JP6604957B2 - ドネペジル組成物及びアルツハイマー病を治療する方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条の下で２０１４年２月４日に出願された米国特許仮出願第６１／９３５，５９６号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりその全体を本明細書に組み込んだものとする。

発明の分野
本発明は、ドネペジル若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を単独でまたはメマンチン若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、メマンチン塩酸塩）とともに含む組成物及びドネペジル若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を単独でまたはメマンチン若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、メマンチン塩酸塩）とともに投与することを含む、疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するため方法に関する。

ドネペジル塩酸塩（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））は、アルツハイマー型の認知症の治療用に米国で認可されたアセチルコリンエステラザエ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）であり、５ｍｇ及び１０ｍｇ即放錠、２３ｍｇ徐放錠としてならびに５ｍｇ及び１０ｍｇ口腔内崩壊錠として入手可能である。

例えば、米国特許第４，１２２，１９３号、同第４，２７３，７７４号及び同第５，０６１，７０３号で開示されているメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）は、ＮＭＤＡ受容体に対して低から中程度の親和性及び高い電位依存性及び急速なブロック／非ブロック動態を有する全身的に活性な不競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。メマンチン塩酸塩は、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症の治療用に米国で認可されており、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（５及び１０ｍｇＢＩＤ即放錠）ならびにＮａｍｅｎｄａ ＸＲ（登録商標）（２８ｍｇ、１日１回の持続放出カプセル）として入手可能である。

活性成分の確実な送達及び吸収を提供する一方で、簡単で、患者のコンプライアンスを高める投与計画も提供するドネペジルを含む製剤が現在も、今後も必要とされている。本発明は、ドネペジル塩酸塩を単独でまたは第２の活性成分（例えば、メマンチン塩酸塩または薬学的に許容されるその塩）とともに含む、食物に振りかけ、それにより患者のコンプライアンスを高めることができる新規の組成物及び剤形を提供する。

一部の実施形態によると、本発明は、治療有効量のドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を含む経口投与用の組成物を提供する。

一部の実施形態によると、本発明は、治療有効量のドネペジル若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を単独でまたはメマンチン若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、メマンチン塩酸塩）とともに、それを必要とする患者に投与することによってアルツハイマー病を治療するための方法を提供する。

一部の実施形態によると、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本組成物は、約４０度未満の安息角を有する。

一部の実施形態によると、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本剤形は、食物に振りかけられてもよく、患者に投与した３０分以内に８０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。

一部の実施形態によると、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本経口用剤形は０．７０ｍｌ未満の体積を有し、本組成物は、約１０％の薬物充填率を有する。

カプセルに充填されたドネペジル細粒１０ｍｇとＡｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇの比較に基づく溶解プロファイルを示す。 （ローラー圧縮によって調製され、乳糖及びＭＣＣを含む）ドネペジルＨＣｌカプセルとＡｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇの比較に基づく溶解プロファイルを示す。 ０．１Ｎ ＨＣｌ中におけるドネペジルＨＣｌ １０ｍｇカプセルとＡｒｉｃｅｐｔ錠剤の比較に基づく溶解プロファイル示す。 ｐＨ４．５のリン酸緩衝液中におけるドネペジルＨＣｌ １０ｍｇカプセルとＡｒｉｃｅｐｔ錠剤の比較に基づく溶解プロファイルを示す。 ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中におけるドネペジルＨＣｌ １０ｍｇカプセルとＡｒｉｃｅｐｔ錠剤の比較に基づく溶解プロファイルを示す。 異なるｐＨ（０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液）におけるドネペジルＨＣｌ １０ｍｇカプセルの比較に基づく溶解プロファイルを示す。

一部の実施形態によると、本発明は、治療有効量のドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を含む経口投与用の組成物を提供する。

例となる実施形態において、本発明は、治療有効量のドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）をメマンチンまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、メマンチン塩酸塩）とともに含む経口投与用の組成物を提供する。

例となる実施形態において、本発明は、治療有効量のドネペジル若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を単独でまたはメマンチン若しくは薬学的に許容されるその塩（例えば、メマンチン塩酸塩）とともに、それを必要とする患者に投与することによってアルツハイマー病を治療するための方法を提供する。

例となる実施形態において、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本組成物は、約４０度未満の安息角を有する。

例となる実施形態において、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本剤形は、食物に振りかけられてもよく、患者に投与した３０分以内に８０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。

例となる実施形態において、本発明は、ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む経口用剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療する方法を提供し、本経口用剤形は０．７０ｍｌ未満の体積を有し、本組成物は、約１０％の薬物充填率を有する。

本発明の剤形は、ドネペジル塩酸塩としてドネペジルを含む組成物を即放形態で含んでもよい（例えば、５または１０ｍｇ）。本剤形はまた、ドネペジル塩酸塩としてドネペジルを含む組成物を放出調節形態で、例えば、２３ｍｇ徐放性用量として含んでもよい。

本発明の剤形は、メマンチンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、メマンチン塩酸塩をさらに含んでもよい。メマンチンは、即放形態（例えば、５、１０または２０ｍｇ）または放出調節形態（例えば、７、１４、２１または２８ｍｇ）として提供されてもよい。例えば、一部の実施形態において、本剤形は、１４ｍｇのメマンチンまたは薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。他の実施形態において、本剤形は、２８ｍｇのメマンチンまたは薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。

例となる実施形態において、本発明は、即放成分及び放出調節成分を含んでもよい。例えば、本発明は、即放性ドネペジル及び放出調節性メマンチンを含んでもよい。それぞれの成分の量は、即放成分または放出調節成分のいずれかとして製剤化される活性成分によって決まる。一部の実施例において、本剤形は、即放形態として１０ｍｇのドネペジル及び放出調節剤形として１４ｍｇのメマンチンを含むことになる。その他の実施例において、本剤形は、即放形態として１０ｍｇのドネペジル及び放出調節剤形として２８ｍｇのメマンチンを含むことになる。その他の実施例において、本剤形は、放出調節剤形として２３ｍｇのドネペジル及び放出調節剤形として１４ｍｇのメマンチンを含むことになる。その他の例において、本剤形は、放出調節剤形として２３ｍｇのドネペジル及び放出調節剤形としての２８ｍｇのメマンチンを含むことになる。

例えば、即放成分及び放出調節成分を含む本剤形は、およそ１％から１５％ｗ／ｗ、好ましくは、５％から１５％ｗ／ｗの薬物充填率の即放形態としてある量のドネペジルを含んでもよい。約１０％ｗ／ｗの即放性ドネペジル含有量が特に好ましい。本発明の組成物は、使用される特定の活性成分、ＩＲ成分及びＭＲ成分の相対量ならびにＭＲ成分の溶解特性に応じて任意の一投薬間隔において血漿中濃度／時間曲線に２つ以上のピークを示すこともある。このように、特定の放出プロファイルを有する組成物を実現することができる。

一部の実施形態において、本剤形は、即放成分及び放出調節成分を含んでもよく、これは、ビーズ、細粒またはそれらの組み合わせを含んでもよい。ビーズは、用量に比例する、すなわち、経時的に放出される薬物のパーセントを著しく変えることなく、同じ割合の異なる種類のビーズを異なる用量に対して使用することができる。異なる量のビーズを使用することによって異なる用量が得られる。ビーズはまた、異なる溶解特性を有する１つまたは複数の種類のビーズを混合すること、または一体のビーズを調製するためにポリマー層上へ付加的な薬物を層状に重ねた後にコーティングするなど多層コーティングを使用することによってさまざまな溶解プロファイルを可能にする。一部の実施形態において、本発明の剤形は、カプセルに充填された、圧縮されて錠剤にされたまた小袋に充填されたビーズ、細粒または懸濁液を含んでもよい。１つまたは複数の種類の放出調節ビーズが、ともに混合され、カプセル化されてもよく、対象の食物へ振りかけるものとして使用されてもよい。本発明によると、経口用固体剤形は、これらの任意の形態であってもよい。好ましくは、本剤形はカプセルである。

ドネペジルの適した即放形態は、単に可溶性成分、例えば、糖（例えば、スクロース、マンニトールなど）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォール、ツイーン、スパン、プルロニック及び同種のもの）、不溶性流動促進成分（例えば、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームドシリカ及び同種のもの）、コーティング材料（適したコーティング材料の例は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ワックス、脂肪酸などである）、適した材料中の分散系（例えば、ワックス、ポリマー、薬学的に許容されるオイル、可溶性剤などである）または上記のものの組み合わせと混合されたドネペジルの粒子であってもよい。

固体の流動性を特徴づけるために安息角が使用されてもよい。安息角とは、粒子間摩擦または粒子間の運動に対する抵抗に関する特徴である。安息角は、いくつかの異なる任意の方法で形成される材料の円錐形の堆積体によって推定される（水平面に対する）一定の三次元的角度である。さまざまな安息角の試験方法が文献に記載されている。静的安息角を測定するための最も一般的な方法は、以下の２つの重要な実験的変数に基づいて分類することができる：（１）粉末が通過する「漏斗」の高さが基部に対して固定されてもよく、または堆積体が形成されるにつれてその基部の高さが変えられてもよい（２）堆積体が形成される基部の直径は固定されていてもよく、または粉末の円錐の直径は堆積体が形成されるにつれて変えられてもよい。

上記の方法に加えて、薬学の文献においてある程度、以下の変形が使用されてきた：
排出安息角は、一定の直径の基部の上に配置された過剰な量の材料を容器から「排出」させることによって測定される。一定の直径の基部上における粉末の円錐の形成は、排出安息角の測定を可能にする。
動的安息角は、（一端に透明で平坦なカバーのある）円筒を満たし、それを特定の速度で回転させることによって測定される。動的安息角は、流動している粉末によって形成される（水平に対する）角度である。内部運動摩擦角は、粉末の最上層を流下している粒子と、（粗い表面の）ドラムと一緒に回転している粒子とを分離する面によって定義される。

安息角を使用した粉末流動の性質上の説明にはいくつかの変形があるが、薬学の文献のほとんどは下で示す分類と一致するようである。

安息角に関する実験的考察

例となる実施形態において、本発明は、ドネペジルまたはその塩（例えば、ドネペジルＨＣｌ）を含む組成物の安息角が約４０度未満である剤形を提供する。他の実施形態において、安息角は約３５度未満である。他の実施形態において、安息角は約３０度未満である。一部の例となる実施形態において、本発明は、安息角が約２５から約４０度の間である剤形を提供する。

一部の実施形態において、本組成物は、使用環境に入った、例えば、それを必要とする患者に投与された６０分以内に約８０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ドネペジル塩酸塩）を放出する。例えば、本組成物は、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分または約６０分以内に約８０％を超えるドネペジルを放出してもよい。溶解速度または放出は、即放剤形及び放出調節剤形に関するＦＤＡの指針において示されている方法を使用して測定することができる。

一部の実施形態において、使用環境に入ることとしては、以下に限定されるものではないが、本発明の製剤と製剤が投与される患者の胃液若しくは腸液または胃液を模するよう意図した流体との接触が挙げられる。例えば、使用環境としては、以下に限定されるものではないが、組成物の溶解速度を試験するために一般的に使用される溶解媒体（例えば、ｐＨ１．２〜６．８）が挙げられる。一部の実施形態において、使用環境は、胃または主要な吸収場所の部位を意味する胃腸管のその他の部分を指す。ドネペジルまたは塩酸塩は、約１．２から６．８に及ぶｐＨの溶解媒体に放出され得る。例となる実施形態において、腸液を模するためにｐＨ６．８の溶解媒体が利用される。一部の実施形態において、ｐＨ４．５の溶解媒体が利用される。さらに別の実施形態において、胃液を模するためにｐＨ１．２の溶解媒体が利用される。一部の実施例において、溶解媒体は、約３７℃±１℃に維持されてもよい。例となる実施形態において、本組成物は即放性であり、ｐＨ１．２において約３０分後に８０％以上のドネペジル溶解速度をもたらす。一部の実施例において、以下の各媒体中において９００ｍＬの体積、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置Ｉを使用して、８０％を超えるドネペジルＨＣｌが３０分以内に溶解する：（１）酵素を含まない擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５の緩衝液、及び（３）酵素を含まないｐＨ６．８の擬似腸液ＵＳＰ。

例となる実施形態において、本発明は、患者に投与した３０分以内に８０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する剤形を提供する。一部の実施形態において、患者に投与した５分以内に６０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。例となる実施形態において、患者に投与した５分以内に７０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。一部の実施形態において、患者に投与した２．５分以内に３０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。他の実施形態において、患者に投与した２．５分以内に２０％を超えるドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩が溶解する。

例となる実施形態において、本発明は、０．７０ｍｌ未満の体積を有する経口用剤形を提供する。他の実施形態において、本経口用剤形は、０．５０ｍｌ未満の体積を有する。他の実施形態において、本経口用剤形は、０．４０ｍｌ未満の体積を有する。

定義
本明細書を通して使用される場合、「Ａｒｉｃｅｐｔ」とは、アルツハイマー型の認知症の治療用に米国で認可されており（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、５ｍｇ及び１０ｍｇ即放剤形として入手可能なドネペジル塩酸塩錠を意味する。

「薬学的に許容される」という用語は、動物またはヒトの生体内における使用に生物学的または薬理学的に適合することを意味し、好ましくは、連邦若しくは州政府の規制当局に認可されているか、または米国薬局方若しくは動物、特に、ヒトにおける使用に関するその他の一般に認識された薬局方に挙げられていることを意味する。

「有効量」は、病状を治療するために患者に投与されたときに、そのような治療を引き起こすのに十分な本発明による組成物の量を意味する。「有効量」は、活性成分、治療される状態または病状及びその重症度ならびに治療対象の哺乳動物の年齢、体重、身体的条件及び反応性に応じて変化する。

用量または量に適用される「治療効果のある」という用語は、それを必要とする哺乳動物に投与したときに所望の活性をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量を指す。

「それを必要とする対象または患者」とは、アルツハイマー病と診断された人を意味する。それを必要とする患者は、「安定した患者」に限定されてもよく、これは、メマンチンＨＣｌ（１０ｍｇの１日に２回または１日に１回の２８ｍｇの持続放出）及び／またはドネペジルＨＣｌ １０ｍｇのいずれかにより現在安定した患者を意味する。

患者に「投与すること」という用語は、完全な経口用剤形としてまたは食物、例えば、リンゴソースに振りかけて与えられることを意味する。

「約」または「およそ」という用語は、当業者が求めた場合の特定の値に関する許容誤差範囲内を意味し、これは、その値がどのように測定されるか、または求められるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に左右されることになる。例えば、「約」は、当該技術分野の実務に従った１以上の標準偏差以内を意味する場合がある。あるいは、組成物に対する「約」は、プラスまたはマイナス２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までの範囲を意味する場合がある。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関し、この用語は、ある値の一桁内、好ましくは、５倍以内、より好ましくは、２倍以内を意味する場合がある。

以下の実施例は、単に本発明の実例となるものであり、本開示を読めば本発明に包含される多くの変形物及び等価物が当業者に明白になるため、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１
ドネペジルＨＣｌ、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及びデンプンを含む混合物を調製し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。滑らかにした混合物を、ローラーコンパクターを使用して圧縮した。圧粉体の粉砕のために０．８ｍｍスクリーンを備えた振動造粒機を使用した。粉砕後、すべての細粒を＃３０メッシュを通過させ、細粒外賦形剤と混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。滑らかにした粒状の混合物を研究室規模の自動スケールカプセル充填機を使用してサイズ４の硬質ゼラチンカプセルシェルに充填した。

表１は、希釈剤としてＭＣＣを使用して調製した組成物の例を提供する。

バッチ１０８６−１３５−１０のドネペジル細粒のかさ密度は０．４８ｇ／ｍＬであるが、この細粒は安息角の測定の間、漏斗を通って流れなかった。そのため、流動を改善するためにコロイド状二酸化ケイ素も細粒の外側に添加した（＃１０８６−１３５−１０Ａ）。やや大きいバッチ（バッチ１０８６−１４０−１０）を作製し、細粒をサイズ４のカプセルシェルに詰めた。このバッチのカプセルの重量変動は、±１０％の許容範囲内であることがわかった。

カプセルに充填されたドネペジル細粒１０ｍｇ（バッチ１０８６−１４０−１０）の溶解プロファイルをＡｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇと比較した。図１を参照。

表２及び３は、それぞれドネペジル原薬及びＡｒｉｃｅｐｔ １０ｍｇ粉末化錠剤に関する特性を示している。

実施例２
ドネペジルＨＣｌ、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ラクトース一水和物及びデンプンを含む混合物を調製し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。滑らかにした混合物を、波形ローラーを備えたローラーコンパクターを使用して２トンのロール圧力で圧縮した。圧粉体の粉砕のために０．８ｍｍスクリーンを備えた振動造粒機を使用した。粉砕後、すべての細粒を＃３０メッシュを通過させ、細粒外賦形剤と混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。滑らかにした粒状の混合物を研究室の自動スケールカプセル充填機を使用してサイズ５の硬質ゼラチンカプセルシェルに充填した。

ローラー圧縮実験において、異なる比率のラクトース一水和物とＭＣＣを以下のとおり評価した：６０：２２．３（バッチ１０８６−１４９−１０）及び２２．３：６０（バッチ１０８６ １５０ １０）。これら両実験において、ラクトースの一部を細粒外部分にも添加した。より高い割合でラクトースを含む混合物（バッチ１０８６−１４９−１０、０．４９ｇ／ｍＬ）のかさ密度は、より少量のラクトースを含む細粒（バッチ１０８６−１５０−１０、０．４４ｇ／ｍＬ）よりも高かった。これらの観察結果に基づいて、さらに高い割合のラクトースを、すべて細粒内部分において、使用することを決め、バッチ１０８６−１７２−１０を製造した。ローラー圧縮時の混合物の流動を改善するために、少量のコロイド状二酸化ケイ素も細粒内に添加した。大きなバッチの細粒（＃１０８６−１８３−１０）を製造し、小さな（サイズ５）カプセルに詰めた。よりかさ密度（０．６ｇ／ｍＬ）が高いためより小さなサイズのカプセルへ充填することができた。カプセルの重量変動は、±１０％の許容範囲内であることがわかった。

表４は、ドネペジルＨＣｌカプセル試験バッチ（ローラー圧縮によって調製され、乳糖及びＭＣＣを含む）の組成及び特性を提供する。

バッチ１０８６ １８３−１０のドネペジルカプセル１０ｍｇの溶解プロファイルをＡｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇと比較した。図２を参照。この細粒も高いかさ密度（０．６ｇ／ｍＬ）及び良好な流動性を有していた。よって、このバッチ（１０８６ １８３ １０）の組成物は、併用製品（メマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌ ＩＲ カプセル）に適していると考えられた。

ドネペジルＨＣｌカプセル１０ｍｇの選択した製剤のＧＭＰバッチ（１０８６−１９４−１０）を研究室規模（８０００カプセル）で製造し、白色のサイズ５の硬質ゼラチンカプセルを臨床試験に使用した。

異なる媒体、すなわち、ａ）０．１Ｎ ＨＣｌ、ｂ）リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）及びｃ）リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）を使用してｐＨに応じたバッチ＃１０８６−１９４−１０のカプセルの溶解について調査し、Ａｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇ（バッチ００３８６５）と比較した。０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８の溶解媒体に関してはそれぞれ図３〜５を参照のこと。

このカプセル製剤は、Ａｒｉｃｅｐｔよりも速い薬物初期放出を示し、その後、約１０分で安定する。カプセルシェルからのこの急速な放出は、錠剤よりもカプセルシェルの崩壊が速いためだと考えられる。錠剤の製剤（Ａｒｉｃｅｐｔ）は、わずかに遅い初期放出を示し、約３０分で安定する。すべての例において、評価した３つのすべてのｐＨ値において評価したすべてのロットに関して定量的な放出が見られる。

図６は、ドネペジルＨＣｌカプセル（バッチ１０８６−１９４−１０）を使用した異なるｐＨの媒体におけるＢＥ試験に関する製剤の溶解プロファイルを示す。ドネペジルＨＣｌカプセルの溶解プロファイルは、調査したすべての媒体において類似していることがわかった。

実施例３
中等度から重度のアルツハイマー型の認知症の治療用のメマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌカプセルを、メマンチン塩酸塩（ＨＣｌ）持続放出性（ＥＲ）ビーズとドネペジルＨＣｌ 即放性（ＩＲ）細粒の固定用量の組み合わせを含む経口カプセルとして開発した。

グレード、機能、１カプセル当たりの量及びそれぞれの成分のパーセントとともに定量的組成ドネペジルＨＣｌ細粒を表５に示している。

小さなサイズのカプセル中でメマンチン塩酸塩ＥＲビーズと組み合わせるために、所望の溶解及び密度を有する即放性組成物のドネペジルＨＣｌ細粒を開発した。

使いやすい経口投与に関して、剤形のサイズはそれを飲み込みやすくするのに重要である。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）１０ｍｇ錠剤の錠剤重量はおよそ３．５７％の薬物充填率を含有する２８０ｍｇである。本細粒の類似の薬物充填率は、より大きなカプセルサイズにしか収容できない高いカプセル充填重量になることが予想された。大きなカプセルサイズは、患者の利便性の観点から望ましくないと考えた。小さなカプセルに２つの薬物成分を詰めるのを容易にするために、ドネペジルＨＣｌの薬物充填率がさらに高く、密度がさらに高い製剤が望ましかった。そのため、１０％ｗ／ｗドネペジルＨＣｌの薬物充填率を検討した。強度２８／１０ｍｇ及び１４／１０ｍｇのメマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌカプセルに加えて、２８／５ｍｇ及び１４／５ｍｇの強度を検討した。１０％ｗ／ｗの薬物充填率は、１０ｍｇ及び５ｍｇの強度に対してそれぞれ１００ｍｇ及び５０ｍｇの充填重量になることが予想された。１０％ｗ／ｗよりも高い薬物充填率は、強度の弱い５０ｍｇ充填重量より低くなり、これは、一般的に入手可能なカプセル充填機を使用した充填の正確さを損なう可能性もある。したがって、１０％ｗ／ｗ薬物含有量のドネペジル混合物／細粒製剤を開発することに決めた。

ドネペジルＨＣｌ細粒に対する賦形剤を、ドネペジルとの化学的／物理的適合性、規制当局による受け入れ及び加工可能性に基づいて選択した。最終的な組成を選択する前に薬物賦形剤適合性試験を行った。ドネペジルＨＣｌと化学的に適合した賦形剤のみをドネペジルＨＣｌ細粒の製剤に使用した。ドネペジルＨＣｌ細粒のドネペジル造粒のために選択される賦形剤の大半はＡｒｉｃｅｐｔ錠１０ｍｇに存在するものと類似している。組成物の密度を改善するために、上記のとおりのローラー圧縮による乾式造粒を使用することを決めた。

ドネペジルＨＣｌ細粒は、さらに高い薬物充填率（１０％ｗ／ｗ）を有し、即放性がある。異なるｐＨにおける溶解プロファイルは、Ａｒｉｃｅｐｔ錠剤と同等であった。ドネペジルＨＣｌ細粒は、Ａｒｉｃｅｐｔ錠剤と生物学的に等価であり、室温で２４ヶ月を超えても安定している。

メマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌカプセルを、メマンチンＨＣｌ ＥＲビーズとドネペジルＨＣｌ細粒（１４／１０ｍｇ及び２８／１０ｍｇ）を組み合わせることによって開発した。一般的なＥＲビーズから製造され、ＥＲビーズの充填された量のみが異なる両メマンチンの強度は用量に比例する。一般的なビーズ製剤を使用して所望のメマンチン強度を実現する際に柔軟性を提供するため、メマンチンＨＣｌ ＥＲビーズ製剤を開発した。

メマンチンＨＣｌ ＥＲビーズは、薬物層状ビーズを形成するためにＡＰＩ、タルク及びポビドンＫ３０の水性分散液が層状になった糖球からなる多層状のものである。薬物層状ビーズをＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒ分散液でコーティングしてポリマーコーティングされたビーズを形成する。ポリマーコーティングされたビーズを、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒでシールコーティングする。医薬品ＥＲカプセル製剤に使用される賦形剤は、メマンチンＨＣｌ ＡＰＩとの適合性に基づいて選択した。

実施例４
健康な成人における食物の影響及びリンゴソースに振りかけたカプセル内容物の投与の効果を評価するために単一施設、無作為化、非盲検３−Ｗａｙクロスオーバー単回投与試験を行った。

認可されているＮａｍｅｎｄａ ＸＲの用量は７、１４、２１及び２８ｍｇである。認可されているＡｒｉｃｅｐｔの強度は５、１０及び２３ｍｇであり、対象が１日に１回、１０ｍｇの用量を少なくとも３ヶ月間飲んだ場合のみ、１日１回、２３ｍｇ用量を投与することができる。ＭＤＸ−８７０４に関する計画した最高用量強度は、２８ｍｇメマンチンＨＣｌ ＥＲ／１０ｍｇドネペジルＨＣｌである。この食物の影響及び相対的バイオアベイラビリティの試験では、最高用量の強度を用いて試験を行うために、Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ（米国食品医薬品局、２００２年）に対するＦＤＡの指針に従って、ＭＤＸ−８７０４、２８ｍｇメマンチンＨＣｌ ＥＲ／１０ｍｇドネペジルＨＣｌカプセルを使用した。

年齢が１８から４５歳の合計３６名の健康な男性及び女性対象をこの試験に登録した。３６名の対象すべてを安全性解析に含めた。２３名の対象を処置Ａ（絶食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル）、２３名を処置Ｂ（摂食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル）、及び２１名を処置Ｃ（絶食条件下においてリンゴソースに振りかけたＭＤＸ−８７０４カプセル内容物）の薬物動態学（ＰＫ）解析に含めた。

６つの処置順序（ＡＢＣ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、ＢＣＡ、ＣＡＢまたはＣＢＡ）のうちの１つに対象を無作為に割り当てた。

以下の処置のそれぞれは、各処置間に２１日の休薬期間をとって投与した：
処置Ａ：絶食条件下で投与されるＭＤＸ−８７０４（メマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌ）２８ｍｇ／１０ｍｇカプセルの単回経口投与；
処置Ｂ：高脂肪朝食の後に投与されるＭＤＸ−８７０４（メマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌ）２８ｍｇ／１０ｍｇカプセルの単回経口投与；及び
処置Ｃ：絶食条件下において３０ｍＬ（大さじ２）のリンゴソースに振りかけたカプセル内容物として投与されるＭＤＸ−８７０４（メマンチンＨＣｌ ＥＲ／ドネペジルＨＣｌ）２８ｍｇ／１０ｍｇの単回経口投与。

血液サンプルを、各期間の１日目の０時間（投与前）から開始して、投薬１、２、３，４、６、８、１０、１２、１４、２４、３０、３６、４８、７２、９６、１２０、１６８、２１６及び２６４時間後に採取した。正確さ、直線性、再現性及び精度が好適なタンデム質量分析法と連結した有効な液体クロマトグラフィーを使用してメマンチン及びドネペジル濃度に関して血漿サンプルを分析した。

統計的方法論：
メマンチン及びドネペジルのすべてのＰＫパラメータに関する記述統計は、試験が完了し、嘔吐が起らず（メマンチンのＰＫ解析に関してはＭＤＸ−８７０４の投与後２４時間以内及びドネペジルのＰＫ解析に関してはＭＤＸ−８７０４の投与後の２回目までのＴｍａｘ［最高血漿中薬物濃度到達時間］中央値まで）、評価可能なＰＫパラメータを有する全対象に対する処置によって得られた。メマンチン及びドネペジルのＣｍａｘ（最高血漿中薬物濃度）、ＡＵＣ０−ｔ（時間０から時間ｔまでの血漿中濃度時間曲線下面積）、及びＡＵＣ０−∞（時間０から無限時間までの血漿中濃度時間曲線下面積）パラメータを、固定効果として順序、処置及び期間ならびに変量効果として順序内の対象を用いて線形混合効果モデルによって比較した。摂食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ｂ）と絶食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ａ）との間、ならびに絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたＭＤＸ−８７０４カプセル内容物（処置Ｃ）と処置Ａとの間のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞の最小二乗（ＬＳ）幾何平均の比に対して９０％の信頼区間（ＣＩ）を構築した。メマンチン及びドネペジルに関する処置Ｂと処置Ａとの間のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均の比の対応する９０％ＣＩが０．８００から１．２５０の範囲内にあった場合、食物の影響がないと結論づけた。メマンチン及びドネペジルに関する処置Ｃと処置Ａとの間のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均の比の対応する９０％ＣＩが０．８００から１．２５０の範囲内にあった場合、完全なカプセルとしてのＭＤＸ−８７０４の投与対、リンゴソースに振りかけたカプセル内容物としてのＭＤＸ−８７０４の投与の間に差がないと結論づけた。処置Ｂと処置Ａとの間及び処置Ｃと処置Ａとの間のメマンチン及びドネペジルに関するＴｍａｘの算術平均比を示した。Ｔｍａｘに対してウィルコクソンの符号順位検定を行った。ｐ値≦０．０５を処置間の有意差と見なした。

少なくとも１用量の治験薬を摂取した対象すべてに関する安全性パラメータ（有害事象［ＡＥ］、バイタルサインの評価、臨床検査室の評価、心電図の［ＥＣＧ］パラメータ、身体的な検査所見及びコロンビア自殺重大度評価尺度［Ｃ−ＳＳＲＳ］の結果の概要を示した。

結果：
対象の割り付け：この試験には３６名の対象を登録した。３名の対象（８．３３％）は早々に試験を中止した。１名の対象（２．７８％）はＡＥのため中止し、１名の対象（２．７８％）はプロトコール違反のため中止し、１名の対象（２．７８％）はその他の理由のため中止した。

安全性集団の対象に関して、平均年齢（±ＳＤ）及びボディマスインデックス（±ＳＤ）は、それぞれ２７．３（±５．３）歳及び２５．４１（±２．９０）ｋｇ／ｍ２であった。全体として、２５名の対象（６９．４４％）が男性であり、１１名の対象（３０．５６％）が女性であった。

薬物動態：ＰＫ集団は、試験が完了し、処置Ａ及びＢ（食事あり及びなしで完全なカプセルを投与した）または処置Ａ及びＣ（絶食条件下における完全なカプセル対リンゴソースに振りかけたカプセル内容物）に関して評価可能なＰＫパラメータを有する対象すべてからなるものとした。ＭＤＸ−８７０４の投与後２４時間以内に嘔吐した対象は、メマンチンのＰＫ解析から除外した。ＭＤＸ−８７０４の投与後の２回目までのＴｍａｘ中央値までに嘔吐した対象は、ドネペジルのＰＫ解析から除外した。ＰＫ集団の対象のデータをＰＫ解析及びＰＫパラメータの要約統計量に使用した。

メマンチン及びドネペジルの食物の影響解析（食物あり及びなしで完全なカプセルを投与した）に２３名の対象を含め、メマンチン及びドネペジル両方に関する絶食条件下における完全なカプセル対絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたカプセル内容物の投与の比較に２１名の対象を含めた。

摂食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ｂ）対絶食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ａ）の投与の比較におけるメマンチンのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均比に対する９０％ＣＩは０．８００から１．２５０の範囲内であり、このことは食物の有意な影響がないことを示していた。さらに、絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたＭＤＸ−８７０４カプセル内容物（処置Ｃ）対処置Ａの比較におけるメマンチンのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均比に対する９０％ＣＩは０．８００から１．２５０の範囲内であり、このことは絶食条件下における完全なカプセルとしてのＭＤＸ−８７０４の投与対絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたカプセル内容物としてのＭＤＸ−８７０４の投与の間に統計学的に有意な差がないことを示していた。メマンチンの平均消失半減期は処置Ａ、Ｂ及びＣに関してそれぞれ６２．０７、５９．７５及び６２．７７時間であることを確認した。ｐ値が０．０１４の処置Ａ対処置Ｂの投与後のメマンチンのＴｍａｘ中央値及びｐ値が０．０１２の処置Ａ対処置Ｃの投与後のメマンチンのＴｍａｘ中央値に統計学的に有意な差があった。

摂食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ｂ）対絶食条件下におけるＭＤＸ−８７０４の完全なカプセル（処置Ａ）の投与の比較におけるドネペジルのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均比に対する９０％ＣＩは、０．８００から１．２５０の範囲内であり、このことは食物の有意な影響がないことを示していた。さらに、絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたＭＤＸ−８７０４カプセル内容物（処置Ｃ）対処置Ａの比較におけるドネペジルのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞のＬＳ幾何平均比に対する９０％ＣＩは０．８００から１．２５０の範囲内であり、このことは絶食条件下における完全なカプセルとしてのＭＤＸ−８７０４の投与対絶食条件下におけるリンゴソースに振りかけたカプセル内容物としてのＭＤＸ−８７０４の投与の間に統計学的に有意な差がないことを示していた。ドネペジルの平均消失半減期は、処置Ａ、Ｂ及びＣに関してそれぞれ６７．２６、６６．６２及び６５．０１であることを確認した。ｐ値が＜０．００１の処置Ａ対処置Ｂの投与後のドネペジルのＴｍａｘ中央値には統計学的に有意な差があった。ｐ値が０．２７８の処置Ａ対処置Ｃの投与後のドネペジルに関するＴｍａｘ中央値間に統計学的に有意な差はなかった。

高脂肪の食事摂食対絶食条件下におけるＭＤＸ−８７０４（メマンチンＥＲ／ドネペジル）２８ｍｇ／１０ｍｇカプセルの投与後のメマンチン及びドネペジル全曝露及びピーク濃度に統計学的に有意な差はなく、このことは食物がＭＤＸ−８７０４カプセルのバイオアベイラビリティに大きな影響を与えないことを示唆していた。絶食条件下と比較して高脂肪の食事を摂食して投与された場合、メマンチンのＴｍａｘ中央値が２４．０時間から１４．０時間に短縮されたが、ドネペジルに関しては３．０時間から６．０時間に延長された。Ｔｍａｘの変化はメマンチン及びドネペジルともに統計学的に有意であった。

絶食条件下における完全なＭＤＸ−８７０４（メマンチンＥＲ／ドネペジル）２８ｍｇ／１０ｍｇカプセル対リンゴソースに振りかけたカプセル内容物の投与後のメマンチン及びドネペジルの全曝露及びピーク濃度に統計学的に有意な差はなく、ことのことは、この２つの処置は生物学的に等価であることを示唆する。絶食条件下において完全なカプセルとして投与された場合に対し、絶食条件下においてリンゴソースに振りかけたカプセル内容物として投与された場合、メマンチンのＴｍａｘ中央値は２４時間から１４時間に短縮され、ドネペジルのＴｍａｘは３．０時間から２．１時間に短縮された。メマンチンのＴｍａｘの変化は統計学的に有意であったが、ドネペジルに関しては統計学的に有意でなかった。

ＴＥＡＥの発生率は、絶食条件下において完全なカプセルとして、またはリンゴソースに振りかけたカプセル内容物としてのいずれかで投与されたＭＤＸ−８７０４に関しては類似しており、高脂肪の食事後に投与されたＭＤＸ−８７０４に関してはそれより低かった。

この試験では臨床的に重要な安全性シグナルが確認されなかった。この試験においてＭＤＸ−８７０４（メマンチンＥＲ／ドネペジル）２８ｍｇ／１０ｍｇカプセルの単回経口投与は、概して安全であり、健康な男性及び女性対象に許容されるものであった。

本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態に範囲を限定されるべきではない。実際に、前述の説明及び添付の図面から、本明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな改変物が当業者に明白になるであろう。そのような改変物は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。さらに当然のことながら、すべての値は、おおよそのものであり、説明のために提供したものである。

本出願全体をとおしてすべての特許、特許出願、公報、製品の説明書及びプロトコールが挙げられ、それらの開示は、あらゆる目的のためにそれらの内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。

Claims (6)

1. ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む、経口投与剤形の、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療するための治療薬剤であって、
   前記投与剤形は、０．７０ｍｌ未満の体積を有し、前記組成物は、約１０％の薬物充填率を有し、患者に投与した５分以内に、前記ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩の６０％を超える量が溶解し
   前記経口投与剤形はカプセルであり、前記カプセルは細粒内成分と細粒外成分を含み、前記細粒内成分は、微結晶性セルロース、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを含む、上記治療薬剤。
2. 前記細粒外成分がコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１記載の治療薬剤。
3. ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む、経口投与剤形の、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療するための治療薬剤であって、
   前記投与剤形は、０．７０ｍｌ未満の体積を有し、前記組成物は、約１０％の薬物充填率を有し、患者に投与した５分以内に、前記ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩の７０％を超える量が溶解し、
   前記経口投与剤形はカプセルであり、前記カプセルは細粒内成分と細粒外成分を含み、前記細粒内成分は、微結晶性セルロース、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを含む、上記治療薬剤。
4. 前記細粒外成分がコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項３記載の治療薬剤。
5. ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む、経口投与剤形の、中等度から重度のアルツハイマー型の認知症を治療するための治療薬剤であって、
   前記投与剤形は、０．７０ｍｌ未満の体積を有し、前記組成物は、約１０％の薬物充填率を有し、患者に投与した２．５分以内に、前記ドネペジルまたは薬学的に許容されるその塩の３０％を超える量が溶解し、
   前記経口投与剤形はカプセルであり、前記カプセルは細粒内成分と細粒外成分を含み、前記細粒内成分は、微結晶性セルロース、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを含む、上記治療薬剤。
6. 前記細粒外成分がコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項５記載の治療薬剤。

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