JP6884889B2 - 細菌株を含む組成物 - Google Patents

Description

本発明は、哺乳動物の消化管から単離された細菌株を含む組成物、及び疾患の治療におけるそのような組成物の使用の分野にある。

ヒト腸管は、子宮内で無菌と考えられているが、出生後直ぐに非常に多様な母体及び環境微生物に曝される。その後、微生物の定着及び連鎖の動的期間があるが、この定着及び連鎖は、分娩様式、環境、食事、及び宿主の遺伝子型などの因子により影響を受け、それらの因子は全て、特に幼少期において、腸内微生物叢の組成に影響を与える。その後、微生物叢は安定し、成体様になる［１］。ヒト腸内微生物叢は、５００〜１０００を超える様々な系統型を含んでおり、この系統型は本質的に２つの主要な細菌分類、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ門及びＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門に属する［２］。細菌のヒト腸への定着から生じる共生関係が成功することにより、多種多様な代謝的、構造的、保護的、及び他の有益な機能がもたらされる。定着された腸の増強された代謝活性により、本来なら難消化性の食事成分が、副産物の放出と共に確実に分解され、重要な栄養源が宿主に与えられる。同様に、腸内微生物叢が免疫学的に重要であることも十分に認識されており、例えば、共生細菌株の導入後に機能的に再構成される免疫系に障害がある無菌動物において示されている［３〜５］。

微生物叢組成物の劇的な変化が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの胃腸障害において記録されてきた。例えば、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍクラスターＸＩＶａ細菌のレベルは、ＩＢＤ患者において低減しているが、Ｅ．ｃｏｌｉの数は増加しており、腸内の共生生物と病原性共生生物とのバランスがシフトしていることが示唆される［６〜９］。

ある特定の細菌株が動物の腸に与え得る潜在的な肯定的効果の認識において、様々な株が、様々な疾患の治療での使用のために提案されている（例えば、［１０〜１３］を参照されたい）。さらに、ある特定の株、例えば、ほとんどのＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株は、腸管と直接関連しない様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に使用することが提案されている（［１４］及び［１５］の総説を参照されたい）。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓが免疫系を調節する能力は、［１６］で提案されている。しかしながら、異なる疾患と異なる細菌株との間の関係、特定の細菌株が腸及び全身レベル並びに何らかの特定の種類の疾患へ与える正確な効果は、特に、神経変性障害において、十分に特徴付けられていない。

近年、ヒト脳の疾患において病態生理学的な役割を果たし得る腸内微生物叢の変更に関する関心が、当該技術分野において増加している［１７］。前臨床及び臨床エビデンスは、脳の発達と微生物叢との間の関連を強く示唆している［１８］。複数の神経分泌及び内分泌シグナル伝達系を伴う、脳と腸内微生物叢との間の双方向通信を実証する前臨床文献が相次いでいる。実際、微生物叢におけるＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種のレベルの増加は、脳障害に関連しており［１９］、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ門とＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門の不均衡は、脳の発達障害にも関与していた［２０］。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属のもの、及びＡｌｃａｌｉｇｅｎａｃｅａｅファミリーのものを含む、腸内共生生物のレベルの変化が、免疫介在性中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与するという提案は、患者と健康な対象との間の微生物の変更の欠如を示唆する研究によって疑問視されている［１０］。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓは、喘息、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む、様々な障害の治療に提案されている［２１］。

喘息及び関節リウマチのように、多発性硬化症は、免疫系によって主に媒介される。免疫系は、中枢神経系における有髄軸索を攻撃し、プラークまたは病変と呼ばれるミエリンを破壊する。脱髄は、特に、視神経、脊髄下脊髄、脳幹、小脳、及び傍皮質及び脳室周囲白質領域で発生する。

したがって、多発性硬化症は、他の神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病または認知症とは異なる病理学を有する。例えば、多発性硬化症は、２０代または３０代の患者で一般的に診断される一方、多くの他の神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び認知症は、６５歳以上の患者で主に診断される。

パーキンソン病は、多くの神経変性疾患のように、誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積によって主に媒介される。パーキンソン病は、ニューロン体の細胞質内のレビー小体中に不溶性繊維として凝集する、α−シヌクレインの蓄積を伴うシヌクレイノ病理学である。α−シヌクレインの蓄積は、毒性であり、ミトコンドリア、リソソーム、及び小胞体の機能を損傷し、微小管輸送を干渉する。

イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、様々な神経学的疾患の治療におけるそれらの有効性について試験されているが、パーキンソン病のような神経変性疾患に対するＮＳＡＩＤの臨床的影響は、不明なままである。いくつかの研究は、慢性的なＮＳＡＩＤ使用が、パーキンソン病に対して保護的であることを示した一方、他の研究は、有意な関係の存在を確認できなかった。最近のメタ分析は、非アスピリンＮＳＡＩＤ、特に、イブプロフェンの使用が、ＰＤのリスクを１５％まで低下させた一方、アスピリンの使用が、いずれの効果を示さなかったことを示唆した［２２］。

これは、微生物叢とヒト脳疾患との関連の実用的な効果が、現在のところ、十分に特徴付けられていないことを示唆する。したがって、神経変性障害に対する微生物叢の変更の治療的効果を同定するためのより直接的な分析的研究が必要とされている。

神経変性障害を治療する新しい方法が、当該技術分野において必要とされている。さらに、腸内細菌を使用した新しい治療を開発できるような腸内細菌の潜在的効果を特徴付けることが必要とされている。

本発明者らは、神経変性障害を治療して予防する新しい治療法を開発した。本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属由来の細菌株が、神経変性疾患の治療に有効であり得ることを確認した。実施例に記載されるように、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓを含む組成物の投与は、活性酸素種に対して防御し、炎症を予防することで、神経保護物質として作用することができる。また、本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓによる治療が、ＬＰＳ及び変異体α−シヌクレインＡ５３Ｔによって、炎症性分子、例えば、ＮＦκＢ及びＩＬ−６の活性化を低下させることができることを確認した。本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓによる治療が、ヒストン脱アセチル化活性及び脂質過酸化をインビトロで減少することができ、細胞死及びアポトーシスの減少に役立つことができることを確認した。また、本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓが、インドールを産生することができ、炎症及び酸化ストレスを軽減することができることを確認した。また、本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓによる治療が、キヌレニンレベルを増加させることができることを実証した。

第１の実施形態では、本発明は、神経変性障害の治療または予防方法に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む、組成物を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；多発性硬化症；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；ルー・ゲーリック病；運動ニューロン疾患；プリオン病；脊髄小脳変性症；脊髄性筋萎縮症；認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症；原発性進行性失語；軽度認知障害；ＨＩＶ関連認知障害、及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む、組成物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病、例えば、環境性、家族性の、または全身の炎症状態に関連するパーキンソン病の治療または予防方法に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む、組成物を提供する。本発明者らは、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ株による治療が、環境性及び家族性パーキンソンのインビトロモデルにおいて、ＬＰＳ及び変異体α−シヌクレインＡ５３Ｔによって炎症性分子、例えば、ＮＦκＢ及びＩＬ−６の活性化を低下させることができることを確認した。好ましい実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の細菌株を含む、組成物を提供する。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓを用いる組成物は、パーキンソン病の治療に特に有効であり得る。

本発明の好ましい実施形態では、組成物中の細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓである。近縁株、例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓの細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する細菌株を使用してもよい。細菌株は、配列番号１、２または３に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。配列同一性は、配列番号３に対してであるのが好ましい。本発明において使用される細菌株は、配列番号３によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与用である。本発明の株の経口投与は、神経変性障害に有効であり得る。また、経口投与は、患者及び医療専門家に対して便利であり、腸管に送達及び／または部分または全体的に定着することができる。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、凍結乾燥されている細菌株を含む。凍結乾燥は、細菌を送達することができる安定した組成物を調製するために有効かつ便利な技術である。

ある特定の実施形態では、本発明は、上述のような組成物のいずれかを含む食品を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、上述のような組成物を含むワクチン組成物を提供する。

加えて、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む組成物を投与することを含む、神経変性障害の治療または予防方法を提供する。

本発明のある特定の実施形態では、組成物は、脳損傷の治療に使用される。本発明の組成物の神経保護活性、及びヒストン脱アセチル化酵素活性（ＨＤＡＣ）のレベルを低下させる能力により、脳損傷の治療に有用にさせ得る。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、脳卒中の治療、例えば、脳卒中がもたらす脳損傷の治療に使用される。

上記発明の開発において、本発明者らは、治療に特に有用な細菌株を同定し、特徴付けた。本発明のＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株は、がんの治療に有効であることを示す。また、本発明は、かかる細胞、またはかかる細胞の生物学的に純粋な培養物を含む組成物を提供する。また、本発明は、特に、がんの治療に使用される、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物（derivative）の細胞を提供する。
すなわち本発明は以下に関する。
〔１〕神経変性障害の治療または予防方法に使用するための、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む組成物。
〔２〕組成物が、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；多発性硬化症；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；ルー・ゲーリック病；運動ニューロン疾患；プリオン病；脊髄小脳変性症；脊髄性筋萎縮症；認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症；原発性進行性失語；軽度認知障害；ＨＩＶ関連認知障害；及び大脳皮質基底核変性症；からなる群から選択される疾患または状態の治療もしくは予防方法に使用するためのものである、上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するためのものである、上記〔２〕に記載の組成物。
〔４〕組成物が、早期発症型の神経変性疾患の治療または予防方法に使用するためのものである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔５〕組成物が、ニューロン死の低減またはニューロンの保護に使用するためのものである、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔６〕組成物が、神経変性障害の発症または進行の予防または遅延方法に使用するためのものである、上記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔７〕組成物が、神経変性障害の治療または予防において、ＩＬ−６レベル及び／またはＮＦκＢレベルの低減方法に使用するためのものである、上記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔８〕脳損傷の治療方法に使用されるための、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む組成物。
〔９〕脳損傷が、脳卒中、例えば、脳虚血、限局性脳虚血、虚血性脳卒中または出血性脳卒中である、上記〔８〕に記載の組成物。
〔１０〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓである、上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１１〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓの細菌株の１６ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１２〕細菌株が、配列番号１、２または３に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１３〕細菌株が、配列番号３に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、または前記細菌株が、配列番号３によって表される１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１０〕に記載の組成物。
〔１４〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の細菌株を含む、上記〔１〕に記載の組成物。
〔１５〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種である、上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１６〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓの細菌株の１６ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１５〕に記載の組成物。
〔１７〕細菌株が、配列番号５に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１５〕または〔１６〕に記載の組成物。
〔１８〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の細菌株を含む、上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１９〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種である、上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２０〕細菌株が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓの細菌株の１６ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１９〕に記載の組成物。
〔２１〕細菌株が、配列番号６に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、上記〔１９〕または〔２０〕に記載の組成物。
〔２２〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の細菌株を含む、上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２３〕組成物が、経口投与用である、上記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２４〕組成物が、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、上記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２５〕細菌株が、凍結乾燥されている、上記〔１〕〜〔２４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２６〕上記〔１〕〜〔９〕、〔１４〕、〔１８〕、及び〔２２〕のいずれか１項の使用のための、上記〔１〕〜〔２５〕のいずれか１項に記載の組成物を含む食品。
〔２７〕上記〔１〕〜〔９〕、〔１４〕、〔１８〕、及び〔２２〕のいずれか１項の使用のための、上記〔１〕〜〔２５〕のいずれか１項に記載の組成物を含むワクチン。
〔２８〕Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経変性障害の治療または予防方法。
〔２９〕神経変性障害の治療または予防に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株またはその派生物の細胞。
〔３０〕細胞が、上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項で定義される方法に使用するためのものである、上記〔１９〕に記載の細胞。
〔３１〕神経変性障害が、パーキンソン病である、上記〔１９〕に記載の細胞。
〔３２〕神経変性障害の治療または予防に使用するための、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞。
〔３３〕細胞が、上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項で定義される方法に使用するための、上記〔３２〕に記載の細胞。
〔３４〕神経変性障害が、パーキンソン病である、上記〔３２〕に記載の細胞。

ＩＬ−６分泌の下方制御 α−シヌクレイン誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害 ＬＰＳ誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害 抗酸化能力の変化 総抗酸化能力（脂質酸化）の変化 ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性の変化 インドール産生レベル キヌレニン産生レベル ＭＲＸ００１によるＩＬ−６分泌の下方制御 株ＡによるＩＬ−６分泌の下方制御 株Ａによる、Ａ）α−シヌクレイン誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害及びＢ）ＬＰＳ誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害 株ＢによるＩＬ−６分泌の下方制御 株Ｂによる、Ａ）α−シヌクレイン誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害及びＢ）ＬＰＳ誘発ＮＦκＢプロモーター活性化の阻害

細菌株
本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌が、神経変性障害の治療または予防に有用であることを示している。好ましい細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種のものである。

本発明において使用されるＲｏｓｅｂｕｒｉａ種の例としては、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｃｅｃｉｃｏｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓが挙げられる。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ細菌は、絶対嫌気性で、哺乳動物の腸に固有の僅かに湾曲した棒状の細胞である。それらは、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ ｐｈｙｌｕｍ内の系統発生クラスターＸＩＶａのものである。細菌は、酪酸産生であり、凹面に沿って、かつ、一端のクラスターに存在する多数の鞭毛を通じて積極的に運動する［２３］。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓは、最近記載されている例である。

Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓの一例は、受託番号ＮＣＩＭＢ １４０２９^Ｔ Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ Ａ２ １８３^Ｔ（ＤＳＭ＝１６８３９^Ｔ）下で、Ｒｏｗｅｔｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって、２００４年１０月２１日に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｉｎｅ Ｂａｃｔｅｒｉａ（ＮＣＩＭＢ）（ＮＣＩＭＢ Ｌｔｄ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｒａｉｂｓｔｏｎｅ Ｅｓｔａｔｅ，Ｂｕｃｋｓｂｕｒｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＵＫ，ＡＢ２１ ９ＹＡ）でのブダペスト条約の条項下で寄託された株である。他の例示のＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株は、［２４］に記載されている。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓの株の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対するＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ受託番号は、ＡＹ８０４１４８及びＡＪ２７０４８２（配列番号１及び配列番号２と本明細書で開示される）である。

Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓの一例は、受託番号ＮＣＩＭＢ １３８１０として寄託された株、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ Ｌ１−８２^Ｔ（ＤＳＭ＝１４６１０^Ｔ）である。別の例は、［２４］に記載されるような、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株である。参照文献［２４］は、例示のＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ株も記載している。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ細菌は、実施例で試験し、株４３３とも本明細書で呼ばれる。試験した４３３株に対する１６Ｓ ｒＲＮＡ配列は、配列番号３で提供される。株４３３は、「Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ４３３」として、２０１５年３月１２日にＧＴ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ．（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｏｒｎｈｉｌｌ Ｒｏａｄ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２５ ２ＺＳ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）によって、国際寄託当局ＮＣＩＭＢ，Ｌｔｄ．（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）に寄託され、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３が割り当てられた。ＧＴ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ．は、その後、４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄへとその名称を変えた。

ＷＯ２０１６／２０３２２１は、マウスへの株４３３の投与を記載し、腸（例えば、喘息及び関節炎）の外側の疾患プロセスに影響を及ぼし得ることを示す。株４３３は、本明細書に記載されている神経変性障害の治療において、腸の外側の疾患プロセスにも影響を及ぼす。

株４３３のゲノム配列は、配列番号４で提供される。この配列は、ＰａｃＢｉｏ ＲＳ ＩＩプラットフォームを用いて生成した。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ細菌は、実施例で試験し、株Ａとも本明細書で呼ばれる。試験した株Ａに対する１６Ｓ ｒＲＮＡ配列は、配列番号５で提供される。株Ａは、「Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ」として、２０１８年３月３日に４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｏｒｎｈｉｌｌ Ｒｏａｄ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２５ ２ＺＳ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）によって、国際寄託当局ＮＣＩＭＢ，Ｌｔｄ．（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）に寄託され、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３が割り当てられた。

実施例は、試験し、株Ｂと呼ばれるＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ細菌についても記載する。試験した株Ｂに対する１６Ｓ ｒＲＮＡ配列は、配列番号６で提供される。

ある特定の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓである。ある特定の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓである。ある特定の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓである。

実施例で試験した株に近縁する細菌株はまた、ＩＬ−１７またはＴｈ１７経路によって媒介される神経変性疾患及び状態の治療または予防に有効であると期待される。ある特定の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓの細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。本発明において使用される細菌株は、配列番号１、２、または３に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。配列同一性は、配列番号３に対してであるのが好ましい。本発明において使用される細菌株は、配列番号３によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。

他の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓの細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。本発明において使用される細菌株は、配列番号5に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。本発明において使用される細菌株は、配列番号５によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。

他の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓの細菌株の１６Ｓ ｒＲＮＡ配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有する。本発明において使用される細菌株は、配列番号６に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。本発明において使用される細菌株は、配列番号６によって表される１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を有するのが好ましい。

受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌のバイオタイプである細菌株はまた、神経変性障害の治療または予防に有効であると期待される。バイオタイプは、同じかまたは非常に類似の生理学的及び生化学的特性を有する近縁株である。

受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌のバイオタイプであり、かつ、本発明での使用に適している株は、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌に対する他のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで同定され得る。例えば、実質的に全ゲノムは、配列決定され得、及び本発明において使用されるバイオタイプ株は、その全ゲノムの少なくとも８０％にわたって（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％にわたって、またはその全ゲノムにわたって）少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の配列同一性を有し得る。バイオタイプ株の同定に使用される他の適切な配列は、ｈｓｐ６０または反復配列、例えば、ＢＯＸ、ＥＲＩＣ、（ＧＴＧ）_５、またはＲＥＰを含んでいてよい［２５］。バイオタイプ株は、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌の対応する配列に少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の配列同一性を有する配列を有し得る。

ある特定の実施形態では、本発明において使用される細菌株は、配列番号４に対する配列同一性を持つゲノムを有する。好ましい実施形態では、本発明において使用される細菌株は、配列番号４の少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）にわたって、少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性）を持つゲノムを有する。例えば、本発明において使用される細菌株は、配列番号４の７０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９０％の配列同一性、または配列番号４の８０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９０％の配列同一性、または配列番号４の９０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９０％の配列同一性、または配列番号４の１００％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９０％の配列同一性、または配列番号４の７０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９５％の配列同一性、または配列番号４の８０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９５％の配列同一性、または配列番号４の９０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９５％の配列同一性、または配列番号４の１００％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９５％の配列同一性、または配列番号４の７０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９８％の配列同一性、または配列番号４の８０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９８％の配列同一性、または配列番号４の９０％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９８％の配列同一性、または配列番号４の１００％にわたって、配列番号４に対して少なくとも９８％の配列同一性を持つゲノムを有し得る。

あるいは、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明での使用に適している株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３の寄託及び制限断片分析及び／またはＰＣＲ分析を用いて、例えば、蛍光増幅断片長多型（ＦＡＦＬＰ）及び反復ＤＮＡエレメント（ｒｅｐ）−ＰＣＲフィンガープリンティング、またはタンパク質プロファイリング、または部分的１６Ｓまたは２３Ｓ ｒＤＮＡシーケンシングを用いて同定され得る。好ましい実施形態では、かかる技術を使用して、他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株を同定してもよい。

ある特定の実施形態では、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌のバイオタイプであり、本発明での使用に適している株は、増幅リボソームＤＮＡ制限分析（ＡＲＤＲＡ）によって分析した場合、例えば、Ｓａｕ３ＡＩ制限酵素を使用した場合、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌と同じパターンを提供する株である（例示の方法及びガイダンスについて、例えば、［２６］を参照されたい）。あるいは、バイオタイプ株は、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌と同じ炭水化物発酵パターンを有する株として同定される。

本発明の組成物及び方法に有用である他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ株、例えば、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌のバイオタイプは、任意の適切な方法または戦略、例えば、実施例に記載のアッセイを用いて同定され得る。例えば、本発明において使用される株は、神経芽腫細胞で培養した後、サイトカインレベル、及び神経保護または神経増殖レベルを評価することで同定され得る。特に、受託番号４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された細菌に対して同様の増殖パターン、代謝型及び／または表面抗原を有する細菌株は、本発明で有用であり得る。有用な株は、ＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３株と同等の免疫調節活性を有する。特に、バイオタイプ株は、実施例に示す効果に対して、神経変性疾患モデルに対する同等の効果、サイトカインレベルに対する同等の効果を引き出し、実施例に記載される培養及び投与プロトコルを用いて同定され得る。

特に好ましい本発明の株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株である。これは、実施例で試験した例示の４３３株であり、疾患の治療に有効であることを示す。従って、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株またはその派生物の細胞、例えば、単離細胞を提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株またはその派生物の細胞を含む組成物を提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株の生物学的に純粋な培養物を提供する。また、本発明は、特に、本明細書に記載されている疾患の治療に使用される、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株またはその派生物の細胞を提供する。

特に好ましい本発明の株は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株である。これは、実施例で試験した例示の株Ａであり、疾患の治療に有効であることを示す。従って、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞、例えば、単離細胞を提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞を含む組成物を提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株の生物学的に純粋な培養物を提供する。また、本発明は、特に、本明細書に記載されている疾患の治療に使用される、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞を提供する。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された株の派生物は、娘株（後代）、またはオリジナル株から培養（サブクローン）された株であり得る。本発明の株の派生物は、生物活性を除去することなく、例えば、遺伝子レベルで修飾してもよい。特に、本発明の株の派生物は、治療的に活性である。派生株は、元のＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３株と同等の免疫調節活性を有する。特に、派生株は、実施例に示す効果に対して、神経変性疾患モデルに対する同等の効果、サイトカインレベルに対する同等の効果を引き出し、実施例に記載される培養及び投与プロトコルを用いて同定され得る。ＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３株の派生物は、概して、ＮＣＩＭＢ ４２３８３またはＮＣＩＭＢ ４３０４３株のバイオタイプである。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株の細胞への言及は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託された株と同じ安全性及び治療効果特性を有する任意の細胞を包含し、かかる細胞は、本発明に包含される。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株の細胞への言及は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された株と同じ安全性及び治療効果特性を有する任意の細胞を包含し、かかる細胞は、本発明に包含される。

好ましい実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、生きており、腸に部分的または全体的に定着することができる。

本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２７６１として寄託されたＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ株またはその派生物の細胞、例えば、単離細胞をさらに提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２７６１として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞を含む組成物を提供する。また、本発明は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株の生物学的に純粋な培養物を提供する。また、本発明は、特に、本明細書に記載されている疾患の治療に使用される、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株またはその派生物の細胞を提供する。受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された株の派生物は、娘株（後代）、またはオリジナル株から培養（サブクローン）された株であり得る。

本発明の株の派生物は、生物活性を除去することなく、例えば、遺伝子レベルで修飾してもよい。特に、本発明の株の派生物は、治療的に活性である。派生株は、元のＮＣＩＭＢ ４２７６１株株と同等の免疫調節活性を有する。特に、派生株は、実施例に示す効果に対して、神経変性疾患モデルに対する同等の効果、サイトカインレベルに対する同等の効果を引き出し、実施例に記載される培養及び投与プロトコルを用いて同定され得る。ＮＣＩＭＢ ４３０４３株の派生物は、概して、ＮＣＩＭＢ ４３０４３株のバイオタイプである。

受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株の細胞への言及は、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された株と同じ安全性及び治療効果特性を有する任意の細胞を包含し、かかる細胞は、本発明に包含される。従って、いくつかの実施形態では、受託番号ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されたＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株の細胞への言及は、ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託された株Ａのみを指し、ＮＣＩＭＢ ４３０４３として寄託されなかった細菌株を指さない。

好ましい実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、生きており、腸に部分的または全体的に定着することができる。

治療用途
実施例に示すように、本発明の細菌組成物は、神経変性障害の治療に有効である。特に、本発明の組成物による治療は、神経増殖を増加させ、ドーパミン作動性ニューロンを破壊する作用物質に対する神経保護物質として作用する。従って、本発明の組成物は、ニューロン死の結果である神経変性障害の治療または予防に有用であり得る。

本発明の組成物は、サイトカイン産生、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１８、ＴＮＦα及びＩＬ−６を活性化させる、ＮＦκＢプロモーターの活性化を減少させることができる。細胞を変異体α−シヌクレインで治療することは、家族性パーキンソンに対するモデルである。アデニンからトレオニンへの５３位での点突然変異は、α−シヌクレインミスフォールディングをもたらす。その後、誤って折り畳まれたα−シヌクレインは、不溶性繊維に凝集して、レビー小体を形成する。従って、本発明の組成物は、神経炎症、タンパク質ミスフォールディング及び／または環境暴露の結果である神経変性障害の治療または予防に有用であり得る。本発明の組成物は、家族性パーキンソンの治療に使用することができる。ＮＦκＢプロモーターの活性化は、ＴＬＲ４リガンドを介して媒介される。ＴＬＲ４は、マウスモデルＭＰＴＰにおいて細胞死を媒介することが知られ、パーキンソン病を模擬する。本発明の組成物を使用して、ＴＬＲ４シグナル伝達がＮＦκＢプロモーターを活性化する能力を阻害することができる。ＰＤに対して特に関連のあるもので、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４の両方は、ＰＤ患者の脳で上方制御されることが分かった［２７］。さらに、α−ｓｙｎは、ＴＬＲ２のリガンドとして記載されており［２８］、ＨＥＫ−ＴＬＲ４細胞を用いて、α−ｓｙｎがＴＬＲ４のリガンドでもあることを実証した。

本発明の組成物は、リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発することができる、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−６の分泌を減少させる。ＬＰＳによる細胞の処理は、環境因子に起因するパーキンソン病を模擬する。本発明の組成物を使用して、ＩＬ−６分泌を減少させることができる。本発明の組成物は、環境性パーキンソン病の治療に使用することができる。

本発明の組成物によって治療される神経変性疾患の例としては、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；多発性硬化症；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；ルー・ゲーリック病；運動ニューロン疾患；プリオン病；脊髄小脳変性症；脊髄性筋萎縮症；認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症；原発性進行性失語；軽度認知障害；ＨＩＶ関連認知障害及び大脳皮質基底核変性症が挙げられる。本発明の組成物によって治療されるさらなる神経変性疾患は、進行性炎症性ニューロパチーである。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、高齢患者で発症する神経変性障害の治療に有効であり得る。実施例は、本発明の組成物が、６５歳以上の患者で圧倒的に診断されるパーキンソン病を治療することができることを示す。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、６５歳以上の患者を治療するものである。他のある特定の実施形態では、患者は、４０〜６５歳である。他の実施形態では、患者は、４０歳を超える。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、老齢に関連する疾患、例えば、５０歳後に診断された疾患の治療に使用される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、タンパク質、特に、誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積によって媒介または特徴付けられる神経変性障害の治療に使用される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、灰白質のニューロン損失に関連する神経変性障害の治療に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、白質病変に関連しない神経変性障害を治療するものである。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、永続的症状に関連する神経変性障害の治療に使用される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、自己免疫障害でない神経変性障害の治療に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、多発性硬化症でない神経変性障害の治療に使用される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、特に、神経変性障害の治療において、ニューロン死の低減に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、特に、神経変性障害の治療において、ニューロンの保護に使用される。

本発明の組成物の神経保護特性は、実施例に示すように、組成物が、神経変性障害の発症または進行の予防または遅延に特に有効であり得ることを意味する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害の発症または進行の遅延に使用される。

微生物叢−腸−脳軸の調節
腸と脳の間の通信（微生物叢−腸−脳軸）は、双方向神経液性通信システムを介して生じる。腸に住む微生物叢が、脳の発達を調節し、微生物叢−腸−脳軸を介して行動表現型を産生できることが最近のエビデンスにより示されている。実際、多くの論評が、中枢神経系機能性の維持における微生物叢−腸−脳軸の役割を示唆し、中枢神経系障害及び状態の発症における微生物叢−腸−脳軸の機能不全を含意する［１７］、［２０］、［２９］。

脳と腸の間の双方向通信（すなわち、腸−脳軸）は、中枢神経系、神経内分泌及び神経免疫系、例えば、視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）軸、自律神経系（ＡＮＳ）の交感神経及び副交感神経アーム、例えば、腸管神経系（ＥＮＳ）及び迷走神経、及び腸内微生物叢を含む。

実施例に示すように、本発明の組成物は、微生物叢−腸−脳軸を調節し、神経変性障害に関連する細胞死を減少させることができる。したがって、本発明の組成物は、神経変性障害、特に、微生物叢−腸−脳軸の機能不全に関連するこれらの障害及び状態の治療または予防に有用であり得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；多発性硬化症；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；ルー・ゲーリック病；運動ニューロン疾患；プリオン病；脊髄小脳変性症；脊髄性筋萎縮症；認知症；例えば、レビー小体；脳血管性及び前頭側頭型認知症；原発性進行性失語；軽度認知障害；ＨＩＶ関連認知障害、及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防に有用であり得る。

本発明の組成物は、慢性疾患の治療または予防、他の治療法（例えば、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、グルタミン酸拮抗薬、及び／または抗コリン薬による治療）に反応しなかった患者における疾患の治療または予防、及び／または微生物叢−腸−脳軸の機能不全に関連する組織の損傷及び症状の治療または予防に特に有用であり得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳを調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、自律神経系（ＡＮＳ）を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、腸管神経系（ＥＮＳ）を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、視床下部、下垂体、副腎皮質（ＨＰＡ）軸を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経内分泌経路を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経免疫経路を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳ、ＡＮＳ、ＥＮＳ、ＨＰＡ軸及び／または神経内分泌及び神経免疫経路を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象の代謝産物及び／または腸透過性のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン作動性システムを調節する。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、神経系によって調節される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経系におけるシグナル伝達を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、中枢神経系のシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、感覚ニューロンにおけるシグナル伝達を調節する。他の実施形態では、本発明の組成物は、運動ニューロンにおけるシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＮＳにおけるシグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、ＡＮＳは、副交感神経系である。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、迷走神経のシグナル伝達を調節する。他の実施形態では、ＡＮＳは、交感神経系である。他の実施形態では、本発明の組成物は、腸管神経系におけるシグナル伝達を調節する。ある特定の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、胃腸管の管腔内容物に直接反応する。他の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、管腔内細菌によって産生された神経化学物質に間接的に反応する。他の実施形態では、ＡＮＳ及びＥＮＳニューロンのシグナル伝達は、管腔内細菌または腸内分泌細胞によって産生された神経化学物質に反応する。ある特定の好ましい実施形態では、ＥＮＳのニューロンは、ＣＮＳの機能に影響を及ぼす迷走神経求心性を活性化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、腸クロム親和性細胞の活性を調節する。

神経変性疾患
タウオパチーは、ヒト脳内の神経原線維またはグリア原線維のもつれにおけるタウタンパク質の病理学的凝集に関連する神経変性疾患である。アルツハイマー病は、タウ病理学の一例である。シヌクレイノパチー（α−シヌクレイノパチーとも呼ばれる）は、ニューロン、神経線維またはグリア細胞におけるα−シヌクレインの凝集の異常蓄積によって特徴付けられた神経変性疾患である。パーキンソン病は、シヌクレイノ病理学の一例である。

これらの２つの病理学の間には、臨床的及び病理学的な重複が存在する。パーキンソン病患者は、認知症を頻繁に有し、アルツハイマー病患者は、パーキンソニズムが現れることが多い［３０］。例えば、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群としても知られる）は、タウ病理学を有するが、際立ったパーキンソニズムももたらす［３１］。パーキンソニズムを引き起こすことで知られるＬＲＲＫ２の突然変異は、シヌクレイン、タウのどちらもないか、または両方のタンパク質の蓄積に関連する［３２］。

レビー小体病（ＬＢＤ）は、高齢者における認知症の最も一般的な原因のうちの１つである神経変性疾患である。ＬＢＤは、タウ病理学とシヌクレイン病理学の間の連続体の存在を例示する。ＬＢＤは、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、及びアルツハイマー病と臨床的及び病理学的な特徴を共有する［３０］。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、タウオパチー及び／またはシヌクレイノパチーの治療または予防に有用であり得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、タウオパチーの治療または予防に有用であり得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、シヌクレイノパチーの治療または予防に有用であり得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；及び認知症；例えば、レビー小体；脳血管性及び前頭側頭型認知症からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防に有用であり得る。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズムの治療または予防に有用であり得る。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群の治療または予防に有用であり得る。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は、認知症；例えば、レビー小体；脳血管性及び前頭側頭型認知症の治療または予防に有用であり得る。

パーキンソン病
パーキンソン病は、神経細胞の異種集団（ドーパミン産生細胞）の変性によって神経病理学的に特徴付けられた一般的な神経変性疾患である。パーキンソン病の臨床診断には、運動緩慢、及び以下の中核症状：安静時振戦；筋硬直及び姿勢反射障害のうちの少なくとも１つを必要とする。疾患の進行中に提示または発症し得る他の兆候及び症状は、自律神経障害（唾液漏、脂漏、便秘、排尿障害、性機能、起立性低血圧、多汗症）、睡眠障害及び嗅覚または温度覚の乱れである。パーキンソン病は、微生物叢−腸−脳軸の機能不全により発症または持続し得る神経変性疾患である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の治療または予防に使用される。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防方法に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む、組成物を提供する。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌株を含む組成物は、パーキンソン病のモデルにおける運動及び認知機能を改善し得る。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ株による治療は、中枢、自律、及び腸管神経系におけるシグナル伝達を調節し得る；ＨＰＡ軸経路の活性を調節し得る；神経内分泌及び／または神経免疫経路を調節し得る；対象の代謝産物、炎症マーカー、及び／または腸透過性のレベルを調節し得る、これらは全て、パーキンソン病の神経病理学に関与している。好ましい実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防方法に使用される、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の細菌株を含む組成物を提供する。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓを用いる組成物は、パーキンソン病の治療に特に有効であり得る。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の症状のうちの１つ以上を予防、減少、または軽減する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の１または２以上の中核症状を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における運動緩慢を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における安静時振戦；筋硬直及び／または姿勢反射障害を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、自律神経障害（唾液漏、脂漏、便秘、排尿障害、性機能、起立性低血圧、多汗症）、睡眠障害及び嗅覚または温度覚の乱れから選択される、パーキンソン病の進行に関連する１または２以上の症状を予防、減少、または軽減する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病と共存するうつ症状を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、言語記憶及び／または遂行機能を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、注意、作動記憶、言語流暢性及び／または不安を改善する。

他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病と共存する認知機能不全を予防、減少、または軽減する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病の進行を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、後の運動合併症を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、後の運動症状の変動を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ニューロンの欠損を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン型認知症（ＰＤＤ）の症状を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、遂行機能、注意及び／または作動記憶の障害を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン作動性神経伝達を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ドーパミン作動性神経伝達障害を予防、減少、または軽減する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症状または診断尺度に従って、パーキンソン病の症状を改善する。ある特定の実施形態では、パーキンソン病における運動機能の症状の改善を評価する検査は、統一パーキンソン病評価尺度である。特に、ＵＰＤＲＳ ＩＩは、日常生活の活動を考慮し、ＵＰＤＲＳ ＩＩＩは、運動検査を考慮する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性または診断検査及び／または尺度に従って、ＰＤＤに関連する症状を改善する。ある特定の実施形態では、検査または尺度は、ホプキンズ言語学習検査−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）；デリスカプラン実行機能システム（Ｄ−ＫＥＦＳ）色単語緩衝試験；ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ １７；うつ病）；ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ；不安）及び統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ；ＰＤ症状の重篤度）から選択される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、精神及び神経障害を評価するための臨床包括的印象−包括的改善（ＣＧＩ−Ｉ）尺度を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病を有する対象の包括的、社会的、及び職業的障害に対して肯定的効果を示す。

アルツハイマー病及び認知症
ＤＳＭ−５では、用語「認知症」は、用語「重度神経認知障害」及び「軽度神経認知障害」と置き換えられた。神経認知障害は、異種クラスの精神疾患である。最も一般的な神経認知障害は、アルツハイマー病、続いて、脳血管性認知症、またはその２つの混合形態である。他の形態の神経変性障害（例えば、レビー小体病、前頭側頭型認知症、パーキンソン型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）は、認知症に伴う。

また、アルツハイマー病及び認知症は、ニューロンの欠損によって特徴付けられるため、本発明の組成物の実施例に示す神経保護及び神経増殖効果は、それらが、これらの状態の治療または予防に有用であり得ることを示す。

ＤＳＭ−５下の認知症に対する症状の基準は、学習及び記憶；言語；遂行機能；複雑性注意；知覚運動及び社会的認知から選択される１または２以上の認知領域におけるパフォーマンスの前のレベルからの著しい認知機能低下のエビデンスである。認知欠損は、日常活動の独立性に干渉しなければならない。加えて、認知欠損は、譫妄の状況の中で排他的には生じず、かつ、別の精神障害（例えば、ＭＤＤまたは統合失調症）によって良く説明されない。

一次症状に加えて、神経変性障害を有する対象は、動揺、攻撃性、うつ病、不安、無気力、精神病及び睡眠覚醒サイクルの乱れを含む行動及び精神症状を示す。

神経変性障害は、微生物叢−腸−脳軸の機能不全により発症または持続し得る。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における神経変性障害の治療または予防に使用される。好ましい実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病である。他の実施形態では、神経変性障害は、脳血管性認知症；混合型アルツハイマー病及び脳血管性認知症；レビー小体病；前頭側頭型認知症；パーキンソン型認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病；ハンチントン病；及びウェルニッケ・コルサコフ症候群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象における神経変性障害の症状のうちの１つ以上を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、対象における認知機能低下の発生を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、学習及び記憶；言語；遂行機能；複雑性注意；知覚運動及び社会的認知から選択される１または２以上の認知領域における神経変性障害を有する対象のパフォーマンスのレベルを改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、動揺、攻撃性、うつ病、不安、無気力、精神病及び睡眠覚醒サイクルの乱れから選択される神経変性障害に関連する１または２以上の行動及び精神症状の発生を予防、減少、または軽減する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、前臨床段階において疑われる病原性メカニズムに介入することで、症候性疾患を予防、減少、または軽減する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、症状進行の減速または停止による疾患緩和を改善する。いくつかの実施形態では、症状進行の減速または停止は、基になる神経病理学的プロセスを遅延するエビデンスと相関する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、強化認知及び機能改善を含む、神経変性障害の症状を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、認知症（ＢＰＳＤ）の行動及び精神症状を改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害を有する対象が日常活動に着手する能力を改善する。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病を有する対象における認知及び機能の両方を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病を有する対象における認知エンドポイントを改善する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病を有する対象における機能的エンドポイントを改善する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病を有する対象における認知及び機能的エンドポイントを改善する。さらに別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルツハイマー病を有する対象における全体臨床反応（グローバルエンドポイント）を改善する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、症候性または診断検査に従って、神経変性障害の症状を改善する。ある特定の実施形態では、アルツハイマー病（及び他の神経変性障害）の症状の改善を評価する検査は、客観的認知、日常生活動作、変化の総合評価、健康に関連した生活の質の検査、及び神経変性障害の行動及び精神症状を評価する検査から選択される。

ある特定の実施形態では、症状の改善の評価のための客観的認知検査は、アルツハイマー病評価尺度−認知副尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、及び古典的なＡＤＡＳ尺度を使用する。ある特定の実施形態では、認知の症状の改善は、アルツハイマー病で使用される神経生理学的試験用バッテリー（ＮＴＢ）を用いて評価される。

いくつかの実施形態では、変化の総合評価検査は、精神及び神経障害を評価するための臨床包括的印象−包括的改善（ＣＧＩ−Ｉ）尺度を使用する。いくつかの実施形態では、包括的尺度は、臨床面接による認知症変化印象尺度（ＣＩＢＩＣ ｐｌｕｓ）である。いくつかの実施形態では、包括的尺度は、アルツハイマー病共同研究ユニットによる変化に対する臨床医の包括的印象（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）である。

ある特定の実施形態では、健康に関連した生活の質の尺度は、アルツハイマー病関連ＱＯＬ（ＡＤＲＱＬ）及びＱＯＬ−アルツハイマー病（ＱＯＬ−ＡＤ）である。

ある特定の実施形態では、神経変性障害の行動及び精神症状を評価する検査は、アルツハイマー病評価尺度（ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）；認知症の行動評価尺度（ＢＲＳＤ）；神経精神症状評価表（ＮＰＩ）；及びコーエン・マンスフィールド激越評価表（ＣＭＡＩ）における行動病理学から選択される。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害を治療する別の治療法と併用する場合に、神経変性障害の予防、減少、または軽減に特に有効である。ある特定の実施形態では、かかる治療法には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、及びメマンチンが含まれる。

神経化学的因子、神経ペプチド及び神経伝達物質及び微生物叢−腸−脳軸
上に概説されたように、微生物叢−腸−脳軸は、多くの異なる生理系によって調節される。微生物叢−腸−脳軸は、多くのシグナル伝達分子によって調節される。これらのシグナル伝達分子レベルの変化は、神経変性疾患をもたらす。本発明者らによって行われた実験は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ種、特に、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓの投与が、インドール及びキヌレニンのレベルを調節することができることを示唆する。これらの代謝産物の調節異常は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病をもたらし得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脳内モノアミン及びそれらの代謝産物のレベルを調節する。好ましい実施形態では、代謝産物は、キヌレニンである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、キヌレニンを調節する。これは、トリプトファン代謝の主要経路であり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）産生への経路として機能する。キヌレニンは代謝されて、神経活性化合物、例えば、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）及び３−ヒドロキシ−１−キヌレニン（３−ＯＨ−１−ＫＹＮ）になり、さらなるステップで、キノリン酸（ＱＵＩＮ）になることができる。キヌレニン経路の調節異常は、免疫系の活性化、及び潜在的に神経毒性な化合物の蓄積をもたらし得る。キヌレニン代謝の変化は、パーキンソン病の発症に関与し得る。キヌレニンレベルは、ＰＤを有する患者の前頭皮質、被殻、及び黒質緻密部において減少することが示されている［３３］。従って、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、パーキンソン病の治療におけるキヌレニンレベルの増加に使用される。

本発明のある特定の実施形態では、本発明の組成物は、キヌレニンレベルを増加させることができる。キヌレニンレベルの増加は、ヒトドーパミン作動性神経芽腫細胞株におけるＭＰＰ＋誘発ニューロン細胞死をインビトロで減衰することが示されている［３４］。ある特定の実施形態では、キヌレニン及びキヌレン酸は、ＧＩアリール炭化水素受容体（Ａｈｒ）及びＧＰＲ３５受容体を活性化することができる。Ａｈｒ受容体の活性化は、ＩＬ−２２産生を誘発し、局所炎症を阻害することができる。ＧＰＲ３５の活性化は、イノシトール三リン酸の産生、及びＣａ２＋動員を誘発する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、インドールのレベルを調節する。好ましい実施形態では、代謝産物は、キヌレニンである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、トリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニンを調節する。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、神経化学的因子、神経ペプチド、及び神経伝達物質のレベルによって調節される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経化学的因子、神経ペプチド、及び神経伝達物質のレベルを調節する。したがって、ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＣＮＳ生化学を直接変える。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレベルによって調節される。したがって、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡレベルを調節する。ＧＡＢＡは、ニューロン興奮性を減少させる抑制性神経伝達物質である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡレベルを増加させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡレベルを減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＡＢＡ作動性神経伝達を変更する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、中枢神経系の異なる領域におけるＧＡＢＡ転写レベルを調節する。ある特定の実施形態では、由来ＧＡＢＡは、血液脳関門を交差し、神経伝達に直接影響を与える。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、海馬、扁桃体及び／または青斑核におけるＧＡＢＡの減少をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、皮質領域におけるＧＡＢＡの増加をもたらす。

免疫応答
微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、免疫応答及び炎症性因子及びマーカーの変更によって調節される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫応答を調節し得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、循環神経免疫シグナル伝達分子の全身レベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、炎症性サイトカイン産生及び炎症を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、炎症状態を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ−６産生及び分泌を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＦκＢプロモーターの活性化を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、強力な炎症誘発性エンドトキシンリポ多糖（ＬＰＳ）によるＩＬ−６産生の活性化を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＬＰＳ及びα−シヌクレイン変異タンパク質、例えば、Ａ５３ＴによるＮＦκＢプロモーターの活性化を調節することができる。サイトカインの循環レベルの増加は、様々な神経変性障害、例えば、パーキンソン病、認知症及びアルツハイマー病に密接に関連する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害の治療において、ＩＬ−６レベル及び／またはＮＦκＢレベルの低減に使用される。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、代謝産物のレベルによって調節される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢代謝産物の全身レベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルを調節する。ある特定の実施形態では、ＳＣＦＡのレベルは、増加または減少する。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、酪酸（ＢＡ）（または酪酸）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、プロピオン酸（ＰＰＡ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＳＣＦＡが血液脳関門を交差する能力を調節する。

ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、遺伝子発現の重要なエピジェネティック調節因子である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化の不均衡は、アポトーシスをもたらし得る。かかるヒストン脱アセチル化酵素の調節異常は、加齢による神経変性疾患に関連する病因、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及び認知機能低下に関与していた［３５］。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素活性を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素活性を減少することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヒストンアセチラーゼ活性を減少することができる。

神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症を有する患者は、高レベルの脂質過酸化を示す。脂質は、活性酸素種による酸化に対して脆弱であり、脳は、多価不飽和脂肪酸が豊富である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脂質過酸化を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脂質過酸化を減少することができる。活性酸素種に起因する酸化的損傷の減少を使用して、早期の神経変性疾患を標的にすることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、早期の神経変性の治療に使用される。また、したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害の発症の予防に使用される。かかる実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害を発症するリスクがあると同定された患者に使用されてよい。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、腸透過性のレベルによって調節される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管上皮の完全性を変更する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の透過性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の防御機能及び完全性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管運動性を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管内腔から血流への代謝産物及び炎症性シグナル伝達分子の転座を調節する。

微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、胃腸管中の微生物叢組成物によって調節される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管の微生物叢組成物を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、毒性代謝産物（例えば、ＬＰＳ）の微生物叢及び関連の増加を予防する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管中のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍのレベルを調節する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、胃腸管中のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍのレベルを減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉのレベルを減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、有害な嫌気性細菌の増殖、及びこれらの細菌によって産生された神経毒の産生を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ及び／またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの微生物叢レベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属及び／またはＡｌｃａｌｉｇｅｎａｃｅａｅファミリーの微生物叢レベルを調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ及び／またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉのレベルを増加させる。

脳損傷
実施例は、本発明の組成物が、神経保護であり、ＨＤＡＣ阻害活性を有することを示している。ＨＤＡＣ２は、脳卒中からの機能回復の重要な標的であり［３６］、ＨＤＡＣ阻害は、白質傷害を予防することができるため［３７］、本発明の組成物は、脳損傷の治療に有用であり得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、脳損傷は、外傷性脳損傷である。いくつかの実施形態では、脳損傷は、後天性脳損傷である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、外傷がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、腫瘍がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳卒中がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳出血がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳炎がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳低酸素症がもたらす脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳無酸素症がもたらす脳損傷の治療に使用される。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、脳卒中の治療に使用される。実施例に示す効果は、脳卒中の治療に特に関連する。脳卒中は、脳の少なくとも一部への血流が遮断されると発生する。脳組織に酸素及び栄養素を提供し、脳組織から老廃物を除去するための血液の十分な供給がなくなると、脳細胞は、急速に死に始める。脳卒中の症状は、不十分な血流の影響を受ける脳の領域に依存する。症状には、麻痺、痺れまたは筋肉の衰弱、平衡感覚障害、眩暈、突然の激しい頭痛、発語障害、記憶喪、推論能力の喪失、突然の意識混濁、視力障害、昏睡または死さえが含まれる。脳卒中は、脳発作または脳血管障害（ＣＶＡ）とも呼ばれる。十分な血流が短時間で回復すれば、脳卒中の症状は短い。しかしながら、不十分な血流がかなりの期間続くと、症状は永続的になり得る。

いくつかの実施形態では、脳卒中は、脳虚血である。脳虚血は、代謝要求を満たすための脳の組織への血流が不十分な場合に生じる。いくつかの実施形態では、脳虚血は、限局性脳虚血、すなわち、脳の特定領域に限局している。いくつかの実施形態では、脳虚血は、広範囲の脳虚血、すなわち、脳組織の広域を包含している。局所脳虚血は、脳血管が部分的または完全に閉塞され、脳の特定領域への血流が低下している場合に概して生じる。いくつかの実施形態では、限局性脳虚血は、虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態では、虚血性脳卒中は、血栓性、すなわち、脳血管で発症し、血流を制限または遮断する血栓または血餅に起因する。いくつかの実施形態では、虚血性脳卒中は、血栓性脳卒中である。いくつかの実施形態では、虚血性脳卒中は、塞栓性、すなわち、血流を介して移動し、その起点から離れた部位で血流を制限または遮断する塞栓または付着していない塊に起因する。いくつかの実施形態では、虚血性脳卒中は、塞栓性脳卒中である。広範囲の脳虚血は、脳全体への血流が遮断または減少している場合に概して生じる。いくつかの実施形態では、広範囲の脳虚血は、低灌流に起因する、すなわち、発作による。いくつかの実施形態では、広範囲の脳虚血は、心停止の結果である。

いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳虚血を罹患しているを罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、限局性脳虚血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、虚血性脳卒中を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、血栓性脳卒中を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、塞栓性脳卒中を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、広範囲の脳虚血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、低灌流を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、心停止を罹患している。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳虚血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、限局性脳虚血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、虚血性脳卒中の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、血栓性脳卒中の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、塞栓性脳卒中の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、広範囲の脳虚血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、低灌流の治療に使用される。

いくつかの実施形態では、脳卒中は、出血性脳卒中である。出血性脳卒中は、脳内または脳周囲の出血に起因し、脳の細胞及び組織への腫れ、圧力及び損傷をもたらす。出血性脳卒中は、概して、弱くなった血管が破裂し、脳周囲に出血した結果である。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中は、脳内出血、すなわち、脳組織自体内の出血に起因する。いくつかの実施形態では、脳内出血は、実質内出血に起因する。いくつかの実施形態では、脳内出血は、脳室内出血に起因する。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中は、くも膜下出血、すなわち、脳組織の外で発生するが、まだ頭蓋内の出血である。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中は、脳アミロイド血管症の結果である。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中は、脳動脈瘤の結果である。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中は、脳動静脈奇形（ＡＶＭ）の結果である。

いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、出血性脳卒中を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳内出血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、実質内出血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳室内出血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、くも膜下出血を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳アミロイド血管症を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳動脈瘤を罹患している。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳ＡＶＭを罹患している。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、出血性脳卒中の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳内出血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、実質内出血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳室内出血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、くも膜下出血の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳アミロイド血管症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳動脈瘤の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳ＡＶＭの治療に使用される。

中断期間後の脳への十分な血流の回復は、脳卒中に関連する症状の軽減に有効であるが、逆説的に、脳組織へのさらなる損傷をもたらし得る。中断期間中、患部組織は、酸素及び栄養素の欠如に苦しみ、血流の突然の回復は、酸化ストレスの誘発を通じて、炎症及び酸化的損傷をもたらし得る。これは、再灌流障害として知られ、脳卒中の後だけでなく、心臓発作の後でも十分に立証されており、すなわち、虚血もしくは酸欠の期間後に血液供給が組織に戻る場合の他の組織損傷である。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、脳卒中がもたらす再灌流障害を罹患している。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳卒中がもたらす再灌流障害の治療に使用される。

一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は、軽度の脳卒中としばしば呼ばれ、より重篤な脳卒中に対する認識された警告サインである。従って、１または２以上のＴＩＡを罹患している対象は、脳卒中のリスクがより高い。いくつかの実施形態では、脳損傷と診断された対象は、ＴＩＡを罹患している。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＴＩＡの治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＴＩＡを罹患している対象における脳損傷の治療に使用される。

高血圧、高血中コレステロール、脳卒中の家族歴、心臓病、糖尿病、脳動脈瘤、動静脈奇形、鎌状赤血球症、血管炎、出血障害、非ステロイド性抗炎症薬の使用（ＮＳＡＩＤ）、たばこの喫煙、大量のアルコール飲酒、違法薬物使用、肥満、身体活動不足、及び不健康な食事は全て、脳卒中のリスク因子であると考えられる。特に、血圧の低減が、虚血性及び出血性脳卒中の両方を予防することが決定的に示されている［３８、３９］。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、脳卒中の少なくとも１つのリスク因子を有する対象における脳損傷の治療に使用される。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中の２つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中の３つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中の４つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中の５つ以上のリスク因子を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高血圧を有する。いくつかの実施形態では、対象は、高血中コレステロールを有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中の家族歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、心臓病を有する。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳動脈瘤を有する。いくつかの実施形態では、対象は、動静脈奇形を有する。いくつかの実施形態では、対象は、血管炎を有する。いくつかの実施形態では、対象は、鎌状赤血球症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、出血障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、非ステロイド性抗炎症薬の使用歴（ＮＳＡＩＤ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、たばこを喫煙する。いくつかの実施形態では、対象は、大量のアルコールを飲酒する。いくつかの実施形態では、対象は、違法薬物を使用する。いくつかの実施形態では、対象は、肥満である。いくつかの実施形態では、対象は、体重過剰である。いくつかの実施形態では、対象は、身体活動不足を有する。いくつかの実施形態では、対象は、不健康な食事を有する。

実施例は、本発明の組成物が、脳損傷の治療、及び障害事象が発生する前に投与した場合に回復を助けるのに有用であり得ることを示す。従って、本発明の組成物は、脳損傷、例えば、脳卒中のリスクがある対象に投与した場合、脳損傷の治療に特に有用であり得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、潜在的な脳損傷、好ましくは、脳卒中に起因する損傷の低減に使用される。組成物は、潜在的な脳損傷が発生する前に投与した場合、特に、脳損傷のリスクがあると同定された患者に投与した場合に起因した損傷を低下させ得る。

実施例は、本発明の組成物が、脳損傷の治療、及び障害事象が発生する前に投与した場合に回復を助けるのに有用であり得ることを示す。従って、本発明の組成物は、脳損傷、例えば、脳卒中の後に対象に投与した場合の脳損傷の治療に特に有用であり得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、運動障害の低減によって脳損傷を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、運動機能の改善によって脳損傷を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、筋力の改善によって脳損傷を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、記憶の改善によって脳損傷を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、社会的認識の改善によって脳損傷を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経学的機能の改善によって脳損傷を治療する。

脳損傷の治療は、例えば、症状の重篤度の軽減を指し得る。また、脳損傷の治療は、脳卒中の後の神経学的障害の低減を指し得る。脳卒中の治療に使用される本発明の組成物は、例えば、脳卒中のリスクがあると同定された患者において、脳卒中の発症に先立って対象に提供され得る。脳卒中の治療に使用される本発明の組成物は、脳卒中が発生した後、例えば、回復中に提供され得る。脳卒中の治療に使用される本発明の組成物は、回復の急性期（すなわち、脳卒中後の１週間まで）中に提供され得る。脳卒中の治療に使用される本発明の組成物は、回復の亜急性期（すなわち、脳卒中後の１週間から３ヵ月まで）中に提供され得る。脳卒中の治療に使用される本発明の組成物は、回復の慢性期（脳卒中後の３ヵ月から）中に提供され得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、二次的作用物質と併用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、アスピリンまたは組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）と併用される。他の二次的作用物質には、他の抗血小板物質（例えば、クロピドグレル）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン、ワルファリン、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバンまたはリバロキサバン）、抗高血圧薬（例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬またはアルファ遮断薬）またはスタチンが含まれる。本発明の組成物は、二次的作用物質に対する患者の反応を改善し得る。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、組織に対する虚血の影響を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、虚血に起因する組織に対する損傷の量を減少させる。ある特定の実施形態では、虚血によって損傷した組織は、脳組織である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、壊死または壊死細胞数を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、アポトーシスまたはアポトーシス細胞数を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、壊死及びアポトーシス細胞の数を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、壊死及び／またはアポトーシスによる細胞死を予防する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、虚血に起因する壊死及び／またはアポトーシスによる細胞死を予防する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、虚血によって損傷した組織の回復を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、壊死細胞及び／またはアポトーシス細胞のクリアランスの速度を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、壊死細胞及び／またはアポトーシス細胞のクリアランスの有効性を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、組織内の細胞の置換及び／または再生を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、虚血によって損傷した組織内の細胞の置換及び／または再生を改善する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（例えば、生検時に）組織の全体組織構造を改善する。

投与の形態
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株による腸への送達及び／または腸への部分もしくは全体定着を可能にするために胃腸管に投与されるべきである。概して、本発明の組成物は、経口で投与されるが、これらは、経直腸的に、鼻腔内に、または頬側もしくは舌下経路を介して投与されてよい。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、泡として、スプレーまたはゲルとして投与されてよい。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、坐薬、例えば、肛門坐薬として、例えば、カカオ脂（ココアバター）、合成硬質脂肪（例えば、坐剤用基材、ウィテップゾール）、グリセロ−ゼラチン、ポリエチレングリコール、または石鹸グリセリン組成物の形態で投与されてよい。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、チューブ、例えば、鼻腔栄養チューブ、経口胃チューブ、胃チューブ、経空腸チューブ（Ｊチューブ）、経皮的内視鏡下胃瘻造設術（ＰＥＧ）、またはポート、例えば、胃、空腸及び他の好適なアクセスポートへのアクセスを付与する胸壁ポートを介して胃腸管に投与される。

本発明の組成物は、一度で投与されてよく、または治療レジメンの部分として逐次的に投与されてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、連日投与されるべきである。

本発明のある特定の実施形態では、本発明による治療は、患者の腸内微生物叢のアセスメントを伴う。治療は、本発明の株の送達及び／またはそれによる部分的もしくは全体的定着が達成されず、その結果、効能が観察されないことになるとき、繰り返されてよく、あるいは、治療は、送達及び／または部分的もしくは全体的定着が成功裏でありかつ効能が観察されるときに中止されてよい。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、妊娠した動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに、その子宮内の胎児及び／または生まれた後の小児において発症する炎症性または自己免疫疾患を予防するために投与されてよい。

本発明の組成物は、神経変性疾患と診断された、あるいは神経変性疾患のリスクがあると同定された患者に投与されてよい。組成物は、健常な患者における神経変性疾患の発症を予防するための予防対策として投与されてもよい。

本発明の組成物は、異常な腸内微生物叢を有すると同定されている患者に投与されてよい。例えば、患者は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、特に、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓによる定着が縮小しているか、または定着がないかであり得る。

本発明の組成物は、食品、例えば、栄養補助食品として投与されてよい。

概して、本発明の組成物は、ヒトの治療のためのものであるが、単胃哺乳動物、例えば、家禽、ブタ、ネコ、イヌ、ウマまたはウサギを含めた動物を治療するのに使用されてよい。本発明の組成物は、動物の成長及びパフォーマンスを向上させるのに有用であり得る。動物に投与されるとき、経口胃管栄養法が使用されてよい。

組成物
概して、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、組成物は、凍結乾燥形態で調合される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒またはゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを含んでいてよい。

好ましくは、本発明の組成物は、凍結乾燥されている細菌を含む。細菌の凍結乾燥は、確立された手順であり、関連のガイダンスは、例えば、参照文献［４０〜４２］において入手可能である。

あるいは、本発明の組成物は、生きている、活性な細菌培養物を含んでいてよい。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、不活性化されていない、例えば、熱不活性化されていない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、殺傷されていない、例えば、熱殺傷されていない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、弱毒化されていない、例えば、熱弱毒化されていない。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、殺傷されていない、不活性化されていない及び／または弱毒化されていない。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、生きている。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、生存可能である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は、腸に部分的または全体的に定着することが可能である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物における細菌株は生存可能であり、腸に部分的または全体的に定着することが可能である。

いくつかの実施形態では、組成物は、生きている細菌株と殺傷されている細菌株との混合物を含む。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、腸への細菌株の送達を可能にするようにカプセル化されている。カプセル化は、目標箇所に送達するまで、例えば、ｐＨの変化によって引き起こされる場合がある化学的または物理的刺激、例えば、圧力、酵素活性または物理的崩壊による破断を通しての劣化から組成物を保護する。いずれの適切なカプセル化方法が使用されてもよい。例示的なカプセル化技術として、多孔質マトリクス内への取り込み、固体担体表面への付着または吸着、凝集によるまたは架橋剤を用いた自己会合、及び微多孔膜またはマイクロカプセルの後の機械的拘束が挙げられる。本発明の組成物を調製するのに有用であり得るカプセル化についてのガイダンスは、例えば、参照文献［４３］及び［４４］において入手可能である。

組成物は、経口で投与されてよく、錠剤、カプセルまたは粉末の形態であってよい。カプセル化された製品が好ましい、なぜなら、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａが嫌気性生物であるからである。他の成分（例えば、ビタミンＣなど）が、インビボでの送達及び／または部分的もしくは全体的定着並びに生存を改善するように脱酸素剤及びプレバイオティック基質として含まれていてよい。あるいは、本発明のプロバイオティック組成物は、食品もしくは栄養製品、例えば、ミルクもしくはホエイベースの発酵乳製品として、または医薬製品として経口で投与されてよい。

組成物は、プロバイオティックとして調合されてよい。

本発明の組成物は、治療有効量の本発明の細菌株を含む。治療有効量の細菌株は、患者への有益な効果を発揮するのに十分である。治療有効量の細菌株は、患者の腸への送達及び／または部分的もしくは全体的定着を結果として生じさせるのに十分であり得る。

例えば、ヒト成人への細菌の好適な１日量は、約１×１０^３〜約１×１０^１１個のコロニー形成単位（ＣＦＵ）；例えば、約１×１０^７〜約１×１０^１０ＣＦＵ；別の例において、約１×１０^６〜約１×１０^１０ＣＦＵであってよい。

ある特定の実施形態では、組成物は、組成物の重量に対して約１×１０^６〜約１×１０^１１ＣＦＵ／ｇ；例えば約１×１０^８〜約１×１０^１０ＣＦＵ／ｇの量で細菌株を含有する。用量は、例えば、１ｇ、３ｇ、５ｇ及び１０ｇであってよい。

典型的には、プロバイオティック、例えば本発明の組成物は、少なくとも１つの好適なプレバイオティック化合物と任意選択的に組み合わされる。プレバイオティック化合物は、通常、上部消化管において分解または吸収されない、非消化性炭水化物、例えば、オリゴ−もしくは多糖、または糖アルコールである。公知のプレバイオティクスとして、市販品、例えば、イヌリン及びトランスガラクト−オリゴ糖が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明のプロバイオティック組成物は、組成物の合計重量に対して約１〜約３０重量％（例えば、５〜２０重量％）の量でプレバイオティック化合物を含む。炭水化物は、フラクト−オリゴ糖（またはＦＯＳ）、短鎖フラクト−オリゴ糖、インスリン、イソマルト−オリゴ糖、ペクチン、キシロ−オリゴ糖（またはＸＯＳ）、キトサン−オリゴ糖（またはＣＯＳ）、β−グルカン、アラビアガム変性及び耐性デンプン、ポリデキストロース、Ｄ−タガトース、アカシアファイバ、イナゴマメ、オート麦、並びにシトラスファイバからなる群から選択されてよい。一態様では、プレバイオティクスは、短鎖フラクト−オリゴ糖（簡潔のために、以下本明細書においてＦＯＳｓ−ｃ．ｃと示す）であり；前記ＦＯＳｓ−ｃ．ｃ．は消化性炭水化物ではなく、テンサイ糖の転換によって一般に得られ、３つのグルコース分子が結合しているサッカロース分子を含んでいる。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害の治療または予防のための別の治療用化合物と併用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、神経保護または神経増殖を調節する栄養補助食品と共に投与される。好ましい実施形態では、栄養補助食品は、栄養ビタミン類を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、ビタミン類は、ビタミンＢ６、マグネシウム、ジメチルグリシン（ビタミンＢ１６）、及びビタミンＣである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、別のプロバイオティックと組み合わせて投与される。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性疾患に対する第２剤の効果の増強に使用される。本発明の組成物の免疫調節効果は、従来の治療、例えば、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、グルタミン酸拮抗薬、または抗コリン薬（これらは、本発明の組成物と組み合わせて（逐次または同時に）投与される例示の二次的作用物質である）の影響を脳により受けやすくさせ得る。

本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでいてよい。かかる好適な賦形剤の例は、参照文献［４５］において見出され得る。治療的使用のための許容される担体または希釈剤は、薬剤分野において周知されており、例えば、参照文献［４６］において記載されている。好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路及び標準の薬務に関して選択され得る。医薬組成物は、上記担体、賦形剤または希釈剤として、またはこれに加えて、いずれの好適な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含んでいてもよい。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、自由流動ラクトース、β−ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤、安定剤、染料、及びさらなる香味剤が、医薬組成物において付与されていてよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、システイン、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁剤が使用されてもよい。

本発明の組成物は、食品として調合されてよい。例えば、食品は、例えば、栄養補助食品において、本発明の治療効果に加えて、栄養的利益を付与してよい。同様に、食品は、本発明の組成物の風味を向上するように、または組成物を、医薬組成物よりもむしろ、一般食料とより類似することによって、消費するのにより魅力的であるようにするように調合されてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ミルクベースの製品として調合される。用語「ミルクベースの製品」は、変動する脂肪分を有する、いずれの液体または半固体のミルク−またはホエイベースの製品も意味する。ミルクベースの製品は、例えば、ウシのミルク、ヤギのミルク、ヒツジのミルク、スキムミルク、ホールミルク、いずれの処理もしていない粉ミルク及びホエイからの還元ミルク、または加工品、例えば、ヨーグルト、凝固したミルク、カード、酸乳、酸全乳、バターミルク及び他の酸乳製品であり得る。別の重要な群としては、ミルク飲料、例えば、ホエイ飲料、発酵乳、コンデンスミルク、乳幼児ミルク；フレーバーミルク、アイスクリーム；ミルク含有食品、例えば、スイーツが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の属からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の属からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａの１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の属からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の属からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他の種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の１または２以上の細菌株を含み、いずれの他のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌も含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別のＲｏｓｅｂｕｒｉａ種からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、単一細菌株または種を含有し、いずれの他の細菌株または種を含有しない。かかる組成物は、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の他の細菌株または種を含んでいてよい。かかる組成物は、他の生物種を実質的に含まない培養であってもよい。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の単一細菌株を含み、いずれの他の株からの細菌を含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の株からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ種の単一細菌株を含み、いずれの他の株からの細菌を含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の株からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ種の単一細菌株を含み、いずれの他の株からの細菌を含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の株からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ種の単一細菌株を含み、いずれの他の株からの細菌を含有せず、または、ほんの僅少なもしくは生物学的に関連のない量の別の株からの細菌を含む、治療に使用される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１を超える細菌株を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同種内からの１を超える株（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５を超える株）を含み、任意選択的に、いずれの他の種からの細菌も含有しない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同種内からの５０未満の株（例えば、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１２、１０、９、８、７、６、５、４または３未満の株）を含み、任意選択的に、いずれの他の種からの細菌も含有しない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同種内からの１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１５、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５０、２〜４０、２〜３０、２〜２０、２〜１５、２〜１０、２〜５、６〜３０、６〜１５、１６〜２５、または３１〜５０株を含み、任意選択的に、いずれの他の種からの細菌も含有しない。本発明は、上記のいずれの組み合わせも含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、微生物共同体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、微生物共同体の一部としてＲｏｓｅｂｕｒｉａ細菌株を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ細菌株は、腸においてインビボで生きることができる、他の属からの１または２以上の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５または２０の）他の細菌株と組み合わせて存在する。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、異なる属からの細菌株と組み合わせたＲｏｓｅｂｕｒｉａの細菌株を含む。いくつかの実施形態では、微生物共同体は、単一の生物、例えば、ヒトの糞便試料から得られた２以上の細菌株を含む。いくつかの実施形態では、微生物共同体は、本来は一緒には見られない。例えば、いくつかの実施形態では、微生物共同体は、少なくとも２の異なる生物の糞便試料から得られた細菌株を含む。いくつかの実施形態では、２の異なる生物は、同種、例えば、２の異なるヒトからのものである。いくつかの実施形態では、２の異なる生物は、ヒト乳児及びヒト成人である。いくつかの実施形態では、２の異なる生物は、ヒト及び非ヒト哺乳動物である。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、株ＭＲｘ０００１と同じ安全性及び治療効果特性を有するが、ＭＲｘ０００１ではない、またはＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓでもない細菌株をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、株Ａと同じ安全性及び治療効果特性を有するが、株Ａではない、またはＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓでもない細菌株をさらに含む。

本発明の組成物が１を超える細菌株、種または属を含むいくつかの実施形態では、個々の細菌株、種または属は、別々、同時または逐次投与用であってよい。例えば、組成物は、１を超える細菌株、種もしくは属の全てを含んでいてよく、または細菌株、種もしくは属は、別々に貯蔵されてよく、また、別々に、同時にもしくは逐次的に投与されてよい。いくつかの実施形態では、１を超える細菌株、種または属は、別々に貯蔵されているが、使用前に一緒に混合される。

いくつかの実施形態では、本発明において使用される細菌株は、ヒト成人の糞便から得られる。本発明の組成物が１を超える細菌株を含むいくつかの実施形態では、細菌株の全てがヒト成人の糞便から得られ、または、他の細菌株が存在するとき、ほんの僅少な量でのみ存在する。細菌は、ヒト成人の糞便から得られ、本発明の組成物において使用された後に培養されてよい。

いくつかの実施形態では、本発明において使用される細菌株は、ヒト幼児の糞便から得られる。本発明の組成物が１を超える細菌株を含むいくつかの実施形態では、細菌株の全てがヒト幼児の糞便から得られ、または、他の細菌株が存在するとき、ほんの僅少な量でのみ存在する。細菌は、ヒト幼児の糞便から得られ、本発明の組成物において使用される前に培養されてよい。

上述のように、いくつかの実施形態では、１または２以上のＲｏｓｅｂｕｒｉａ細菌株は、本発明の組成物において唯一の治療的活性剤（複数可）である。いくつかの実施形態では、組成物における細菌株（複数可）は、本発明の組成物において唯一の治療的活性剤（複数可）である。

本発明による使用のための組成物は、販売承認を必要としてもしなくてもよい。

ある特定の実施形態では、本発明は、前記細菌株が凍結乾燥されている、上記医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、前記細菌株が噴霧乾燥されている、上記医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、細菌株が、凍結乾燥または噴霧乾燥されており、また、生きている、上記医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、細菌株が、凍結乾燥または噴霧乾燥されており、また、生存可能である、上記医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、細菌株が、凍結乾燥または噴霧乾燥されており、また、腸に部分的または全体的に定着することが可能である、上記医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、細菌株が、凍結乾燥または噴霧乾燥されており、また、生存可能でありかつ腸に部分的または全体的に定着することが可能である、上記医薬組成物を提供する。

いくつかの場合では、凍結乾燥されている細菌株は、投与前に再構成される。いくつかの場合では、再構成は、本明細書に記載されている希釈剤の使用による。

本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含んでいてよい。

ある特定の実施形態では、本発明は、本発明の細菌株；及び薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物であって、細菌株が、それを必要とする対象に投与した場合、神経変性障害の治療に十分な量である、医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、本発明の細菌株；及び薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物であって、細菌株が、神経変性障害の治療または予防に十分な量である、医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、上記医薬組成物であって、細菌株の量が、組成物の重量に対してグラム当たり約１×１０^３〜約１×１０^１１個のコロニー形成単位である、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、１ｇ、３ｇ、５ｇまたは１０ｇの用量で投与される、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、経口、直腸、皮下、鼻、頬側、及び舌下からなる群から選択される方法によって投与される、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される担体を含む、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、エタノール、グリセロール及び水からなる群から選択される希釈剤を含む、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、自由流動ラクトース、β−ラクトース、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択される賦形剤を含む、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、防腐剤、酸化防止剤及び安定剤の少なくとも１つをさらに含む、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルからなる群から選択される防腐剤を含む、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、上記細菌株が凍結乾燥されている、上記医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、組成物が約４℃または約２５℃で密閉容器に貯蔵されて容器が５０％の相対湿度を有する雰囲気に置かれているとき、コロニー形成単位で測定される細菌株の少なくとも８０％が、少なくとも約１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年、１．５年、２年、２．５年または３年の期間の後に残存している、上記医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されている組成物を含む密閉容器において提供される。いくつかの実施形態では、密閉容器は、サチェまたはボトルである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されている組成物を含むシリンジにおいて提供される。

本発明の組成物は、いくつかの実施形態では、医薬製剤として提供されてよい。例えば、組成物は、錠剤またはカプセルとして提供されてよい。いくつかの実施形態では、カプセルは、ゼラチンカプセル（「ｇｅｌ−ｃａｐ」）である。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、経口投与される。経口投与は、嚥下を含んでいてよく、その結果、化合物が、胃腸管に入ることになり、及び／または頬側、舌側、もしくは舌下投与によって化合物が口から直接血流に入ることになる。

経口投与に好適な医薬製剤としては、固体プラグ、固体微粒子状物、半固体及び液体（多相及び分散系を含む）、例えば、錠剤；多−またはナノ−粒子状物を含有する軟質または硬質カプセル、液体（例えば、水溶液）、エマルジョンまたは粉末；ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）；咀嚼剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；並びに頬側／粘膜接着パッチが挙げられる。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、腸溶性製剤、すなわち、経口投与による腸への本発明の組成物の送達に好適である胃耐性製剤（例えば、胃のｐＨに耐性）である。腸溶性製剤は、組成物の細菌または別の成分が酸感受性である、例えば、胃条件下で分解しやすいとき、特に有用であり得る。

いくつかの実施形態では、腸溶性製剤は、腸溶性コーティングを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、腸溶性コーティングされた剤形である。例えば、製剤は、腸溶性コーティングされた錠剤または腸溶性コーティングされたカプセルなどであってよい。腸溶性コーティングは、経口送達のための従来の腸溶性コーティング、例えば、錠剤、カプセルなどのための従来のコーティングであってよい。製剤は、フィルムコーティング、例えば、腸溶性ポリマー、例えば、酸不溶性ポリマーの薄膜層を含んでいてよい。

いくつかの実施形態では、腸溶性製剤は、本質的に腸溶性であり、例えば、腸溶性コーティングを必要としない胃耐性である。そのため、いくつかの実施形態では、製剤は、腸溶性コーティングを含まない腸溶性製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、熱ゲル化材料から作製されたカプセルである。いくつかの実施形態では、熱ゲル化材料は、セルロース系材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、カプセルは、いずれのフィルム形成ポリマーも含有しないシェルを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、シェルを含み、シェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、いずれのフィルム形成ポリマーも含まない（例えば、［４７］を参照されたい）。いくつかの実施形態では、製剤は、本質的に腸溶性のカプセル（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ製Ｖｃａｐｓ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、製剤は、軟質カプセルである。軟質カプセルは、カプセルシェルに存在する軟化剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、マルチトール及びポリエチレングリコールなどの添加のおかげで、ある特定の弾性及び柔軟性を有し得るカプセルである。軟質カプセルは、例えば、ゼラチンまたはデンプンベースで製造され得る。ゼラチンベースの軟質カプセルは、様々な供給者から市販されている。例えば、経口または経直腸などの投与方法に応じて、軟質カプセルは、様々な形状を有することができ、例えば、円形、楕円形、長方形または魚雷型であり得る。軟質カプセルは、従来のプロセス、例えば、Ｓｃｈｅｒｅｒプロセス、Ａｃｃｏｇｅｌプロセスまたは液滴もしくは発泡プロセスなどによって製造され得る。

培養方法
本発明において使用される細菌株は、例えば、参照文献［４８〜５０］に詳述されている標準の微生物学的技術を使用して培養され得る。

培養に使用される固体または液体培地は、ＹＣＦＡ寒天またはＹＣＦＡ培地であってよい。ＹＣＦＡ培地として（１００ｍｌ当たりの近似値）：Ｃａｓｉｔｏｎｅ（１．０ｇ）、酵母エキス（０．２５ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（０．４ｇ）、システイン（０．１ｇ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（０．０４５ｇ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．０４５ｇ）、ＮａＣｌ（０．０９ｇ）、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（０．０９ｇ）、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ（０．００９ｇ）、ＣａＣｌ_２（０．００９ｇ）、レザズリン（０．１ｍｇ）、ヘミン（１ｍｇ）、ビオチン（１μｇ）、コバラミン（１μｇ）、ｐ−アミノ安息香酸（３μｇ）、葉酸（５μｇ）、及びピリドキサミン（１５μｇ）を挙げることができる。

ワクチン組成物に使用される細菌株
本発明者らは、本発明の細菌株が、神経変性障害の治療または予防に有用であることを確認した。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に対して有する効果の結果である可能性が高い。従って、本発明の組成物は、ワクチン組成物として投与した場合、神経変性障害の予防にも有用であり得る。ある特定のかかる実施形態では、本発明の細菌株は、殺傷、不活性化、または弱毒化されてよい。ある特定のかかる実施形態では、組成物は、ワクチンアジュバントを含んでよい。ある特定の実施形態では、組成物は、注射を介して、例えば、皮下注射を介して投与される。

総則
本発明の実施は、別途示さない限り、当業者の範囲内の、化学、生化学、分子生物、免疫学及び薬理学の従来の方法を用いる。かかる技術は、文献において完全に説明されている。例えば、参照文献［５１］及び［５２〜５８］などを参照されたい。

用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」を包含し、例えば、組成物がＸを「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、Ｘから排他的になってもよく、またはさらなる何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでいてもよい。

数値ｘに関係する用語「約」は、任意選択的であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。

語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてよい。必要に応じて、語「実質的に」は、本発明の定義から省略されてよい。

２つのヌクレオチド配列間の百分率の配列同一性への言及は、整列している場合、ヌクレオチドの百分率が、２つの配列を比較したときに同じであることを意味する。このアラインメント及びパーセント相同性または配列同一性は、当該技術分野において公知のソフトウエアプログラム、例えば、参照文献［５９］のセクション７．７．１８に記載されているものを使用して決定され得る。好ましいアラインメントは、１２のギャップオープンペナルティ及び２のギャップエクステンションペナルティ、６２のＢＬＯＳＵＭマトリクスによるアフィンギャップ検索を使用してＳｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ相同性検索アルゴリズムによって決定される。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ相同性検索アルゴリズムは、参照文献［６０］に開示されている。

特に記述されていない限り、多数のステップを含むプロセスまたは方法は、方法の開始及び終了時にさらなるステップを含んでいてよく、またはさらなる介在するステップを含んでいてよい。また、ステップは、適切な場合、組み合わされ、省略され、または代替の順序で実施されてよい。

本発明の様々な実施形態は本明細書に記載されている。各実施形態では特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を付与してよいことが理解されよう。特に、好適な、典型的なまたは好ましいとして本明細書において強調されている実施形態は、互いに組み合わされてよい（これらが互いに排他的であるときを除く）。

本発明を実施するための形態
実施例１−細菌接種原がＩＬ−６分泌を減少させる効能。
概要
炎症性サイトカインの活性化は、神経変性疾患におけるニューロン損傷に関連していた。リポ多糖（ＬＰＳ）は、炎症性サイトカインＩＬ−６の公知の刺激因子である。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、ＬＰＳと組み合わせて、本発明による細菌株を含む組成物で処理し、ＩＬ−６のレベルを調節するそれらの能力を観察した。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１

細胞株
ＭＧ Ｕ３７３は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号０８０６１９０１−１ＶＬ）から購入した。ＭＧ Ｕ３７３ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ Ｓｔｒｅｐ、４ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔ、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液、及び１×ピルビン酸ナトリウムを補充したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ−２２７９）中で増殖させた。

方法
増殖させた後、ＭＧ Ｕ３７３細胞を、１００，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍＬ）のみまたはＭＲｘ０００１からの１０％の細菌上清と共に、２４時間処理した。細胞を未処置培地でインキュベートした対照でも行った。細胞を、ＭＲｘ０００１またはＹＣＦＡのみからの１０％の細菌上清と共に、２４時間処理した。細胞を未処置培地でインキュベートした対照でも行った。その後、無細胞上清を回収し、４℃にて３分間、１０，０００ｇで遠心分離した。ＩＬ−６は、製造者の指示に従って、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製のヒトＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号９００−Ｋ１６）を用いて測定した。

結果
これらの実験の結果を図１及び図９に示す。ＬＰＳ及び細菌株による神経芽腫細胞の処置は、ＬＰＳで処置しなかった対照細胞と同じレベルに、ＩＬ−６の分泌レベルの減少をもたらした（図１）。Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓによる神経芽腫細胞の処置は、対照で処置した細胞で観察されたレベルを下回る、ＩＬ−６の分泌レベルの減少をもたらした（図９）。

実施例２−細菌接種原がＮＦκＢ活性化を減少させる効能
概要
ＮＦκＢプロモーターの活性化は、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１８、ＴＮＦα及びＩＬ−６を含む炎症性サイトカインの産生をもたらす。ＮＦκＢプロモーターは、ＴＬＲ４リガンドを刺激することで、α−シヌクレイン及びＬＰＳによって活性化することができる。α−シヌクレインの突然変異、例えば、α−シヌクレインＡ５３Ｔは、家族性パーキンソンに関与している。ＬＰＳによる神経細胞の処置は、環境因子に起因するパーキンソン病を模擬する。本発明による細菌株を含む組成物がＮＦκＢプロモーターの活性化を阻害する能力を調査した。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１

細胞株
ヒトＨｅｋブルーＴＬＲ４は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号ｈｋｂ−ｈｔｌｒ４）から購入した。ヒトＨｅｋブルーＴＬＲ４を、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ Ｓｔｒｅｐ、４ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔ、ノルモシン及び１×ＨＥＫブルー選択溶液を補充したＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ−６１７１）中で増殖させた。

方法
増殖させた後、ヒトＨｅｋブルー細胞を、２５，０００個の細胞／ウェルで４連で９６ウェルプレートに播種した。一組の細胞を、α−シヌクレイン Ａ５３Ｔ（１ｕｇ／ｍＬ）のみ、またはＭＲｘ０００１由来の１０％の細菌上清と共に２２時間処理した。第２組の細胞を、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｌ６１４３）のみ、またはＭＲｘ０００１由来の１０％の細菌上清と共に２２時間処理した。その後、細胞をスピンダウンし、２０ｕｌの上清を２００ｕｌのＱｕａｎｔｉ Ｂｌｕｅ試薬（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ｒｅｐ−ｑｂ２）と混合し、２時間インキュベートし、吸光度を６５５ｎｍで読み取った。

結果
これらの実験の結果を図２及び３に示す。図２は、α−シヌクレインによるＮＦκＢプロモーターの活性化が、ＭＲｘ０００１によって阻害されることを示す。図３は、ＬＰＳによるＮＦκＢプロモーターの活性化が、ＭＲｘ０００１によって阻害されることを示す。

実施例３−細菌接種原が抗酸化能力を変更する効能
概要
本発明による細菌株を含む組成物が抗酸化能力を変更する能力を調査した。細菌株の抗酸化能力は、周知のＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸））アッセイを用いて確立した。

細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１

方法
細菌細胞（１０^６個またはそれ以上）を回収し、遠心分離した。それらを、アッセイ緩衝液（ペレット体積の３倍を用いて）中で再懸濁した。懸濁液を氷上で５分間超音波処理した後、１２，０００×ｇで１０分間スピンダウンした。上清を除去し、製造者の指示に従って、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈが製造したＡＢＴＳアッセイキット（コードＣＳ０７９０）を用いて測定した。

結果
これらの実験の結果を図４に示す。図４は、ＭＲｘ０００１が、Ｔｒｏｌｏｘと比較して、おおよそ１ｍＭの抗酸化能力を有することを示す。

実施例４−細菌接種原が脂質過酸化レベルを変更する効能
概要
本発明による細菌株を含む組成物が脂質過酸化レベルを変更する能力を調査した。チオバルビツール酸反応物質アッセイ（ＴＢＡＲ）を使用して、脂質過酸化の副生成物を測定した。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１

方法
細菌細胞（１０^６個またはそれ以上）を回収し、遠心分離し、洗浄工程を等張食塩水で行った後、ペレットを塩化カリウムアッセイ緩衝液中で再懸濁した。懸濁液を氷上で１０分間超音波処理した後、１０，０００×ｇで１０分間スピンダウンした。上清を除去し、脂質過酸化レベルを、チオバルビツール酸反応物質アッセイを用いて評価した。

結果
実験の結果を図５に示す。図５は、ＭＲｘ０００１が、おおよそ１８％まで脂質過酸化を阻害することができることを示し、これは、陽性対照であるブチル化ヒドロキシトルエン（１％のｗ／ｖ）の抗酸化能力よりも高い。

実施例５−ヒストン脱アセチル化酵素活性に対する細菌接種原の効能
概要
本発明による細菌株を含む組成物がヒストン脱アセチル化酵素活性を変更する能力を調査した。ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常は、加齢による神経変性疾患に関連する病因に関与していた。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１

細胞株
細胞株ＨＴ−２９を使用したのは、ヒストン脱アセチル化酵素が存在するからである。

方法
定常期細菌培養の無細胞上清は、遠心分離、及び０．２２ｕＭのフィルターの濾過によって単離した。ＨＴ−２９細胞をコンフルエンスの３日後に使用し、実験を開始する２４時間前に１ｍＬのＤＴＳにステップダウンした。ＨＴ−２９細胞を、ＤＴＳで希釈した１０％の無細胞上清でチャレンジし、これを放置して、４８時間インキュベートした。その後、ヌクレアーゼタンパク質を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈヌクレアーゼ抽出キットを用いて抽出し、ＨＤＡＣ活性測定前に試料を急速凍結した。ＨＤＡＣ活性は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ＵＫ）キットを用いて蛍光分析的に評価した。

結果
実験の結果を図６に示す。図６は、ＭＲｘ０００１が、ヒストン脱アセチル化酵素活性のレベルを減少させることができることを示す。

実施例６−細菌中のインドール産生レベル
概要
本発明の細菌がインドールを産生する能力を調査した。インドールは、炎症及び酸化ストレスの弱毒化に関与していた。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１
ＡＴＣＣ １１７７５は、インドールを産生することが知られる細菌基準株である。

方法
定常期の無傷細菌細胞を、６ｍＭのトリプトファンで４８時間インキュベートした。酵素トリプトファナーゼを有する細菌種は、インドールを産生する基質として、トリプトファンを利用する。４８時間のインキュベーション期間の後、上清を除去し、コバックの試薬に添加し、インドールを定量化した。標準、原液及び試薬は、社内で検証された標準化法を用いて調製した。

結果
実験の結果を図７に示す。図７は、ＭＲｘ０００１が、おおよそ０．２５ｍＭの濃度で、トリプトファンからインドールを産生する能力を有することを示す。

実施例７−細菌中のキヌレニン産生レベル
概要
本発明の細菌がキヌレニンを産生する能力を調査した。キヌレニン経路の調節異常は、免疫系の活性化及び潜在的に神経毒性な化合物の蓄積をもたらすことがある。キヌレニン代謝の変化は、パーキンソン病の発症に関与し得る。

細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ ＭＲｘ０００１
ＤＳＭ １７１３６は、キヌレニンを産生することが知られるＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｉｃｏｌａの株である。

方法
定常期細菌培養の無細胞上清は、遠心分離、及び０．２２ｕＭのフィルターの濾過によって単離し、使用するまで凍結した。キヌレニン標準、原液及び試薬は、社内で検証された標準化法を用いて調製した。試料をトリクロロ酢酸で処理し、１０，０００×ｇで４℃にて１０分間遠心分離した。上清を回収し、９６ウェルプレートに分配した。エールリッヒ試薬をキヌレニン検出に使用し、１：１の比で添加した。

結果
実験の結果を図８に示す。図８は、ＭＲｘ０００１が、おおよそ５０μＭの濃度で、キヌレニンを産生する能力を有することを示す。

実施例８−安定性試験
本明細書に記載されている少なくとも１つの細菌株を含有する本明細書に記載されている組成物を、２５℃または４℃の密閉容器に貯蔵し、容器を３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％または９５％の相対湿度を有する雰囲気に置く。１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年、１．５年、２年、２．５年または３年後、標準のプロトコルによって決定されるコロニー形成単位で測定したとき、細菌株の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％が残存する。

実施例９−細菌接種原がＩＬ−６分泌を減少させる効能。
概要
炎症性サイトカインの活性化は、神経変性疾患におけるニューロン損傷に関連していた。リポ多糖（ＬＰＳ）は、炎症性サイトカインＩＬ−６の公知の刺激因子である。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、ＬＰＳと組み合わせて、本発明による細菌株を含む組成物で処理し、ＩＬ−６のレベルを調節するそれらの能力を観察した。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株Ａ
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ株Ｂ

細胞株
ＭＧ Ｕ３７３は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号０８０６１９０１−１ＶＬ）から購入した。ＭＧ Ｕ３７３ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ Ｓｔｒｅｐ、４ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔ、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液、及び１×ピルビン酸ナトリウムを補充したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ−２２７９）中で増殖させた。

方法
増殖させた後、ＭＧ Ｕ３７３細胞を、１００，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、以下の条件で２４時間処理した：
・ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍＬ）
・株Ａ由来の１０％の細菌上清を有するＬＰＳ
・株Ｂ由来の１０％の細菌上清を有するＬＰＳ
・ＹＣＦＡ培地を有するＬＰＳ
・ＹＣＦＡ

細胞を未処置培地でインキュベートした対照でも行った。

その後、無細胞上清を回収し、４℃にて３分間、１０，０００ｇで遠心分離した。ＩＬ−６は、製造者の指示に従って、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製のヒトＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号９００−Ｋ１６）を用いて測定した。

結果
これらの実験の結果を図１０及び１２に示す。ＬＰＳ及び細菌株Ａ及びＢによる神経芽腫細胞の処置は、ＬＰＳで処置しなかった対照細胞と同じレベルに、ＩＬ−６の分泌レベルの減少をもたらした（図１０Ａ及び１２Ａ）。

Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ及びＲｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓによる神経芽腫細胞の処置は、対照で処置した細胞で観察されたレベルを下回る、ＩＬ−６の分泌レベルの減少をもたらした（図１０Ｂ及び１２Ｂ）。

実施例１０−細菌接種原がＮＦκＢ活性化を減少させる効能
概要
ＮＦκＢプロモーターの活性化は、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１８、ＴＮＦα及びＩＬ−６を含む炎症性サイトカインの産生をもたらす。ＮＦκＢプロモーターは、ＴＬＲ４リガンドを刺激することで、α−シヌクレイン及びＬＰＳによって活性化することができる。α−シヌクレインの突然変異、例えば、α−シヌクレインＡ５３Ｔは、家族性パーキンソンに関与している。ＬＰＳによる神経細胞の処理は、環境因子に起因するパーキンソン病を模擬する。本発明による細菌株を含む組成物がＮＦκＢプロモーターの活性化を阻害する能力を調査した。

材料及び方法
細菌株
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ株Ａ
Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ株Ｂ

細胞株
ヒトＨｅｋブルーＴＬＲ４は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号ｈｋｂ−ｈｔｌｒ４）から購入した。ヒトＨｅｋブルーＴＬＲ４を、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ Ｓｔｒｅｐ、４ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔ、ノルモシン及び１×ＨＥＫブルー選択溶液を補充したＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ−６１７１）中で増殖させた。

方法
増殖させた後、ヒトＨｅｋブルー細胞を、２５，０００個の細胞／ウェルで４連で９６ウェルプレートに播種した。一組の細胞を、α−シヌクレインＡ５３Ｔ（１ｕｇ／ｍＬ）のみ、または株Ａまたは株Ｂ由来の１０％の細菌上清と共に２２時間処理した。第２組の細胞を、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｌ６１４３）のみ、または株Ａまたは株Ｂ由来の１０％の細菌上清と共に２２時間処理した。その後、細胞をスピンダウンし、２０ｕｌの上清を２００ｕｌのＱｕａｎｔｉ Ｂｌｕｅ試薬（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ｒｅｐ−ｑｂ２）と混合し、２時間インキュベートし、吸光度を６５５ｎｍで読み取った。

結果
これらの実験の結果を図１１及び１３に示す。

配列
配列番号１（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株Ａ２−１８１ １６ＳリボソームＲＮＡ遺伝子、部分配列−ＡＹ８０４１４８）

配列番号２（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株Ａ２−１８３ １６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子、基準株Ａ２−１８３Ｔ−ＡＪ２７０４８２）

配列番号３（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ株４３３のコンセンサス１６Ｓ ｒＲＮＡ配列）

配列番号５（コンセンサス１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、株Ａ Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）

配列番号６（コンセンサス１６Ｓ ｒＲＮＡ配列、株Ｂ Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ）

参照文献
［１］Ｓｐｏｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．９（４）：２７９−９０．
［２］Ｅｃｋｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｓｃｉｅｎｃｅ．１０；３０８（５７２８）：１６３５−８．
［３］Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．３（１２）：１０２１−３５
［４］Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（１２）：２０８８−９６．
［５］Ｍａｚｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ １５；１２２（１）：１０７−１８．
［６］Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＰＮＡＳ １０４（３４）：１３７８０−５．
［７］Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４４（１１）：３９８０−８．
［８］Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１６（１２）：２０３４−４２．
［９］Ｍａｃｈｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｕｔ．６３（８）：１２７５−８３．
［１０］ＷＯ２０１３／０５０７９２
［１１］ＷＯ０３／０４６５８０
［１２］ＷＯ２０１３／００８０３９
［１３］ＷＯ２０１４／１６７３３８
［１４］Ｇｏｌｄｉｎ ａｎｄ Ｇｏｒｂａｃｈ（２００８）Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．４６ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ９６−１００．
［１５］Ａｚａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＢＭＪ．３４７：ｆ６４７１．
［１６］ＷＯ２０１３／０５０７９２
［１７］Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３４（４６）：１５４９０−１５４９６
［１８］Ｃｒｙａｎ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ（２０１５）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２４１−２．
［１９］Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｆｏｓｔｅｒ（２０１５）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ １１：７１５−７２３．
［２０］Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｋａｓｐｅｒ（２０１４）Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ．３８：１−１２．
［２１］ＷＯ２０１６／２０３２２１
［２２］Ｃｈａｐｔｅｒ ３８−Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ（２０１４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１９，５７７−５８４
［２３］Ｓｔａｎｔｏｎ ａｎｄ Ｓａｖａｇｅ（１９８３）Ａｐｐｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４５（５）：１６７７−８４
［２４］Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｅｖｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５６：２４３７−２４４１
［２５］Ｍａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２６：５５７−５６３．
［２６］Ｓｒｕｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，８７（１）：１０−６．
［２７］Ｐａｌ Ｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ ２０１６，３８（１２）：１１１１−１１２２
［２８］Ｄａｎｉｅｌｅ ＳＧ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ２０１５，８（３７６）：ｒａ４５
［２９］Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ ２２：５８９−６０５．
［３０］Ｆｏｇｕｅｍ ＆ Ｍａｎｃｋｏｕｎｄｉａ（２０１８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１８：２４
［３１］Ｌｕｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．１６（３）：２９７−３０９．
［３２］Ｇａｌｐｅｒｎ ＆ Ｌａｎｇ（２００６）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ５９（３）４４９−４５８
［３３］Ｚａｄｏｒｉ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，１１９，２，２７５−２８３
［３４］Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ（２００８）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８７：３８９−３９７
［３５］Ｐｉｒｏｏｚｎｉａ ａｎｄ Ｅｌｅｆａｎｔ（２０１３）Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：３０．
［３６］Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ，６（１０）．
［３７］Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１５）ＰＮＡＳ １１２（９）：２５８３−２８５８
［３８］Ｐｓａｔｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）ＪＡＭＡ，２８９（１９）：２５３４−４４
［３９］Ｌａｎｃｅｔ．（１９９５）３４６（８９９１−８９９２）：１６４７−５３
［４０］Ｍｉｙａｍｏｔｏ−Ｓｈｉｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｇｅｎ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，５４，９−２４．
［４１］Ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｅｄ．ｂｙ Ｄａｙ ａｎｄ ＭｃＬｅｌｌａｎ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ．
［４２］Ｌｅｓｌｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６１，３５９２−３５９７．
［４３］Ｍｉｔｒｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ．（２０１３）７１６８６１．
［４４］Ｋａｉｌａｓａｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ Ｉｓｓｕｅｓ Ｉｎｔｅｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３（２）：３９−４８．
［４５］Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ ＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ
［４６］Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）
［４７］ＵＳ ２０１６／００６７１８８
［４８］Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄｉａ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０）Ｒｏｎａｌｄ Ａｔｌａｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．
［４９］Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（１９９６）Ｊｅｎｎｉｅ Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ−Ｃｅｖｅｒａ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
［５０］Ｓｔｒｏｂｅｌ（２００９）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．５８１：２４７−６１．
［５１］Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２．
［５２］Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ，（Ｒｅａｍ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）．
［５３］Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）
［５４］Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ ＩＶ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ，１９８６，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）
［５５］Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）．
［５６］Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｂｉｒｄｉ，Ｋ．Ｓ．ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９７）
［５７］Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）（２００２）Ｓｈｏｒｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）．
［５８］ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ ｅｄ．（Ｎｅｗｔｏｎ ＆ Ｇｒａｈａｍ ｅｄｓ．，１９９７，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）
［５９］Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３０
［６０］Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２−４８９．

Claims (19)

1. パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム；アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；ルー・ゲーリック病；運動ニューロン疾患；プリオン病；脊髄小脳変性症；脊髄性筋萎縮症；認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症；原発性進行性失語；軽度認知障害；ＨＩＶ関連認知障害；又は大脳皮質基底核変性症；の治療もしくは予防方法に使用するための、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）属の細菌株を含む組成物。
2. 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するためのものである、請求項１に記載の組成物。
3. 組成物が、早期発症型のパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ルー・ゲーリック病、運動ニューロン疾患、プリオン病、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、認知症、原発性進行性失語、軽度認知障害、ＨＩＶ関連認知障害、又は大脳皮質基底核変性症の治療または予防方法に使用するためのものである、請求項１または２に記載の組成物。
4. 組成物が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ルー・ゲーリック病、運動ニューロン疾患、プリオン病、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、認知症、原発性進行性失語、軽度認知障害、ＨＩＶ関連認知障害、又は大脳皮質基底核変性症の発症または進行の予防または遅延方法に使用するためのものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 脳卒中、例えば、脳虚血、限局性脳虚血、虚血性脳卒中または出血性脳卒中の治療方法に使用されるための、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）属の細菌株を含む組成物。
6. 細菌株が、ロゼブリア ホミニス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 細菌株が、配列番号３に少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有し、または前記細菌株が、配列番号３によって表される１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項６に記載の組成物。
8. 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、ロゼブリア ホミニス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）種の細菌株を含む、請求項１に記載の組成物。
9. 細菌株が、ロゼブリア インテスティナリス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
10. 細菌株が、配列番号５に少なくとも９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項９に記載の組成物。
11. 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、ロゼブリア インテスティナリス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）種の細菌株を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
12. 細菌株が、ロゼブリア ファエシス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ）種である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
13. 細菌株が、配列番号６に少なくとも９９％、９９．５％または９９．９％同一である１６ｓ ｒＲＮＡ配列を有する、請求項１２に記載の組成物。
14. 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、ロゼブリア ファエシス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ）種の細菌株を含む、請求項１または２に記載の組成物。
15. 組成物が、経口投与用である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. 組成物が、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. 食品である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 細菌株が、受託番号ＮＣＩＭＢ ４２３８３として寄託されたロゼブリア ホミニス（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）株である、請求項１〜４、及び８のいずれか１項に記載の組成物。

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