.36(m、4H、H-arom)、7.25(dd、J=11.0、3.5Hz、2H、H-arom)、7.21-7.13(m、1H、H-arom)、6.80(dd、J=8.8、2.2Hz、4H、H-arom)、6.00-5.82(m、1H、H-C(1’))、4.16(dd、J=10.7、5.4Hz、1H、H-C(5’))、4.00-3.82(m、2H、H-C(4’)、H-C(7’))、3.77、3.77(2s、6H、MeO)、3.62(dt、J=12.2、6.1Hz、2H、OCH2CH2CN)、3.51-3.33(m、2H、(Me2CH)2N)、3.15、3.14(2s、3H、NCHN(CH3)2)、3.07(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.85-2.61(m、2H、C(2’)、C(3’))、2.59-2.44(m、2H、OCH2CH2CN)、2.00-1.79(m、2H、H-(C2’)、H-C(6’))、1.53-1.26(m、1H、H-C(6’))、1.10、1.01(2t、J=6.4Hz、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ158.50(MeO-C-arom)、158.04、158.00(C(2))、157.93(C(6))、156.61、156.60(NCHN(CH3)2)、149.73、149.72(C(4))、145.62、145.62、136.97、136.94(C-arom)、136.14(C(8))、130.27、130.24、130.22、128.26、127.81、126.73(CH-arom)、120.81、120.76(C(5))、117.67、117.56(OCH2CH2CN)、113.10(CH-arom)、86.88、86.85(C(Ph)3)、85.58、85.37(C(1’))、82.41、82.07(C(4’))、77.08、76.01(JC,P=37.0、15.1Hz、C(7’))、74.52、74.46(C(5’))、58.19、57.74(JC,P=18.9、19.0HzOCH2CH2CN)、55.25、55.21(MeO-DMTr)、49.10、48.83(JC,P=2.2、4.8Hz、C(3’))、43.12、43.00((Me2CH)2N)、41.34、41.33(NCHN(CH3)2)、38.48、38.41(C(2’))、37.23、36.92(JC,P=5.7、3.3HzC(6’))、35.17((Me2CH)2N)、24.56、24.53、24.48、24.47、24.43、25.36、24.35(7s、Me2CH)2N)、20.39、20.28(JC,P=7.1、6.9Hz、OCH2CH2CN)。
31P NMR(122MHz、CDCl3)δ147.69、146.37。
ESI+-HRMSm/z C45H56O7N8P([M+H]+)について計算851.4004、観測851.4018。
(3’S,5’R,7’R)-1-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-β-D-リボフラノシル}ウラシル(26)
26についてのデータ:Rf=0.15(EtOAc/ヘキサン2:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.95(br、1H、H-N(3))、7.69(d、J=6.4Hz、4H、H-arom)、7.54-7.39(m、7H、H-C(6)、H-arom)、5.98(dd、J=9.3、5.6Hz、1H、H-C(1’))、5.71(d、J=8.1Hz、1H、H-C(5))、4.51(dd、J=13.7、6.3Hz、2H、H-C(4’)、H-C(5’))、4.14(br、1H、H-C(7’))、3.25(br、1H、OH)、2.74(dd、J=17.1、8.7Hz、1H、H-C(3’))、2.26-1.87(m、3H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.49-1.19(m、1H、H-C(2’))、1.12(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ163.65(C(4))、150.46(C(2))、139.85(C(6))、135.69、135.66(CH-arom)、133.71、133.42(C-arom)、129.98、129.93、127.85、127.81(CH-arom)、102.84(C(5))、86.17(C(1’))、81.83(C(4’))、76.94(C(7’))、72.45(C(5’))、50.09(C(3’))、40.93(C(6’))、35.83(C(2’))、26.91(CH3)3-C-Si)、19.03(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C27H32O5N2NaSi([M+Na]+)について計算515.1973、観測515.1963。
(3’S,5’R,7’R)-1-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}ウラシル(27)
27についてのデータ:Rf=0.48(EtOAc/ヘキサン2:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.26(br、1H、H-N(3))、7.84(d、J=8.1Hz、1H、H-C(6))、7.40-7.08(m、19H、H-arom)、6.69(dd、J=8.8、4.9Hz、4H、H-arom)、5.70(dd、J=7.8、5.8Hz、1H、H-C(1’))、5.49(dd、J=8.1、1.5Hz、1H、H-C(5))、4.24-4.11(m、1H、H-C(5’))、4.05-3.95(m、1H、H-C(4’))、3.65(d、J=1.7Hz、6H、MeO)、3.62(d、J=3.0Hz、1H、H-C(7’))、2.41(dd、J=17.2、8.5Hz、1H、H-C(3’))、2.24(ddd、J=13.5、10.2、5.7Hz、1H、H-C(2’))、1.39-1.24(m、1H、H-C(6’))、1.04(dd、J=13.1、5.7Hz、1H、H-C(6’))、0.89(dt、J=13.8、8.3Hz、1H、H-C(2’))、0.81(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ163.58(C(4))、158.66(MeO-C-arom)、150.38(C(2))、145.61(C-arom)、139.92(C(6))、136.71、136.56(C-arom)、135.61、135.55(CH-arom)、133.55、133.41(C-arom)、130.30、129.92、129.84、128.16、127.90、127.74、127.67、126.90、113.19、113.15(CH-arom)、102.12(C(5))、87.41(C(Ph)3)、86.80(C(1’))、82.32(C4’))、75.54(C(7’))、74.41(C(5’))、55.23(MeO-DMTr)、50.05(C(3’))、38.49(C(6’))、37.53(C(2’))、26.81(CH3)3-C-Si)、18.99(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C48H50O7N2NaSi([M+Na]+)について計算817.3279、観測817.3286。
(3’S,5’R,7’R)-1-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}シトシン(28)
28についてのデータ:Rf=0.41(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.96(d、J=7.4Hz、1H,H-C(6))、7.45(d、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.38-7.08(m、17H、H-arom)、6.73(dd、J=8.7、4.7Hz、4H、H-arom)、5.73(t、J=8.6Hz、2H、H-C(5)、H-C(1’))、4.32-4.16(m、1H、H-C(5’))、4.03(t、J=5.6Hz、1H、H-C(4’))、3.66(d、J=0.9Hz、6H、MeO)、3.61(d、J=2.9Hz、1H、H-C(7’))、2.50-2.33(m、2H、H-C(2’)、H-C(3’))、1.47-1.28(m、1H、H-C(6’))、1.03(dd、J=12.9、5.6Hz、1H、H-C(6’))、0.92-0.75(m、10H、H-C(2’)、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ165.78(C(4))、158.59(MeO-C-arom)、155.94(C(2))、145.88(C-arom)、140.68(C(6))、136.93、136.78(C-arom)、135.59、135.53(CH-arom)、133.60、133.54(C-arom)、130.31、129.86、129.77、128.15、127.88、127.71、127.64、126.79、113.18、113.14(CH-arom)、94.53(C(5))、87.55(C(Ph)3)、87.22(C(1’))、82.23(C(4’))、75.76(C(7’))、74.68(C(5’))、55.21(MeO-DMTr)、50.18(C(3’))、38.25(C(6’))、38.08(C(2’))、26.83(CH3)3-C-Si)、19.00(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C48H52O6N3Si([M+H]+)について計算794.3620、観測794.3649。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}シトシン(29)
29についてのデータ:Rf=0.51(EtOAc);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.61(d、J=7.4Hz、1H、H-C(6))、7.81(d、J=7.5Hz、2H、H-arom)、7.49-7.13(m、24H、H-arom、H-C(5))、6.77(dd、J=8.5、4.4Hz、4H、H-arom)、5.73(t、J=6.4Hz、1H、H-C(1’))、4.39-4.20(m、1H、H-C(5’))、4.05(t、J=6.1Hz、1H、H-C(4’))、3.70(s、6H、MeO)、3.63(d、J=2.3Hz、1H、H-C(7’))、2.72-2.55(m、1H、H-C(2’))、2.48(dd、J=16.0、8.4Hz、1H、H-C(3’))、1.42-1.29(m、1H、H-C(6’))、1.19-1.11(m、1H、H-C(6’))、1.07-0.96(m、1H、H-C(2’))、0.85(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ166.64(CONH)、162.25(C(4))、158.70(MeO-C-arom)、154.84(C(2))、145.71(C-arom)、144.84(C(6))、136.74、136.67(C-arom)、135.59、135.51(CH-arom)、133.52、133.42、133.24(C-arom)、133.11、130.30、129.92、129.85、129.02、128.12、127.97、127.76、127.68、127.61、126.94、113.25、113.22(CH-arom)、96.22(C(5))、89.07(C(Ph)3)、87.53(C(1’))、83.46(C(4’))、75.59(C(7’))、74.71(C(5’))、55.24(MeO-DMTr)、50.35(C(3’))、38.61(C(6’))、38.15(C(2’))、26.82(CH3)3-C-Si)、19.00(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C55H56O7N3Si([M+H]+)について計算898.3882、観測898.3898。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}シトシン(30)
30についてのデータ:Rf=0.31(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.90(br、1H、NH)、8.73(d、J=7.5Hz、1H、H-C(6))、7.82(d、J=7.3Hz、2H、H-arom)、7.55-7.31(m、10H、H-arom、H-C(5))、7.28-7.09(m、3H、H-arom)、6.76(dd、J=8.8、1.7Hz、4H、H-arom)、5.73(t、J=6.3Hz、1H、H-C(1’))、4.28-4.13(m、1H、H-C(5’))、3.83(t、J=6.0Hz、1H、H-C(4’))、3.75(d、J=3.6Hz、1H、H-C(7’))、3.70(s、6H、MeO)、2.86(d、J=14.7Hz、1H、H-C-(2’))、2.54(dd、J=17.4、7.4Hz、1H、H-C(3’))、1.68-1.55(m、1H、H-C(6’))、1.45-1.13(m、3H、H-C(2’)、H-C(6’)、OH)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ166.63(CONH)、162.34(C(4))、158.65(MeO-C-arom)、155.00(C(2))、145.62(C-arom)、145.11(C(6))、136.72、136.64、133.16(C-arom)、130.25、129.02、128.12、127.93、127.61、126.95、113.20(CH-arom)、96.24(C(5))、89.20(C(Ph)3)、87.48(C(1’))、83.40(C(4’))、74.50、(C(5’))73.90(C(7’))、55.25(MeO-DMTr)、50.05(C(3’))、38.90(C(6’))、38.40(C(2’))。
ESI+-HRMSm/z C39H38O7N3([M+H]+)について計算660.2704、観測660.2707。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{7’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}シトシン(31)
31についてのデータ:Rf=0.67(4%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.88(s、1H、NH)、8.79(d、J=7.5Hz、1H、H-C(6))、7.93(d、J=7.5Hz、2H、H-arom)、7.67-7.40(m、10H、H-arom、H-C(5))、7.39-7.22(m、3H、H-arom)、6.93-6.79(m、4H、H-arom)、5.97-5.77(m、1H、H-C(1’))、4.22(dt、J=14.5、5.6Hz、1H、H-(5’))、3.98-3.84(m、2H、H-C(4’)、H-C(7’))、3.82(s、6H、MeO)、3.66(ddd、J=16.8、13.5、6.7Hz、2H、OCH2CH2CN)、3.53-3.37(m、2H、(Me2CH)2N)、3.14-2.93(m、1H、H-C(2’))、2.84-2.66(m、1H、H-C(3’))、2.53(dt、J=12.4、6.3Hz、2H、OCH2CH2CN)、1.83-1.56(m、2H、H-C(6’))、1.46(td、J=14.1、7.0Hz、1H、H-C(2’))、1.18-0.97(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ166.70(CONH)、162.32、162.28(C(4))、158.68(MeO-C-arom)、154.93(C(2))、145.53(C-arom)、144.95、144.89(C(6))、136.69、136.63、136.56、136.52、133.24(C-arom)、133.10、130.24、130.20、129.01、128.10、127.94、127.60、126.96(CH-arom)、117.53(OCH2CH2CN)、113.20(CH-arom)、96.24(C(5))、89.15、89.10(C(Ph)3)、87.55、87.54(C(1’))、83.11、83.04(C(4’))、75.93、75.37(JC,P=16.7、15.5Hz、C(7’))、74.48(C(5’))、58.25、57.99(JC,P=17.9、18.1HzOCH2CH2CN)、55.27、55.24(MeO-DMTr)、49.27、49.03(JC,P=3.1、4.8Hz、C(3’))、43.15、42.98((Me2CH)2N)、38.89、38.80(C(2’))、37.44、37.24(JC,P=5.2、3.2Hz、C(6’))、24.58、24.54、24.48、24.45、24.35(5s、Me2CH)2N)、20.33、20.24(JC,P=5.8、5.7Hz、OCH2CH2CN)。
31P NMR(121MHz、CDCl3)δ147.19、146.94。
ESI+-HRMSm/z C48H55O8N5P([M+H]+)について計算860.3783、観測860.3791。
(3’S,5’R,7’R)-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-(4-ニトロベンゾエート)-5’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-β-D-リボフラノシル}チミン(32)
32についてのデータ:Rf=0.42(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.26(t、J=7.3Hz、3H、H-arom、HN(3))、8.00(d、J=8.9Hz、2H、H-arom)、7.72(d、J=1.0Hz、1H、H-C(6))、7.55(d、J=6.9Hz、2H、H-arom)、7.44(dd、J=8.8、6.6Hz、4H、H-arom)、7.35-7.18(m、3H、H-arom)、6.83(dd、J=9.0、2.6Hz、4H、H-arom)、6.01(dd、J=8.2、5.2Hz、1H、H-C(1’))、4.96(d、J=3.3Hz、1H、H-C(7’))、4.33-4.24(m、1H、H-C(4’))、4.24-4.13(m、1H、H-C(5’))、3.78(d、J=0.9Hz、6H、MeO)、2.92-2.72(m、2H、H-C(3’)、H-C(2’))、1.81(d、J=0.6Hz、3H、Me-C(5))、1.79-1.62(m、2H、H-C(6’))、1.22(d、J=5.9Hz、1H、H-C(2’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.05、163.84(C(4)、CO2R)、158.81(MeO-C-arom)、150.64、150.52(O2N-C-arom、C(2))、145.29、136.43、136.34(C-arom)、135.18(C(6))、130.62、130.20、130.17、128.16、128.01、127.15、123.58、113.30、113.27(C-arom)、111.17(C(5))、87.53(C(Ph)3)、86.29(C(1’))、81.59(C(4’))、78.65(C(7’))、74.16(C(5’))、55.26(MeO-DMTr)、47.07(C(3’))、37.35(C(2’))、35.71(C(6’))、12.51(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C40H37O10N3Na([M+Na]+)について計算742.2371、観測742.2375
((3’S,5’R,7’R)-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-(4-ニトロベンゾエート)-β-D-リボフラノシル}チミン(33)
33についてのデータ:Rf=0.18(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.33(s、1H、H-N(3))、8.34(d、J=8.8Hz、2H、H-arom)、8.27-8.13(m、2H、H-arom)、7.78(s、1H、H-C(6))、5.96(dd、J=9.3、5.6Hz、1H、H-C(1’))、5.18(t、J=3.8Hz、1H、H-C(7’))、5.12(d、J=6.0Hz、1H、OH)、4.33(dd、J=7.3、4.7Hz、1H、H-C(4’))、4.27(td、J=10.5、5.5Hz、1H、H-C(5’))、2.90(dd、J=17.2、8.5Hz、1H、H-C(3’))、2.58-2.46(m、1H、H-C(2’))、2.30(ddd、J=13.8、8.8、5.3Hz、1H、H-C(6’))、2.03(dd、J=9.6、4.2Hz、1H、H-C(6’))、1.92-1.76(m、4H、H-C(2’)、Me-C(5))。
13C NMR(101MHz、DMSO)δ164.33、164.23(C(4)、CO2R)、150.91、150.75(O2N-C-arom、C(2))、136.79(C-arom)、135.69(C(6))、131.20、124.32(CH-arom)、109.89(C(5))、85.31(C(1’))、81.48(C(4’))、80.07(C(7’))、71.72(C(5’))、47.18(C(3’))、37.77(C(6’))、35.48(C(2’))、12.6612.58(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C19H20O8N3([M+H]+)について計算418.1245、観測418.1242。
(3’R,5’R,7’R)-1-{5’-O-アセチル-7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α,β-D-リボフラノシル}チミン(35)
35についてのデータ:Rf=0.56(7%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.14(br、1H、H-N(3))、7.53(dd、J=7.7、1.6Hz、4H、H-arom)、7.39-7.23(m、6H、H-arom)、7.09(d、J=1.0Hz、0.15H、H-C(6))、6.87(d、J=1.0Hz、0.85H、H-C(6))、5.83(t、J=6.2Hz、0.85H、H-C(1’))、5.80-5.70(m、0.15H、H-C(1’))、5.36-5.04(m、1H、H-C(5’))、4.89(dd、J=6.3、5.2Hz、1H、H-C(4’))、4.62(dd、J=7.1、5.6Hz、0.15H、H-C(4’))、4.01-3.85(m、1H、H-C(7’))、2.76-2.55(m、1H、H-C(3’))、2.09-1.91(m、4H、H-C(6’)、MeCO2)、1.90-1.58(m、6H、H-C(6’)、H-C(2’)、Me-C(5))、0.96(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.70(MeCO2)、163.87(C(4))、150.29(C(2))、135.69、135.67(CH-arom)、134.99(C(6))、133.58、133.18(C-arom)、130.03、127.87(CH-arom)、111.05(C(5))、87.56(C(1’))、82.85(C(4’))、76.50(C(7’))、74.76(C(5’))、50.72(C(3’))、37.79(C(6’))、36.94(C(2’))、26.88((CH3)3-C-Si)、20.95(MeCO2)、19.01((CH3)3-C-Si)、12.63(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C30H37O6N2Si([M+H]+)について計算549.2415、観測549.2401。
(3’S,5’R,7’R)-1-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-α,β-D-リボフラノシル}チミン(36)
36についてのデータ:Rf=0.24(7%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.66(br、0.15H、H-N(3))、9.63(br、0.85H、H-N(3))、7.27(d、J=1.0Hz、0.15H、H-C(6))、7.06(d、J=1.0Hz、0.85H、H-C(6))、6.00(t、J=6.1Hz、0.85H、H-C(1’))、5.91(dd、J=8.8、5.5Hz、0.15H、H-C(1’))、5.26-5.10(m、1H、H-C(5’))、4.92(dd、J=6.5、5.3Hz、0.85H、H-C(4’))、4.65(dd、J=6.9、5.7Hz、0.15H、H-C(4’))、4.19-4.03(m、1H、H-C(7’))、2.91-2.72(m、2H、H-C(3’)、OH)、2.64(ddd、J=13.3、9.8、5.5Hz、0.15H、H-C(2’))、2.25-2.15(m、1.70H、H-C(2’))、2.05(s、0.45H、MeCO2)、2.04(s、2.55H、MeCO2)、2.03-1.89(m、2H、H-C(6’))、1.88(d、J=0.7Hz、0.45H、Me-C(5))、1.85(d、J=0.6Hz、2.55H、Me-C(5))、1.42-1.28(m、0.15H、H-C(2’))。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ170.87(MeCO2)、164.26(C(4))、150.66(C(2))、135.54(C(6))、111.22(C(5))、87.97(C(1’))、82.97(C(4’))、75.08(C(7’))、74.52(C(5’))、50.07(C(3’))、37.81(C(2’))、37.23(C(6’))、21.02(MeCO2)、12.67(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C14H19O6N2([M+H]+)について計算311.1238、観測311.1234。
(3’S,5’R,7’R)-1-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α,β-D-リボフラノシル}チミン(37)
37についてのデータ:Rf=0.70(8%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.17(br、0.85H、H-N(3))、8.56(br、0.15H、H-N(3))、7.38-7.32(m、2H、H-arom)、7.29-7.15(m、7H、H-arom)、6.82(d、J=1.1Hz、1H、H-C(6))、6.76(d、J=8.9Hz、4H、H-arom)、5.86(t、J=6.0Hz、0.85H、H-C(1’))、5.71(dd、J=8.9、5.4Hz、0.15H、H-C(1’))、5.25(dd、J=10.2、5.6Hz、0.15H、H-C(5’))、5.21-5.11(m、0.85H、H-(C5’))、4.78(dd、J=6.7、4.8Hz、0.85H、H-C(4’))、4.49(dd、J=7.1、5.3Hz、0.15H、H-C(4’))、3.84(br、1H、H-C(7’))、3,72、3.71(2s、6H、MeO)、2.34-2.23(m、1H、H-C(3’))、2.01、1.99(2s、3H、MeCO2)、1.82(d、J=0.5Hz、Me-C(5))、1.80-1.56(m、4H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.69(MeCO2)、163.91(C(4))、158.82(MeO-C-arom)、150.33(C(2))、145.34、136.64、136.58(C-arom)、135.00(C(6))、130.25、128.39、128.07、127.15、113.41(CH-arom)、111.04(C(5))、87.70(C(Ph)3)、87.31(C(1’))、83.15(C(4’))、77.16(C(7’))、74.96(C(5’))、55.37(MeO-DMTr)、49.12(C(3’))、37.55(C(2’))、36.82(C(6’))、21.07(MeCO2)、12.66(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C35H36O8N2([M+H]+)について計算612.2466、観測612.2453。
(3’S,5’R,7’R)-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}チミン(38)
38についてのデータ:Rf=0.39(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.37(br、s、1H、H-N(3))、7.39-7.31(m、2H、H-arom)、7.25(d、J=8.3Hz、4H、H-arom)、7.20(t、J=7.7Hz、2H、H-arom)、7.16-7.08(m、1H、H-arom)、6.78(d、J=1.1Hz、1H、H-C(6))、6.74(d、J=8.8Hz、4H、H-arom)、5.91(dd、J=6.5、4.9Hz、1H、H-C(1’))、4.57(dd、J=7.2、4.4Hz、1H、H-C(4’))、4.35-4.18(m、1H、H-C(5’))、3.86(d、J=4.7Hz、1H、H-C(7’))、3.69(s、6H、MeO)、2.53(br、1H、OH)、2.22(dd、J=15.3、6.3Hz、1H、H-C(3’))、1.85-1.69(m、5H、Me-C(5)、H-C(2’)、H-C(6’))、1.66-1.49(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ163.98(C(4))、158.67(MeO-C-arom)、150.47(C(2))、145.48、136.80、136.75(C-arom)、134.94(C(6))、130.19、130.18、128.35、127.97、127.01、113.31(CH-arom)、111.04(C(5))、87.82(C(Ph)3)、87.05(C(1’))、85.74(C(4’))、78.26(C(7’))、73.33(C(5’))、55.31(MeO-DMTr)、48.81(C(3’))、40.21(C(6’))、37.68(C(2’))、12.65(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C33H35O7N2([M+H]+)について計算571.2439、観測571.2421。
(3’S,5’R,7’R)-1-{5’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}チミン(39)
39についてのデータ:Rf=0.44(4%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.03(br、1H、H-N(3))、7.36(d、J=8.1Hz、2H、H-arom)、7.30-7.07(m、7H、H-arom)、6.84(s、1H、H-C(6))、6.80-6.69(m、4H、H-arom)、5.95、5.88(2dd、J=6.6、4.8Hz、1H、H-C(1’))、4.70、4.61(2dd、J=7.3、4.3Hz、1H、H-C(4’))、4.41-4.20(m、1H、H-C(5’))、3.94-3.82(m、1H、H-C(7’))、3.81-3.62(m、8H、MeO、OCH2CH2CN)、3.59-3.40(m、2H、(Me2CH)2N)、2.61-2.46(m、2H、OCH2CH2CN)、2.28(ddd、J=14.1、13.2、7.3Hz、1H、H-C(3’))、1.91-1.73(m、5H、Me-C(5)、H-C(6’)、H-C(2’))、1.72-1.46(m、2H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.16-1.00(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.01、163.98(C(4))、158.70(MeO-C-arom)、150.39、150.17(C(2))、145.52、136.84、136.78(C-arom)、135.44、135.39(C(6))、130.21、128.36、128.32、128.00、127.03(CH-arom)、118.02、117.76(OCH2CH2CN)、113.32(CH-arom)、110.91、110.59(C(5))、88.31、88.06(C(Ph)3)、87.11、87.06(C(1’))、85.44、85.39(JC,P=4.6、3.1Hz、C(4’))、78.25、78.13(C(7’))、74.70、74.34(JC,P=13.5、18.5Hz、C(5’))、58.73、58.47(JC,P=18.9、20.1Hz、(OCH2CH2CN))、55.35、55.32(MeO-DMTr)、48.80、48.64(C(3’))、43.22、43.06(JC,P=12.4、11.0Hz(Me2CH)2N)、39.68、39.63(C(6’))、38.06、37.93(C(2’))、24.81、24.74、24.71、24.68、24.65、24.59(6s、Me2CH)2N)、20.37、20.35(JC,P=7.1、6.8Hz、OCH2CH2CN)、12.66(Me-C(5))。
31P NMR(122MHz、CDCl3)δ148.18、147.80。
ESI+-HRMSm/z C42H52O8N4P([M+H]+)について計算771.3517、観測771.3517。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}-5-メチルシトシン(40)
40についてのデータ:Rf=0.53(EtOAc/ヘキサン3:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ13.11(br、1H、NH)、8.30-8.10(m、2H、H-arom)、7.47-7.29(m、5H、H-arom)、7.28-7.06(m、7H、H-arom)、7.00(d、J=0.8Hz、1H、H-C(6))、6.74(d、J=8.6Hz、4H、H-arom)、5.89(dd、J=6.3、4.6Hz、1H、H-C(1’))、4.61(dd、J=7.2、4.5Hz、1H、H-C(4’))、4.33-4.20(m、1H、H-C(5’))、3.87(br、1H、H-C(7’))、3.69(s、6H、MeO)、2.32-2.13(m、2H、H-C(3’)、OH)、1.99(s、3H、Me-C(5))、1.87-1.73(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.66-1.47(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ179.61(CONH)、159.76(C(4))、158.74(MeO-C-arom)、147.87(C(2))、145.47(C-arom)、137.17(C(6))、136.77、136.68、136.03(C-arom)、132.55、130.21、129.98、128.34、128.21、128.03、127.07、113.35(CH-arom)、111.81(C(5))、88.74(C(Ph)3)、87.13(C(1’))、86.12(C(4’))、78.17(C(7’))、73.31(C(5’))、55.35(MeO-DMTr)、48.63(C(3’))、40.35(C(6’))、38.06(C(2’))、13.78(Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C40H40O7N3([M+H]+)について計算674.2861、観測674.2877。
(3’S,5’R,7’R)-N4-ベンゾイル-1-{5’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}-5-メチルシトシン(41)
41についてのデータ:Rf=0.57(EtOAc/ヘキサン1:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ13.26(br、1H、NH)、8.32(d、J=7.2Hz、2H、H-arom)、7.58-7.39(m、5H、H-arom)、7.38-7.14(m、8H、H-arom、H-C(6))、6.88-6.77(m、4H、H-arom)、6.01、5.96(2dd、J=6.3、4.6Hz、1H、H-C(1’))、4.82、4.74(2dd、J=7.3、4.3Hz、1H、H-C(4’))、4.42(td、J=10.6、6.0Hz、1H、H-C(5’))、3.97(br、1H、H-C(7’))、3.91-3.68(m、8H、MeO、OCH2CH2CN)、3.59(dtd、J=16.7、6.7、3.4Hz、2H、(Me2CH)2N))、2.62(dt、J=15.5、6.4Hz、2H、OCH2CH2CN)、2.49-2.23(m、1H、H-C(3’))、2.11、2.09(2d、J=0.5Hz、3H、Me-C(5))、2.00-1.82(m、2H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.82-1.55(m、2H、H-C(6’)、H-C(2’))、1.17(dd、J=16.3、6.8Hz、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ179.60(CONH)、159.97(C(4))、158.76(MeO-C-arom)、147.81、147.70(C(2))、145.54(C-arom)、137.34、136.83(C(6))、136.77、136.72、136.65、136.55(C-arom)、132.45、130.22、130.20、129.96、128.34、128.31、128.18、128.00、127.04(CH-arom)、117.89、117.71(OCH2CH2CN)、113.35(CH-arom)、111.60、111.36(C(5))、89.24、89.01(C(Ph)3)、87.16、87.12(C(1’))、85.78、85.62(JC,P=4.3、3.2Hz、C(4’))、78.20、77.98(C(7’))、74.68、74.37(JC,P=13.4、18.2Hz、C(5’))、58.70、58.44(JC,P=18.5、20.0Hz、(OCH2CH2CN))、55.36、55.33(MeO-DMTr)、48.65、48.44(C(3’))、43.27、43.14(JC,P=12.4、12.3Hz(Me2CH)2N)、39.87、39.64(JC,P=3.4、3.7Hz(C(6’))、38.30、38.22(C(2’))、24.80、24.72、24.70、24.67、24.63(Me2CH)2N)、20.39、20.37(JC,P=7.2、6.8Hz、OCH2CH2CN)、13.72(Me-C(5))。
31P NMR(121MHz、CDCl3)δ148.18、147.96。
ESI+-HRMSm/z C49H57O8N5P([M+H]+)について計算874.3939、観測874.3946。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α-D-リボフラノシル}アデニン(42)
42についてのデータ:Rf=0.35(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.34(s、1H、NH)、8.71(s、1H、H-C(2))、8.02(d、J=7.4Hz、2H、H-arom))、7.92(s、1H、H-C(8))、7.68-7.58(m、4H、H-arom)、7.58-7.31(m、9H、H-arom)、6.23(dd、J=6.7、2.4Hz、1H、H-C(1’))、4.74(dd、J=6.6、4.9Hz、1H、H-C(4’))、4.49(dt、J=12.5、6.3Hz、1H、H-C(5’))、4.10(br、1H、H-C(7’))、3.07(d、J=6.7Hz、1H、OH)、2.92(dd、J=15.4、7.3Hz、1H、H-C(3’))、2.52-2.35(m、1H、H-C(2’))、2.10-1.97(m、1H、H-C(6’))、1.94-1.77(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.06(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.98(CONH)、152.65(C(2))、151.31(C(4))、149.69(C(6))、140.93(C(8))、135.74(CH-arom)、133.82、133.68、133.39(C-arom)、132.77、130.02、129.98、128.76、128.06、127.87、127.85(CH-arom)、123.38(C(5))、87.16(C(1’))、85.35(C(4’))、77.40(C(7’))、72.79(C(5’))、50.63(C(3’))、40.86(C(6’))、37.25(C(2’))、26.94((CH3)3-C-Si)、19.05((CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C35H38O4N5Si([M+H]+)について計算620.2688、観測620.2671。
(3’R,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{5’-O-アセチル-7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α-D-リボフラノシル}アデニン(43)
43についてのデータ:Rf=0.33(EtOAc/ヘキサン4:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.99(br、1H、NH)、8.73(s、1H、H-C(2))、8.09-7.99(m、2H、H-arom)、7.98(s、1H、H-C(8))、7.70-7.58(m、5H、H-arom)、7.57-7.48(m、2H、H-arom)、7.47-7.34(m、6H、H-arom)、6.22(dd、J=6.8、3.2Hz、1H、H-C(1’))、5.45-5.35(m、1H、H-C(5’))、5.01(dd、J=6.7、5.0Hz、1H、H-C(4’))、4.09(d、J=4.1Hz、1H、H-C(7’))、3.02(dt、J=9.5、6.5Hz、1H、H-C(3’))、2.55(ddd、J=13.5、10.0、3.2Hz、1H、H-C(2’))、2.15(dd、J=13.2、6.2Hz、1H、H-C(6’))、2.09(s、3H、MeCO2)、2.01(dt、J=8.0、3.5Hz、1H、H-C(2’))、1.88(dt、J=13.6、5.3Hz、1H、H-C(6’))、1.08(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ170.61(MeCO2)、164.75(CONH)、152.67(C(2))、151.37(C(4))、149.64(C(6))、141.41(C(8))、135.85(CH-arom)、133.71、133.38(C-arom)、132.91、130.15、130.10、128.99、128.02、127.99、127.97(CH-arom)、123.64(C(5))、87.37(C(1’))、83.37(C(4’))、76.63(C(7’))、74.51(C(5’))、51.19(C(3’))、37.44(C(2’))、37.32(C(6’))、27.01((CH3)3-C-Si)、21.08(MeCO2)、19.14((CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C37H40O5N5Si([M+H]+)について計算662.2793、観測662.2787。
(3’S,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-α-D-リボフラノシル}アデニン(44)
44についてのデータ:Rf=0.33(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.60(br、1H、NH)、8.67(s、1H、H-C(2))、8.09(s、1H、H-C(8))、7.96(d、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.51(t、J=7.4Hz、1H、H-arom)、7.42(t、J=7.5Hz、2H、H-arom)、6.33(dd、J=6.7、3.1Hz、1H、H-C(1’))、5.25(ddd、J=9.7、6.4、5.3Hz、1H、H-C(5’))、4.92(dd、J=6.4、5.4Hz、1H、H-C(1’))、4.14(br、2H、H-C(7’)、OH)、3.06(dd、J=16.0、6.6Hz、1H、H-C(3’))、2.87(ddd、J=13.2、9.9、3.0Hz、1H、H-C(2’))、2.26-2.17(m、1H、H-C2’))、2.10-1.98(m、5H、H-C(6’)、MeCO2)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.64(MeCO2)、165.27(CONH)、152.49(C(2))、151.26(C(4))、149.58(C(6))、141.64(C(8))、133.60(C-arom)、132.82、128.76、128.06(CH-arom)、123.30(C(5))、87.30(C(1’))、83.17(C(4’))、74.67(C(7’))、74.20(C(5’))、50.41(C(3’))、37.43(C(2’))、36.92(C(6’))、20.96(MeCO2)。
ESI+-HRMSm/z C21H22O5N5([M+H]+)について計算424.1615、観測424.1623。
(3’S,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}アデニン(45)
45についてのデータ:Rf=0.81(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.42(d、J=14.6Hz、1H、NH)、8.73(s、1H、H-C(2))、8.03(d、J=7.6Hz、2H、H-arom)、7.93(s、1H、H-C(8))、7.66-7.55(m、1H、H-arom)、7.55-7.45(m、4H、H-arom)、7.45-7.22(m、7H、H-arom)、6.87(d、J=8.7Hz、4H、H-arom)、6.25(dd、J=6.6、2.4Hz、1H、H-C(1’))、5.47-5.33(m、1H、H-C(5’))、4.89(dd、J=6.7、4.9Hz、1H、H-C(4’))、4.02(d、J=2.5Hz、1H、H-C(7’))、3.79(s、6H、MeO)、2.58(dd、J=16.0、6.9Hz、1H、H-C(3’))、2.38(ddd、J=12.7、10.0、2.4Hz、1H、H-C(2’))、2.11(s、3H、MeCO2)、2.09-1.87(m、3H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ170.40(MeCO2)、164.84(CONH)、158.66(MeO-C-arom)、152.45(C(2))、151.22(C(4))、149.51(C(6))、145.23(C-arom)、141.23(C(8))、136.51、133.65(C-arom)、132.68、130.12、128.75、128.33、127.95、127.90、127.03(CH-arom)、123.55(C(5))、113.27(CH-arom)、87.19(C(Ph)3)、87.12(C(1’))、83.25(C(4’))、77.16(C(7’))、74.41(C(5’))、55.23(MeO-DMTr)、49.23(C(3’))、37.61(C(2’))、36.22(C(6’))、20.98(MeCO2)。
ESI+-HRMSm/z C42H40O7N5([M+H]+)について計算726.2922、観測726.2905。
(3’S,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}アデニン(46)
46についてのデータ:Rf=0.26(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.39(s、1H、NH)、8.61(s、1H、H-C(2))、7.93(d、J=7.4Hz、2H、H-arom)、7.75(s、1H、H-C(8))、7.46(t、J=7.3Hz、1H、H-arom)、7.40-7.31(m、4H、H-arom)、7.29-7.16(m、6H、H-arom)、7.11(t、J=7.2Hz、1H、H-arom)、6.73(d、J=8.7Hz、4H、H-arom)、6.12(dd、J=6.5、1.9Hz、1H、H-C(1’))、4.53(dd、J=7.5、4.5Hz、1H、H-C(4’))、4.32(br、1H、H-C(5’))、3.90(t、J=4.5Hz、1H、H-C(7’))、3.66、3.65(2s、6H、MeO)、3.31(br、1H、OH)、2.36(dd、J=16.5、8.1Hz、1H、H-C(3’))、2.04(ddd、J=12.0、9.9、2.0Hz、1H、H-C(2’))、1.92-1.69(m、3H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.92(CONH)、158.64(MeO-C-arom)、152.60(C(2))、151.28(C(4))、149.61(C(6))、145.44(C-arom)、140.71(C(8))、136.77、133.65(C-arom)、132.72、130.15、130.12、128.73、128.39、128.04、127.96、127.02(CH-arom)、123.27(C(5))、113.28(CH-arom)、87.11(C(1’))、87.01(C(Ph)3)、85.60(C(4’))、78.16(C(7’))、72.72(C(5’))、55.28(MeO-DMTr)、48.89(C(3’))、39.93(C(6’))、37.55(C(2’))。
ESI+-HRMSm/z C40H38O6N5([M+H]+)について計算684.2817、観測684.2800。
(3’S,5’R,7’R)-N6-ベンゾイル-9-{5’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}アデニン(47)
47についてのデータ:Rf=0.75(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98(br、1H、NH)、8.68、8.67(2s、1H、C(2))、7.94(d、J=7.6Hz、2H、H-arom)、7.90、7.84(2s、1H、C(8))、7.56-7.49(m、1H、H-arom)、7.48-7.34(m、4H、H-arom)、7.30-7.10(m、7H、H-arom)、6.80-6.69(m、4H、Harom)、6.21、6.15(2dd、J=6.8、2.2Hz、1H、H-C(1’))、4.69、4.59(2dd、J=7.3、4.5Hz、1H、H-C(4’))、4.44(tt、J=12.3、6.3Hz、1H、H-C(5’))、3.90(dd、J=9.0、3.8Hz、1H、H-C(5’))、3.82-3.63(m、8H、MeO、OCH2CH2CN)、3.59-3.43(m、2H、(Me2CH)2N)、2.61-2.49(m、2H、OCH2CH2CN)、2.47-2.07(m、2H、H-C(3’)、H-C(2’))、1.98-1.66(m、3H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.15-1.03(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ164.67(CONH)、158.77(MeO-C-arom)、152.58(C(2))、151.34、151.29(C(4))、149.46(C(6))、145.55、145.54(C-arom)、141.58、141.50(C(8))、136.87、136.85、136.84、133.85(C-arom)、132.85、130.26、130.23、130.20、128.97、128.47、128.43、128.02、127.96、127.08(CH-arom)、123.62、123.58(C(5))、117.91、117.70(OCH2CH2CN)、113.37(CH-arom)、87.80、87.67(C(1’))、87.20、87.14(C(Ph)3)、85.29、85.22((JC,P=4.2、3.1Hz、C(4’))、78.16、77.96(C(7’))、74.28、73.98(JC,P=14.8、18.4Hz、C(5’))、58.80、58.61(JC,P=16.2、17.3HzOCH2CH2CN)、55.37、55.35(MeO-DMTr)、49.02、48.91(C(3’))、43.29、43.16(JC,P=8.9、9.0Hz、((Me2CH)2N)、39.09(C(6’))、37.99、37.95(C(2’))、24.82、24.77、24.74、24.70、24.64((Me2CH)2N)、20.43、20.42(JC,P=1.4、1.9Hz、OCH2CH2CN)。
31P NMR(121MHz、CDCl3)δ148.14、148.11。
ESI+-HRMSm/z C45H56O7N8P([M+H]+)について計算884.3895、観測884.3904。
(3’R,5’R,7’R)-2-アミノ-6-クロロ-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α-D-リボフラノシル}プリン(48)
48についてのデータ:Rf=0.34(5%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71-7.60(m、5H、H-arom、H-(C(8))、7.49-7.34(m、6H、H-arom)、6.08(dd、J=6.9、2.6Hz、1H、H-C(1’))、5.26(s、2H、NH2)、4.70(dd、J=7.5、4.8Hz、1H、H-C(4’))、4.47(dt、J=10.0、5.1Hz、1H、H-C(5’))、4.11(t、J=3.3Hz、1H、H-C(7’))、2.87(dd、J=16.5、7.7Hz、1H、H-C(3’))、2.57(br、1H、OH)、2.27(ddd、J=14.0、9.9、2.6Hz、1H、H-C(2’))、2.10-2.01(m、1H、H-C(6’))、1.92-1.76(m、2H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.06(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ159.09(C(2))、153.05(C(4))、151.46(C(6))、139.91(C(8))、135.71(CH-arom)、133.96、133.27(C-arom)、130.00、129.96、127.86、127.83(CH-arom)、125.52(C(5))、86.46(C(1’))、84.92(C(4’))、77.40(C(7’))、72.63(C(5’))、50.55(C(3’))、40.92(C(6’))、36.78(C(2’))、26.88((CH3)3-C-Si)、19.01((CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C28H33O3N5ClSi([M+H]+)について計算550.2036、観測550.2019。
(3’R,5’R,7’R)-9-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α-D-リボフラノシル}グアニン(49)
49についてのデータ:Rf=0.30(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.73-7.61(m、5H、H-arom、H-C(8))、7.53-7.32(m、6H、H-arom)、6.06(dd、J=6.9、3.7Hz、1H、H-C(1’))、4.74(dd、J=7.0、4.6Hz、1H、H-C(4’))、4.46-4.36(m、1H、H-C(5’))、4.11(br、1H、H-C(7’))、2.91(dd、J=16.2、6.6Hz、1H、H-C(3’))、2.31(ddd、J=13.8、10.0、3.7Hz、1H、H-C(2’))、1.98-1.78(m、3H、H-C(2’)、H-C(3’))、1.07(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(101MHz、MeOD)δ159.30(C(2))、155.14(C(6))、152.38(C(4))、137.28(C(8))、136.93、136.88(CH-arom)、135.13、134.78(C-arom)、131.07、131.06、128.91、128.89(CH-arom)、117.98(C(5))、87.72(C(1’))、86.25(C(4’))、79.21、(C(7’))73.87(C(5’))、52.13(C(3’))、41.44(C(6’))、38.35(C(2’))、27.42((CH3)3-C-Si)、19.82((CH3)3-C-Si))。
ESI+-HRMSm/z C28H34O4N5Si([M+H]+)について計算532.2386、観測532.2367。
(3’R,5’R,7’R)-N2-アセチル-9-{5’-O-アセチル-7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-α-D-リボフラノシル}グアニン(50)
50についてのデータ:Rf=0.62(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ12.11(br、1H、NH-C(4))、9.94(br、1H、H-N(1))、7.62(d、J=6.7Hz、5H、H-arom、H-C(8))、7.46-7.31(m、6H、H-arom)、6.03(dd、J=6.7、2.7Hz、1H、H-C(1’))、5.31(dt、J=10.3、5.2Hz、1H、H-(C5’))、4.99-4.81(m、1H、H-C(4’))、4.02(d、J=3.8Hz、1H、H-C(7’))、2.88(dd、J=16.0、6.6Hz、1H、H-C(3’))、2.44-2.20(m、4H、MeCONH、H-C(2’))、2.12-1.73(m、6H、MeCO2、H-C(6’)、H-C(2’))、1.04(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ172.73(MeCONH)、170.46(MeCO2)、155.87(C(6))、148.09(C(4))、147.47(C(2))、137.13(C(8))、135.74(CH-arom)、133.62、133.29(C-arom)、130.13、130.09、127.96、127.93(CH-arom)、121.54(C(5))、86.47(C(1’))、82.81(C(4’))、76.60(C(7’))、74.37(C(5’))、51.23(C(3’))、37.04、37.01、(C(2’)、C(6’))26.92((CH3)3-C-Si)、24.46(MeCONH)、21.00(MeCO2)、19.05((CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C32H38O6N5Si([M+H]+)について計算616.2586、観測616.2580。
(3’S,5’R,7’R)-N2-アセチル-9-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-α-D-リボフラノシル}グアニン(51)
51についてのデータ:Rf=0.25(13%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.03(s、1H、H-C(8))、6.28(dd、J=7.0、3.8Hz、1H、H-C(1’))、5.21(ddd、J=9.2、6.8、5.1Hz、1H、H-C(5’))、4.98(dd、J=6.7、5.0Hz、1H、H-(4’))、4.13-4.05(m、1H、H-C(7’))、3.17-3.05(m、1H、H-C(3’))、2.86(ddd、J=13.8、10.0、3.8Hz、1H、H-C(2’))、2.39-2.27(m、1H、H-C(2’))、2.24(s、3H、MeCONH)、2.16-2.00(m、5H、MeCO2、H-C(6’))。
13C NMR(101MHz、MeOD)δ174.95(MeCONH)、172.32(MeCO2)、157.50(C(6))、149.96(C(4))、149.38(C(2))、139.66(C(8))、121.76(C(5))、88.23(C(1’))、84.23(C(4’))、75.83(C(5’)、C(7’))、51.65(C(3’))、38.04、37.93(C(2’)、C(6’))、23.83(MeCONH)、20.71(MeCO2)。
ESI+-HRMSm/z C16H20O6N5([M+H]+)について計算378.1408、観測378.1419。
(3’S,5’R,7’R)-N2-アセチル-9-{5’-O-アセチル-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}グアニン(52)
52についてのデータ:Rf=0.56(10%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ12.05(br、1H、NH-C(4))、9.90(br、1H、H-N(1))、7.40(s、1H、H-C(8))、7.38-7.31(m、2H、H-arom)、7.28-7.08(m、7H、H-arom)、6.75(dd、J=9.0、2.7Hz、4H、H-arom)、5.95-5.85(m、1H、H-C(1’))、5.30-5.10(m、1H、H-C(5’))、4.70-4.58(m、1H、H-C(4’))、3.81(br、1H、H-C(7’))、3.68、3.68(2s、6H、MeO)、2.25-2.07(m、5H、MeCONH、H-C(3’)、H-C(2’))、1.96-1.79(m、5H、MeCO2、H-C(2’)、H-C(6’))、1.74-1.59(m、1H、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ172.65(MeCONH)、170.42(MeCO2)、158.73、158.70(MeO-C-arom)、155.86(C(6))、147.96(C(4))、147.43(C(2))、145.31(C-arom)、137.17(C(8))、136.69、136.44(C-arom)、130.32、130.21、128.29、128.05、127.09(CH-arom)、121.53(C(5))、113.38、113.35(CH-arom)、87.25(C(Ph)3)、86.73(C(1’))、82.77(C(4’))、77.19(C(7’))、74.37(C(5’))、55.38(MeO-DMTr)、49.28(C(3’))、37.25(C(2’))、36.06(C(6’))、24.40(MeCONH)、21.01(MeCO2)。
ESI+-HRMSm/z C37H38O8N5([M+H]+)について計算680.2715、観測680.2718。
(3’S,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}グアニン(53)
53についてのデータ:Rf=0.32(12%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.75(br、1H、H-N(1))、8.25(s、1H、NCHN(CH3)2)、7.37(d、J=7.3Hz、2H、H-arom)、7.29-7.08(m、8H、H-arom、H-C(8))、6.74(d、J=8.1Hz、4H、H-arom)、6.03(dd、J=6.7、2.8Hz、1H、H-C(1’))、4.57(dd、J=7.5、4.6Hz、1H、H-C(4’))、4.37-4.26(m、1H、H-C(5’))、3.89(t、J=3.9Hz、1H、H-C(7’))、3.67、3.67(2s、6H、MeO)、3.24(br、1H、OH)、2.94(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.87(s、3H、NCHN(CH3)2)、2.35(dd、J=15.9、7.6Hz、1H、H-C(3’))、1.94-1.68(m、4H、H-C(2’)、H-C(6’))。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ158.61(MeO-C-arom)、158.28(C(2))、157.92(NCHN(CH3)2)、156.69(C(6))、149.90(C(4))、145.52、136.86、136.77(C-arom)、135.50(C(8))、130.15、128.32、127.92、126.95(CH-arom)、120.27(C(5))、113.24(CH-arom)、86.92(C(Ph)3)、85.57(C(1’))、85.12(C(4’))、78.31(C(7’))、72.69(C(5’))、55.28(MeO-DMTr)、49.28(C(3’))、41.38(NCHN(CH3)2)、39.77(C(6’))、37.58(C(2’))、35.04(NCHN(CH3)2)。
ESI+-HRMSm/z C36H39O6N6([M+H]+)について計算651.2926、観測651.2921。
(3’S,5’R,7’R)-N2-(N,N-ジメチルホルムアミジノ)-9-{5’-O-[(2-シアノエトキシ)-ジイソプロピルアミノホスファニル]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-O-[(4,4’-ジメトキシトリフェニル)メチル]-α-D-リボフラノシル}グアニン(54)
54についてのデータ:Rf=0.42(7%MeOHを含むDCM);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.35(br、1H、H-N(1))、8.51、8.49(2s、1H、NCHN(CH3)2)、7.41-7.10(m、10H、H-arom、H-C(8))、6.83-6.70(m、4H、H-arom)、6.15-6.00(m、1H、H-C(1’))、4.64-4.36(m、2H、H-C(4’)、H-C(5’))、3.90-3.82(m、1H、H-C(7’))、3.80-3.62(m、8H、MeO、OCH2CH2CN)、3.59-3.43(m、2H、(Me2CH)2N)、3.04、3.02(2s、6H、NCHN(CH3)2)、2.67-2.48(m、2H、OCH2CH2CN)、2.32(ddd、J=24.1、15.1、6.7Hz、1H、H-C(3’))、2.02-1.63(m、4H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.14-1.03(m、12H、(Me2CH)2N)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ158.76(MeO-C-arom)、158.17、158.12(C(2))、158.03(NCHN(CH3)2)、156.66、156.59(C(6))、149.85、149.79(C(4))、145.51、145.49、136.84、136.77、136.73、136.71(C-arom)、135.76、135.59(C(8))、130.24、130.20、128.41、128.33、128.02、127.10、127.08(CH-arom)、120.74、120.70(C(5))、117.98、117.72(OCH2CH2CN)、113.34(CH-arom)、87.16、87.10(C(Ph)3)、86.00、85.72(C(1’))、84.13、84.10(JC,P=3.6、2.5Hz、C(4’))、78.02、77.67(C(7’))、74.15、73.74(JC,P=15.3、18.7Hz、C(5’))、58.90、58.67(JC,P=18.7、19.7HzOCH2CH2CN)、55.38、55.36(MeO-DMTr)、49.20、49.09(C(3’))、43.20、43.15(JC,P=12.4、12.6Hz、((Me2CH)2N)、41.42、41.38(NCHN(CH3)2)、38.68、38.65(C(6’))、37.97、37.84(C(2’))、35.25(NCHN(CH3)2)、24.83、24.75、24.68、24.60、24.53((Me2CH)2N)、20.35、20.28(OCH2CH2CN)。
31P NMR(121MHz、CDCl3)δ148.21、148.01。
ESI+-HRMSm/z C45H56O7N8P([M+H]+)について計算851.4004、観測851.4013。
(3aR,4R,6R,6aS)-4-((Tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メトキシヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-6-イル(4-ニトロベンゾエート)(55)
55についてのデータ:Rf=0.62(EtOAc/ヘキサン1:2);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.33-8.17(m、4H、H-arom)、7.72-7.61(m、4H、H-arom)、7.51-7.32(m、6H、H-arom)、5.65-5.47(m、1H、H-C(6))、4.97(dd、J=9.2、5.6Hz、1H、H-C(2))、4.87(t、J=5.8Hz、1H、H-C(6a))、4.18(d、J=5.0Hz、0.2H、H-C(4))、3.98(d、J=3.5Hz、0.8H、H-C(4))、3.21(d、J=15.1Hz、3H、MeO)、2.88(dd、J=16.6、7.9Hz、0.8H、H-C(3a))、2.75-2.62(m、0.2H、H-C(3a))、2.49-2.34(m、0.2H、H-C(5))、2.24-1.83(m、2.8H、H-(5)、H-C(3))、1.28(ddd、J=13.0、7.9、4.9Hz、1H、H-C(3))、1.09(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ164.46、164.41(CO2R)、150.63(O2N-C-arom)、135.87、135.82(CH-arom)、134.07、133.75、133.69(CH-arom)、130.98、130.89、129.98、129.96、129.91、127.89、127.87、127.85、123.59(CH-arom)、106.49、106.39(C(2))、83.21、79.87(C(6a))、76.54(C(4))、76.09(C(6))、54.55、54.47(MeO)、51.69、50.30(C(3a)、38.07(C(3))、37.17、36.65(C(5))、27.04、26.9990((CH3)3-C-Si)、19.14((CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C31H35O7NaSi([M+Na]+)について計算584.2075、観測584.2085。
(3’R,5’R,7’R)-1-{7’-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-5’-O-(4-ニトロベンゾエート)-α,β-D-リボフラノシル}チミン(56)
56についてのデータ:Rf=0.56(DCM+3%MeOH);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.38(br、1H、(s、1H、H-N(3))、8.32-8.23(m、2H、H-arom)、8.22-8.11(m、2H、H-arom)、7.65(dd、J=7.7、1.5Hz、4H、H-arom)、7.50-7.36(m、6H、H-arom)、6.95(d、J=0.9Hz、1H、H-C(6))、5.96(t、J=6.3Hz、1H、H-C(1’))、5.55(dt、J=9.9、6.0Hz、1H、H-C(5’))、5.13(dd、J=6.4、5.4Hz、1H、H-C(4’))、4.20-4.05(m、1H、H-C(7’))、2.94-2.78(m、1H、H-C(3’))、2.22(dd、J=13.3、6.4Hz、1H、H-C(6’))、2.09-1.73(m、6H、H-C(6’)、H-C(2’)、Me-C(5))、1.09(s、9H、(CH3)3-C-Si)。
ESI+-HRMSm/z C35H37O8N3NaSi([M+Na]+)について計算678.2242、観測678.2254。
(3’R,5’R,7’R)-1-{2’,3’-ジデオキシ-3’,5’-エタノ-7’-ヒドロキシ-5’-O-(4-ニトロベンゾエート)-α,β-D-リボフラノシル}チミン(57)
57についてのデータ:Rf=0.50(DCM+7%MeOH);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.96(br、1H、H-N(3))、8.34-8.17(m、4H、H-arom)、7.07(d、J=1.1Hz、1H、H-C(6))、6.11(t、J=6.3Hz、1H、H-C(1’))、5.57-5.45(m、1H、H-C(5’))、5.15(dd、J=6.6、5.4Hz、1H、H-C(4’))、4.38-4.23(m、1H、H-C(7’))、2.96(dd、J=13.5、6.9Hz、1H、H-C(3’))、2.26(ddd、J=13.1、10.3、5.4Hz、4H、H-C(2’)、H-C(6’))、1.91(d、J=0.9Hz、3H、Me-C(5))。
ESI+-HRMSm/z C19H19O8N3Na([M+Na]+)について計算440.1064、観測440.1072。
αアノマーモノマーのオリゴマーの設計および合成
天然β-DNA鎖の内部の修飾の適応を評価するために、チミジンビルディングブロック6の単一または複数の挿入を有する5つのオリゴデオキシヌクレオチド(ON16-20)を調製した。β-DNAの幾何学に適合するために、修飾は極性逆転で挿入し、3’-7’および5’-‘5ヌクレオシド連結が得られた(図1および4を参照されたい)。この新規系の天然核酸との、また、それ自身に対する対形成特性を試験するために、4つ全ての核酸塩基を含む完全修飾ON21、ならびにその逆平行(ON22)および平行(ON23)完全修飾相補体を調製した。最後に、その可能性のあるアンチセンス特性を試験する目的で、ホスホロチオエート連結を有する完全修飾ストランドを合成した(ON24)。古典的自動化ホスホラミダイト化学を使用して合成を実施した。5’→7’方向で完全修飾ストランドを合成した。結果として、DMTr保護基の7’位からの完全切断は、5%ジクロロ酢酸を含むジクロロエタンの溶液を必要とした。これらの条件においては、カップリング収率はトリチルアッセイに基づき>98%であった。完全修飾ストランドは、濃アンモニア中55℃で一晩の滑面処理(smooth treatment)により普遍的固体支持体から完全に切断させることができた(さらなる合成および分析の詳細については下記を参照されたい)。
オリゴヌクレオチド合成をPharmaci-Gene-Assembler-Plus DNAシンセサイザー上で1.3μmolスケールで実施した。天然DNAホスホラミダイト(dT、dC4bz、dG2DMF、dA6Bz)および固体支持体(dA-Q-CPG500、dmf-dG-Q-CPG500、Glen Unysupport500)をGlen Researchから購入した。天然DNAホスホラミダイトを0.1MのMeCN溶液として調製し、4分工程を使用してカップリングさせた。7’,5’-α-bc-DNAホスホラミダイトを0.1Mの1,2-ジクロロエタン溶液として調製し、延長12分工程を使用してカップリングさせた。5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(0.25MのMeCN溶液)をカップリング剤として使用した。修飾ヌクレオシドの脱トリチル化を、5%ジクロロ酢酸を含むジクロロエタンの溶液を用いて実施した。硫化を、0.2Mフェニルアセチルジスルフィドを含むMeCN/ピリジン(1:1)の溶液および3.5分の反応時間を用いて実施した。キャッピングおよび酸化を標準条件を用いて実施した。固体支持体からの切断およびオリゴヌクレオチドの脱保護を55℃で16時間、濃アンモニアを用いた処理により達成した。遠心分離後、上清を収集し、ビーズをH2O(0.5mL×2)でさらに洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗オリゴヌクレオチドをイオン交換HPLC(Dionex-DNAPac PA200)により精製した。25mM Trizmaを含むH2O、pH8.0の緩衝液を移動相「A」として使用し、25mM Trizma、1.25M NaClを含むH2O、pH8.0を移動相「B」として使用した。ホスホロチオエートストランドでは、10mM NaOHを含むH2O、pH12.0の緩衝液を移動相「A」として使用し、10mM NaOH、2.50M NaClを含むH2O、pH12.0を移動相「B」として使用した。次いで、精製オリゴヌクレオチドを、Sep-pack C-18カートリッジを用いて脱塩した。濃度を、Nanodrop分光光度計を用い、対応する天然DNAオリゴヌクレオチドの消衰係数を使用して、260nmでの吸光度を測定することにより決定した。オリゴヌクレオチドの特徴付けをESI-質量分析またはLC-MSにより実施した。
αアノマーモノマーから合成された修飾オリゴデオキシヌクレオチドの相補的DNAおよびRNAとの対形成特性
オリゴヌクレオチドの二本鎖の安定性を260nmでのUV融解曲線により評価し、それらのTmをそれらの天然DNA類似体と比較した(表1)。単一組み込みを有するオリゴヌクレオチドON16-17ではDNA相補体との強い不安定化およびRNAとのわずかに低い不安定化という結果となった。このペナルティは、累積的であると考えられ、2つの前の位置が修飾されているON18では、さらにTmが減少した。しかしながら、2または5つの修飾を継続的に導入すると(ON19-20)、修飾ごとの不安定化は、およそ、DNAに対して-3℃およびRNAに対して-1.3℃に低減された。これらのデータから、配列構成によって、DNAと7’,5’-α-bc-DNAの間の接合部は強い不安定化を誘導し、-4~-9℃のTmの下落を伴うことが示唆される。ヘテロバックボーン接合部によるそのような不安定化はα-DNA(Aramini et al., Nucleic Acids Res 1998, 26, 5644, Aramini et al., Biochemistry 1997, 36, 9715)およびα-LNA(Nielsen et al., Chemistry - A European Journal 2002, 8, 712)についてすでに観察されている。この不安定化は修飾をブロックとして挿入することにより補償することができた。
αアノマーモノマーから合成された完全修飾オリゴヌクレオチドの対形成特性
予想通りに、3つ全ての完全修飾配列ON21-23はそれらの平行DNAおよびRNA相補体と協同的な可逆融解挙動を示す(図5)が、それらの逆平行相補体とは示さない。得られた7’,5’-α-bc-DNA/DNA二本鎖はそれらの天然対応物よりもわずかに安定ではなく、修飾ごとに-0.1~-0.5℃の不安定化を有する(表2)。驚いたことに、ON21-23は、RNAと非常に安定な二本鎖を形成し、修飾ごとに1.3~1.5℃の大きな安定化が得られたことが見出されている。完全修飾ストランドと単一または複数の組み込みを有する天然オリゴデオキシヌクレオチドストランドの間では、安定化効果についてかなり驚くべき違いが存在している。これは、新規対形成系を特徴付けるために、完全修飾ストランドを合成する重要性を強調する。
αアノマーオリゴマーの二本鎖形成の熱力学データ
ON21のDNAおよびRNAとの二本鎖形成およびそれらの天然対応物についての熱力学データを、実験融解曲線への曲線フィッティングにより、確立された方法に従い、抽出した(Petersheim et al., Biochemistry 1983, 22, 256)(表5)。予想通りに、25℃での自由エネルギーΔGはTmデータと同じ傾向に従い、ON21・RNAが最も好ましい二本鎖である。天然系に関しては、ON21は天然核酸とより低いエンタルピーで結合する。しかしながら、この不安定化はエントロピー増大により補償される。この挙動はbc-DNAシリーズにおいて典型的であり、エチレン架橋により付加されるコンホメーションの剛性から生じる。興味深いことに、DNAを超えるRNAに対する7’,5’-α-bc-DNAの選択性は、大部分はエンタルピー駆動である。
αアノマーオリゴマーのCD-分光法
DNA、RNAまたはON22との二本鎖のON21のCD-スペクトルを測定し、対応する天然DNA/RNA二本鎖と比較した(図6)。DNAまたはRNAとのON21のどちらの二本鎖も、天然A/B-へリックスに比較的近いCD特性を有する。しかしながら、ON21/DNA二本鎖は210nmで負のシグナルを示さず、5nmだけブルーシフトし、振幅の増加と関連する226nmでの楕円率を有する。ON21/RNA二本鎖はまた、226nmでより高い正の振幅のピークを有し、266での正の楕円率は4nmだけブルーシフトされ、より鋭いピークが形成される。他方、修飾ホモ二本鎖は、275~300nmの小さな振幅のブロードな負の楕円率および259nmおよび218nmの2つの正のピークにより特徴付けられる、非常に非定型のCD特性を有する。二本鎖形成での低い淡色効果変化に一致して、ホモ二本鎖のCDスペクトルは、従来のへリックスから外れた構造の形成を示す。
αアノマーオリゴマーの生物学的安定性
完全修飾オリゴヌクレオチドON21の生体内安定性を模擬生理的条件下で、その対応する天然オリゴヌクレオチドと比較して研究した。オリゴヌクレオチドを、H2Oおよびヒト血清の1:1混合物中、37℃でインキュベートし、反応結果を20%変性PAGEにより分析した。詳細には、ON21およびその対応する天然オリゴヌクレオチドを、H2Oおよびヒト血清(ヒト男性AB血漿由来、USA起源、滅菌濾過(Sigma))の1:1混合物中10μMまで希釈した。反応を20μLスケールで実施し、37℃でインキュベートした。対照反応(a、f)を、オリゴヌクレオチドを、H2O中10μMで、37℃にて24時間インキュベートすることにより実施した。特定の時間でホルムアミド(20μL)の添加により、反応を中止させた。得られた混合物を-20℃で保存し、その後、5分間90℃で熱変性させ、次いで、20%変性PAGEにより分析した。可視化を、ステインズ-オール(stains-all)溶液を用いて実施した。実験は4時間後すでに天然DNA鎖の完全消化を示し(d)、修飾オリゴヌクレオチドは24時間後でさえも完全に安定なままであった(j)(図7)。7’,5’-α-bc-DNA修飾は、著しく改善された生体内安定性を与えると考えられる。
αアノマーオリゴマーによる補体C3活性化
補体活性化は、しばしばアンチセンスONのインビボ使用と関連する重要な毒性応答を表す。その上、tc-DNAを用いて実施されたインビボ試験は、時折、そのような急性毒性を誘導し、その結果としてそれらの使用が制限された。この状況では、ホスホロチオエートヌクレオシド連結を含む7’,5’-α-bc-DNAの補体活性化を試験し、それをよく特徴付けられた修飾または天然ONと比較することは特に興味深い。実験を、マウス血清試料を4mg/mlの試験されるONと37℃で45分間インキュベートすることにより実施した。マウスC3補体活性化をその後、ELISAによりPanSpecific C3試薬、続いてSC5b-9キットを使用して分析した。
アンチセンス活性
Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)は、DMD遺伝子の突然変異(アウトオブフレームジストロフィン転写物となり、最終的に機能性ジストロフィンタンパク質の欠如という結果となる)に起因する致死的筋肉変性疾患である。DMDでは、異常な疾患関連プレmRNA転写物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド(AO)により機能的に回復させることができる。そのようなAOはスライスパターンを変化させることができ、特定のジストロフィンエクソンの排除により、異常なアウトオブフレームジストロフィン転写物を補正することができる。よって、オープンリーディングフレームが回復され、短縮されたが機能的なジストロフィンタンパク質生成物が作製される(Yang et al., PloS one 2013, 8, e61584)。7’,5’-α-bc-DNA足場の、エクソンスキッピングを誘導する能力を、mdxマウス-Duchenne型筋ジストロフィーのためのマウスモデル-由来の筋芽細胞に、リポフェクタミンLTXを用いてON24をトランスフェクトすることにより、インビトロで評価した。Mdx筋芽細胞を7’,5’-α-bc-DNAと共にインキュベートし、RNAを単離し、ネステッドRT-PCRにより増幅させ、ゲル(PAGE)により分析した。
α-アノマーのX線結晶構造決定
モノマーの結晶を、主に7’,5’-α-bc-DNAシリーズの相対立体配置を確認するために、またこの構造をアブイニシオ計算により見出された最小値と比較するために入手した。チミジンおよびグアノシンモノマーのための結晶を入手するために、Tモノマー(化合物57)を結晶化することができるように、p-ニトロベンゾエートをO3’で導入した。この分子はEtOAcと共結晶化し、低品質の結晶を生じさせた。得られた構造(図3a)は、炭素環において、C1’-エンド、O4’-エキソ糖パッカおよびC6’-エンドコンホメーションを採用する。このコンホメーションは、C5’置換基を疑似エクアトリアル位置で、C7’ヒドロキシル基を疑似アキシアル位置で配向させる。この構造はアブイニシオ計算により予測される最小から糖パッカにおいて逸脱する。しかしながら、さらなる分析により、p-ニトロベンゾエート置換基は糖コンホメーションを妨害することが証明された。保護グアノシン51は良好な品質の結晶を生じさせた。この場合(図3b)、フラノースはほぼ完全なC1’-エキソコンホメーションを採用し、一方、炭素環は前述のような幾何学を採用する。今回、構造は、アブイニシオ計算により予測される最小コンフォマーの1つと完全に一致する。
βアノマーモノマーのオリゴマーの設計および合成
ビルディングブロック12、14、19および25の単一および複数の組み込みを有する一連のオリゴヌクレオチドならびに完全修飾配列を、古典的自動化ホスホラミダイト化学を用いて合成した(合成および分析の詳細については、補足情報を参照されたい)。単一および複数の組み込みを有するオリゴヌクレオチドを、相補的DNAおよびRNAと複合体形成させた時のTmに対する修飾の効果を決定するために、ならびにWatson-Crick塩基対形成選択性を決定するために、主として調製した。天然DNAおよびRNAとの対形成挙動を特徴付けるためだけではなく、7’,5’-bc-DNAの自己対形成を調べるために、完全修飾オリゴヌクレオチドを合成した。ここでの一番の関心事は、この新規構造的DNA類似体が、別の遺伝子系として対象となることができる独立した塩基対形成系を形成することができるかどうかを決定することであった。
オリゴヌクレオチド合成を、Pharmaci-Gene-Assembler-Plus DNAシンセサイザー上で1.3μmolスケールで実施した。天然DNAホスホラミダイト(dT、dC4bz、dG2DMF、dA6Bz)および固体支持体(dA-Q-CPG500、dmf-dG-Q-CPG500、Glen Unysupport500)をGlen Researchから購入した。天然DNAホスホラミダイトを0.1MのMeCN溶液として調製し、4分工程を用いてカップリングさせた。Bc-DNAホスホラミダイトを0.1Mの1,2-ジクロロエタン溶液として調製し、延長12分工程を使用してカップリングさせた。5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(0.25MのMeCN溶液)をカップリング剤として使用した。キャッピング、酸化および脱トリチル化を標準条件を用いて実施した。固体支持体からの切断およびオリゴヌクレオチドの脱保護を55℃での16時間の濃アンモニアを用いた処理により達成した。遠心分離後、上清を収集し、ビーズをH2O(0.5mL×2)でさらに洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固させた。完全修飾配列をNaOH(0.4Mを含むH2O/MeOH 1:1)で1時間室温でさらに処理して普遍的支持体リンカーからの完全切断を達成し、次いで、スピン-カラム(アミコンウルトラ0.5mL遠心式フィルタ、MWCO 3kDa)を用いて濾過した。粗オリゴヌクレオチドをイオン交換HPLC(Dionex-DNAPac PA200)により精製した。25mM Trizmaを含むH2O、pH8.0の緩衝液を移動相「A」として使用し、25mM Trizma、1.25M NaClを含むH2O、pH8.0を移動相「B」として使用した。次いで、精製オリゴヌクレオチドを、Sep-packC-18カートリッジを用いて脱塩した。濃度を、Nanodrop分光光度計を用い、対応する天然DNAオリゴヌクレオチドの消衰係数を使用して、260nmでの吸光度を測定することにより決定した。オリゴヌクレオチドの特徴付けをESI-質量分析により実施した。
修飾β-オリゴデオキシヌクレオチドの相補的DNAおよびRNAとの対形成特性
二本鎖安定性に対する単一および複数の修飾の効果を決定するために、修飾オリゴデオキシヌクレオチドON1-ON11を調製し、表8に示し、UV-融解曲線分析による相補的DNAおよびRNAとの二本鎖のTm値を測定した。
完全修飾β-オリゴヌクレオチドの相補的DNAおよびRNAとの対形成特性
ピリミジン塩基のみから構成される完全修飾九量体(ON12)ならびに4つ全ての塩基を含む3つの十二量体(ON13-15)を調製し、逆平行または平行配向のいずれかの相補的DNAまたはRNAへのそれらの親和性を試験した。対応するTmデータ(表10)から、結合は一般に弱いことが明らかになる。高塩(1M NaCl)条件下であっても、逆平行DNAまたはRNA相補体とのON12では、5-80℃の温度範囲において融解転移は観察できず、二本鎖が形成されなかったが示唆された。しかしながら、より長い十二量体ON13-15を用いると、転移が相補的逆平行DNAおよびRNAと共に観察された。これらの二本鎖のTmは、天然対照二本鎖と比べて大体30℃低く、-2.5℃の平均△Tm/modに達した。これは単一組み込みのTm実験からは予測されず(表8)、新規対形成系を特徴付ける場合には完全修飾オリゴヌクレオチドが重要であることが強調される。重要なことには、対応する平行DNAおよびRNA相補体との二本鎖形成の徴候は見出されなかった。これにより、7’,5’-bc-DNAは依然として、実質的により低い親和性レベルであるにもかかわらず、逆平行二本鎖構造を介して天然核酸と連絡することができることが明確に証明される。
7’,5’-β-bc-DNAの自己対形成
ON14をON13に対して逆平行相補体となるように、ON15を平行相補体となるように設計した。これと共に、両方の配向の7’,5’-bc-DNAの自己対形成を研究することが可能となった。逆平行二本鎖ON13・ON14は古典的S字形融解挙動を示し(図11)、Tmは54.5℃であったことが判明した。これは、同じ配列の天然二本鎖と比べて5.4℃だけ高い。興味深いことに、7’,5’-bc-DNA二本鎖の260nmでの濃色性は天然二本鎖の20%にすぎない。これにより、両方の二本鎖コンホメーションにおける塩基の著しく異なるスタッキング配列が示される。平行配向では(ON13・ON15)、転移は見出すことができず、7’,5’-bc-DNAにおいて平行二本鎖形成ができないことが証明される。
βアノマーオリゴマーの二本鎖形成の熱力学データ
公知の方法に類似する実験融解曲線へのカーブフィッティングにより、二本鎖ON13・ON14および対応する天然二本鎖について転移エンタルピーおよびエントロピーを決定した(表11)(Petersheim et al., Biochemistry 1983, 22, 256)。これらのデータにより、天然二本鎖はエンタルピー的に安定化され、一方、7’,5’-bc-DNA二本鎖はエントロピー的に好ましいことが示唆される。これは、bc-DNAシリーズにおける前の所見と一致し、エントロピー安定化の起源としての7’,5’-bc-DNAバックボーンのコンホメーション制限を暗示する。二本鎖形成の自由エンタルピー(△G)はTmデータと一致し、これにより、熱力学二本鎖安定性のための尺度としての資格が与えられる。
βアノマーオリゴマーのβアノマーのCD-分光法
ホモ7’,5’-bc-DNA二本鎖およびハイブリッド7’,5’-bc-DNA/DNA二本鎖の構造特性についての洞察を得るために、CD-スペクトルを測定し、対応する天然DNA二本鎖と比較した(図12)。予想通りに、天然二本鎖は、B-DNA二本鎖の古典的特徴を示す。しかしながら、ホモ7’,5’-bc-DNA二本鎖はA-またはB型二重らせんとは著しく異なるCD特性を有する。それは、最大243nmの、215および265nm付近の2つの最小楕円率により特徴付けられる。ハイブリッド二本鎖はDNA二本鎖により近い特性を有する。B-DNAと比べて、260nmでの最小楕円率は約15nmだけレッドシフトし、288nmでの最大楕円率は約7nmだけレッドシフトし、振幅の損失と関連する。このように、3つのCDスペクトルの差は、各ストランドのバックボーン幾何学の変化により誘導される塩基-スタック内の塩基の異なる配列を示す。これは、対応するUV-融解曲線における2つの対形成系の異なる濃色性と一致する(図11)。
7’,5’-β-bc-DNAモノマーのX線結晶構造
O7’にp-ニトロベンゾエート基を有する、7’,5’-bc-T類似体を調製した。この化合物は結晶化させることができ、その構造を解析することができた(図10)。7’,5’-bc-DNAシリーズの相対立体配置についての決定的証拠を確立する他に、本発明者らはまた、二環糖足場の好ましいコンホメーションについての情報を得た。フラノース部分は完全1’-エキソコンホメーションで存在し、一方、炭素環は6’-エンド立体配置で生じ、よって、オキシ-置換基はC7’にて疑似アキシアルで5’OH基は疑似エクアトリアル位置で配置されることが明らかになる。この構造はアブイニシオ計算により決定される2つの低エネルギー配座異性体のちょうど1つにマッチする。
Claims (30)
- 式(I)の化合物であって:
T1およびT2のうちの1つはOR1またはOR2であり;
T1およびT2の他方はOR1またはOR2であり;
R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、
R2は式(VII):
のリン部分であり、
式中、
WはO、SもしくはSeを表し、またはWは電子対を表し;
R3およびR4は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、OR5、NR6R7、SH、SR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アミノアルキルであり;
R5はC1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アセチル;ヒドロキシル保護基であり;
R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;
R8はチオール保護基であり;
波線は上記OR2基の酸素の付着を示す;ならびに、
Bxは核酸塩基である、化合物。 - Bxはプリン塩基またはピリミジン塩基である、請求項1に記載の化合物。
- Bxはウラシル、チミン、シトシン、5-メチルシトシン、アデニンまたはグアニンから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- T1はOR1またはOR2であり、T2はOR1である、請求項4に記載の化合物。
- T1はOR1であり、T2はOR1またはOR2である、請求項6に記載の化合物。
- 前記リン部分R2は式(VIII)のホスフェート部分、式(IX)のホスホラミデート部分および式(X)のホスホラミダイト部分:
から選択され、
式中、YはO、SまたはSeであり;
R5およびR5’は各出現において互いに独立して水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);ヒドロキシル保護基であり;
R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;
波線は上記OR2基の酸素の付着を示す、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1つの式(IV)の化合物を含むオリゴマーであって、
T3またはT4のうちの1つはヌクレオシド連結基であり;
T3およびT4の他方はOR1、OR2、5’末端基、7’末端基またはヌクレオシド連結基であり、R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、R2は式(VII):
のリン部分であり、
式中、
WはO、SもしくはSeを表し、またはWは電子対を表し;
R3およびR4は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、OR5、NR6R7、SH、SR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アミノアルキルであり;
R5はC1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、-NHC(O)C1-C3アルキル、-NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アリール、C1-C6アルキレンアリール、C1-C6アルキレンジアリール(各々互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NHC(O)C1-C3アルキル、NHC(O)C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルスルホニルで任意で置換される);アセチル;ヒドロキシル保護基であり;
R6およびR7は互いに独立して、水素、C1-C9アルキル(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アリール(シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシで任意で置換される);アミノ保護基であるか;または、それらが付着している窒素原子と一緒に複素環を形成し、上記複素環はC1-C3アルキルで任意で置換され;
R8はチオール保護基であり;
波線は上記OR2基の酸素の付着を示す;ならびに
Bxは核酸塩基である、オリゴマー。 - Bxはプリン塩基またはピリミジン塩基である、請求項10に記載のオリゴマー。
- Bxはウラシル、チミン、シトシン、5-メチルシトシン、アデニンまたはグアニンから選択される、請求項10または11に記載のオリゴマー。
- (i)T3はヌクレオシド連結基であり、T4は7’末端基もしくはOR1であるか;または
(ii)T3は5’末端基もしくはOR2であり;
T4はヌクレオシド連結基であるか;または
(iii)T3およびT4は互いに独立してヌクレオシド連結基である、請求項13に記載のオリゴマー。 - (i)T3はヌクレオシド連結基であり、T4は7’末端基もしくはOR2であるか;または
(ii)T3は5’末端基もしくはOR1であり;
T4はヌクレオシド連結基であるか;または
(iii)T3およびT4は互いに独立してヌクレオシド連結基である、請求項15に記載のオリゴマー。 - 各ヌクレオシド連結基は互いに独立して、ホスホジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、ホスホロチオエート連結基、ホスホロジチオエート連結基、ホスホネート連結基、ホスホノチオエート連結基、ホスフィナート連結基、ホスホルチオアミデート(phosphorthioamidate)連結またはホスホラミデート連結基から選択される、請求項10~16のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 各ヌクレオシド連結基は互いに独立して、ホスホジエステル連結基またはホスホロチオエート連結基である、請求項17に記載のオリゴマー。
- 各ヌクレオシド連結基はホスホロチオエート連結基である、請求項18に記載のオリゴマー。
- 少なくとも2つの連続した式(IV)の化合物を含み、前記連続した式(IV)の化合物の各々は、隣接する前記連続した式(IV)の化合物に前記ヌクレオシド連結基により独立して連結され、前記ヌクレオシド連結基は、2つの連続した式(IV)の化合物の5’末端および7’末端を連結させる、請求項10~19のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 少なくとも2つの連続した式(IV)の化合物から構成され、前記連続した式(IV)の化合物の各々は、隣接する前記連続した式(IV)の化合物に前記ヌクレオシド連結基により独立して連結され、前記ヌクレオシド連結基は、2つの連続した式(IV)の化合物の5’末端および7’末端を連結させる、請求項10~19のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 前記オリゴマーは少なくとも1つの核酸配列を含み、前記核酸配列は、前記少なくとも1つの式(IV)の化合物を含み、前記核酸配列は配列番号1~24のいずれか1つから選択される、請求項10~18のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 前記オリゴマーは少なくとも1つの核酸配列から構成され、前記核酸配列は、前記少なくとも1つの式(IV)の化合物を含み、前記核酸配列は配列番号1~24のいずれか1つから選択される、請求項22に記載のオリゴマー。
- 前記核酸配列は配列番号24である、請求項22または23に記載のオリゴマー。
- 前記オリゴマーは核酸配列を含み、前記核酸配列は少なくとも2つの連続した式(V)の化合物から構成され、前記核酸配列はその5’末端およびその7’末端で前記式(V)の化合物とは異なる少なくとも1つのヌクレオチドまたはヌクレオシドと隣接しており、
前記核酸配列の5’末端は前記式(V)の化合物とは異なる前記ヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’末端に連結され、前記核酸配列の7’末端は前記式(V)の化合物とは異なる前記ヌクレオチドまたはヌクレオシドの3’末端に連結される、請求項10~14及び17~20のいずれか一項に記載のオリゴマー。 - 前記オリゴマーは核酸配列を含み、前記核酸配列は少なくとも2つの連続した式(VI)の化合物から構成され、前記核酸配列はその5’末端およびその7’末端でそれぞれ、前記式(VI)の化合物とは異なる少なくとも1つのヌクレオチドまたはヌクレオシドと隣接しており、
前記核酸配列の5’末端は前記式(VI)の化合物とは異なる前記ヌクレオチドまたはヌクレオシドの3’末端に連結され、前記核酸配列の7’末端は前記式(VI)の化合物とは異なる前記ヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’末端に連結される、請求項10~12及び15~20のいずれか一項に記載のオリゴマー。 - 疾患の予防、治療または診断における薬剤としての使用のための、請求項10~27のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 前記疾患は筋ジストロフィーである、請求項28に記載のオリゴマー。
- 前記疾患はDuchenne型筋ジストロフィーである、請求項29に記載のオリゴマー。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012170347A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2014140348A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Universität Bern | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
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US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
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US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
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US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
MY107332A (en) | 1990-08-03 | 1995-11-30 | Sterling Drug Inc | Compounds and methods for inhibiting gene expression. |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
US5596086A (en) | 1990-09-20 | 1997-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Modified internucleoside linkages having one nitrogen and two carbon atoms |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
AU4769893A (en) | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for treatment of animal diseases |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
HU9501974D0 (en) | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthrop Inc | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
EP2274423A2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-01-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity |
EP2462153B1 (en) * | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
AU2011257980B2 (en) | 2010-05-28 | 2016-06-30 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide analogues having modified intersubunit linkages and/or terminal groups |
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EP3330276A1 (en) * | 2016-11-30 | 2018-06-06 | Universität Bern | Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom |
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Non-Patent Citations (2)
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RAVN, J. et al.,Organic & Biomolecular Chemistry,2003年,pp. 811-816 |
SILHAR, P. et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2010年,Vol. 18,pp. 7786-7793 |
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