JP4934587B2 - 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 - Google Patents
点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4934587B2 JP4934587B2 JP2007522862A JP2007522862A JP4934587B2 JP 4934587 B2 JP4934587 B2 JP 4934587B2 JP 2007522862 A JP2007522862 A JP 2007522862A JP 2007522862 A JP2007522862 A JP 2007522862A JP 4934587 B2 JP4934587 B2 JP 4934587B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rebamipide
- solution
- aqueous
- suspension
- volume
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 title claims description 151
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 144
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 78
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims description 44
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 172
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 76
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 65
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 48
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 39
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 28
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 23
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 16
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 5
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pranab Bagchiらも、医薬品化合物を塩基によって溶解し、表面修飾剤および表面活性剤の存在下に酸で中和反応させて、ナノ粒子を得る方法を報告している(米国特許第5,560,932号、第5,662,883号、第5,665,331号、および第5,716,642号)。
上記のように、酸性化合物と塩基によって得られる水溶性塩を高分子化合物および/または界面活性剤の存在下に酸と中和反応させて、微細な結晶を得る方法は公知技術である。しかし、上記のフェニトインとフェノバルビタールの例に示されるように、微粒子化度は化合物の種類に依存し、それを予測することは困難である。また、これまでレバミピドについての類似の報告は全くなかった。一般的に、たとえサブミクロンレベルまで微粒子化しても、懸濁液は白濁したミルク状の状態を示すので、本特許に示されたような眼科用剤に適した透明性の高い溶液が得られる方法については全く報告がない。また、晶析によって得られる懸濁液のpHを3〜7に調整後、攪拌・分散を行うことによって、驚くほど透明性の高い懸濁液が得られる方法も報告がなかった。さらに、透析工程を加えることによって、透明性が顕著に向上した懸濁液が得られる方法も報告がなかった。また、長径と短径の比が4以上の特異な透過性を示すレバピミドの針状結晶が得られる方法も報告がなかった。
特開平9−301866号には、レバミピドの中性状態の水性懸濁液が報告されているが、この中性状態の水性懸濁液は、長時間放置しておくと沈積層が形成され、再分散させるには、よく振とうさせる必要がある。また、この製剤は白色の眼科用懸濁液であることから、霧視の可能性や、着衣に薬液がこぼれたときの着色等の可能性が考えられる。
そこで、再分散が必要なく、使用時に違和感を生じない程度の透明性があり、ドライアイ患者の角結膜に傷害を与えることのない中性〜弱酸性の眼科用レバミピド製剤の開発が望まれていた。
本発明は、また、塩基でpHを5〜7に調整した上記レバミピド結晶の水性懸濁溶液;
上記の水性懸濁溶液に、塩基を加えてpHを3〜7にし、分散および/または透析を行った後、pHを5〜7、レバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整したレバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液;
上記の水性懸濁溶液に、塩基を加えてpHを3〜7にし、分散および/または透析を行った後、pHを5〜7、レバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整し、ろ過滅菌を行った無菌のレバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液;
透析を行うことによって濃縮された懸濁液に精製水を加えレバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整した上記レバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液;
レバミピド結晶の水性懸濁液の640nmの透過率が20%以上である上記水性懸濁溶液;および
レバミピド結晶の形状が、長径1000nm未満、短径60nm未満で、長径と短径の比が4以上の均一な針状結晶である上記レバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液にも関する。
上記の方法で製造された水性懸濁溶液に、塩基を加えてpHを3〜7に調整し、分散および/または透析を行った後、pHを5〜7、レバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整することを特徴とするレバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液の製造方法;および
上記の方法で製造された水性懸濁溶液に、塩基を加えてpHを3〜7に調整し、分散および/または透析を行った後、pHを5〜7、レバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整し、ろ過滅菌を行こうことを特徴とする無菌のレバミピド結晶の眼科用水性懸濁溶液の製造方法に関する。
その他の発明については以下の記載から明らかである。
上記レバミピド結晶を晶析させるには、(i)水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する酸水溶液と、水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和するか、
(ii)酸水溶液と、水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和するか、あるいは
(iii)水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する酸水溶液と、同じ水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和してもよい。
本発明に係る酸水溶液の酸は、たとえば一般的な酸である、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、クエン酸等が使用可能であるが、塩酸が好ましく使用される。
本発明に係るレバミピドの塩は、例えば一般的な塩基である、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トロメタノール(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)、メグルミン、ジエタノールアミン等と共に塩を形成し、水可溶性塩であるが、水酸化ナトリウムとの塩が好ましく使用される。レバミピドは上記塩の状態でも遊離酸でも使用可能であり、遊離酸の場合には当量以上の上記塩基と共に用いられる。なお、上記の酸の量は、少なくとも上記の塩基を中和するに必要量用いることが望ましい。上記溶液を混和する方法は特に限定されるものではないが、ディスパーザーやホモミキサー、ホモジナイザーなど、一般的に製剤用途として使用される攪拌、分散装置中で剪断力を与えながら、混和させる方法が好ましく使用される。また、混和時に超音波を照射してもよい。
上記例の中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンであり、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本発明で使用されるポリビニルピロリドンの分子量は、好ましくは20万以下、より好ましくは4万以下のものである。最終的に調製された懸濁溶液中のポリビニルピロリドンの添加濃度は、好ましくは0.1〜10%(重量/容積)、より好ましくは0.3〜5%(重量/容積)、さらに好ましくは0.5〜3%(重量/容積)である。レバミピド濃度とポリビニルピロリドン濃度の比は、好ましくは20:1〜1:20、より好ましくは4:1〜1:6である。
ここで使用される塩基は前記塩基と同じものが使用される。
撹拌・分散装置としては、ディスパーザーやホモミキサー、ホモジナイザー等など、一般的に医薬用途として使用される撹拌・分散装置が挙げられるが、液中で凝集している粒子を効率的に分散させることができる撹拌・分散装置が好ましい。ロボミックス(登録商標)(特殊機化工業(株))やクレアミックス(登録商標)等の回転式ホモジナイザーの他、湿式ジェットミルや高圧ホモジナイザー等が好ましい例として挙げられる。特に、スクリーンとローターが各々逆方向に高速で回転することにより、強烈な液−液剪断力を有するWモーション型クレアミックス(エム・テクニック(株))を使用することで、上記のように調製したレバミピド結晶の水性懸濁溶液の透明性が顕著に向上する。なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加剤とするレバミピド結晶の水性懸濁溶液では驚くほど透明性の高い懸濁液が得られる。
透析装置としては、ペリコン(登録商標)(日本ミリポア(株))、プロスタック(登録商標)(日本ミリポア(株))、ザルトコン(登録商標)(ザルトリウス(株))等一般的に医薬用途として使用される透析装置が挙げられる。透析を行うに際して、レバミピド結晶の水性懸濁溶液のpHが低いと凝集のため透析膜の通過性が悪く、pHが高いとレバミピドが溶解し含量損出が生じるため、その懸濁液のpHは3〜7、好ましくはpH4〜7、より好ましくはpH5〜7で行うことが望ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加剤とするレバミピド結晶の水性懸濁溶液の場合には、透析装置により脱塩することで、驚くほど高い透明性の懸濁液が得られ、そして高温で保存しても性状に変化のない安定な点眼剤として好適な懸濁液に製剤化することが可能となった。
透析工程により、懸濁液が濃縮されることから、濃縮後に精製水で希釈し、レバミピド濃度が0.1〜10%(重量/容積)、好ましくは0.5〜5%(重量/容積)の任意の濃度のレバミピド結晶の懸濁溶液を調製できる。
レバミピドの懸濁溶液の結晶の長径が1000nm未満で、短径が60nm未満で、長径と短径の比が4以上のものが好ましく得られる。
例えば、ポリビニルピロリドンを添加剤として用いると長径300nm未満、短径60nm未満、好ましくは長径200nm程度、短径40nm程度で、長径と短径の比が5程度の均一な針状結晶の懸濁液を上記製造方法で得ることができ、その懸濁液は分散性が良く0.2μmフィルターの通過性の高い懸濁液が得られる。さらに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加剤として用いると、長径1000nm未満、短径30nm未満、好ましくは長径50nm以上1000nm未満、短径5〜20nmで、長径と短径の比が7を超える均一な超針状結晶を上記製造方法で得ることができ、その懸濁液は分散工程および透析工程を組合せることで、非常に透明性が高く、0.2μmフィルターも通過可能な懸濁液が得られる。
本製剤はpH調整剤として、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、クエン酸等の酸や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トロメタノール(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)、メグルミン、ジエタノールアミン等の塩基を添加することによって、眼刺激の少ないpH5〜7に調整される。
また、本製剤には、点眼剤として一般的に使用される緩衝剤、保存剤(防腐剤)、安定化剤等各種成分をさらに添加することもできる。
保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン化合物、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール等が挙げられる。
安定化剤の例としては、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の眼科用懸濁液は、霧視や、患者の不快感を避けることが可能であることから、ドライアイ患者の顕著なコンプライアンスの向上が期待され、医療上多大な貢献を与えるものである。
なお、実施例等で使用した添加剤の略号は以下の通りである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、信越化学、グレード:TC-5E):HPMC(TC−5E)またはTC−5E。
ポリビニルピロリドン(PVP、BASF、グレード:Kollidon(登録商標)25):PVP(K−25)。
ポリビニルピロリドン(PVP、BASF、グレード:Kollidon(登録商標)17PF):PVP(K−17PF)。
ポリオキシエチレン[160]ポリオキシプロピレン[30]グリコール(プルロニック(登録商標)F68[PF68]、BASF、グレード:Lutrol F68):プルロニック(登録商標)F68またはPF68。
ポリオキシエチレン[196]ポリオキシプロピレン[67]グリコール(プルロニック(登録商標)F127、旭電化):プルロニック(登録商標)F127またはPF127。
2%(重量/容積)レバミピド結晶の水性懸濁溶液を以下の方法で1L調製した。
10N塩酸12mL(14.2g、0.12mol)と精製水68mLと表1に示す各種添加剤(懸濁液調製後の添加剤濃度の5倍量)水溶液200mLを混和して、塩酸−添加剤溶液を調製した。水酸化ナトリウム4.4g(0.11mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液700mLに、レバミピド20g(0.054mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液を分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、塩酸−添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを6.0−6.5の間に調整した。液容量を1Lに調整することで、添加剤を含む2%(重量/容積)レバミピド結晶の水性懸濁溶液を調製した。この懸濁液には、塩酸と水酸化ナトリウムの中和反応の結果、塩化ナトリウムが約0.7%(重量/容積)(約0.12mol)含まれる。
実施例1において調製した2%(重量/容積)レバミピド結晶の水性懸濁溶液800mLを、分散機(ロボミックス、特殊機化工業)を用いて、10,000rpmで10分間撹拌した。
分散前、分散後の懸濁液の粒子径を、レーザー回折粒度分布測定機(SALD3000J、島津製作所)によって測定した。粒子径は、分散媒が0.2%(重量/容積)HPC−SL溶液中で、超音波を照射し、循環セルで測定した粒子径を一次粒子径、分散媒が精製水溶液中で、超音波を照射せず、回分セルで測定した粒子径を二次粒子径と称して測定を行った。二次粒子径は、一次粒子径と比較して、懸濁液の凝集性をより強く表している。また、サンプルの透明性を評価するために、精製水で2%(重量/容積)懸濁液を10倍希釈し(0.2%(重量/容積)溶液)、分光光度計(島津自記分光光度計、UV-240)を用いて640nmの透過率を測定した。
結果を表1に示す。添加剤無添加の再結晶液の一次粒子径は1μm、二次粒子径は約7μmであった。この再結晶液に1%(重量/容積)HPMC(TC−5E)を後添加し、ロボミックス(登録商標)で分散すると一次粒子径は0.3μm、二次粒子径は0.6μmに低下したことから、再結晶液の粒子は凝集していることが判明した。
水性高分子または界面活性剤を添加した、再結晶したレバミピドを含む懸濁液では、無添加品と比較して、10倍希釈液(0.2%(重量/容積)溶液)の顕著な透過性の向上が確認された。さらに、水性高分子または界面活性剤を添加した懸濁液のロボミックス(登録商標)分散後の一次粒子径は、無添加品よりも小さくなった。
実施例1の方法で調製した2%(重量/容積)レバミピド水性懸濁溶液800mLを、クレアミックス(登録商標)Wモーション(エム・テクニック(株))を用いて、ローターを約17,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った。分散後の懸濁液の平均粒子径を動的光散乱粒度分布測定機(Microtrac UPAおよび大塚電子ELS-8000)で測定した。精製水で2%(重量/容積)懸濁液を10倍希釈した溶液(0.2%(重量/容積)溶液)、および2%(重量/容積)懸濁液原液の640nmの透過率を、分光光度計(島津自記分光光度計、UV-240)を用いて測定した結果を表2に示す。クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて分散を行うことで、ロボミックスによる10,000rpmの分散と比較して、粒子径の低下と顕著な透過率の増大が認められた。また、分散後の懸濁液は0.2μmのフィルターが通過可能となった。
実施例1の方法で、1〜4Lの2%(重量/容積)レバミピド水性懸濁溶液を晶析した。各原料の分量は、1L調製時の分量を比例計算して、調製した。晶析時の超音波照射を行わない懸濁液も調製した。得られた2%(重量/容積)レバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で分散を行った。分散後の懸濁液の平均粒子径(Z-Average size)を動的光散乱粒度分布測定機(Malvern Nano-ZS)で測定した。精製水で2%(重量/容積)懸濁液を10倍希釈した溶液(0.2%(重量/容積)溶液)、および2%(重量/容積)懸濁液原液の640nmの透過率を、分光光度計(島津自記分光光度計、UV-240)を用いて測定した結果を表3および図1に示す。
晶析時にHPMC(TC−5E)を添加した製剤では、晶析時に超音波を照射すると、透過性の増大とろ過性の向上が認められた。また、HPMC(TC−5E)の添加濃度に比例して、1〜3%(重量/容積)の範囲では、640nmの透過率は増大した。
実施例4の方法で、添加剤を1%(重量/容積)HPMC(TC−5E)とし、クレアミックスで分散し調製したサンプルを、透析装置(ミリポア、ペリコン(登録商標)XL50)で濃縮脱塩を行った。透析後、生じた溶液に精製水を加え、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液に再調製した。透析前後の懸濁液について、動的光散乱粒度分布測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定し、分光光度計で2%(重量/容積)懸濁液の640nmの透過率を測定し、結果を表4に示す。
透析による脱塩により、粒子径の低下と、意外にも顕著な透過率の増大が認められた。
10N塩酸12mL(14.2g、0.12mol)と精製水68mLと5%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液200mLを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム4.4g(0.11mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液700mLに、レバミピド20g(0.054mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液に、分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら、超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、その塩酸-添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.0に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
等張化剤無配合のサンプル、および等張化剤としてグリセリンを含むサンプルを、濃縮脱塩を行ったサンプルから調製し、それぞれに精製水を加え、2種類の2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
(1)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)HPMC(TC−5E)
(2)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)HPMC(TC−5E)+2.5%グリセリン
これらの各サンプルを3つに分け、4℃、60℃、サイクル条件(4℃12時間、40℃12時間を繰り返す。)に保存し、動的光散乱粒度分布測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定し、分光光度計で2%(重量/容積)懸濁液の640nmの透過率を測定し、結果を表5に示す。
透析脱塩することによって、保存後のサンプルの粒子径の増大、透過率の低下を顕著に抑制することができた。また、60℃およびサイクル条件保存によるゲル化も抑制可能になった。
非イオン性等張化剤を加えることにより、粒子径の増大、透過率の低下を抑制する傾向が認められた。
10N塩酸12mL(14.2g、0.12mol)と精製水68mLと5%(重量/容積)PVPK25水溶液200mLを混和して、塩酸−PVPK25溶液を調製した。水酸化ナトリウム4.4g(0.11mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液700mLに、レバミピド20g(0.054mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液に、分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら、超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、その塩酸−添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.0に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
等張化剤無配合のサンプル、および等張化剤としてグリセリンを含むサンプルを、濃縮脱塩を行ったサンプルから調製し、それぞれに精製水を加え、2種類の2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
(1)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)PVPK25
(2)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)PVPK25+2.4%(重量/容積)グリセリン
10N塩酸12mL(14.2g、0.12mol)と精製水68mLと5%(重量/容積)PVPK25水溶液200mLを混和して、塩酸−PVPK25溶液を調製した。水酸化ナトリウム4.4g(0.11mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液700mLに、レバミピド20g(0.054mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液に、分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら、超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、その塩酸−添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.0に調整した。
この溶液を、透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。透析後精製水を加え、液容量を約900mLに戻した。このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った。
等張化剤無配合のサンプル、および等張化剤としてグリセリンを含むサンプルを、濃縮脱塩を行ったサンプルから調製し、それぞれに精製水を加え、2種類の2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
(1)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)PVPK25
(2)2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)PVPK25+2.4%(重量/容積)グリセリン
調製したサンプルを0.2μmのフィルター(スーポア、日本ポール(株))で無菌ろ過を行った。
10N塩酸24mL(28.4g、0.24mol)と精製水136mLと10%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液400mLを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム8.8g(0.22mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液1400mLに、レバミピド40g(0.108mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液に分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら、超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、その塩酸-添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.0に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
等張化剤無配合のサンプル、および等張化剤としてグリセリンを含むサンプルを、濃縮脱塩を行ったサンプルから調製した。水酸化ナトリウム溶液を各サンプルに添加し、その溶液のpHを6.0に調整し、精製水を加え総重量を調整し、2種類の2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
(1)2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E]
(2)2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E]+2.35%(重量/容積)グリセリン
調製したサンプルを0.22μmのフィルター(STERIVEX GP 0.22μmフィルター、日本ミリポア(株))で無菌ろ過を行った。
10N塩酸12mL(14.2g、0.12mol)と精製水68mLと2.5%(重量/容積)PVPK25+2.5%(重量/容積)HPMC(TC−5E)混水溶液200mLを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)−PVPK25溶液を調製した。水酸化ナトリウム4.4g(0.11mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液700mLに、レバミピド20g(0.054mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−添加剤溶液に、分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌しながら、超音波発生機(TOMY UD201)で超音波を照射した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム-レバミピド溶液を、その塩酸−添加剤溶液中に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.0に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
等張化剤無配合のサンプル、および等張化剤としてグリセリンを含むサンプルを、濃縮脱塩を行ったサンプルから調製した。それぞれ精製水を加え、2種類の2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
(1)2%(重量/容積)レバミピド+0.5%(重量/容積)PVPK25+0.5%(重量/容積)HPMC[TC−5E]
(2)2%(重量/容積)レバミピド+0.5%(重量/容積)PVPK25+0.5%(重量/容積)HPMC[TC−5E]+2.4%(重量/容積)グリセリン
調製したサンプルを0.22μmのフィルター(STERIVEX GP 0.22μmフィルター、日本ミリポア(株))で無菌ろ過を行った。
10N塩酸24mL(28.4g、0.24mol)と精製水136mLと3%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液400mLを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム8.8g(0.22mol)とHPMC(TC−5E)28gを精製水に加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液1400mLに、レバミピド40g(0.108mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。
氷冷下の塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド−HPMC(TC−5E)溶液を、その塩酸−HPMC(TC−5E)溶液に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.5に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った。この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルがほぼ等張になるようにグリセリンを添加した。水酸化ナトリウム溶液を添加し、その溶液のpHを6.0に調整し、精製水を加え、総重量を調整し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E]+2.35%(重量/容積)グリセリン
調製したサンプルを0.22μmのフィルター(STERIVEX GP 0.22μmフィルター、日本ミリポア(株))で無菌ろ過を行った。
10N塩酸24mL(28.4g、0.24mol)と精製水536mLを混和して、塩酸溶液を調製した。水酸化ナトリウム8.8g(0.22mol)とHPMC(TC−5E)40gを精製水に加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液1400mLに、レバミピド40g(0.108mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。
氷冷下の塩酸溶液を分散機(ロボミックス、特殊機化工業)で1400rpmの速度で撹拌した。30−40℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド−HPMC(TC−5E)溶液を、その塩酸溶液に徐々に添加し、レバミピド結晶を析出させた。結晶析出後、撹拌速度を3000rpmに上げ、20分間撹拌した。晶析終了後の溶液のpHは約1.5であった。溶液を脱泡後、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約6.0に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った。この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルがほぼ等張になるようにグリセリンを添加した。塩酸または水酸化ナトリウム溶液を添加し、その溶液のpHを6.0に調整し、精製水を加え、総重量を調整し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した。
2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E]+2.35%(重量/容積)グリセリン
調製したサンプルを0.22μmのフィルター(STERIVEX GP 0.22μmフィルター、日本ミリポア(株))で無菌ろ過を行った。
10N塩酸366mL(432g、3.66mol)と7.67%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液7.8Lを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム132g(3.3mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液21Lに、レバミピド600g(1.62mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
約10℃に冷却した塩酸−HPMC(TC−5E)溶液は、分散機(クレアミックスSモーション、エム・テクニック社)が組み込まれた350mLの容器中をインライン方式で循環させた。クレアミックスSモーションのローターを1500rmpで回転させながら、40−50℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を350mLの容器中に徐々に注入し、レバミピド結晶を析出させた。晶析終了後のpHは約1.5であった。結晶が析出した溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.75に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液を1L取り、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で30分間、分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ペリコン2ミニ)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルを精製水で希釈し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した(2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E])。
こうして得られた懸濁液の測定波長640nmにおける透過率、および動的光散乱粒度測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定した。
10N塩酸373mL(440g、3.73mol)と4%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液14.8Lを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム134g(3.35mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液14Lに、レバミピド600g(1.62mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
ローターを10000rmpで回転させ分散機(クレアミックスSモーション、エム・テクニック社)が組み込まれた350mLの容器中に、約10℃に冷却した塩酸−HPMC(TC−5E)溶液と50−60℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、ほぼ同じ速度で注入し、レバミピド結晶懸濁液を得た。晶析終了後のpHは約1.5であった。結晶が析出した溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.75に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液の3Lを、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で60分間分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ProFlux M12)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルを精製水で希釈し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した(2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E])。
こうして得られた懸濁液の測定波長640nmにおける透過率、および動的光散乱粒度測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定した。
10N塩酸61mL(72g、0.61mol)と7.67%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液1.3Lを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム22g(0.55mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液3.5Lに、レバミピド100g(0.27mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
約10℃に冷却した塩酸−HPMC(TC−5E)溶液は、分散機(クレアミックスSモーション、エム・テクニック社)が組み込まれた350mLの容器中をインライン方式で循環させた。クレアミックスSモーションのローターを12000rmpで回転させながら、40−50℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を350mLの容器中に徐々に注入し、レバミピド結晶を析出させた。晶析終了後のpHは約1.5であった。結晶が析出した溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.75に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液の3Lを、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で60分間分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ProFlux M12)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルを精製水で希釈し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した(2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E])。
こうして得られた懸濁液の測定波長640nmにおける透過率、および動的光散乱粒度測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定した。
10N塩酸183mL(216g、1.83mol)と7.67%(重量/容積)HPMC(TC−5E)水溶液3.9Lを混和して、塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を調製した。水酸化ナトリウム66g(1.65mol)に精製水を加えて調製した水酸化ナトリウム水溶液10.5Lに、レバミピド300g(0.81mol)を加温溶解し、水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を調製した。
約10℃に冷却した塩酸−HPMC(TC−5E)溶液を、L字型にくりぬいたシリコンのブロック内に循環させた。そのブロック内に40−50℃に維持した水酸化ナトリウム−レバミピド溶液を、徐々に注入し、レバミピド結晶を析出させた。晶析終了後のpHは約1.5であった。結晶が析出した溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを約5.75に調整した。
このようにして得られたレバミピド水性懸濁溶液の3Lを、クレアミックスWモーション(エム・テクニック社)を用いて、ローターを約18,000rpm回転、スクリーンを約16,000rpm回転で60分間分散を行った後、この溶液を透析装置(ミリポア、ProFlux M12)で濃縮脱塩を行った。
濃縮脱塩を行ったサンプルを精製水で希釈し、2%(重量/容積)レバミピド懸濁液を調製した(2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC[TC−5E])。
こうして得られた懸濁液の測定波長640nmにおける透過率、および動的光散乱粒度測定機(Malvern Nano-ZS)によって平均粒子径(Z-Average size)を測定した。
上記実施例6の(1)と実施例7の(1)のサンプルをBeckman L7-Ultracentrifugeで超遠心分離(50,000rpm、60分間、10℃)して、微粒子を沈殿させた。精製水で洗浄し、もう一度同様の操作を行った。上澄み液を除去し、沈殿物を40℃4日間で風乾させた。
微粒子乾燥物のX線回折スペクトル、IRスペクトルおよびDTA-TGスペクトルを測定した。胃潰瘍胃炎用途で販売されている大塚製薬(株)第2工場で製造された原薬のスペクトルと同様のスペクトルが微粒子乾燥物でも得られた。以上の結果から、今回の発明で得られた微粒子の結晶は従来の胃潰瘍胃炎用途の原薬と同一の結晶形であることが示唆される。
上記実施例6の(1)と、実施例7の(1)のサンプルの結晶形状を透過型電子顕微鏡で測定した(図2,図3)。上記実施例6の(1)の2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)HPMC[TC−5E]を透過型電子顕微鏡で観察すると、得られた結晶の形状が、長径300nm以上1000nm未満、短径約15nmの長径と短径の比が20を超える均一な超針状結晶が認められた。このような超針状結晶が得られた場合、透明性の高い懸濁液が得られるものと推定された。
実施例7の(1)の2%(重量/容積)レバミピド+1%(重量/容積)PVPK25を透過型電子顕微鏡で観察した結晶の形状は、長径約200nm、短径約40nmの針状結晶で、長径と短径の比が5程度の均一な針状結晶が得られた。このような超針状結晶が得られた場合、分散性が良く0.2μmのフィルターの透過性の高い懸濁液が得られるものと推定された。
上記実施例13の結晶の形状を透過型電子顕微鏡で測定した(図4)。上記実施例13の2%(重量/容積)レバミピド+2%(重量/容積)HPMC(TC−5E)を透過型電子顕微鏡で観察すると、得られた結晶の形状が、長径50nm以上400nm未満、短径約15nmで、長径と短径の比が8を超える均一な超針状結晶が認められた。このような超針状結晶が得られた場合、透明性が高く、0.2μmフィルターの濾過性のよい懸濁液が得られるものと推定された。
Claims (9)
- 水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種の化合物、酸水溶液、および水溶性レバミピド塩含有水溶液の混和物を含むレバミピド結晶の水性懸濁溶液であって、
その製造において、
(i)水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する酸水溶液と、水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和するか、
(ii)酸水溶液と、水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和するか、あるいは
(iii)水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する酸水溶液と、同じ水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも1種類の化合物を含有する水溶性レバミピド塩含有水溶液とを混和する混和工程で懸濁溶液を調製し、次いで
上記混和工程で得られた懸濁溶液のpHを塩基で5〜7の範囲に調整するpH調整工程を含むことを特徴とするレバミピド結晶の水性懸濁溶液。 - 混和工程において超音波照射処理を行う、請求項1に記載の水性懸濁溶液。
- 水溶性高分子および界面活性剤から選択される化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリソルベート80である請求項1または2に記載の水性懸濁溶液。
- 水溶性高分子および界面活性剤から選択される化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1または2に記載の水性懸濁溶液。
- 混和工程で得られた懸濁溶液に塩基を加えてpHを3〜7にし、分散および/または透析を行った後、pH調整工程において、pHを5〜7に調整すると共にレバミピドの濃度を0.5〜5%(重量/容積)に調整する請求項1〜4のいずれか一項に記載の水性懸濁溶液。
- 更にろ過滅菌を行う請求項5に記載の水性懸濁溶液。
- 水性懸濁溶液の640nmにおける透過率が、20%以上である請求項1〜6のいずれか一項に記載の水性懸濁溶液。
- 得られたレバミピド結晶の形状が、長径1000nm未満、短径60nm未満で、長径と短径の比が4以上の均一な針状結晶である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の水性懸濁溶液。
- 眼科用である請求項1〜8のいずれか一項に記載の水性懸濁溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007522862A JP4934587B2 (ja) | 2004-11-15 | 2005-11-11 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004330140 | 2004-11-15 | ||
JP2004330140 | 2004-11-15 | ||
PCT/JP2005/021178 WO2006052018A1 (en) | 2004-11-15 | 2005-11-11 | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
JP2007522862A JP4934587B2 (ja) | 2004-11-15 | 2005-11-11 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011286557A Division JP2012092139A (ja) | 2004-11-15 | 2011-12-27 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008519759A JP2008519759A (ja) | 2008-06-12 |
JP4934587B2 true JP4934587B2 (ja) | 2012-05-16 |
Family
ID=36336674
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007522862A Expired - Fee Related JP4934587B2 (ja) | 2004-11-15 | 2005-11-11 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
JP2011286557A Pending JP2012092139A (ja) | 2004-11-15 | 2011-12-27 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
JP2014000138A Pending JP2014077012A (ja) | 2004-11-15 | 2014-01-06 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011286557A Pending JP2012092139A (ja) | 2004-11-15 | 2011-12-27 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
JP2014000138A Pending JP2014077012A (ja) | 2004-11-15 | 2014-01-06 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9211254B2 (ja) |
EP (1) | EP1812000A4 (ja) |
JP (3) | JP4934587B2 (ja) |
KR (1) | KR101271959B1 (ja) |
CN (1) | CN100594901C (ja) |
AR (2) | AR052779A1 (ja) |
AU (1) | AU2005302908B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0518928A2 (ja) |
CA (1) | CA2584017C (ja) |
HK (1) | HK1112718A1 (ja) |
MX (1) | MX2007005782A (ja) |
MY (1) | MY152867A (ja) |
RU (1) | RU2398585C2 (ja) |
SG (1) | SG156692A1 (ja) |
TW (1) | TWI363626B (ja) |
WO (1) | WO2006052018A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009536940A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | 大塚製薬株式会社 | 懸濁性ハイドロゲルとその製造方法 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI415629B (zh) * | 2006-10-26 | 2013-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法 |
WO2008074853A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Novartis Ag | Ophthalmic rebamipide solution |
WO2009154304A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A pharmaceutical composition |
US9775802B2 (en) | 2009-03-24 | 2017-10-03 | Bausch & Lomb Incorporated | Method for preparing suspensions of low-solubility materials |
US20100247666A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Macleod Steven K | Method for Preparing Suspensions of Low-Solubility Materials |
US20140010882A1 (en) * | 2011-03-24 | 2014-01-09 | Takakuni Matsuda | Pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide |
TW201322982A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 用於治療前眼疾病之藥劑,該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑 |
SA113340675B1 (ar) * | 2012-06-26 | 2015-08-16 | استيش. كو.، ليمتد | أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها |
KR101692578B1 (ko) * | 2013-04-18 | 2017-01-03 | 삼진제약주식회사 | 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물 |
WO2014184243A1 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Universiteit Antwerpen | Thermolabile drug release formulation |
TWI697337B (zh) | 2013-08-07 | 2020-07-01 | 學校法人近畿大學 | 奈米粒子或奈米粒子組成物之製造方法,及支架或球囊導管之製造方法 |
CN104586762A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-05-06 | 广州仁恒医药科技有限公司 | 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法 |
JP6854587B2 (ja) * | 2015-04-17 | 2021-04-07 | ロート製薬株式会社 | 医薬製剤 |
KR101718733B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-03-22 | 국제약품 주식회사 | 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제 |
KR102307958B1 (ko) | 2015-10-01 | 2021-10-05 | 삼진제약주식회사 | 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법 |
KR20170039347A (ko) | 2015-10-01 | 2017-04-11 | 삼진제약주식회사 | 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법 |
JP6732441B2 (ja) * | 2015-12-11 | 2020-07-29 | ロート製薬株式会社 | 局所粘膜適用水性組成物 |
KR101840256B1 (ko) * | 2017-09-21 | 2018-03-21 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
KR101923519B1 (ko) | 2018-06-26 | 2019-02-27 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
KR20200019451A (ko) | 2018-08-14 | 2020-02-24 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
KR102615076B1 (ko) * | 2021-07-14 | 2023-12-19 | 대우제약 주식회사 | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05186348A (ja) * | 1991-03-27 | 1993-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 水性懸濁液剤の製造法 |
JPH09301866A (ja) * | 1995-10-12 | 1997-11-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 眼疾患治療剤 |
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50121414A (ja) | 1974-02-18 | 1975-09-23 | ||
JPS55139319A (en) | 1979-04-13 | 1980-10-31 | Furointo Sangyo Kk | Activation of drug soluble in alkali and acid |
EP0531529B1 (en) | 1991-03-27 | 1996-11-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing aqueous suspension |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5716642A (en) | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
AR004214A1 (es) * | 1995-10-12 | 1998-11-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas |
JPH09301855A (ja) * | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Fuairudo Kk | 健康用部材 |
WO1998051281A1 (fr) | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations a base de suspensions aqueuses possedant d'excellentes proprietes de redispersion |
GB9810859D0 (en) * | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Crystallisation process |
KR20090019915A (ko) * | 2001-06-14 | 2009-02-25 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
-
2005
- 2005-10-26 TW TW094137417A patent/TWI363626B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-10-27 AR ARP050104503A patent/AR052779A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-28 MY MYPI20055098 patent/MY152867A/en unknown
- 2005-11-11 AU AU2005302908A patent/AU2005302908B2/en not_active Ceased
- 2005-11-11 BR BRPI0518928-4A patent/BRPI0518928A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-11 MX MX2007005782A patent/MX2007005782A/es active IP Right Grant
- 2005-11-11 CA CA2584017A patent/CA2584017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-11 US US11/667,313 patent/US9211254B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-11 SG SG200907285-1A patent/SG156692A1/en unknown
- 2005-11-11 KR KR1020077013372A patent/KR101271959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-11-11 CN CN200580038786A patent/CN100594901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-11 RU RU2007122392/15A patent/RU2398585C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-11 JP JP2007522862A patent/JP4934587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-11 WO PCT/JP2005/021178 patent/WO2006052018A1/en active Application Filing
- 2005-11-11 EP EP05806737A patent/EP1812000A4/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-14 HK HK08101628.0A patent/HK1112718A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-27 JP JP2011286557A patent/JP2012092139A/ja active Pending
-
2014
- 2014-01-06 JP JP2014000138A patent/JP2014077012A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-19 US US14/887,222 patent/US9533052B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-05 AR ARP170101857A patent/AR108955A2/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05186348A (ja) * | 1991-03-27 | 1993-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 水性懸濁液剤の製造法 |
JPH09301866A (ja) * | 1995-10-12 | 1997-11-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 眼疾患治療剤 |
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009536940A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | 大塚製薬株式会社 | 懸濁性ハイドロゲルとその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005302908B2 (en) | 2011-03-31 |
MY152867A (en) | 2014-11-28 |
KR101271959B1 (ko) | 2013-06-10 |
JP2008519759A (ja) | 2008-06-12 |
WO2006052018A1 (en) | 2006-05-18 |
US20160101183A1 (en) | 2016-04-14 |
CN101056636A (zh) | 2007-10-17 |
JP2012092139A (ja) | 2012-05-17 |
EP1812000A1 (en) | 2007-08-01 |
CA2584017A1 (en) | 2006-05-18 |
CN100594901C (zh) | 2010-03-24 |
CA2584017C (en) | 2013-08-27 |
US20070287729A1 (en) | 2007-12-13 |
AU2005302908A1 (en) | 2006-05-18 |
TWI363626B (en) | 2012-05-11 |
SG156692A1 (en) | 2009-11-26 |
RU2007122392A (ru) | 2008-12-20 |
AR108955A2 (es) | 2018-10-10 |
KR20070092965A (ko) | 2007-09-14 |
US9533052B2 (en) | 2017-01-03 |
RU2398585C2 (ru) | 2010-09-10 |
AR052779A1 (es) | 2007-04-04 |
BRPI0518928A2 (pt) | 2008-12-16 |
JP2014077012A (ja) | 2014-05-01 |
EP1812000A4 (en) | 2012-08-08 |
MX2007005782A (es) | 2007-07-19 |
HK1112718A1 (en) | 2008-09-12 |
TW200621252A (en) | 2006-07-01 |
US9211254B2 (en) | 2015-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4934587B2 (ja) | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 | |
JP5203355B2 (ja) | 懸濁性ハイドロゲルとその製造方法 | |
JP6101332B2 (ja) | レバミピドを含有する口腔内疾患治療用医薬組成物 | |
US20100009951A1 (en) | Ciclesonide containing sterile aqueous suspension | |
CN111821261B (zh) | 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 | |
WO2016006702A1 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
RU2706353C1 (ru) | Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения | |
JP4921750B2 (ja) | ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 | |
JP6373994B2 (ja) | 眼科用水性組成物の製造方法 | |
JP3805203B2 (ja) | 点眼用水性懸濁製剤およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110906 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111227 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150224 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |