KR20040047920A - 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 함유하는 고체 제약 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 함유하는 고체 제약 제제에 관한 것이다.
도 1은 pH에 기초한 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 용해도를 설명한다.
도 2는 인산염 완충 용액 pH 6.8 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 25 % 콜리돈 SR (등록상표), 정제의 총 중량에 대한 상대치)에서의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출에 미치는 소듐 도데실 술페이트 (SDS)의 첨가 효과를 보여준다.
도 3은 인산염 완충 용액 pH 6.8 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 25 % 콜리돈 SR (등록상표), 정제의 총 중량에 대한 상대치)에서의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출에 미치는 푸마르산 (%, 정제의 총 중량에 대한 상대치)의 효과를 보여준다.
도 4는 인산염 완충 용액 pH 6.8 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 25 % 콜리돈 SR (등록상표), 정제의 총 중량에 대한 상대치)에서의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출에 미치는 다른 농도의 푸마르산 (%, 정제의 총 중량에 대한 상대치)의 첨가 효과를 보여준다.
도 5는 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 25 % 콜리돈 SR (등록상표) 및 16 % 푸마르산, 정제의 총 중량에 대한 상대치)의 방출에 미치는 pH 효과를 보여준다.
도 6은 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 12.5 % 콜리돈 SR (등록상표) 및 16 % 푸마르산, 정제의 총 중량에 대한 상대치)의 방출에 미치는 pH 효과를 보여준다.
도 7은 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 (33 % 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 25 % 콜리돈 SR (등록상표), 16 % 푸마르산 및 10 % 미세결정질 셀룰로오스, 정제의 총 중량에 대한 상대치)의 방출에 미치는 pH 효과를 보여준다.
도 8은 레이저 회절계로 측정한, 직접 정제화를 위한 전형적인 분말 성형 화합물의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 9는 인산염 완충 용액 pH 6.8에서의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출에 미치는 다른 중합체 매트릭스의 첨가 (실시예 3-9) 효과를 보여준다.
도 10은 인산염 완충 용액 pH 6.8에서의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출에 미치는 다른 유기 산의 첨가 (실시예 10-13) 효과를 보여준다.
도 11은 100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트가 종래의 경구 제제의 형태로 투여된 후 뿐 아니라, 실시예 1 (매트릭스 정제 C) 및 2 (매트릭스 정제 E)에 언급한 제제가 투여된 후에, 인간의 생체 내 혈장 수준에 미치는 제약 물질 제제의 효과를 반 대수 (semilogarithmic) 가시화로 보여준다.
WO 98/56771은 벤질피페라진 우레아 화합물 및 특히 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 및 그의 염을 설명한다. 이들 물질은 CCR-1 수용체의 길항제이고 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염 같은 염증성 질병의 치료에 이용된다. 또한, 이들은 건선 및 아토피성 피부염에 이용된다. 이들은 염기성 pH 값에서는 매우 낮게 용해된다. pH 1에서는, (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질) 피페라진 히드로젠 술페이트로부터 약 5 mg/ml이 용해되고, 반면에 pH 6.35 또는 6.8에서는, 각 경우에 단지 약 0.15 mg/ml 또는 0.1 mg/ml만이 용해된다. 장관에서의 이런 매우 낮은 용해도 때문에, 종래의 경구 제제의 경우에서는 현저한 부작용을 피하면서 치료적으로 필요한 일정한 혈장 수준에 다다를 수 없다. 더욱이, 장관에서의 용해도의 증가에 부가하여, 복용 간격이 상당히 늘어날 수 있도록 늘어난 기간 동안에 걸쳐 조절되는 방식으로 활성 성분의 방출이 수행되는 것이 바람직하다. 그러나, 동시에 약제의 산업적 규모의 제조가 또한 가능해야 했다.
문헌에서는, 낮은 용해성의 활성 성분의 흡수를 증가시키는 다양한 방법이 설명되어 있다 (예를 들면, "Techniques of Solubilization of Drugs," 에스. 에이치. 얄코브스키 (S. H. Yalkowsky) Ed. in Drugs and the Pharmaceutical Sciences 참조). 예를 들면, 매우 낮은 용해성 물질을 위한 계면활성제와 같은 (WO01/05376) 용해제의 이용이 특히 추천된다. 그러나, 이 방법은 이 문제를 해결하기에 단지 불충분하게 적절한 것이었다. 계면활성제 SDS의 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질) 피페라진 히드로젠 술페이트로의 첨가는 단지 약간의 방출 증가를 일으킨다 (도 2 참조).
다른 간행물은 pH-독립적 방출의 문제를 다루고 있다. 스트류벨 (Streubel)등 (2000, J Controlled Release 67, 101-110)은 제약 물질에 대한 산의 첨가를 설명한다. 그러나, 설명된 제약 물질은 pH 6.35에서 산의 첨가 없이도 매우 잘 용해된다 (100 mg/ml 초과). 스트류벨 등의 목표는 pH-유도된 변동을 상쇄시키는 것이었다. 이는 산의 첨가로 달성되었다. 본 발명에서는, 문제는 pH-유도된 변동을 상쇄시키는 것 뿐 아니라, 또한 용해도 그 자체를 증가시키는 것이다. 스트류벨에 의해 설명된 제약 물질의 성질은 이 활성 성분 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질) 피페라진의 성질과는 현저히 구별된다. 더욱이, 그 제제는 정제의 큰 규모 제조가 아닌 개별 제조에만 오직 이용된다. 그러므로, 이 방법이 본 발명에 잠재된 문제에 이용될 수 있는지 확실하지 않다.
본 발명은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 함유하고, 추가로 중합체 매트릭스, 유기 산 및 pH-독립적 제약 물질 방출의 직접적인 조절을 위한 (방출 변형) 및 복용 형태의 기계적 강도에 영향을 주기 위한 한 개 또는 그 이상의 보조제를 함유하며, 분말 혼합물의 입자 크기는 90 % 까지 0.1과 750 ㎛ 사이의 범위인 고체 제약 제제에 의해, 용해도 증가 및 pH-독립적 방출의 문제와 동시에 산업적 제조가능성을 해결한다.
(2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진은 하기에서 피페라진 우레아로 지칭되고 하기의 화학식을 가진다:
(2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 및 그의 염의 제조는 WO98/56771의 실시예 2에 설명되어진 방법에 따라 수행된다.
그의 염은, 예를 들면, 염산염, 인산이수소염, 황산수소염, 황산염, 메실레이트, 에틸 술폰산염, 말산염, 푸마르산염 및 타르타르산염이다.
발명에 따라 고체 제약 제제는 단일-단위계, 예를 들면, 정제, 및 다미립자계이다. 다미립자계는, 예를 들면, 과립형 그레인, 환약 또는 소형 정제가 될 수 있다. 후자는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있고 정제로 압착될 수 있다. 거의 모든 경우에, 원 형태의 본체는 위에서 많은 서브유니트로 용해된다. 그 다음에 미니-데포 (mini-depot)가 위에서 장으로 성공적으로 넘쳐 흘러 들어가게 된다. 이 경우에 미니-데포는 괄약근이 폐쇄되어 있다면 유문으로 일반적으로 통과해 들어갈 수 있다.
중합체 매트릭스는 셀룰로오스 유도체 [예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K 4 M, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K 15 M), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 (예를 들면, 에틸 셀룰로오스 100), 셀룰로오스 아세테이트 (예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 171-15 PG), 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 니트레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트]; 아크릴 유도체 [예를 들면, 폴리아크릴레이트, 가교된 폴리아크릴레이트 (예를 들면, 폴리메트아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리메틸산 에틸 아크릴레이트, 폴리메틸산 메틸 메트아크릴레이트, 폴리메틸산 메틸 메트아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트 트리메틸암모늄 에틸 메트아크릴레이트 염화물, 폴리에틸아크릴레이트 트리메틸암모늄 에틸 메트아크릴레이트 염화물, 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트 메트아크릴레이트 공중합체, 카르보폴 (Carbopol)(등록상표) 971 P, 카르보폴 (등록상표) 974 P, 카르보폴 (등록상표) 71 G)], 비닐 중합체 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리안히드리드, 폴리에스테르 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리아세탈, 폴리사카리드 (예를 들면, 크산탄, 크산탄 검), 당 에스테르 (예를 들면, 자당 스테아레이트, 자당 팔미테이트, 자당 라우레이트, 자당 베헤네이트, 자당 올레에이트, 자당 에루케이트 및 혼합된 지방산과의 자당 에스테르), 디에틸렌 글리콜-모노에틸 에테르 (예를 들면, 트란스쿠톨 (Transcutol)(등록상표) P), 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 (예를 들면, 히드린 (Hydrine)(등록상표)), 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 (예를 들면, 몬틸 (Monthyle)(등록상표)), 글리세롤 베헤네이트 및 글리세롤 디베헤네이트 (예를 들면, 컴프리톨 (Compritol)(등록상표) 888 ATO, 컴프리톨 (등록상표) HD 5 ATO 및 컴프리톨 (등록상표) E), 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디팔미토스테아레이트, 및 글리세롤 팔미토스테아레이트 (예를 들면, 프레시롤 (Precirol)(등록상표) ATO 5 및 프레시롤 (등록상표) WL 2155), 글리세롤-모노올레에이트 40 (예를 들면, 페세올 (Peceol)(등록상표)), 글리세롤-모노스테아레이트 40-55 (예를 들면, 젤레올 (Geleol)(등록상표)), 마크로골글리세롤-라우레이트 (예를 들면, 젤루시르 (Gelucire)(등록상표) 44/14 및 라브라필 (Labrafil)(등록상표) M 2130 CS), 마크로골글리세롤-스테아레이트 (예를 들면, 젤루시르 (등록상표)50/13), 프로필렌 글리콜-모노팔미토스테아레이트 (예를 들면, 모노스테올 (Monosteol)(등록상표)), 키토산, 갈락토만난, 펙틴, 쉘락 및 알기네이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 중합체 매트릭스로서 특히 적절한 것은 수 불용성 폴리비닐 아세테이트 및 수용성 폴리비닐 피롤리돈으로 구성된 물리적 혼합물이다. 추가로 소듐 라우릴 술페이트 및 이산화규소를 함유하는 이 혼합물은 예를 들면, 상품명 콜리돈 SR (Kollidon SR (등록상표))(콜리돈 SR, 기술적 정보, ME 397e, 바스프, 2000년 7월: 80 % 폴리비닐 아세테이트, 19 % 폴리비닐 피롤리돈, 0.8 % 소듐 라우릴 술페이트 및 0.2 % 이산화규소) 하에 판매되고 있다.
유기 산은 푸마르산, 시트르산, 시트르산삼나트륨, 시트르산수소나트륨, 아스코르브산, 말레산, 말레산 무수물, 타르타르산, 아디프산, 인산수소나트륨, 숙신산, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 소르브산칼륨 및 소르브산으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 푸마르산이 바람직하다.
pH-독립적 제약 물질 방출의 직접적인 조절을 위해 (방출 변형) 및 복용 형태의 기계적 강도에 영향을 주기 위해 수용성 또는 다른 수 불용성 보조제, 예를 들면, 유당, 이인산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자당, 과당, 포도당, 전분 또는 전분 유도체가 이용될 수 있다. 한 개 또는 그 이상의 보조제로 구성된 혼합물 또한 이용될 수 있다. 유당이 바람직하다. 특히 유리한 것은 거칠게 그레인화된 유당이다.
pH-독립적 제약 물질 방출의 직접적인 조절을 위해 (방출 변형) 및 복용 형태의 기계적 강도에 영향을 주기 위한 추가의 보조제로서 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체가 이용될 수 있다. 특히 유리한 것은 미세결정질의 셀룰로오스이다. 후자는 수성 환경에서 팽윤되고 피페라진 우레아 및 그의 염의 향상된 pH-독립적 방출을 일으킨다.
또한, 윤활제는 입자간의 마찰을 감소시키고 재료 및 매트릭스 벽 사이의 활주 마찰을 감소시키기 위해 단일-단위 복용 형태, 예를 들면, 정제에 첨가될 수 있다. 윤활제로서, 라멜라 구조 때문에 서로에 대해 약간 이동할 수 있는 층들을 가진 물질이 이용된다. 제약적으로 이용 가능한 유기 물질은 예를 들면, 2 가 금속성 비누, 더 고가의 지방 알코올 및 더 큰 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이다. 특히 유리한 것은 더 고가의 지방산의 마그네슘 및 칼슘염이다.
단일-단위 복용 형태의 경우에, 흐름-조절제는 정제 형태로 되는 재료의 유동성을 향상시키도록 첨가될 수 있다. 이는 정제 형태로 되는 재료가 충분한 충전 밀도로 균일하게 기계의 매트릭스를 채우는 결과를 가지게 한다. 흐름-조절제의 첨가는 직접 정제화의 경우에 특히 필요할 수 있다. 순수한 흐름-조절 작용을 가진 물질은 주로 고도의 분산된 규산, 즉, 미세화된 실리카 젤 및 열분해적으로 제조된 규산이다. 전분 및 활석은 흐름-조절제 뿐만 아니라 분해 보조제 또는 윤활제로서 이용될 수 있는 물질이다.
단일-단위 복용 형태의 경우에, 정제 형태로 되는 재료가 과립 같은 성질, 예를 들면, 좋은 유동성, 높은 벌크 밀도 및 한정된 그레인 크기 분포를 갖는 것이 산업적 규모의 제조를 위해 중요하다. 정제 형태로 되는 재료의 그레인 크기는 이 경우에 제조될 정제의 크기에 의존하고 일반적으로 0.1-750 ㎛ 사이에서 변한다.정제 형태로 되는 재료 내에서는, 분리 (예를 들면, 정제 기계의 진동 동안에) 및 그에 따른 더 큰 입자의 재료의 상단 부분에서의 축적을 방지하기 위해서 그레인 크기 분포는 가능한 균일한 것이 중요한데, 그렇지 않으면 복용량에 더 큰 변동이 일어날 수 있기 때문이다. 한정된 입자 크기 및 입자 크기 분포는 분류법 (예를 들면, 습식 또는 건식 체질)에 의해 또는 출발 물질의 과립화에 의해 달성될 수 있다. 입자 크기는 실시예 5에 설명된 방법의 도움 하에 측정될 수 있다. 입자 크기는 90 % 까지는 0.1-750 ㎛ 사이의 범위 내이어야 한다. 20-400 ㎛의 범위가 바람직하다.
피페라진 우레아 또는 그의 염은 매트릭스 내에 균질하게 분산되거나 또는 매트릭스에 의해 둘러싸여질 수 있다. 후자의 경우에는, 활성 성분은 매트릭스 껍질에 의해 둘러쌓인 코어를 형성하게 된다.
본 발명에 따른 고체 제약 제제는 또한 시각적 및 향미 느낌을 제공하기 위해 색소로 코팅될 수 있다. 후자는 일반적으로 결합제 (예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 윤활제 (예를 들면, 활석) 및 안료 (예를 들면, 산화철 안료, 이산화티탄)로 구성된다.
바람직한 고체 제약 제제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 유당, 콜리돈 SR (등록상표), 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는데, 입자의 90 %가 0.1-750 ㎛의 범위이다. 특히 바람직한 것은 염으로서 황산수소염의 이용이다. 이 제제를 가진 정제는 6 시간 후 피페라진 우레아의 60 % 방출을 보인다.
다른 바람직한 고체 제약 제제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 미세결정질 셀룰로오스, 유당, 콜리돈 SR (등록상표), 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는데, 입자의 90 %가 0.1-750 ㎛의 범위이다. 특히 바람직한 것은 염으로서 황산수소염의 이용이다. 이 제제를 가진 정제는 4 시간 후 피페라진 우레아의 80-90 % 방출을 보인다.
또 다른 바람직한 고체 제약 제제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 유당, 콜리돈 SR (등록상표), 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는데, 입자의 90 %가 0.1-750 ㎛의 범위이고, 그 다음에 정제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 활석, 이산화티탄 및 산화철 안료로 구성된 색소에 의해 코팅된다. 이 제제를 가진 정제는 6 시간 후 피페라진 우레아의 60 % 방출을 보인다.
본 발명에 따른 제약 제제는 피페라진 우레아 및 그의 염의 용해도 및 방출을 상당히 증가시킨다. (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 유당, 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 종래의 제제의 경우에서는, pH 6.8에서 8-10 시간 후에 단지 약 10 %만이 방출된 반면, 본 발명에 따른 제제에 의해 약 60-90 %로 방출이 증가한다. 본 발명에 따른 제약 제제의 이점은 또한 임상적 연구에서 보여진다. 종래의 경구 제제와 비교하여, 치료되는 개체의 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진의 혈장 수준은 본 발명에 따른 제제를 장기간에 걸쳐 투여할 때 증가한다 (도 11 참조).
본 발명에 따른 제제는 산업적 규모의 제조를 위해 필요한 모든 성질, 예를 들면, 좋은 유동성, 높은 벌크 밀도, 좋은 복용량 정확도, 높은 가소성 변형가능성 및 그에 따른 약간의 압축가능성 및 제조된 정제의 높은 기계적 강도를 가진다.
본 발명의 주제는 또한 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 중합체 매트릭스, 유기 산, 윤활제 및 보조제와 함께 혼합하고 정제 형태로 하는 (직접 정제화), 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법이다. 정제의 직접 제조는 이 경우에 기초적으로 정제 기계의 충전 장치 통한 한 복용량의 분말 성분들의 혼합 및 후속 분말 혼합의 압축을 통해 수행된다. 직접 정제화의 경우에, 이용된 피페라진 우레아 및 그의 염의 입자 크기 및 입자 크기 분포, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제는 정제의 산업적 규모의 제조에 상당한 영향을 가진다. 그러므로, 후자는 분말 성분의 혼합 전에 개별적으로 분류되어진다 (예를 들면, 체질에 의해). 대안으로, 전체의 분말 혼합물 또는 분말 혼합물의 개개의 성분들이 함께 분류되어질 수 있다 (예를 들면, 체질). 실시예에 언급한 대로 분말 성분은 중량이 측정되고, 중력 혼합기 (예를 들면, 투르불라 혼합기 (turbula mixer), V-혼합기) 또는 강제-순환 혼합기 (예를 들면, 플로우 블레이드 혼합기 (plow blade mixer), 회전식 혼합기-반죽기 (planetary mixer-kneader))에서 충분히 장기간에 걸쳐 혼합된다. 특히, 흐름-조절제 및 윤활제 (둘 모두 함께 FST 복합체로서 지칭된다)는 단지 정제화 기계가 충전되기 바로 직전에 첨가된다. 이 경우에, FST 복합체는 미리 혼합된 정제화 재료 위로 곱게 체질되어지고 상기한 바와 같이 혼합되어지는데, 혼합 시간은 너무 짧게 (비균질 분포) 또는 너무 길게 (재료의 과혼합) 설정되어서는 안된다.
또한, 본 발명은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제에 혼합 및 정제화 전에 과립화로 지칭되는 작업을 하는, 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 과립화 및 윤활제의 첨가 후에, 상기와 같이 정제 형태로 된다. 과립화는 이 경우에 원하는 2 차 크기 까지의 분말 혼합물의 1 차 입자의 단계적인 확대 또는 응집 (과립화의 생성) 또는 페이스트로 만들어지는 분말 재료의 원하는 과립형 그레인 크기로의 분할 (과립화의 분해)로 수행될 수 있다. 과립화의 생성은 예를 들면, 원형의 과립화 및 유동층 과립화를 포함한다. 과립화의 분해는 예를 들면, 출발 물질의 압축 및 후속 기계적 분할 및 압축된 재료의 체질에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에, 과립화의 분해 또는 생성은 습식 (예를 들면, 접착성 또는 딱딱한 표면의 과립) 또는 건식 (예를 들면, 연탄 또는 용융-고화 과립)으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제 (바람직하게는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 및 유당)가 압출 및 후속 구형화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 유기 산 및 보조제 (바람직하게는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 및 유당)가 압출 및 후속 구형화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다. 활성 성분을 함유하는 환약은 그 다음에 중합체 매트릭스 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 아크릴 유도체, 비닐 중합체 및 쉘락)로 코팅된다. 특정 상황에서는, 중합체 매트릭스가 도포되기 전에 활성 성분 함유 환약이 서브코트 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 비닐 중합체)로 코팅될 수 있다. 서브코트의 기능은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염과 중합체 매트릭스간의 불화합성 또는 환약 저장 중의 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염의 중합체 매트릭스 중에서의 조기 확산의 억제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 및 보조제 (바람직하게는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 및 유당)가 압출 및 후속 구형화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다. 활성 성분을 함유하는 환약은 그 다음에 유기 산 및 중합체 매트릭스 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 아크릴 유도체, 비닐 중합체 및 쉘락)로 코팅된다. 특정 상황에서는, 중합체 매트릭스가 도포되기 전에 활성 성분 함유 환약이 서브코트 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 비닐 중합체)로 코팅될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제가 직접 환약화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다. 이 경우에, 출발 물질들을 혼합하고 결합제 용액 (습식 과립화) 또는 용융된 첨가제 (예를 들면, 지방)에 의해 환약으로 가공한다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제가 분무-건조 또는 분무-고화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 주제는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제가 회전자 과립화에 의해 환약으로 가공되는, 본 발명에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법이다.
본 발명은 또한 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염 위에 층상 도포하여 환약으로 가공하는 (층 형성), 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 활성 성분 없는 코어 (소위 비-파레일 (non-pareil)) 위에 층상 도포하여 환약으로 가공하는, 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법에서는, (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 일반적으로 먼저 활성 성분 없는 코어 (소위 비-파레일) 위에 도포한다. 그 다음에, 유기 산을 도포한다. 방법의 마지막에서, 환약은 중합체 매트릭스 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 아크릴 유도체, 비닐 중합체 및 쉘락)로 코팅된다. 특정 상황에서는, 중합체 매트릭스가 도포되기 전에 환약이 서브코트 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 비닐 중합체)로 코팅될 수 있다.
본 발명은 또한 제약적으로 이용되는 캡슐 (바람직하게는 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐 또는 셀룰로오스 유도체 캡슐)에 제조된 환약을 충전시키거나 또는 제조된 환약을 정제로 압착하는 방법에 관한 것이다. 캡슐 내로의 환약의 충전 또는 정제로의 환약의 가공은 임의적으로 다른 보조제 (바람직하게 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 유당, 윤활제 및 흐름-조절제)의 첨가와 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염이 중합체 매트릭스, 유기 산, 윤활제 및 보조제와 혼합되고 그 다음에 소형 정제 (바람직한 정제 직경 1-5 mm)로 직접 정제화에 의해 가공되는, 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법이다.
또한, 본 발명은 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제에 혼합 및 정제화 전에 과립화로 지칭되는 작업을 하는, 본 발명에 따른 고체제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 과립화 및 윤활제의 첨가 후에, 출발 물질은 소형 정제 (바람직한 정제 직경 1-5 mm)로 가공된다.
본 발명은 또한 제약적 목적으로 이용되는 캡슐 (바람직하게는 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐 또는 셀룰로오스 유도체 캡슐)에 제조된 소형 정제를 충전시키는 방법에 관한 것이다. 캡슐 내로의 소형 정제의 충전은 임의적으로 다른 보조제 (바람직하게 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 유당)의 첨가와 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 염증성 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 제약 제제의 용도에 관한 것이다. 염증성 질병은, 예를 들면, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선 또는 아토피성 피부염이 될 수 있다. 염증성 질병으로 고생하는 환자의 치료는 바람직하게는 낮 동안 한 알의 투여로 수행된다.
실시예 1 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 2 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
39 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 푸마르산
30 mg의 미세결정질 셀룰로오스
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 콜리돈 SR (등록상표) 및 미세결정질 셀룰로오스를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 3 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
104 mg의 유당
40 mg의 프레시롤 (등록상표) ATO 5
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 프레시롤 (등록상표) ATO 5 (글리세롤 디팔미토스테아레이트)를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 4 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
104 mg의 유당
40 mg의 컴프리톨 (등록상표) 888 ATO
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 컴프리톨 (등록상표) 888 ATO(글리세롤 디베헤네이트)를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 5 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 카르보폴 (등록상표) 71 G
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 카르보폴 (등록상표) 71 G (가교된 폴리아크릴레이트)를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 6 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 크산투랄 (등록상표) 75
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 크산투랄 (등록상표) 75 (크산탄 검)를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 7 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
84 mg의 유당
60 mg의 에틸셀룰로오스 100
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 에틸셀룰로오스 100을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 8 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
10 mg의 유당
134 mg의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 171-15 PG
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 171-15 PG (셀룰로오스 아세테이트 부티레이트)를 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 9 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
94 mg의 유당
50 mg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K 15 M
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K 15 M을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 10 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 글루타르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 글루타르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 11 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 타르타르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 타르타르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 12 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 아디프산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 아디프산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 13 직접 정제화에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
69 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 아스코르브산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 아스코르브산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 14 직접 정제화와 함께 후속 막 코팅에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
82.5 mg의 유당
60 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 푸마르산
3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
4.5 mg의 스테아르산 마그네슘
7.6 mg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 점도 5
1.5 mg의 활석
5.9 mg의 이산화티탄, E 171
0.02 mg의 산화철 안료 노랑, E 172 (EOP 노랑)
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다 (정제 코어). 활석, 산화철 안료 노랑 및 이산화티탄을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 (Ultra-Turrax mixer) 또는 콜로이드 밀 (colloid mill)) 물에 현탁시켰다 (염료 현탁액). 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 물에 용해시켰다 (결합제 용액). 염료 현탁액 및 결합제 용액을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 합쳤다 (막 코팅). 제조된 막 코팅을 열을 공급하면서 드럼 코팅기에서 정제 코어 위로 분무하였고 이용된 물은 증발되었다.
실시예 15 직접 정제화와 함께 후속 막 코팅에 의한 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
300 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
247.5 mg의 유당
180 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
150 mg의 푸마르산
9 mg의 고도로 분산된 이산화규소
13.5 mg의 스테아르산 마그네슘
10.1 mg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 점도 5
2 mg의 활석
7.8 mg의 이산화티탄, E 171
0.03 mg의 산화철 안료 노랑, E 172 (EOP 노랑)
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다 (정제 코어). 활석, 산화철 안료 노랑 및 이산화티탄을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 물에 현탁시켰다 (염료 현탁액). 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 물에 용해시켰다 (결합제 용액). 염료 현탁액 및 결합제 용액을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 합쳤다 (막 코팅). 제조된 막 코팅을 열을 공급하면서 드럼 코팅기에서 정제 코어 위로 분무하였고 이용된 물은 증발되었다.
실시예 16 직접 정제화에 의한 소형 정제의 제조
10 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
6.9 mg의 유당
7.5 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
5 mg의 푸마르산
0.3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
0.3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 소형 정제로의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다. 제조된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 안으로 전달하였다.
실시예 17 후속 막 코팅된 소형 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
10 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
8.25 mg의 유당
6 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
5 mg의 푸마르산
0.3 mg의 고도로 분산된 이산화규소
0.45 mg의 스테아르산 마그네슘
0.76 mg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 점도 5
0.15 mg의 활석
0.59 mg의 이산화티탄, E 171
0.002 mg의 산화철 안료 노랑, E 172 (EOP 노랑)
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트 및 콜리돈 SR (등록상표)을 각각 체질하고 10 분 간 투르불라에서 상기 순서에 따라 혼합하였다. 체질된 푸마르산을 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 고도로 분산된 이산화규소를 첨가하고, 모든 성분을 다시 5 분 간 투르불라에서 혼합하였다. 체질된 스테아르산 마그네슘을 살포하고, 모든 성분을 다시 30 초 간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 성형 화합물의 소형 정제로의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다 (정제 코어). 활석, 산화철 안료 노랑 및 이산화티탄을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 물에 현탁시켰다 (염료 현탁액). 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 물에 용해시켰다 (결합제 용액). 염료 현탁액 및 결합제 용액을 교반하면서 (예를 들면, 울트라-투르락스 혼합기 또는 콜로이드 밀) 합쳤다 (막 코팅). 제조된 막 코팅을 열을 공급하면서 드럼 코팅기에서 정제 코어 위로 분무하였고 이용된 물은 증발되었다. 제조된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 안으로 전달하였다.
실시예 18 과립화 후의 매트릭스 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
100 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
72 mg의 유당
75 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
50 mg의 푸마르산
3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 콜리돈 SR (등록상표) 및 푸마르산을 유동층 과립기에 넣고 물을 분무하면서 과립화하였다. 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 살포하고 30 초간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 과립의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다.
실시예 19 과립화 후의 소형 정제의 제조
기초 단위 당 조성:
10 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
7.2 mg의 유당
7.5 mg의 콜리돈 SR (등록상표)
5 mg의 푸마르산
0.3 mg의 스테아르산 마그네슘
유당, 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 콜리돈 SR (등록상표) 및 푸마르산을 유동층 과립기에 넣고 물을 분무하면서 과립화하였다. 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 살포하고 30 초간 투르불라에서 혼합하였다. 그 다음에 과립의 소형 정제로의 정제화를 편심의 정제 프레스 또는 회전 정제 프레스에 의해 수행하였다. 제조된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 안으로 전달하였다.
실시예 20 압출 및 구형화에 의한 환약의 제조
캡슐 당 조성:
60 mg의 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트
30 mg의 미세결정질 셀룰로오스
10 mg의 푸마르산
25.5 mg의 유드라지트 (등록상표) NE 30 D
4.25 mg의 활석
0.18 mg의 고도-분산된 무수 이산화규소
피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 푸마르산을 니카-환약화 (Nica-pelletizing) 시스템에 의해 환약으로 가공하였다. 이 방법에서, 먼저 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 푸마르산을 건조 상태에서 혼합하였다. 그 다음에 분말 혼합물을 물의 첨가와 함께 압출하였다. 압출물의 환약으로의 가공을 구형화기를 이용하여 수행하였다. 유동층 과립기에 의해 열을 공급하면서 우르스터 (Wurster)를 이용해 유드라지트 (등록상표) NE 30 D 및 활석으로 구성된 수성 현탁액을 환약 위로 분무하였다. 막 코팅된 환약의 경질 젤라틴 캡슐 안으로의 전달을 이산화규소의 첨가와 함께 수행하였다.
실시예 21 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출 측정
활성 성분 방출 측정을 문헌 [U.S. Pharmacopeia USP XXIV]에 설명되어진 것처럼 한-격실 방법 (베인-교반기 기구 (vane-stirrer apparatus))에 따라 수행하였다. 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출을 pH 1 (0.1 N 염산) 및 인산염 완충 용액, pH 4.5 및 6.8 (조성은 문헌 USP XXIV 참조)에서 검사하였다. 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트의 방출이 주로 제제에 의해 조절됨을 보장하는 침수 조건을 조정하기 위해, 계면활성제 (SDS) 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 필요시 방출 매질에 첨가하였다.
실시예 22 입자 크기의 측정
실시예 1 내지 9에서 언급한 피페라진 우레아-히드로젠 술페이트, 유당, 콜리돈 SR (등록상표), 푸마르산, 미세결정질 셀룰로오스 또는 분말 혼합물의 입자 크기를 레이저 회절계에 의해 결정하였다 (뮬러, 알. 에이치. (Mueler, R. H.), 스쿠흐만, 알. (Schuhmann, R.), Teilchengroeβenmessung in der Laborpraxis [Particle Size Measurement in Laboratory Practice], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996 참조). 측정 매개 변수로서, 입자 크기의 부피 분포를 이용하였다.
Claims (24)
- 중합체 매트릭스, 유기 산, 윤활제 및 한 개 또는 그 이상의 보조제를 추가로 함유하며 분말 혼합물의 입자 크기는 90 % 까지 0.1과 750 ㎛ 사이의 범위인 것을 특징으로 하는, (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 함유하는 고체 제약 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스가 셀룰로오스 유도체, 아크릴 유도체, 비닐 중합체, 폴리안히드리드, 폴리에스테르 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리아세탈, 폴리사카리드, 당 에스테르, 디에틸렌 글리콜-모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜-모노팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트 및 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 디스테아레이트 및 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤-모노올레에이트 40, 글리세롤-모노스테아레이트 40-55, 마크로골글리세롤-라우레이트, 마크로골글리세롤-스테아레이트, 프로필렌 글리콜-모노팔미토스테아레이트, 키토산, 갈락토만난, 펙틴, 쉘락 및 알기네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 고체 제약 제제.
- 제 1항 또는 2 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스가 수용성 폴리비닐 피롤리돈 및 수 불용성 폴리비닐 아세테이트의 혼합물로 구성된 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스가 80% 폴리비닐 아세테이트, 19% 폴리비닐 피롤리돈, 0.8% 소듐 라우릴 술페이트 및 0.2% 이산화규소의 조성을 갖는 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 산이 푸마르산, 시트르산, 시트르산삼나트륨, 시트르산수소나트륨, 아스코르브산, 말레산, 말레산 무수물, 타르타르산, 아디프산, 인산수소나트륨, 숙신산, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 소르브산칼륨 및 소르브산으로 구성된 군으로부터 선택되는 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 윤활제가 첨가되는 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 보조제가 유당, 이인산칼슘, 만니톨 또는 전분인 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가적 보조제로서 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 흐름-조절제를 함유하는 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 분말 혼합물의 입자 크기가 90 % 까지 20과 400 ㎛ 사이의 범위인 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염이 매트릭스 내에 균질하게 분산된 고체 제약 제제.
- 제 1항 내지 11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염이 매트릭스에 의해 둘러싸여진 고체 제약 제제.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 한 개 또는 그 이상의 보조제, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 윤활제와 혼합하고, 정제 형태로 하고, 모든 물질이 분말 형태로 존재하여 혼합 전에 개별적으로 또는 혼합 후에 함께 분류되는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염을 한 개 또는 그 이상의 보조제, 중합체 매트릭스 및유기 산과 혼합한 다음에 과립화하고, 그 후 윤활제를 첨가한 다음에 정제 형태로 하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 압출 및 후속 구형화에 의해 환약으로 가공하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 혼합하고 결합제 용액 또는 용해된 첨가제에 의해 환약으로 가공하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 분무-건조 또는 분무-고화에 의해 환약으로 가공하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법.
- (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염, 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 회전자 과립화에 의해 환약으로 가공하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 다미립자 제약 제제의 제조 방법.
- 중합체 매트릭스, 유기 산 및 보조제를 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염 위에 층상 도포하여 환약으로 가공하는, 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 제약 제제의 제조 방법.
- 염증성 질병 치료용 약제 제조를 위한 제 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 따른 고체 제약 제제의 용도.
- 제 20항에 있어서, 상기 염증성 질병이 다발성 경화증인 용도.
- 제 20항에 있어서, 상기 염증성 질병이 류마티스성 관절염인 용도.
- 제 20항에 있어서, 상기 염증성 질병이 건선인 용도.
- 제 20항에 있어서, 상기 염증성 질병이 아토피성 피부염인 용도.
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