[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101056636A - 结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液 - Google Patents

结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液 Download PDF

Info

Publication number
CN101056636A
CN101056636A CNA2005800387865A CN200580038786A CN101056636A CN 101056636 A CN101056636 A CN 101056636A CN A2005800387865 A CNA2005800387865 A CN A2005800387865A CN 200580038786 A CN200580038786 A CN 200580038786A CN 101056636 A CN101056636 A CN 101056636A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rebamipide
suspension
solution
crystalline
waterborne
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800387865A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100594901C (zh
Inventor
松田贵邦
平冈祥吾
友平裕三
石川真一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101056636A publication Critical patent/CN101056636A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100594901C publication Critical patent/CN100594901C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了含有雷巴米特的眼科产品，其在使用时具有足够的惬意感觉并且具有不伤害受干眼之苦病人的角膜结膜的中性至弱酸性pH。通过将用碱例如氢氧化钠溶解的雷巴米特水溶液或者雷巴米特盐的水溶液加入到含有至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物的水性酸溶液例如盐酸中，并且将它们混合而提供了具有改进的透明性的结晶雷巴米特的水性悬浮液。

Description

结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液
技术领域
本发明涉及不需要再分散并且表现出显著透明性和稳定性的水性眼科悬浮液，其包括雷巴米特[化学名称：2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸]作为活性成分，并且涉及制备它的方法。
背景技术
在本发明的水性悬浮液中作为活性成分的雷巴米特或者它的盐，是以可用作抗溃疡药物所公知的。另外，雷巴米特具有增加眼中杯状细胞密度的作用，一种增加眼中粘液的作用，以及增加泪液的作用，并且已知作为治疗干眼，即，干眼综合征的药剂(JP-A-9-301866)。
Sugimoto和Hirakawa报道了用于提供细晶粒晶体的方法，其包括在聚合物化合物和/或表面活性剂的存在下，用酸对由不溶性的酸化合物和碱形成的水溶性盐中和(JP-A-50-121414)。另外，Hirakawa等，详细报道了通过上述方法对奥索利酸的微粉化[YAKUGAKUZASSHI 102(10)951-959(1982)，同上103(6)690-695(1983)，同上103(11)1215-1218(1983)，以及同上103(11)1190-1194(1983)]。此外，Hirakawa等报道了他们通过上述方法，成功地将苯妥英和苯巴比妥微粉化为平均粒径最大仅仅为3-4μm[YAKUGAKU ZASSHI 104(1)91-96(1984)]。Sato等也报道了通过中和，使溶于酸或碱的不溶化合物微粉化的方法(JP-A-55-139319)。
Pranab Bagchi等报道了用于制备纳米粒子的方法，其包括用碱溶解药物化合物，并且在表面改性剂和表面活性剂的存在下用酸对其进行中和(US专利5,560,932，5,662,883，5,665,331，和5,716,642)。
如上所述，用于制备微晶粒晶体的方法，包括在聚合物化合物和/或表面活性剂存在下用酸中和由酸性化合物和碱形成的水溶性盐，是已知的现有技术。然而，如在上面苯妥英和苯巴比妥微的例子中所示的那样，微粉化的尺寸可能大体上取决于化合物的种类，因此很难对其进行预计。此外，关于雷巴米特至今为止没有任何相似的报道。通常，即使微粉化导致了亚微细粒水平，该悬浮液将表现出白色的乳状特征；相应地，没有任何关于如本发明所公开的制备适合眼科用途的高透明性溶液的方法的报道。此外，没有任何关于通过将由结晶制备的悬浮液的pH调整到3-7并且然后搅拌并且/或分散该混合物的方法来制备具有令人惊讶地高透明性的悬浮液的方法的报道。此外，没有任何关于通过另外的透析过程制备具有显著提高的透明性悬浮液的方法的报道。另外，没有任何关于制备长标距和短标距之间的比例不少于4的表现出特定透明性的雷巴米特针状晶体的方法的报道。
本发明的公开
雷巴米特可以溶解于碱性水溶液中，但是雷巴米特在中性溶液中的溶解度特别低。另一方面，高pH的滴眼液不适合于涉及角膜结膜伤害的失调，例如，干眼。另外，即使在含有雷巴米特的碱性溶液的情况下，雷巴米特晶体可能偶尔容易沉淀，因此开发雷巴米特水性眼科产品被认为是困难的。
JP-A-9-301866公开了含有雷巴米特的中性水悬浮液，但是该悬浮液在保留很长时间时可能形成沉淀层。因此，为了再次分散，该悬浮液需要被很好地摇晃。另外，这样的悬浮液产品可能被认为具有一些缺点，例如遭受视力模糊的痛苦，并且当泄漏该悬浮液的时侯，由于该悬浮液产品是白色的眼科悬浮液，因此在衣服上形成了一些白点。
因此，希望开发一种含有雷巴米特的眼科产品，其不必再分散，具有在使用时足够惬意感觉的透明性，并且表现出不伤害遭受干眼之苦的病人的角膜结膜的中性至弱酸性的pH。
本发明的发明人经过深入研究达到了上述目的并且发现了，表现出优异的再分散性和与其预期相反的改进透明性的含雷巴米特的水性眼科悬浮液可以通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含有雷巴米特水溶性盐的水溶液(暴露于超声波)而制得。基于该新的发现，完成了本发明。
本发明涉及适用于滴眼液的含结晶雷巴米特的水性悬浮液，其包括至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含雷巴米特水溶性盐的水溶液的混合物。
本发明还涉及下列：
上述含有结晶雷巴米特的水性悬浮液，其中用碱将该pH值调节到5-7的范围；
含有结晶雷巴米特的水性悬浮液，其可以通过
将碱加入到上述悬浮液中来将pH调节到3-7，
分散并且/或透析该混合物，并且然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)来生产；
含有结晶雷巴米特的无菌水性眼科悬浮液，其可以通过
将碱加入到上述悬浮液中来将pH调节到3-7，
分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)，并且
过滤该混合物用来灭菌而生产；
上述含有结晶雷巴米特的水性悬浮液，其中用水将通过透析浓缩的悬浮液中的雷巴米特的浓度调节到0.5-5；
上述含有结晶雷巴米特的水性悬浮液，其中结晶雷巴米特的水性悬浮液在640nm处具有不低于20％的透射因数；以及
上述含有结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液，其中结晶雷巴米特的形状是标准的针状晶体，其长标距少于1000nm并且短标距长度少于60nm，并且长标距与短标距之比不少于4。
此外，本发明涉及用于制备结晶瑞巴特水性悬浮液的方法，其包括混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含雷巴米特水溶性盐的水溶液；
一种用于制备含有结晶瑞巴特的水性眼科悬浮液的方法，其包括
向由上述方法制备的水性悬浮液中加入碱将pH值调节到3-7的范围，
分散并且/或透析该混合物，并且然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)；
以及一种用于制备结晶瑞巴特的无菌的水性眼科悬浮液的方法，其包括
向由上述方法制备的水性悬浮液中加入碱将pH调节到3-7，
分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)，并且
过滤该混合物用于灭菌。
通过下面的描述确定了其它发明。
本发明的含有结晶雷巴米特的水性悬浮液可以通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含雷巴米特水溶性盐的水溶液，并且使该结晶雷巴米特结晶来制备。此外，含有结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液可以通过将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)来制备。
上述雷巴米特的结晶化可以通过下面的方式来进行：
(i)使含有至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物的水性酸溶液与含有雷巴米特水溶性盐的水溶液混合，或者
(ii)使水性酸溶液与含有雷巴米特水溶性盐和至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物的水溶液混合，或者
(iii)使含有至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物的水性酸溶液与含有雷巴米特水溶性盐和至少一种选自相同水溶性聚合物和表面活性剂的化合物的水溶液混合。
在本发明的水性酸溶液中所使用的酸可以是常规的酸例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、柠檬酸等，优选盐酸。
本发明的雷巴米特盐可以用常规的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、tromethanol(三-[羟甲基]氨基甲烷)、甲基葡氨、二乙醇胺等形成，并且并且优选使用作为水溶性盐的氢氧化钠的盐。雷巴米特可以被用作上述盐的形式或者用作游离酸，只是当用作游离酸的时侯，其应该与等摩尔或更多量的上述碱一起使用。上述酸的量优选至少是需要中和上述碱所需的量。用于混合上述溶液的方法优选包括，但不限于，在通常用于配制药物的搅拌/分散机，例如分散器、均混器和均化器中，伴随剪切力的混合程序。另外，该方法可以包括在混合过程中暴露于超声波下。
本发明的水溶性聚合物或表面活性剂包括，例如，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(Macrogol)、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、水溶性壳聚糖、软骨素硫酸钠、藻酸钠、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(例如，聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧化40硬脂酸酯等。
在上述例子中，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇是优选的，并且更优选的是羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是羟丙基甲基纤维素。
使用于本发明的羟丙基甲基纤维素中的甲氧基含量和羟丙基含量分别优选为19-30％和4-12％，更优选为28-30％和7-12％。羟丙基甲基纤维素的粘度等级(2％(w/v)水溶液)优选少于50mm2/s，更优选不超过15mm2/s，甚至更优选6mm2/s。在所制备的悬浮液中所加入的羟丙基甲基纤维素的浓度优选为0.1-10％(w/v)，更优选0.5-5％(w/v)，甚至更优选1-3％(w/v)。雷巴米特和羟丙基甲基纤维素的浓度比优选为20∶1-1∶20，更优选2∶1-1∶6。
本发明的聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选不超过200,000，更优选不超过40,000。在所制备的悬浮液中所加入的聚乙烯吡咯烷酮的浓度优选为0.1-10％(w/v)，更优选0.3-5％(w/v)，进一步优选0.5-3％(w/v)。雷巴米特和聚乙烯吡咯烷酮的浓度比优选为20∶1-1∶20，更优选为4∶1-1∶6。
本发明中所使用的聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇是聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇和聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇。在所制备的悬浮液中，聚氧乙烯-聚氧丙烯乙二醇或者聚山梨醇酯80的加入量优选为0.001％-1％(w/v)，更优选0.01％-0.1％(w/v)。
另外，优选应用羟丙基甲基纤维素与聚山梨醇酯80或者聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇的组合以及聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80或聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇的组合。
本发明的发明人已经发现，通过经过向如上所述的结晶化制备的含结晶雷巴米特的水性悬浮液中加入碱来将pH调节到3-7，然后搅拌并且分散该混合物进一步提高了水性悬浮液的再分散性和透明性。
在这里所使用的碱可以与上述碱相同。
在这里所使用的搅拌和分散机是用于药物配制的常规搅拌和分散机，例如分散器、均混器和均化器，优选使“液体中的聚集颗粒”有效分散的搅拌和分散机。优选的例子包括旋转均化器例如ROBOMICS(TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)和CLEARMIX，湿型喷射碾磨和高压均化器。特别是，在使用筛子与转子以高速反向旋转来产生强液液剪切力的CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)中，如上所制备的含有结晶雷巴米特的水性悬浮液的透明度被显著提高。具体而言，结晶雷巴米特的水性悬浮液与作为添加剂的羟丙基甲基纤维素一起表现出令人惊讶地高透明度。
本发明的发明人已经发现，通过附加地透析(即，透析滤过法)通过前面的结晶化制备的结晶雷巴米特的水性悬浮液，进一步提高了透明度。
在这里所使用的透析机包括用于药物配制的常规透析机例如Pellicon(Millipore Japan)，Prostak(Millipore Japan)，和Sartocon(Sartorius)。在透析的过程中，当含有结晶雷巴米特的水性悬浮液的pH低的时侯，由于聚集作用，透析膜上的流动很低；然而，当pH高的时侯，雷巴米特被溶解，因此含量被降低。因此，希望在pH为3-7，优选pH4-7，更优选pH5-7的悬浮液中进行该透析程序。
当用透析机除去盐的时侯，结晶雷巴米特的水性悬浮液与作为添加剂的羟丙基甲基纤维素一起表现出令人惊讶地高透明度。因此，有可能配制适合于即使在升高的温度下外貌也不发生变化的稳定滴眼液的悬浮液。
上述透析过程和分散/搅拌过程可以在每一个过程中单独进行或者结合进行；或者分散/搅拌过程可以在透析过程之后进行；或者相反透析过程可以在分散/搅拌过程之后进行。
该悬浮液通过透析过程被浓缩，因此，通过用纯净水稀释该浓缩的悬浮液可以制得浓度在0.1％(w/v)-10％(w/v)，优选0.5％(w/v)-5％(w/v)中的任一浓度的结晶雷巴米特悬浮液。
此外，本发明的发明人发现悬浮液中雷巴米特的晶体形状是通过上述方法控制的并且所形成的悬浮液的外观通过该方法得到了改进。
在悬浮液中可以优选给出长标距低于1000nm，短标距低于60nm，并且长标距与短标距之比不少于4的结晶雷巴米特。
例如，当使用聚乙烯吡咯烷酮作为添加剂的时侯，通过上述制备方法可以制备标准针状晶体的悬浮液，其具有少于300nm的长标距和低于60nm的短标距，优选约200nm的长标距和约40nm的短标距，并且长标距与短标距之比约为5。并且该悬浮液表现出优选的分散性和良好的通过0.2μm过滤器的滤过率。此外，例如当使用羟丙基甲基纤维素作为添加剂的时侯，通过上述制备过程可以制备规则的超针状晶体，其具有少于1000nm的长标距和低于30nm的短标距，优选少于50nm-少于1000nm的长标距和5-20nm的短标距，并且长标距与短标距之比大于7。并且当将该悬浮液与分散过程和透析过程结合的时侯，可以给出具有非常高的透明度并且能够通过0.2μm过滤器的悬浮液。
例如，上面所制备的结晶雷巴米特的悬浮液可以含有通过盐酸与氢氧化钠的中和所制备的氯化钠，这使得有可能制备渗透压为约1的眼科悬浮液。当该悬浮液由于透析过程或其它过程而张力减退的时候；为了使其与泪液等张力，使用了通常使用于滴眼液中的氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油、山梨醇和/或葡萄糖，特别优选甘油。
通过加入pH调节剂例如酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸；或者碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、tromethanol(三[羟甲基]氨基甲烷)、甲基葡胺和二乙醇胺来将该制剂的pH调节到5-7，以至于可以降低对眼睛的刺激。
另外，可以进一步向该制剂中加入通常使用于滴眼液中的各种添加剂，例如缓冲剂、防腐剂(杀菌剂)、稳定剂等。缓冲剂的例子包括乙酸和醋酸盐例如醋酸钠、柠檬酸和柠檬酸盐；磷酸盐例如磷酸二氢钠，磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等；氨基酸盐例如ε-氨基己酸、谷氨酸钠等；硼酸和硼酸盐。
防腐剂的例子包括季铵盐例如苯扎氯铵、苯索氯铵等；阳离子化合物例如葡糖酸氯己定等，对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；醇类化合物例如氯丁醇、苯甲醇等；脱氢乙酸钠、乙基汞硫代水杨酸钠；等。
稳定剂的例子包括抗坏血酸和它的盐、生育酚、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸钠等。
本发明的眼科悬浮液还可以作为没有受到微生物污染的单剂量型(无防腐剂型)提供。
应该注意到，迄今为止，不可能制备出不需要再分散并且表现出显著透明度的包括雷巴米特的水性眼科悬浮液。然而，首先，通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液例如盐酸和含有雷巴米特水溶性盐的水溶液来给出表现出pH1-3的结晶雷巴米特的水性悬浮液；并且接下来，向所述的悬浮液中加入碱来调节该pH；然后搅拌/分散该混合物并且通过透析方法除去盐分；最后有可能制备含有雷巴米特作为活性成分的水性眼科悬浮液，其是中性至弱酸性并且不需要被再分散，具有有利的透明度和稳定性。根据本发明的方法，有可能通过过滤除菌来使该悬浮液无菌并且因此考虑到防腐剂活性成分不是必要的，这是很大的工业优势。另外，通过本发明的方法制备的雷巴米特水性眼科悬浮液有可能足够稳定而作为药物产品。
本发明的眼科悬浮液可以除去病人的视力模糊或者不舒适，因此将预期遭受干眼之苦的病人容易接受该悬浮液，并且本发明可以对医药领域提供巨大的贡献。
附图简述
图1显示了在CLEARMIX分散后起始溶液的透射因数。
图2显示了在透射电子显微镜下，来自实施例6(1)中所示的2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)HPMC[TC-5E]的结晶雷巴米特的形状。
图3显示了在透射电子显微镜下，来自实施例7(1)中所示的2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)PVPK 25的结晶雷巴米特的形状。
图4显示了在透射电子显微镜下，来自实施例13中所示的2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E]的结晶雷巴米特的形状。
实施本发明的最佳方式
在下文中，通过下面的实施例进一步描述了本发明，但是不应该认为受到这些实施例的限制。
在这些实施例中所应用的缩写如下：
羟丙基甲基纤维素(HPMC，Shin-Etsu Chemical Co.，LTD，级别：TC-5E)：HPMC(TC-5E)或TC-5E。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF，级别：Kollidon25)：PVP(K-25)。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF，级别：Kollidon17PF)：PVP(K-I7PF)。
聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇(PluronicF68[PF68]，BASF，级别：Lutrol F68)：PluronicF68或PF68。
聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇(PluronicF127，Asahi DenkaCo.，LTD.)：PluronicF127或PF127。
实施例1
通过下列程序制备1L包括2％(w/v)结晶雷巴米特的水性悬浮液。
使12ML 10N盐酸(14.2g，0.12mol)、68mL纯净水和200mL含有表1中所列的一些添加剂的水溶液(添加剂的浓度是将被制备的希望的悬浮液产品的5倍)混合来制备盐酸添加剂溶液。向700mL通过将纯净水加入到4.4g氢氧化钠(0.11mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入20g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYOCO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用Ultrasonic Disrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波。然后，将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到6.0-6.5。通过将该液体的体积增加到1L而制备了含有2％(w/v)结晶雷巴米特和添加剂的希望的水性悬浮液。该悬浮液包括约0.7％(w/v)氯化钠(约0.12mol)，其是通过盐酸和氢氧化钠之间的中和形成的。
实施例2
用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)，以10,000rpm，对800ML通过例子1的程序制备的含有2％(w/v)结晶雷巴米特的水性悬浮液搅拌10分钟。
对实施例1和实施例2的评价
用激光衍射粒径分布分析仪(SALD 3000J，Shimadzu Corporation)测量在分散程序之前和之后的悬浮液的粒径。在超声波下，使用0.2％(w/v)HPC-SL溶液作为分散介质，在用于分析的循环池中测量的粒径被称为“初级粒径”；而不在超声波下，使用纯净水作为分散介质，在间歇式电解池中测量的粒径被称为“次级粒径”。测量这两种粒径。次级粒径显示了与初级粒径相比更有效的悬浮液凝聚性。为了评价这些试样的透明度，用纯净水将2％(w/v)悬浮液稀释10倍(稀释成0.2％(w/v)溶液)，并且用分光光度计(Shimadzu Recording分光光度计，UV-240)测量稀释溶液在640nm处的透射因数。
结果显示于表1中。含有再结晶体的不含添加剂的溶液的初级粒径是1μm，并且次级粒径是约7μm。当将1％(w/v)HPMC(TC-5E)加入到含有再结晶体的不含添加剂的溶液中并且用ROBOMICS分散该混合物的时侯，则初级粒径降低到0.3μm并且次级粒径降低到0.6μm。从这些结果，清楚地发现溶液中含有再结晶体的颗粒被凝聚。
向含有再结晶雷巴米特的悬浮液中加入了水性聚合物或表面活性剂，在10倍的稀释液(0.2％(w/v)溶液)中，与没有添加剂的溶液的情况相比，表现出显著改进的透明度。此外，含有水性聚合物或表面活性剂的悬浮液的初级粒径，在用ROBOMICS分散后，变得小于没有添加剂的悬浮液的粒径。
表1.对实施例1和2中含有2％(w/v)雷巴米特的水性悬浮液的评价
添加剂*   结晶后的悬浮液(在用ROBOMICS分散以前，实施例1)   在用ROBOMICS分散以后的悬浮液(实施例2)
  初级粒径(μm)   次级粒径(μm)   10倍稀释液的透射因数(％) 初级粒径(μm) 次级粒径(μm)   10倍稀释液的透射因数(％)
  没有**   1.0   6.7   0.1   0.34   0.62   0.1
  PluronicF68   0.17   0.39   23.8   0.19   0.37   24.3
  HPMC(TC-5E)   8.7   20.3   5.1   0.20   29.0   63.9
  TC-5E+0.01％w/v聚山梨醇酯80   0.15   1.9   51.9   0.13   0.34   61.8
  TC-5E+0.01％w/vPluronicF68   0.16   20.4   33.4   0.15   0.38   61.5
  TC-5E+0.01％w/vPluronicF127   0.18   0.39   60.5   0.20   0.31   63.0
  PVP(K25)   3.8   45.8   25.5   0.21   0.86   34.4
  PVP(K25)+0.01％w/v聚山梨醇酯80   0.19   0.15   51.9   0.13   0.44   39.9
  PVP(K25)+0.01％w/vPluronicF68   0.19   0.21   43.9   0.19   0.20   45.2
  PVP(K25)+0.01％w/vPluronicF127   0.19   0.21   37.0   0.19   0.28   37.4
*当上述添加剂的浓度没有表示在上表中的时侯，其意味着在制备该悬浮液之后，该浓度是1％(w/v)。
**仅仅向用ROBOMICS分散的而没有任何添加剂的悬浮液加入1％(w/v)HPMC(TC-5E)，然后用ROBOMICS对其分散。
实施例3
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对800ML通过实施例1的程序制备的含有2％(w/v)结晶雷巴米特的水性悬浮液搅拌30分钟，其中转子以约17,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转。用动态光散射粒径分析仪(Microtrac UPA and OtsukaElectronics Co.，Ltd.ELS-8000)测量分散的悬浮液的平均粒径。在640nm处用分光光度计(Shimadzu Recording spectrophotometer，UV-240)测量用纯净水稀释2％(w/v)溶液10倍所制备的溶液(0.2％(w/v)溶液)和原始溶液2％(w/v)悬浮液的平均粒径来给出透射因数，并且结果显示于表2中。当使用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD.)用于分散的时候，与使用ROBOMICS以10,000rpm分散的悬浮液的情况相比，悬浮液的粒径变小并且透射因数显著增加。另外，分散的悬浮液变得可能通过0.2μm过滤器被过滤。
表2
分析项目/添加剂   1％(w/v)HPMC(TC-5E) 1％(w/v)PVPK 25   1％(w/v)TC-5E+0.01％(w/v)PF68   1％(w/v)PVPK 25+0.01％(w/v)PF68
 ELS8000的平均累计粒径(nm)   135.6   111.9   133.9   113.8
 Microtrc的50％D(UPA)(nm)   77.4   96.3   92.8   93.0
 10倍稀释液在640nm处的透射因数(％) 78.0 50.7 71.2 49.8
 原始溶液在640nm处的透射因数(％) 19.7 0.4 7.7 0.3
 通过0.22μm 25ΦMillipore GV(PVDF)过滤器的可过滤性 5cc 5cc 很难渗透的 1cc
  通过0.8/0.2μm 32ΦPall Supor过滤器的可过滤性 容易渗透的 容易渗透的 容易渗透的 容易渗透的
实施例4
根据实施例1的程序对1-4L含有2％(w/v)雷巴米特的水溶液进行结晶。通过与1L制剂的量成比例计算来安排每一种材料的量。另外，在结晶的过程中制备没有超声波处理的悬浮液。用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包括2％(w/v)雷巴米特的水性悬浮液进行分散，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转。用动态光散射粒径分析仪(MalvernNano-ZS)测量分散的悬浮液的平均粒径。用分光光度计(Shimadzu记录光谱仪，UV-240)测量用纯净水稀释2％(w/v)溶液10倍所制备的溶液(0.2％(w/v)溶液)和原始溶液2％(w/v)悬浮液的平均粒径来给出在640nm处的透射因数，并且结果显示于表3和图1中。
在结晶程序过程中加入了HPMC(TC-5E)的产品，当在结晶的过程中暴露于超声波的时侯，表现出增加的透明度和改进的过滤性。在640nm的透射因数与所加入的HPMC(TC-5E)的浓度在1-3％(w/v)的范围内成正比。
表3.对实施例4中的含有2％(w/v)雷巴米特的水性悬浮液的评价
添加剂 暴露于超声波 结晶时的批体积 分散时的批体积 分散时间(min) 平均粒径(nm)   在640nm处的透射因数(％)   通过0.2μm的滤过率
原始溶液 10倍稀释液
  1％w/v TC-5E   否   1.5L   1L   50   105.5   16.2   76.0   有一点差
  1％w/v TC-5E   是   4L   3L   150   95.2   21.6   79.6   好
  2％w/v TC-5E   是   1.5L   1L   50   108.5   22.7   78.2   好
  3％w/v TC-5E   是   1.5L   1L   50   103.8   35.7   85.1   好
  1％w/v PVPK 25   否   1.5L   1L   50   88.8   1.8   62.1   非常好
  1％w/v PVPK 25   是   4L   3L   150   88.7   2.4   65.1   非常好
  2％w/v PVPK 25   是   1.5L   1L   50   87.0   5.3   70.3   非常好
  3％w/v PVPK 25   是   1.5L   1L   50   90.4   3.4   65.2   非常好
  2％PVP 17PF   是   1.5L   1L   50   96.4   0.6   54.7   有一点差
  3％PVP 17PF   是   1.5L   1L   50   90.1   1.6   61.0   有一点差
实施例5
根据实施例4的程序，用透析机(Millipore，PelliconXL50)对通过用CLEARMIX分散制备的含有1％(w/v)HPMC(TC-5E)作为添加剂的试样浓缩并且除去盐分。在透析后，向所形成的溶液中加入纯净水来再一次制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液。就透析前和后的悬浮液，用动态光扫描粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)对它们的平均粒径(Z-平均粒径)进行测量，用分光光度计测量在640nm处2％(w/v)悬浮液的透射因数，并且结果显示于表4中。
当用透析除去盐分的时侯，粒径变小并且与我们的预期相反，它的透射因数显著增加。
表4.在透析之前和之后2％(w/v)雷巴米特悬浮液(包括1％(w/v)HPMC[TC-5E])的平均粒径以及在640nm的透射因数
  透析   平均粒径(nm)   2％w/v悬浮液在640nm处的透射因数(％)
  之前   126   16.2
  之后   104   45.0
实施例6
使12ML 10N盐酸(14.2g，0.12mol)、68mL纯净水和200mL 5％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向700mL通过将纯净水加入到4.4g氢氧化钠(0.11mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入20g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点温度下，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用UltrasonicDisrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波下。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.0。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包括雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
由浓缩的并且除去盐分的试样制备不含等渗剂的试样和含有甘油作为等渗剂的试样。向每一种试样中加入纯净水来形成两种2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
(1)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)HPMC(TC-5E)
(2)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)HPMC(TC-5E)+2.5％(w/v)甘油
将这些试样中的每一种都分成3种溶液并且将它们储存在4℃、60℃以及在循环条件下(在4℃12个小时；在40℃12个小时；重复进行)。用动态光散射粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)测量它们的平均粒径(Z-平均粒径)，并且用分光光度计测量这些2％(w/v)悬浮液在640nm处的透射因数，并且结果显示于表5中。
根据用透析除去盐分，有可能显著地降低了被储存试样的粒径的扩大以及透射因数的降低。另外，还有可能抑制由在60℃下和在循环条件下储存所引起的凝胶。
当加入非离子等渗剂的时侯，粒径的扩大以及透射因数的降低都趋向于被抑制。
表5.2％(w/v)雷巴米特悬浮液(包括1％(w/V)HPMC[TC-5E])的平均粒径以及在640nm的透射因数随时间的变化
透析 等渗剂   平均粒径(nm)   原始溶液的透射因数(％) 在两个星期后的外观
  一个星期后   二个星期后   一个星期后   二个星期后
在4℃下储存   否   否   165   177   11.6   11.2   没有改变
  是   否   123   125   32.3   30.5   没有改变
  是   甘油   125   125   33.1   30.7   没有改变
在60℃下储存   否   否   402   459   4.9   4.0   凝胶化的
  是   否   201   213   14.8   13.4   没有改变
  是   甘油   186   202   16.9   15.6   没有改变
在循环条件下储存   否   否   283   311   5.5   5.0   部分凝胶化的
  是   否   148   172   21.4   17.1   没有改变
  是   甘油   145   168   22.2   18.2   没有改变
起始时间的平均粒径(nm)
透析之前：158nm，透析之后：122nm
实施例7
使12ML 10N盐酸(14.2g，0.12mol)、68mL纯净水和200mL5％(w/v)PVPK 25水溶液混合来制备盐酸-PVPK 25溶液。向700mL通过将纯净水加入到4.4g氢氧化钠(0.11mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入20g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点温度下，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用UltrasonicDisrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波下。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.0。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
由浓缩的并且除去盐分的试样制备不含等渗剂的试样和含有甘油作为等渗剂的试样。向每一种试样中加入纯净水来形成两种2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
(1)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)PVPK 25
(2)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)PVPK 25+2.4％(w/v)甘油
实施例8
使12ML 10N盐酸(14.2g，0.12mol)、68mL纯净水和200mL 5％(w/v)PVPK 25水溶液混合来制备盐酸-PVPK 25溶液。向700mL通过将纯净水加入到4.4g氢氧化钠(0.11mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入20g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点温度下，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用UltrasonicDisrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波下。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.0。
用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分，向其中加入纯净水以至于将溶液的体积恢复到约900mL。用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转。
由分散的试样制备不含等渗剂的试样和含有甘油作为等渗剂的试样。向每一种试样中加入纯净水来形成两种2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
(1)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/V)PVPK 25
(2)2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)PVPK 25+2.4％(w/v)甘油
通过0.2μm过滤器(Supor，Nihon Pall Ltd.)对所制备的试样除菌过滤。
实施例9
使24ML 10N盐酸(28.4g，0.24mol)、136mL纯净水和400mL含10％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向1400mL通过将纯净水加入到8.8g氢氧化钠(0.22mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入40g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点温度下，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用UltrasonicDisrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波下。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.0。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
由浓缩的并且除去盐分的试样制备不含等渗剂的试样和含有甘油作为等渗剂的试样。向每一种试样中加入氢氧化钠溶液来将pH调节到6.0，然后加入纯净水来调节总量以制备两种2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
(1)2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC(TC-5E)
(2)2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC(TC-5E)+2.35％(w/v)甘油
通过0.22μm过滤器(STERIVEXGP 0.22μm Filter，MilliporeJapan)对所制备的试样除菌过滤。
实施例10
使12ML 10N盐酸(14.2g，0.12mol)、68mL纯净水和200mL 2.5％(w/v)PVPK 25+2.5％(w/v)HPMC(TC-5E)的混合物混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)-PVPK 25溶液。向700mL通过将纯净水加入到4.4g氢氧化钠(0.11mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入20g雷巴米特(0.054mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
在冰点温度下，一边用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌，一边用UltrasonicDisrupter(TOMY UD201)将盐酸-添加剂溶液暴露于超声波下。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点加入到该盐酸-添加剂溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.0。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
由浓缩的并且除去盐分的试样制备不含等渗剂的试样和含有甘油作为等渗剂的试样。向每一种试样中加入纯净水来形成两种2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
(1)2％(w/v)雷巴米特+0.5％(w/v)PVPK 25+0.5％(w/v)HPMC[TC-5E]
(2)2％(w/v)雷巴米特+0.5％(w/v)PVPK 25+0.5％(w/v)HPMC[TC-5E]+2.4％(w/v)甘油
通过0.22μm过滤器(STERIVEXGP 0.22μm Filter，MilliporeJapan)对所制备的试样除菌过滤。
实施例11
使24ML 10N盐酸(28.4g，0.24mol)、136mL纯净水和400mL包括3％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向1400mL通过将纯净水加入到8.8g氢氧化钠(0.22mol)中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入40g雷巴米特(0.108mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特-HPMC(TC-5E)溶液。
在冰点温度下，用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKAKOGYO CO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌该盐酸-HPMC(TC-5E)。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特-HPMC(TC-5E)溶液一点一点加入到该盐酸-HPMC(TC-5E)溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到5.5。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转。然后，用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
将甘油加入到残留物中以至于浓缩的并且除去盐分的试样变得几乎是等渗的。向该溶液中加入氢氧化钠溶液来将pH调节到6.0，然后加入纯净水来调节总量以制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E]+2.35％(w/v)甘油
通过0.22μm过滤器(STERIVEXGP 0.22μm Filter，MilliporeJapan)对所制备的试样除菌过滤。
实施例12
将24ML 10N盐酸(28.4g，0.24mol)和536mL纯净水混合来制备盐酸溶液。向1400mL通过将8.8g氢氧化钠(0.22mol)和40g HPMC(TC-5E)加入到纯净水中所制备的氢氧化钠水溶液中，加入40g雷巴米特(0.108mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特-HPMC(TC-5E)溶液。
在冰点温度下用搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYOCO.，LTD)以1400rpm的速度搅拌该盐酸溶液。将保持在30-40℃的氢氧化钠-雷巴米特-HPMC(TC-5E)溶液一点一点加入到该盐酸溶液中来沉淀结晶雷巴米特。在沉淀该晶体之后，将搅拌速度提高到3000rpm并且继续搅拌20分钟。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。将该溶液消泡，然后向该消泡的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约6.0。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转。然后，用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
将甘油加入到残留物中以至于浓缩的并且除去盐分的试样变得几乎是等渗的。向该溶液中加入盐酸或氢氧化钠溶液来将溶液的pH调节到6.0，然后加入纯净水来调节总量以制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液。
2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E]+2.35％(w/v)甘油
通过0.22μm过滤器(STERIVEXGP 0.22μm Filter，MilliporeJapan)对所制备的试样除菌过滤。
实施例13
将366ML 10N盐酸(432g，3.66mol)和7.8L含有7.67％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向21L通过将纯净水加入到132g氢氧化钠(3.3mol)所制备的氢氧化钠水溶液中，加入600g雷巴米特(1.62mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
使冷却到10℃的盐酸-HPMC(TC-5E)溶液在350mL安装了在线型搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)的容器中循环。用CLEARMIXS-MOTION将保持在40-50℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点投入到350mL容器中，其中使转子以约1,500rpm转动来沉淀结晶雷巴米特。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。向该晶体沉淀的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.75。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对1L所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散30分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后，用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
用纯净水稀释由上述浓缩和除去盐分所形成的试样来制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液(2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E])。
测量了所形成的悬浮液在640nm的透射因数，并且用动态光散射粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)测量了它们的平均粒径(Z-平均粒径)。
表6.平均粒径和2％(w/v)雷巴米特悬浮液的在640nm处的透射因数
  平均粒径(nm)   2％(w/v)悬浮液的在640nm处的透射因数(％)
  92.5   50.4
实施例14
将373ML 10N盐酸(440g，3.73mol)和14.8L含有4％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向14L通过将纯净水加入到134g氢氧化钠(3.35mol)所制备的氢氧化钠水溶液中，加入600g雷巴米特(1.62mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
将冷却到约10℃的盐酸-HPMC(TC-5E)溶液和保持在50-60℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液以相同的添加速度投入到350mL安装了搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)的容器中，其中转子以约10,000rpm旋转来生产含有结晶雷巴米特的悬浮液。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。向该晶体沉淀的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.75。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对3L所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散60分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm反转，然后，用透析机(Millipore，Pellicon2mini)浓缩该溶液并且除去盐分。
用纯净水稀释由上述浓缩和除去盐分所形成的试样来制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液(2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E])。
测量了所形成的悬浮液在640nm的透射因数，并且用动态光散射粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)测量了它们的平均粒径(Z-平均粒径)。
表7.平均粒径和2％(w/v)雷巴米特悬浮液的在640nm处的透射因数
  平均粒径(nm)   2％(w/v)悬浮液的在640nm处的透射因数(％)
  104.2   62.5
实施例15
将61ML 10N盐酸(72g，0.61mol)和1.3L含有7.67％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向3.5L通过将纯净水加入到22g氢氧化钠(0.55mol)所制备的氢氧化钠水溶液中，加入100g雷巴米特(0.27mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
使冷却到约10℃的盐酸-HPMC(TC-5E)溶液在350mL安装了在线型搅拌器(ROBOMICS，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)的容器中循环。用CLEARMIXS-MOTION将保持在40-50℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液投入到350mL容器中，其中使转子以约12,000rpm转动来沉淀结晶雷巴米特。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。向该晶体沉淀的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.75。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对3L所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散60分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm转动，然后，用透析机(Millipore，ProFluxM12)浓缩该溶液并且除去盐分。
用纯净水稀释由上述浓缩和除去盐分所形成的试样来制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液(2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E])。
测量了所形成的悬浮液在640nm的透射因数，并且用动态光散射粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)测量了它们的平均粒径(Z-平均粒径)。
表8.平均粒径和2％(w/v)雷巴米特悬浮液的在640nm处的透射因数
  平均粒径(nm)   2％(w/v)悬浮液的在640nm处的透射因数(％)
  91.2   80.0
实施例16
将183ML 10N盐酸(216g，1.83mol)和3.9L含有7.67％(w/v)HPMC(TC-5E)的水溶液混合来制备盐酸-HPMC(TC-5E)溶液。向10.5L通过将纯净水加入到66g氢氧化钠(1.65mol)所制备的氢氧化钠水溶液中，加入300g雷巴米特(0.81mol)并且通过加热来溶解以形成氢氧化钠-雷巴米特溶液。
使冷却到约10℃的盐酸-HPMC(TC-5E)溶液在其内侧是L-形腔室的硅块中循环。将保持在40-50℃的氢氧化钠-雷巴米特溶液一点一点投入到该块中来沉淀结晶雷巴米特。在完成结晶化之后，该溶液的pH为约1.5。向该晶体沉淀的溶液中加入5N氢氧化钠来将pH调整到约5.75。
用CLEARMIXW-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)对3L所形成的包含雷巴米特的水性悬浮液分散60分钟，其中转子以约18,000rpm旋转并且筛子以约16,000rpm转动，然后，用透析机(Millipore，ProFluxM12)浓缩该溶液并且除去盐分。
用纯净水稀释由上述浓缩和除去盐分所形成的试样来制备2％(w/v)雷巴米特悬浮液(2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E])。
测量了所形成的悬浮液在640nm的透射因数，并且用动态光散射粒径分析仪(Malvern Nano-ZS)测量了它们的平均粒径(Z-平均粒径)。
表9.平均粒径和2％(w/v)雷巴米特悬浮液的在640nm处的透射因数
  平均粒径(nm)   2％(w/v)悬浮液的在640nm处的透射因数(％)
  110.7   62.7
测试1
用Beckman L7-Ultracentrifuge(50,000rpm，for 60minutes，10℃)对上述实施例6(1)和实施例7(1)的试样超离心来沉淀细晶粒。在用纯净水对其冲洗后，再次进行相同的操作。除去上层清液并且在40℃将所形成的沉淀物空气干燥4天。
测量干燥的细晶粒的X-射线衍射光谱、IR光谱和DTA-TG光谱。干燥细晶粒的光谱与在OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.，LTD的第二工厂中所制备的并且被用于治疗胃溃疡和胃炎活性成分的光谱相同。这些结果表明，本发明中所给出的细微粒晶体具有与用于治疗胃溃疡和胃炎的普通活性成分相同的晶体形状。
测试2
用透射电子显微镜测量了上述实施例6(1)和实施例7(1)的试样的晶体形状(图2，图3)。当用透射电子显微镜观察上述实施例6(1)中的2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)HPMC[TC-5E]的时侯，所形成的晶体的晶体形状是长标距不少于300nm至少于1000nm，短标距为约15nm，并且长标距与短标距之间的比例大于20的规则超-针状晶体。当形成这样的超-针状晶体的时侯，预计所获得的悬浮液将具有高的透明度。
当用透射电子显微镜观察上述实施例7(1)中的2％(w/v)雷巴米特+1％(w/v)PVPK 25的时侯，所形成的晶体的晶体形状是长标距为约200nm，短标距为约40nm，并且长标距与短标距之间的比是约5的规则针状晶体。当形成这样的超-针状晶体的时侯，预计所获得的悬浮液将具有高分散性和通过0.2μm过滤器的优异过滤性。
测试3
用透射电子显微镜测量了上述实施例13的试样的晶体形状(图4)。当用透射电子显微镜观察上述实施例13中的2％(w/v)雷巴米特+2％(w/v)HPMC[TC-5E]的时侯，所形成的晶体的晶体形状是长标距不少于50nm至少于400nm，短标距约15nm，并且长标距与短标距之间的比例大于8的规则超-针状晶体。当形成这样的超-针状晶体的时侯，预计所获得的悬浮液将具有高的透明度和通过0.2μm过滤器的优异过滤性。

Claims (14)

1.一种结晶雷巴米特的水性悬浮液，其包括至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含有雷巴米特水溶性盐的水溶液的混合物。
2.根据权利要求1所述的水性悬浮液，其中使该混合物暴露于超声波下。
3.根据权利要求1所述的水性悬浮液，其中所述的选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇或者聚山梨酸酯80。
4.根据权利要求1所述的水性悬浮液，其中所述的选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物是羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求1所述的结晶雷巴米特的水性悬浮液，其中所述结晶雷巴米特的水性悬浮液是酸性的。
6.根据权利要求1或5所述的结晶雷巴米特的水性悬浮液，其中用碱将pH调节到5-7。
7.一种结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液，其可以通过向权利要求1或5所述的水性悬浮液中加入碱将pH调节到3-7，分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)来生产。
8.一种结晶雷巴米特的无菌水性眼科悬浮液，其可以通过向权利要求1或5所述的水性悬浮液中加入碱将pH调节到3-7，分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)，并且
过滤该混合物用来灭菌而生产的。
9.根据权利要求7所述的水性悬浮液，其中采用纯净水将通过透析浓缩的悬浮液中的雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)。
10.根据权利要求7所述的水性悬浮液，其中浓度为0.5-5％(w/v)的结晶雷巴米特的水性悬浮液在640nm处具有不少于20％的透射因数。
11.根据权利要求7所述的水性悬浮液，其中结晶雷巴米特的形状是规则的针状晶体，其长标距少于1000nm并且短标距少于60nm，并且长标距和短标距之比不少于4。
12.一种制备结晶雷巴米特的水性悬浮液的方法，其包括使至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、水性酸溶液和含有雷巴米特水溶性盐的水溶液混合。
13.一种制备结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液的方法，其包括
通过向由权利要求12的方法制备的水性悬浮液中加入碱来将pH调节到3-7，
分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)。
14.一种制备结晶雷巴米特的无菌水性眼科悬浮液的方法，其包括
通过向权利要求1或5的水性悬浮液中加入碱来将pH调节到3-7，
分散并且/或透析该混合物，然后
将pH调节到5-7并且将雷巴米特的浓度调节到0.5-5％(w/v)，并且
过滤该混合物用于灭菌。
CN200580038786A 2004-11-15 2005-11-11 结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液 Expired - Fee Related CN100594901C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004330140 2004-11-15
JP330140/2004 2004-11-15
PCT/JP2005/021178 WO2006052018A1 (en) 2004-11-15 2005-11-11 Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101056636A true CN101056636A (zh) 2007-10-17
CN100594901C CN100594901C (zh) 2010-03-24

Family

ID=36336674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580038786A Expired - Fee Related CN100594901C (zh) 2004-11-15 2005-11-11 结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9211254B2 (zh)
EP (1) EP1812000A4 (zh)
JP (3) JP4934587B2 (zh)
KR (1) KR101271959B1 (zh)
CN (1) CN100594901C (zh)
AR (2) AR052779A1 (zh)
AU (1) AU2005302908B2 (zh)
BR (1) BRPI0518928A2 (zh)
CA (1) CA2584017C (zh)
HK (1) HK1112718A1 (zh)
MX (1) MX2007005782A (zh)
MY (1) MY152867A (zh)
RU (1) RU2398585C2 (zh)
SG (1) SG156692A1 (zh)
TW (1) TWI363626B (zh)
WO (1) WO2006052018A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN111107838A (zh) * 2017-09-21 2020-05-05 大宇制药株式会社 用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的新型滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200808375A (en) * 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
TWI415629B (zh) * 2006-10-26 2013-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
SI2285413T1 (sl) * 2008-06-19 2012-09-28 Otsuka Pharma Co Ltd Farmacevtski sestavek
US9775802B2 (en) 2009-03-24 2017-10-03 Bausch & Lomb Incorporated Method for preparing suspensions of low-solubility materials
US20100247666A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Macleod Steven K Method for Preparing Suspensions of Low-Solubility Materials
JP5841167B2 (ja) * 2011-03-24 2016-01-13 大塚製薬株式会社 レバミピドを含有する口腔内疾患治療用医薬組成物
TW201322982A (zh) * 2011-11-01 2013-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑
SA113340675B1 (ar) * 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
KR101692578B1 (ko) 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
US20160114048A1 (en) * 2013-05-16 2016-04-28 Universiteit Antwerpen Thermolabile drug release formulation
TWI697337B (zh) * 2013-08-07 2020-07-01 學校法人近畿大學 奈米粒子或奈米粒子組成物之製造方法，及支架或球囊導管之製造方法
JP6854587B2 (ja) * 2015-04-17 2021-04-07 ロート製薬株式会社 医薬製剤
KR101718733B1 (ko) * 2015-08-21 2017-03-22 국제약품 주식회사 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제
KR20170039347A (ko) * 2015-10-01 2017-04-11 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR102307958B1 (ko) 2015-10-01 2021-10-05 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
JP6732441B2 (ja) * 2015-12-11 2020-07-29 ロート製薬株式会社 局所粘膜適用水性組成物
KR101923519B1 (ko) 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102615076B1 (ko) * 2021-07-14 2023-12-19 대우제약 주식회사 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121414A (zh) 1974-02-18 1975-09-23
JPS55139319A (en) 1979-04-13 1980-10-31 Furointo Sangyo Kk Activation of drug soluble in alkali and acid
DE69123248T2 (de) 1991-03-27 1997-03-13 Senju Pharma Co Verfahren zur herstellung einer wässrigen suspension
JP2808378B2 (ja) * 1991-03-27 1998-10-08 武田薬品工業株式会社 水性懸濁液剤の製造法
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
JP3093661B2 (ja) * 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
JPH09301855A (ja) * 1996-05-13 1997-11-25 Fuairudo Kk 健康用部材
US6274634B1 (en) 1997-05-14 2001-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
JP3402195B2 (ja) * 1997-05-14 2003-04-28 千寿製薬株式会社 再分散性の良い水性懸濁液剤
GB9810859D0 (en) * 1998-05-20 1998-07-22 Zeneca Ltd Crystallisation process
CN1813699B (zh) * 2001-06-14 2012-04-18 大塚制药株式会社 药物组合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN111107838A (zh) * 2017-09-21 2020-05-05 大宇制药株式会社 用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的新型滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1812000A1 (en) 2007-08-01
JP2008519759A (ja) 2008-06-12
JP4934587B2 (ja) 2012-05-16
HK1112718A1 (en) 2008-09-12
RU2398585C2 (ru) 2010-09-10
KR20070092965A (ko) 2007-09-14
JP2012092139A (ja) 2012-05-17
CN100594901C (zh) 2010-03-24
MY152867A (en) 2014-11-28
KR101271959B1 (ko) 2013-06-10
WO2006052018A1 (en) 2006-05-18
BRPI0518928A2 (pt) 2008-12-16
CA2584017C (en) 2013-08-27
EP1812000A4 (en) 2012-08-08
TWI363626B (en) 2012-05-11
RU2007122392A (ru) 2008-12-20
AR052779A1 (es) 2007-04-04
US9211254B2 (en) 2015-12-15
MX2007005782A (es) 2007-07-19
TW200621252A (en) 2006-07-01
CA2584017A1 (en) 2006-05-18
US20070287729A1 (en) 2007-12-13
AU2005302908B2 (en) 2011-03-31
US20160101183A1 (en) 2016-04-14
US9533052B2 (en) 2017-01-03
AU2005302908A1 (en) 2006-05-18
JP2014077012A (ja) 2014-05-01
AR108955A2 (es) 2018-10-10
SG156692A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101056636A (zh) 结晶雷巴米特的水性眼科悬浮液
CN1126543C (zh) 用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物
CN1050514C (zh) 眼用或鼻用抗过敏组合物
JP3611863B2 (ja) 眼科用懸濁液の製造方法
CN1319597C (zh) 含多糖组合物及其用途
CN1220598A (zh) 水难溶性酸性药物的悬浮液
CN1080849A (zh) 用于治疗青光眼的药物组合物
CN1085082A (zh) 维生素e点眼剂
CN1686533A (zh) 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN1248676C (zh) 毛发清洗组合物
CN1658888A (zh) 季铵环糊精化合物
CN1638742A (zh) 缓释制剂及其制造方法
CN1771902A (zh) 多功能保健牙膏及其生产工艺
CN1174093A (zh) 降低表面活性剂刺激性方法和降低了刺激性的水性组合物
CN1084061A (zh) 白内障治疗剂及其制备方法
CN1108095A (zh) 用于预防和治疗近视的组合物
CN1879605A (zh) 一种微乳型人工泪液
CN1525848A (zh) 含叶酸的个人护理产品及其用途
CN1799545A (zh) 一种复方眼药组合物
JP6373994B2 (ja) 眼科用水性組成物の製造方法
CN1634149A (zh) 珍珠明目滴眼液及其制备方法
CN100345594C (zh) 乙酰唑胺滴眼液
CN1137238A (zh) 一种持续释放药物制剂的基料，一种持续释放药物制剂，以及该药物制剂的一种生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1112718

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1112718

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100324

Termination date: 20171111