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TWI491395B - 一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方 - Google Patents

一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方 Download PDF

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TWI491395B
TWI491395B TW099132867A TW99132867A TWI491395B TW I491395 B TWI491395 B TW I491395B TW 099132867 A TW099132867 A TW 099132867A TW 99132867 A TW99132867 A TW 99132867A TW I491395 B TWI491395 B TW I491395B
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Huai Cheng Lee
Chien Fen Chen
Chuen Lin Din
rong jin Lin
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Description

一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥 物的口服劑量配方
本揭示內容大致是有關於藥學領域。詳言之，本揭示內容是有關於一種內含可用來治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方。
神經退化性疾病是一種肇因於腦部和脊椎細胞減損且最終導致各種與中樞神經系統(central nervous system,CNS)相關的異常或病變，例如阿茲海默氏症、帕金森氏症和杭丁頓氏舞蹈症等。
神經退化性疾病的早期治療完全仰賴對病況的診斷。目前，對大部份的神經退化性疾病來說，只有少數幾種治療方式可供選擇，包括透過抑制乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase,AchE)來強化膽鹼功能或是利用目前已知可穩定癡呆患者認知功能之1-胺基環己烷(商品名：憶必佳(memantine))來調降N-甲基-D-天門冬胺酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體功能。2008年2月27日由Moebius提申之美國專利申請案第2009/0124659號中，提出可合併使用1-胺基環己烷與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitors,AchEI)做為一種治療方式。Moebius所建議之1-胺基環己烷衍生物與AchEI之新穎組合，在減輕癡呆症狀上可提供優異的治療效果。這些藥物的組合是以一種配方或是讓患者可同時或先後服用兩種不同配方的方式提供。
目前可資利用的1-胺基環己烷衍生物與AchEI的劑量配方，多半要求患者需每天服用一次以上的劑量，而隨著服藥次數增加，患者記得服藥的順服性也跟著變差。此外，對開始出現認知 功能障礙(包括忘記服藥)的患者來說，這樣的給藥方式會進一步造成治療上的困難。再者，已知某些特定醫療狀況的最好治療形式是在減少必要服藥次數或劑量的同時，能夠一併提供立即與長效兩種治療效果，以便更有效地進行治療。能同時提供活性藥學成分之即時與長效釋出效果的藥學配方揭示在Shinoda等人之美國專利第7255876 B2號與Lim等人之美國專利第6682759 B2號專利中，但其並非針對CNS相關疾病的藥學配方。因此，本領域亟需一種能夠治療CNS相關疾病(例如，癡呆)之簡單、方便的療程。
本發明即是為了上述目的而提出的一種解決方案，在本發明所提出的改良配方中利用了前述Moebius文獻中所建議的1-胺基環己烷衍生物與AchEI，將其中一項藥物設計成可於服用後立即釋出，另一項藥物則設計成可在一段較長時間內釋放。藉由此種新穎的給藥方式設計，可大幅簡化罹患CNS相關疾病(例如，癡呆)患者的服藥次數，使得患者不再需要一天同時或連續服藥數次，因此可明顯改善藥物的治療效果，並可延長和/或防止疾病的進程。
本揭示內容特徵是一種用來治療患有與中樞神經(CNS)相關疾病之個體，特別是罹患有諸如癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症等疾病之個體的新穎藥物配方。
因此，本揭示內容目的在於提供一種口服劑量配方，包含一第一藥物之長效釋出部分，其具有可於12小時內釋出80%以上該第一藥物之溶離速率；一第二藥物之立即釋出部分，其具有可於60分鐘內釋出80%以上該第二藥物之溶離速率；其中該第一藥物是1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，其在配方中 的含量約介於1-80毫克間；且該第二藥物是一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)，其在配方中的含量約介於1-160毫克間。
依據本揭示內容特定實施方式，該第一藥物是被固定在一基質內，至於第二藥物則是以一種立即釋出顆粒形式存在或是以一種沉積在該長效釋出部分外表面上的膜衣形式存在，或是以包含於二或多層藥錠之中的一單層形式存在，至於該藥錠的其它層則是該長效釋出部分。依據本揭示內容某些特定實施方式，該口服劑量配方可以是一種藥錠、糖衣或膜衣錠(caplet)、雙層藥錠(bi-layer tablet)、膜衣藥錠(film-coated tablet)或是膠囊。依據某些實例，該第一藥物在該配方中的含量約介於5-60毫克間，且該第二藥物在該配方中的含量約介於5-30毫克間。在某些實例中，該第一藥物在該配方中的含量約介於23-35毫克間，且該第二藥物在該配方中的含量約介於8-28毫克間。在某些實例中，該第一藥物在該配方中的含量約介於16-24毫克間，且該第二藥物在該配方中的含量約介於8-12毫克間。在一特定實例中，該第一藥物在該配方中的含量約為28毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為23毫克。在其它特定實例中，該第一藥物在該配方中的含量約為28毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為10毫克。在另外其它特定實例中，該第一藥物在該配方中的含量約為20毫克，且該第二藥物在該配方中的含量約為10毫克。在一特定實例中，該第一藥物是1-胺基環己烷。在另外其他實例中，該第一藥物是1-胺基環己烷氯化氫(memantine HCl)。
依據本揭示內容特定實施方式，對所揭示目的有用的該第二藥物或AChEI是選自以下任一種：加蘭他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉鹼甲 (huperzine A)、蘭奈哌齊(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羥基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH 1371、ER 127528、RS 1259及其之鹽類或溶合物(solvate)，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。在一特定實例中，AChEI是多奈哌齊。在其他實例中，該AChEI是多奈哌齊氯化氫(donepezil HCl)。
透過在諸如藥錠之類的單一劑量配方中，組合使用第一藥物(即，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物)於長效釋出部分中，以及第二藥物(即，AChEI)於立即釋出部分中，如此可大幅簡化罹患有CNS疾病(如，癡呆或阿茲海默氏症)之患者的療程，例如顯著地降低患者每天需服用藥物的次數到一次，甚至少於一次，例如，每天半顆藥或是兩天一顆藥。
透過以下的詳細明與附隨之申請專利範圍將可更了解本揭示內容的這些及其他特徵。
需知以上的概述及以下的詳細說明僅為例示，用來闡述本揭示內容，而非用以限制本揭示內容之範疇。
以下揭示內容是有關於一種口服劑量配方；特別是有關於一種內含可用來治療CNS疾病(如癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症等)之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方。
依據本揭示內容一實施方式，此口服劑量配方包含一第一藥物之長效釋出部分，其具有可於12小時內釋出80%以上該第一藥物之溶離速率；一第二藥物之立即釋出部分，其具有可於60分鐘 內釋出80%以上之該第二藥物之溶離速率；其中該第一藥物是1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，其在配方中的含量介於1-80毫克間；且該第二藥物是一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)，其在配方中的含量介於1-160毫克間。
在本文中，「鹽類」一詞代表利用一種鹼(例如本揭示內容之1-胺基環己烷或多奈哌齊)與一種酸(包括有機或無機酸)反應後所形成的鹽類，該酸的例子包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、甲基磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonic acid)、琥珀酸(succinic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸、苯甲酸(benzoic acid)、碳酸(carbonic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羥乙磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、對-甲苯磺酸(p-toluene sulfonic acid)、環己基磺酸(cycohexanesulfamic acid)、水楊酸(salicyclic acid)、對-胺基水楊酸(p-aminosalicyclic acid)、2-苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoic acid)和2-乙醯氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。在一較佳實例中，該鹽類是1-胺基環己烷氯化氫。在其他實例中，該鹽類是多奈哌齊氯化氫(donepezil HCl)。「溶合物(solvate)」一詞在此代表由一化合物(如，本揭示內容中的1-胺基環己烷或是多奈哌齊)與其周圍的溶劑分子(如，水、乙醇等)互相反應後所形成的錯化物。在一實例中，該第一藥物之溶合物乃是1-胺基環己烷水合物。
「乙醯膽鹼酯酶抑制劑」或是「AChEI」一詞在本文中代表可透過抑制乙醯膽鹼酯酶(AChE)之活性，而提高膽鹼性神經功能的藥物。對本揭示內容有用的AChEI可以是下列任一種化合物：加 蘭他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉鹼甲(huperzine A)、蘭奈哌齊(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羥基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH 1371、ER 127528、RS 1259及其之鹽類或溶合物，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。適當的AChEI鹽類乃是由任一種AChEI化合物與酸(如，上述的酸)反應後所形成的。在一特定實例中，AChEI是多奈哌齊氯化氫(donepezil HCl,(R,S)-1-苯基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-基]-甲基-六氫吡啶氯化氫)。
「長效釋出(sustained release)」一詞在此代表一治療性藥物可在一段長時間內被釋放並導致一較低的尖峰血漿濃度，和/或導致一較長的Tmax(此係相較於立即釋出型化合物而言)。所揭示劑量配方之長效釋出部分被設計成可於至少1小時內，較佳是數小時內，之一段連續時間內，傳送1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，至一患者之消化系統內。該長效釋出部分的溶離速率需足夠緩慢，以致可使至少約60%，更佳是至少約70%之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在2小時後，仍未被釋放。一般來說，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物將在12小時內被釋放出至少80%，且在24小時內被釋放出至少90%。所述配方中該長效釋出部分之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，係被固定在一基質(matrix)中，該基質係由至少一種選自以下的聚合物所組成，該聚合物包括，但不限於，甲基纖維素(methylcellulose,MC)、乙基纖維素(ethylcellulose,EC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、羧基甲基纖維素 (carboxyl methylcellulose,CMC)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、丙酸纖維素(cellulose propionate)、乙酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、乙酸丁酸纖維素(cellulose acetate butyrate)、乙酸酞酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、三乙酸纖維素(cellulose triacetate)、聚甲基甲丙烯酸酯(polymethyl methacrylate)、聚乙基甲丙烯酸酯(polyethyl methacrylate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇-乙二醇、高分子聚合物(又稱卡波姆，carbomer)及上述之組合。可用來製造基質的適當聚合物乃是以下列商品名稱出售的物質，包括，但不限於，CELPHERE®、EUDRAGIT®、OPADRY®、ACRYL-EZE®、SURELEASE®、METHOCEL®、ETHOCEL®或SURETERIC®。
「Tmax」一詞在本文中代表攝入本發明組合物後，該活性藥物或藥劑(即，1-胺基環己烷或AChEI)在血漿中達到最高濃度所需的時間。
透過將1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物與上述基質聚合物以及適當的黏合劑(binders)互相混合後，再將所得混合物直接壓製成藥錠，而製造出該長效釋出部分。或者，該長效釋出部分內可包含多數個以習知方式(如，濕式造粒法或乾式造粒法)製成之長效釋出精細顆粒(particles)或丸粒(pellets)。在一實例中，該些長效釋出精細顆粒或丸粒係由濕式造粒法製成，特別是以流體床造粒法製成。濕式造粒法一般包括以下步驟：將藥物、上述基質聚合物、稀釋劑和黏合劑溶液混合，再將濕潤顆粒乾燥，並以適當網目的篩子過篩，進而獲得具有欲求大小的顆粒。適當的黏合劑包括，但不限於，刺槐(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)、海藻酸 (alginic acid)、海藻酸鈉(sodium alginate)、高分子聚合物(又稱卡波姆，carbomer)、羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)、鹿角菜膠(carrageenan)、乙酸酞酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、長角豆膠(ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纖維素(methylcellulose,MC)、乙基纖維素(ethylcellulose,EC)、羰甲基纖維素(carboxyl methylcellulose,CMC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基澱粉(hydroxypropyl starch)、羥丙甲基纖維素(hypromellose)、明膠(gelatin)、澱粉(starch)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚丙烯醯胺(polyacrylamide)、聚烯吡酮(povidone)和預糊化澱粉(pregelatinized starch)。有用的稀釋劑包括，但不限於，藻酸銨鹽(ammonium alginate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、磷酸二氫鈣(calcium phosphate dibasic)、磷酸三氫鈣(calcium phosphate tribasic)、硫酸鈣(calcium sulfate)、纖維素(cellulose)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、可壓性糖(compressible sugar)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、赤藓醇(erythritol)、乙基纖維素(ethylcellulose)、果糖(fructose)、反丁烯二酸(fumaric acid)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、乳糖醇(lactitol)、乳糖(lactose)、甘露糖(mannitol)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、氧化鎂(magnesium oxide)、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖(maltose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、 聚葡糖(polydextrose)、聚甲丙烯酸酯(polymethacrylates)、氯化鈉(sodium chloride)、山梨糖醇(sorbitol)、澱粉(starch)、蔗糖(sucrose)、糖丸(sugar spheres)、ARBOCEL A300®、LUDIPRESS®和SUPER TAB®。在特定實施例中，透過混合1-胺基環己烷或其之鹽類、溶合物或混合物與微晶纖維素製成的糖核(如，CELPHERE® CP708)、至少一種上述的基質聚合物，而形成含有1-胺基環己烷的顆粒(granules)或丸粒(pellets)，亦即長效釋出部分。接著，在每一含有1-胺基環己烷的丸粒外表塗覆一層長效釋出薄膜，藉以製成具有長效釋出效果的精細顆粒(fine particles)，即，長效釋出部分或稱SR部分；該長效釋出薄膜中至少包含一種上述的基質聚合物(如，EUDRAGIT®)、一種稀釋劑(如，滑石粉)和一種安定劑(如，檸檬酸三乙酯(TEC))。非必要地，還可在該長效釋出薄膜外額外塗覆一層保護性塗層，以延緩活性藥劑自其中釋出。此保護性塗層可包含少一種上述的基質聚合物。在一特定實例中，此保護性塗層包含羥甲基纖維素和聚乙二醇。在另一特定實例中，此保護性塗層包含檸檬酸三乙酯和滑石。在此所述之長效釋出薄膜(或稱SR膜衣)或保護性塗層是以膜層形式，透過任何習知方式(如，噴塗、浸漬或轉鍋塗層(pan-coating)技術)被分別沉積在長效釋出丸粒與長效釋出部分(或稱SR部分)之外表面。
所述劑量配方中的「立即釋出部分(immediate-release portion)」被設計成在與諸如水之類的流體接觸後，即可快速崩解，而使AChEI能於一段較短時間內(如，數分鐘或1小時內)快速滲漏至周圍環境中。立即釋出部分的溶離速率需足夠快，以致可使至少80%的AChEI都在最初的60分鐘內被釋出。一般來說，至少90%的AChEI都會在2小時內被釋出。在此立即釋出部分內的AChEI是 以可立即釋出之精細顆粒形式存在，或是以一層塗覆在該長效釋出部分外表面上的塗層形式存在，或是成為含有二或多層之藥錠中的一層單層，至於該藥錠的另一層或是其他層則是該長效釋出部分。可透過任何習知方法(如，上述的濕式造粒法或乾造粒法)來製造這些立即釋出顆粒。在一實例中，將AChEI與崩散劑(disintegrants)和/或結合劑，以及吸附劑彼此混合，之後再以流體床造粒或噴霧乾燥方式來處理該混合物，進而製造出具有欲求立即釋出性質的顆粒。崩散劑的實例包括，但不限於，有交鏈的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone or crospovidone)，澱粉衍生物(例如，羧甲基纖維素和纖維素衍生物)，藻酸鈣，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，有交鏈的羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)，多庫酯鈉(docusate sodium)，羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)，甲基纖維素，波拉克林鉀(polacrilin potassium)，藻酸鈉，羧甲基澱粉納(sodium starch glycolate)和預糊化澱粉(pregelatinized starch)。吸附劑的實例包括，但不限於，氫氧化鋁佐劑、氧化鋁、磷酸鋁佐劑、阿泰母岩砂(attapulgite)、膨潤土(bentonite)、粉狀纖維素、膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、水輝石(hectorite)、高嶺土(kaolin)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、果膠、聚卡波非(polycarbophil)和皂石(saponite)。至少50%所製造出來的立即釋出顆粒可通過網目為80的篩子；較佳是可通過網目為60的篩子；更佳是可通過網目為40的篩子；最佳是可通過網目為20的篩子。
依據特定實施方式，將由上述步驟所分別製成的長效釋出部分和立即釋出部分，與助流劑(glidants)及潤滑劑(lubricants)一起混 合後，形成本揭示內容中的口服劑量配方。適當的助流劑包括，但不限於，磷酸三氫鈣(calcium phosphate tribasic)、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉和滑石粉。適當的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鈣(calcium stearate)、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、十二烷基硫酸鎂(magnesium lauryl sulfate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸鉀(potassium benzoate)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅(zinc stearate)。本揭示內容的口服劑量配方可製成藥錠(tablet)、糖衣或膜衣錠(caplet)、雙層藥錠(bi-layer tablet)、膜衣藥錠(film-coated tablet)、藥丸或是膠囊。可以任何藥學配方產業習知的藥錠製造技術，來製造本發明內容之藥錠。在某些實施方式中，所揭示的劑量配方是以配置在旋轉打錠壓模、射出或壓模或磨粒機上的打孔器，將分別製成的長效釋出部分與立即釋出部分，直接壓製成錠。在一實例中，所揭示之劑量形式是一種單層藥錠，其中含有長效釋出部分與立即釋出部分兩部分。在另一實例中，所揭示劑量形式是一種雙層藥錠，其中一層含有立即釋出部分，另一層則含有長效釋出部分。在又一實例中，所揭示劑量形式是一種膜衣式藥錠，其包含有一長效釋出部分，以及一層包含有該立即釋出部分的膜衣覆蓋(或沉積)在該長效釋出部分之外表面上。該立即釋出部可為一層塗層，並可以任何習知方式(如，噴塗、浸漬或轉鍋塗層(pan-coating)技術)將此塗層施加在該長效釋出部分之外表面上；或是以和製造長效釋出部分一樣的打錠或壓錠技術做成該藥錠的另一層。在某些實施方式中，該藥錠更可包含一分半刻痕(scoring mark)在該藥錠外表面中央處，以便使用者在必要時可施加壓力在該分半刻痕上而將藥錠一分為二，成為均勻的兩半。在其它實例中，該口服劑量為一種膠囊形式，其中包含有多數個該第一藥物(即，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物)之長效釋出顆粒或丸粒；和多數個該第二藥物(即，AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物)之立即釋出顆粒或丸粒。
依據本揭示內容該口服劑量配方的明確實例，其包含約1-80毫克之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物，例如約5-60毫克、約23-35毫克或16-24毫克之1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物；以及約1-160毫克之AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物(enantiomer)、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物，例如約5-30毫克、約8-28毫克或8-12毫克之AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物。在一實例中，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在該配方中的含量約為28毫克/劑量配方，且該AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物在該配方中的含量約為23毫克/劑量配方。在另一實例中，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在該配方中的含量約為28毫克/劑量配方，且該AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物在該配方中的含量約為10毫克/劑量配方。在又一實例中，1-胺基環己烷或其鹽類、溶合物或上述之混合物在該配方中的含量約為20毫克/劑量配方，且該AChEI或其鹽類、溶合物，其之鏡像異構物、該鏡像異構物之鹽類或溶合物，或上述之混合物在該配方中的含量約為10毫 克/劑量配方。
需知除非另外指明，否則在本文及附隨之請求項範圍中所述及之單數型式詞，「一(“a“,“an”)或該(”the)」均涵蓋其複數形式。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數界限是一約略數值，但已盡可能精確地呈現具體實施例的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述特定成分重量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
所述實施方式與專有名詞是為了闡述發明內容之用，並非用以限制本揭示內容範疇。本揭示內容範疇也涵蓋並未特意揭示於此，但習知技藝人士在閱讀過本揭示內容後可輕易推知的其他實施方式。
除非另行定義，文中所使用之所有專業與科學用語與習知技藝者所熟悉之意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等之方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述之較佳實施方法與材料僅做示範之用。於本申請書中所提到之所有參考文獻均全 體納入參考，以揭露並敘述該文獻所記載之相關方法及/或材料。此外，文中所討論之文獻僅揭露本發明申請日前之習知技術。並且無任何文獻顯示本發明內容曾為習知技術所揭露。本發明內容所得到之實際數據會因個別的實施條件而與本發明揭露於說明書內容中之數據有所不同。
以下實施例是用來闡明本揭示內容特定態樣並幫助習知技藝者了解並實施本揭示內容。但本揭示內容範疇並不限於這些實施例中。
實施例 實施例1 製造IR/SR藥錠及所製成藥錠之體外藥物溶離表現
在本實例中，分別依據實施例1.1和1.2所述步驟和條件製造出長效釋出(SR)部分與立即釋出(IR)部分，然後再依據實施例1.3所述步驟和條件製造出含有此立即釋出(IR)部分與長效釋出(SR)部分兩者的藥錠，又稱為「IR/SR藥錠」。
1.1 製造SR部分
操作時，先製造出含有1-胺基環己烷的丸粒，接著在每一含有1-胺基環己烷的丸粒的外表面塗覆上一層長效釋出膜衣(sustained-release film)，又稱SR膜衣。依據下表1中SR藥丸配方所示各成分及比例，在流體床機上混合CELPHERE球核、1-胺基環己烷、HPMC和PEG 400，並在以下參數條件下製造出含有1-胺基環己烷的丸粒。
接著依據表1之SR塗層配方所示配比，依循以下參數，在每一顆製成的丸粒外表面塗覆上一層長效釋出膜衣(即，SR膜衣)：
1.2 製造IR部分
依據以下步驟及表1所示之IR顆粒配方來製造IR部分。簡言之，混合等量的多奈哌齊氯化氫和微晶纖維素(即，MCC PH101)，並以網目80之篩網過篩。接著，將剩下的微晶纖維素與其他佐劑，包括乳糖和聚烯吡酮(povidone)(即，PVK 30)一起加入。接著，加入水，再以網目20之篩網過篩後形成濕顆粒。將這些濕 顆粒置於50℃之烘箱內乾燥3小時。
1.3 製造IR/SR藥錠
將實施例1.1之SR部分與PVPP XL-10混合後，加至實施例1.2所獲得的乾燥IR顆粒中，並在攪拌機中以22rpm的速度攪拌所得混合物約10分鐘。然後，加入硬脂酸鎂(即，潤滑劑)，將所形成的混合物以不同壓力，分別為6公斤、8公斤、及10公斤的壓力，壓製成藥錠，每一藥錠平均重量為350毫克。
1.4 實施例1.3之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗
在模擬胃酸的環境下測試實施例1.3之IR/SR藥錠的體外藥物溶離模式。溶離測試是在模擬胃酸的環境下進行，亦即，在溫度約37℃且pH約為1.2的0.1N鹽酸溶液中進行測試。在預定時間內採集含有溶離藥物的溶液，並以高效率液體色層分析儀(HPLC)來分析所採集溶液中各藥物的含量。由此HPLC分析所得的1-胺基環己烷及多奈哌齊的溶離量分別示於表2及3中。
結果顯示，對分別在6、8及10公斤壓力下製成的藥錠來說，其SR部分在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少仍有70%的1-胺基環己烷尚未釋出(即，留在SR膜衣內)；在6小時後，則已有超過90%的1-胺基環己烷被溶離。至於IR部分，只有在壓力10公斤下製成的藥錠，可在接觸模擬胃酸環境1小時內，溶離超過80%的多奈哌齊。
實施例2 具有分半刻痕(scoring marks)之IR/SR藥錠配方及所製成藥錠之體外藥物釋放表現 2.1 製造具有分半刻痕之IR/SR藥錠
混合下表4單位劑量配方所示各成分，並依據類似實施例1所述方式，製造具有分半刻痕之IR/SR藥錠。所述藥錠係以5公斤的壓力壓製成錠，且每一藥錠平均重約350毫克。
2.2 實施例2.1之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗
在本實施例中，係挑選在加入SR膜衣後，以平均重量增加22%之SR部分所製造出來的IR/SR藥錠(即，實施例2.1之有或無分半刻痕的IR/SR藥錠)，並依據實施例1.4所述步驟進行藥物的溶離測試。由HPLC分析所得的1-胺基環己烷及多奈哌齊的溶離量分別示於表5及6中。
表5 實施例2.1之IR/SR藥錠在0.1N鹽酸溶液中所溶離出來的1-胺基環己烷量
結果顯示對SR部分來說，在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少約60%的1-胺基環己烷尚未溶離出來(即，留在SR塗層 內)；在6小時後，則已有超過90%的1-胺基環己烷被溶離出來。至於IR部分，在接觸模擬胃酸環境1小時內，已有超過80%的多奈哌齊被溶離出來。此外，分半刻痕對1-胺基環己烷或多奈哌齊的釋出，幾乎沒有影響或是影響極為輕微。
實施例3 SR部分具有保護層之IR/SR藥錠配方及所製成藥錠之體外藥物釋放表現
在本實例中，於SR部分額外加上一層保護層，然後依據下表7所示配方，以所製造出來之具有保護層的SR部分，來製造IR/SR藥錠。
3.1 製造具有保護層之SR部分
混合下表7單位劑量配方所示各成分，並依據類似實施例1所述方式，製造出在SR部分有或無保護層之IR/SR藥錠。所述藥錠係以5公斤的壓力壓製成錠，且每一藥錠平均重約360毫克。用來製造1-胺基環己烷丸粒的參數條件如上述實施例1.1所示，用來製造具有SR-膜衣和/或保護層的參數條件則如下示：
3.2 實施例3.1之IR/SR藥錠的體外藥物溶離試驗
在本實施例中，係挑選在加入SR膜衣後，以平均重量增加25%之SR部分所製造出來的IR/SR藥錠(即，實施例3.1之有或無保護層的IR/SR藥錠)，並依據實施例1.4所述步驟進行藥物的溶離測試。由HPLC分析所得的1-胺基環己烷的溶離量示於表8中。
結果顯示在SR膜衣外額外塗佈一層由基質聚合物所形成的保護層，可稍微延緩1-胺基環己烷被溶離出來的速度。無論是否添加一層額外的保護層，在藥錠接觸模擬胃酸環境2小時後，至少約60%的1-胺基環己烷尚未溶離出來(即，留在SR塗層內)；在6小時後，則已有超過80%的1-胺基環己烷被溶離出來。
其他實施例
所有揭示在本說明書內容中的特徵都可以任何種方式組合使用。本說明書內容所揭示的每一種特徵都能被可達成相同、等效或類似目的的其他特徵加以取代。舉例來說，所述第一和第二藥物均可以長效釋出顆粒形式出現在劑量配方中。在一實施方式中，此劑量配方可能包含兩種組成分，且每一組成分包含一種活性藥物的長效釋出顆粒與立即釋出顆粒。舉例來說，此劑量配方可能包含一第一組成分，其包含上述第一藥物的長效釋出顆粒與立即釋出顆粒；一第二組成分，其包含上述第二藥物的長效釋出顆粒與立即釋出顆粒。在其他實施方式中，第一組成分包含上述第一藥物的長效釋出顆粒與立即釋出顆粒；至於第二組成分則只包含上述第二藥物的立即釋出顆粒或是上述第二藥物的長效釋出顆粒。在另一種變化中，第一組成分可包含上述第一藥物的立即釋出顆粒或是長效釋出顆粒；至於第二組成分則可包含上述第二藥物的立即釋出顆粒與長效釋出顆粒兩種顆粒。因此，除非文中明確地表明，否則每一揭示特徵僅是其等效物或類似特徵之上位概念中的一實例而已。從以上說明，習知技藝人士可輕易地確定本發明的主要特徵，且可在不脫離本揭示內容之精神和範圍內，可視各種用途與情況作各式更動與潤飾，因此本揭示內容之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (2)

  1. 一種用以治療中樞神經系統(central nervous system,CNS)相關疾病的口服劑量配方，實質上包含(consisting essentially of)下表所界定的成分，且該口服劑量配方是一藥錠，具有一分半刻痕(ascoring mark)在該藥錠之一外表面中央處，用以將該藥錠平分成兩半： 。
  2. 如請求項1所述之口服劑量配方，其中該中樞神經系統(central nervous system,CNS)相關疾病包含阿茲海默氏症。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666593B2 (en) 2005-08-26 2010-02-23 Helicos Biosciences Corporation Single molecule sequencing of captured nucleic acids
US20130323309A1 (en) * 2011-02-17 2013-12-05 Lupin Limited Sustained Release Composition of Memantine
AU2013302359A1 (en) * 2012-08-16 2015-03-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of Memantine
CA2938671A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Forest Laboratories Holdings Limited Donepezil compositions and method of treating alzheimer's disease
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
KR20190143386A (ko) * 2018-06-20 2019-12-30 센터 래버러토리스 아이엔씨 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 pH 비의존성 경구 투여 제형
CN111939139A (zh) * 2020-06-30 2020-11-17 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法
CN112618503B (zh) * 2021-01-20 2022-04-15 天津市中央药业有限公司 头孢地尼分散片

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166543A (zh) * 2005-04-28 2008-04-23 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
CN101247795A (zh) * 2005-04-06 2008-08-20 埃德莫斯药品有限公司 用于治疗与中枢神经系统（cns）相关疾病的方法和组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1406129A (zh) * 2000-01-22 2003-03-26 艾伯特·舒尔曼 用于治疗物质滥用的方法
EP1413294B1 (en) 2001-07-27 2010-09-29 Astellas Pharma Inc. Composition comprising sustained-release fine particles for quick-disintegrating tablets in the buccal cavity
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
MXPA04006900A (es) * 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
CA2552221A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
JP4268922B2 (ja) * 2004-10-22 2009-05-27 株式会社岡本建設用品製作所 排水システムにおける浸透管付き取水桝及び排水システム
US7619007B2 (en) * 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101247795A (zh) * 2005-04-06 2008-08-20 埃德莫斯药品有限公司 用于治疗与中枢神经系统（cns）相关疾病的方法和组合物
CN101166543A (zh) * 2005-04-28 2008-04-23 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物

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