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KR101840256B1 - 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 - Google Patents

레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 Download PDF

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Publication number
KR101840256B1
KR101840256B1 KR1020170121554A KR20170121554A KR101840256B1 KR 101840256 B1 KR101840256 B1 KR 101840256B1 KR 1020170121554 A KR1020170121554 A KR 1020170121554A KR 20170121554 A KR20170121554 A KR 20170121554A KR 101840256 B1 KR101840256 B1 KR 101840256B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rebamipide
eye drop
solution
osmotic pressure
aqueous solution
Prior art date
Application number
KR1020170121554A
Other languages
English (en)
Inventor
전선덕
황성우
윤시열
조관형
김재열
지용훈
Original Assignee
대우제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대우제약 주식회사 filed Critical 대우제약 주식회사
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Priority to JP2020516623A priority patent/JP6931257B2/ja
Priority to PCT/KR2018/003300 priority patent/WO2019059479A1/ko
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Abstract

본 발명은 난용성 화합물인 레바미피드를 가용화 하여 보관 중에 침전발생 없이 안정함을 유지하고 점안제로 사용함에 있어 안전한 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 안구건조증 치료용 점안제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 안구건조증 치료용 점안제 조성물은 레바미피드를 가용화하기 위한 염기를 포함하며, 과포화 안정화 상태를 유지하기 위한 안정화제, 생체 적합한 pH 7 내지 pH 8로 유지하기 위한 특정 종류의 완충제 및 삼투압 조절제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
제조방법은 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제에 염기를 가하여 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11의 수용액 점안액을 얻고,
상기 점안액에 완충제와 비이온성 삼투압 조절제 가운데 선택된 적어도 하나의 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정한 후
시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계를 포함한다.
제조된 점안제는 수용액 상태이며 냉동, 냉장, 실온에서 안정하며 냉동과 실온, 냉장과 실온 교차 보관시에도 안정한 안구건조증 치료제를 포함한다.

Description

레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법{A water-soluble eye drop composition for the treatment of dry eye syndrome containing rebamipide and its solubilization and stabilization method}
본 발명은 레바미피드를 안정하게 가용화하고, 인체에 안전한 첨가제 성분을 함유하며 치료효과가 우수한 안구 건조증 치료용 점안제 수용액 제조 및 그 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 수용액을 이용하여 안구 건조증의 치료를 목적으로 한 점안제 조성물을 제공할 수 있다.
완전한 수용액 상태의 점안액은 생체이용률이 높고, 사용자에게 거부감이 없이 편리하고, 무균성의 제조와 품질관리가 경제적이고 효율적이다.
점안액은 그 제제 특성상 제조 이후에 유통과 사용상에서 보관형태가 냉장, 실온, 고온 조건 등 다양하다.
따라서 이러한 다양한 조건에서 애초 설정된 품질 상태인 용액 상태를 유지하는 것은 안정성 확보의 관건이 된다.
또한, 실제 점안제 투여경로에서 안전한 첨가제를 사용하여 제조하는 것은 장기간 사용에 따른 안전성 확보에 중요하다.
이에 본 발명자들은 난용성 레바미피드를 획기적으로 충분히 높은 농도 수준으로 가용화하고, 점안제 투여경로에 적합한 안전한 첨가제를 사용하여, 장기간에 걸쳐 물리화학적으로 안정화한 새로운 점안 수용액을 제조하기에 이르렀다.
국내 안구건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2014년 214만 명으로 증가하는 추세이며 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다.
안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다.
안구건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔과 레바미피드, 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산점안액 등이 판매되고 있다.
이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostarⓡ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다.
이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.
또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다.
이를 극복하기 위하여 점안에 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액 개발이 필요한 실정이다.
이러한 용액상태의 점안액에 대한 선행문헌으로 최초 레바미피드 점안제를 개발한 오츠카 제약에서 등록한 대한민국등록특허 제100281865호(2000. 11. 22.) 특허에서는 용액상태의 제조를 기재하고 있으나, 별도의 용해첨가제를 사용하고 해당 점안액이 pH 8.3 ~ 9.3으로써 점안 투여 시 자극감과 점막손상이 우려되는 조건으로 기재되어 있다.
보통의 점안제의 pH는 8을 넘지 않는 것이 바람직하며, 체액과 동일한 pH 7 내지 pH 8의 범위가 생체 적합하다.
레바미피드는 물에서는 거의 녹지 않으며 pH가 염기성으로 높아질수록 용해도가 증가하여 녹기 쉽다.
하지만, 염기성에서 가용화된 레바미피드는 생체범위의 pH로 낮추게 되면 급격한 용해도 감소에 의하여 침전이 발생한다.
국제공개특허공보 WO 2008/074853(2008. 06. 26. 공개)호에는 레바미피드를 포함하는 수용액의 안정성 유지를 위해 점도 증강제로 하이드로프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 등장화제로 글리콜류를 완충제로 무기염을 사용하는 조성물이 개시되어 있다.
그러나 상기 문헌의 조성물 역시 약 알카리성에서 용해되어 장시간 방치 시 침전물이 형성되는 문제점이 있다.
대한민국공개특허 제2011-27786(2011. 03. 16. 공개)호에서는 아미노산과 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 마크로골 등을 이용하여 제조한 수용액 상태의 점안액 조성물을 기재하고 있으나 이 주요 첨가제인 마크로골은 점안제로써 사용되기 어렵다.
마크로골은 통상 난용성 물질의 가용화에 사용되고 있으나, 점안용도로 사용 시 안 점막에 자극감을 줄 수 있고, 다만 소량만을 사용할 수 있으며, 안전성 측면에서 사용이 배제되는 것이 좋다.
특히, 안구 건조와 같이 재발이 쉽고 장기간 사용해야 하는 제제에서는 마크로골의 사용을 배제하는 것이 바람직하다.
이런 부작용을 최소화하기 위하여 상기 대한민국특허등록번호 제101718733(2017. 03. 16. 등록)호에서는 레비미피드를 염기와 함께 물에서 pH 8.5 이상에서 용해시킨 다음, 재결정 방지제로 사이클로덱스트린류 이용하여 레바미피드를 포접하여 투명한 용액상태를 유지하여 가용화하는 제제 방법이 게시되어 있다.
사이클로덱스트린은 USP에 Sequestering Agent로 소개되어 있다.
그러나 사이클로덱스트린류는 미국, 한국 규제 당국자로부터 점안제의 첨가제로써 허가되지 않았으며 유럽에서만 사용되고 있다.
유럽 FDA에서도 사이클로덱스트린은 눈에 대한 용량에 따른 안전성이 알려지지 않고 있다.
유럽 FDA에서 허가된 Voltaren이란 제품은 hydroxypropylgamma-cyclodextrin 을 사용하였으며 함량은 2%를 사용하였고, Indocid 제품은 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin을 주성분과 몰 비율로 25배 즉 주성분 0.1%일 경우 4.3%의 cyclodextrin을 사용한다고 기재되어 있다(US 08/706,268 참조).
그러나 Jansen T 등의 문헌에서는 cyclodextrin류가 5% 이상에서 각막에 독성을 유발할 수 있어서 안과용 제제에는 적합하지 않다고 밝히고 있다(Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68.).
상기 등록 특허에서는 cyclodextrin이 주성분의 1.5 ~ 6배 사용되어 3%에서 12%가 사용된다고 기재하고 있다.
이는 3% 이상에서의 사이클로덱스트린류의 의약품 부형제로 자료가 없기 때문에 추가적인 독성 자료를 내야되는 문제점이 있다.
또한, 실시예에서도 pH는 8 이상으로 제조함으로써 생체 적합성의 문제점을 여전히 가지고 있음을 알 수 있다.
해당 발명은 수용액 상태의 점안액을 게시하고 있으나, 그 수용액 상태의 안정성 시험을 일부 조건에 대하여 한정된 기간만을 실시하였기 때문에, 완전한 용액상태의 안정화를 달성하였다고 평가되기에 어려움이 있다.
따라서 해당 발명으로부터 충분히 안전하고 안정한 점안용 수용액이 개발될 필요성이 있는 것이다.
또한, 대한민국공개특허공보 제2017-0039347(2017. 04. 11. 공개)에도 사이클로덱스트린류와 아미노산을 이용한 수용액 점안 조성물이 기재되어 있으나 상기 특허와 동일한 문제점을 가지고 있다.
본 발명은 셀룰로오스 유도체가 난용성 레바미피드를 가용화시킨 후 생체 적합한 pH 범위로 조정하여도, 장기간 안정한 상태를 유지할 수 있는 점을 발견하고 셀룰로오스 유도체류를 안정화제로 선택하여 본 발명을 완성하였으며, 이들은 안전하고 점안제 사용에 적합한 것들이다.
이외에 완충제로 사용하는 다양한 물질 중에서 아미노카프론산은 주성분의 침전방지에서 안정화제와 상승적으로 억제하는 특성이 있다는 것을 발견하여, 이를 선택함으로써, 본 발명에 적용하여 제제의 안정성을 더욱 향상시켰다.
아미노카프론산은 함염효과가 있는 화합물로써 점안제로써 최소 사용량은 10mg/㎖의 의약품을 1회 2 ~ 3방울을 1일 5 ~ 6회 투약한다.
아미노카프론산은 첨가제로서의 기능은 완충제로 알려져 있으며 최소 점안용 의약품 사용량의 1/5 이내에서 사용하면 안전성에 대해 우려가 전혀 없으며, 대한민국 식약처에서 이러한 사실을 공지하고 있다.
점안제는 그 제제 특성상 사용자가 냉장 보관하는 사례가 많고, 계절적으로 겨울과 여름 등 기온차이가 심한 온도 조건에 노출되게 된다.
이들 조건에서 그 물리화학적 안전성 확보가 매우 중요하며, 특히 난용성 약물을 가용화 하였을 때에는 더욱 그러하다.
따라서 본 발명에서는 완전한 점안용 수용액 상태로 개발을 하여, 냉장, 실온, 가속 및 교차 보관 시에도 모두 안정한 조성물을 발명하여 개시하기에 이르렀다.
본 발명의 제제는 실제 유통 및 사용 환경에서 노출이 될 수 있는 다양한 보관조건에서 물리화학적으로 안정하여 침전 발생 등의 불안정성을 극복할 수 있었다.
KR 100281865 B WO 2008074853 A KR 1020110027786 A KR 101718733 B KR 1020170039347 B
(문헌 1) Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68.
본 발명은 종래의 레바미피드 현탁제 및 용액 제제의 투여 시 발생하는 부작용을 최소화하고, 생체 이용율을 높인 수용액상태의 점안제 발명에 관한 것으로서, 다양한 보관조건에서도 장기간 침전 발생 없이 안정하며, 점안제로 사용이 가능한 안전한 첨가제를 사용하고, 생체 적합한 pH 범위를 나타내는 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 제제 기술로 안구 건조증 치료를 위한 유효한 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에는 상기 선행기술들의 문제점을 해결하기 위하여, 별도의 가용화제나 용해보조제를 사용하지 아니하고, 레바미피드를 가용화하기 위한 염기성 물질을 사용하여, 수용액을 pH 10 내지 pH 11로 조정하여 레바미피드를 수용액 상태로 녹이고, 인체에 무해한 안정화제 및 완충제와 비이온성 삼투압 조절제를 사용하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 약리성분인 레바미피드의 농도는 0.5 내지 2.0 w/v％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 w/v％ 이다.
0.5 w/v％ 미만이면 그 약효가 떨어질 수 있으며, 2.0 w/v％를 초과하면 결정의 생성이 우려되어 안정성이 저하되고 그 약효의 상승효과도 미미하다.
상기의 염기성 물질은 보통 염기성이 강한 OH기를 가지는 것으로, 이들을 사용할 때에 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있으며, NaOH, KOH 등 점안제로 사용이 가능한 것들이다.
가용화된 레바미피드를 생체수준으로 pH를 조정하여 안정화시키기 위한 첨가제를 함유하며, 종래의 다양한 안정화제 중에 인체에 무해한 잔탄검, 포비돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 등으로 구성된 군으로부터 선택된 수용성 내지는 수팽윤성의 적어도 하나 이상의 것을 사용하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는 셀룰로오스 유도체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스로부터 선택된 적어도 하나 이상으로 구성된다.
상기 안정화제의 사용 농도는 0.1 내지 1.0 w/v% 이며, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 w/v%이다.
0.1 w/v% 미만에서는 결정의 생성될 우려가 있고, 1.0 w/v%를 초과하면 부작용의 발생할 우려가 있다.
완충제는 레바미피드를 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능하며, 다양한 완충제 가운데 아미노카프론산 단독 또는 아미노카프론산과 붕산을 혼합하여 사용할 수 있으며, 상기 완충제의 사용 농도는 0.1 내지 1.0 w/v% 이며, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 w/v% 이다.
0.1 w/v% 미만이면 결정화가 일어날 수 있으며, 1.0 w/v%를 초과하면 인체에 부작용의 발생할 우려가 있다.
상기의 안정화제와 완충제를 사용하는 것은 출원인이 다양한 안정화제와 완충제의 상기 성분들의 조합이 레바미피드의 안정화에 가장 효과적인 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.
삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해 사용되며, 삼투성 조절을 위해 통상의 삼투압 조절제를 사용할 수 있으나, 특별히 이온성의 NaCl, KCl 등은 배제하는 것을 원칙으로 하고, 바람직하게는 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 등을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 적어도 하나를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 한다.
NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제를 다량 사용하면 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하다는 것을 발견하여 이의 사용을 배제하였다.
상기 삼투압 조절제의 농도는 0.5 내지 10.0 w/v% 이며, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 w/v% 이다.
0.5 w/v% 미만이면 삼투압이 너무 낮아 점막에 부작용이 발생할 우려가 있으며, 10.0 w/v%를 초과하면 삼투압이 너무 높아 약물의 흡수력이 떨어지고, 인체에 부작용의 발생 우려가 있다.
최종적으로 주성분, 안정화제, 완충제, 삼투압 조절제 및 염기성 물질을 모두 첨가하여 pH 10 내지 pH 11에서 가용화 시키고, 생체 적합한 범위인 pH 7 내지 pH 8이 되도록 적당량의 산을 가하여 pH를 조절한다.
가용화 시 pH 10 미만이면 레바미피드의 완전한 용해가 어렵고, pH 11을 초과하면 염기성 물질의 과다 사용으로 인한 중화 등의 문제점이 발생할 수 있으며, 최종 제품의 pH 7 미만이면 약산성을 나타내어 생체와 부적응이 나타날 수 있으며, pH 8을 초과하면 점막에 통증 유발이나 세포의 손상이 발생할 수 있다.
이때 사용할 수 있는 염기성 물질로는 NaOH, KOH가 바람직하고, 산으로는 염산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 등의 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산이 사용되며, 산은 1M 농도 용액으로 0.5%(v/v) 미만으로 사용된다.
본 발명에서 완충제와 삼투압 조절제를 합친 농도는 전체 점안용 수용액의 삼투압이 100 내지 300 미리오스몰(mOsm), 바람직하게는 130 내지 250mOsm인 것을 특징으로 한다.
이상의 방법에 따라서 제조함으로써 본 발명자들은 신규하고, 인체에 안정성이 높으며, 저장안정성이 우수하고, 생체 적합한 수용액 상태의 점안액 조성물을 발명할 수 있었다.
본 발명의 가용화와 안정화를 위한 제조방법은 크게 두 개의 단계로 이루어지며, (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제에 염기를 가하여 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11로 얻는 단계; 및 (b) 완충제와 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정하는 단계로 이루어진다.
이후에는 멸균을 위한 여과 등의 공정에 적절히 추가될 수 있다.
상기 단계에 따라 제조된 수용액을 안구건조증이 유발된 쥐에게서의 안구건조증 치료제로 사용되는 대표적인 의약품과 비교하였다.
본 발명에 따라 가용화된 안구건조증치료용 점안제가 제공된다.
본 발명은 레바미피드 용액 제제의 투여 시 발생하는 부작용을 최소화하고, 다양한 보관조건에서도 생체 적합한 pH 범위 내에서 장기간 침전 발생 없이 안정한 효과를 가지는 것이다.
또한, 본 발명은 안구 건조증 치료를 위한 유효한 용액제제를 별도의 첨가제없이 용이하고 경제적으로 제조할 수 있는 효과도 가지는 것이다.
도 1은 비교예 3, 비교예 8 및 실시예 10의 보관조건에 따른 8주 경과 후 성상 관찰 결과이다.
도 2는 안구 건조증 모델 마우스에서의 본 발명과 대조군의 눈물생성 확인 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명과 대조군의 각막 표면 굴곡성으로 정상군에 비교하여 건조 스트레스군에서 실체현미경에서 반사된 광섬유 링의 모양을 나타내는 도면이다.
도 4는 안구 건조증 모델 마우스에서의 본 발명과 대조군의 각막 표면 굴곡성 확인 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 안구건조증모델 마우스에서의 본 발명과 양성 대조군과 Mucin staining 모양을 나타내는 도면이다
도 6은 안구건조증모델 마우스에서의 본 발명과 양성 대조군과 Mucin staining 분석 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다.
그러나 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에만 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1 내지 비교예 8] 레바미피드의 가용화에 대한 안정화제의 영향
성분 분류 각 실시예에 첨가되는 성분들의 분량 (g/100 ㎖)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
레바미피드 주성분 1.50
알긴산나트륨 안정화제 0.50 - - - - - -
카보머 934 - 0.50 - - - - -
히프로멜로오스 (4.5cps) - - 0.50 - - - -
히프로멜로오스 (15cps) - - - 0.50 - - -
메틸셀룰로오스 (100cps) - - - - 0.50 - -
잔탄검 - - - - - 0.50 -
포비돈 K 30 - - - - - - 0.50
1N NaOH 용액(㎖) 가용화제 4.20
1N HCl 용액(㎖) pH조절제 적량
증류수 용매 100 ㎖로 표선
* 히프로멜로오스: 히드록시프로필메칠셀룰로오스
1) 증류수 85㎖에 각각의 비교예에 해당하는 안정화제를 넣어 교반하여 녹인 후 주성분인 레바미피드를 넣어 교반하여 현탁시킨다.
2) 상기 1)의 용액에 각각의 비교예에 해당하는 가용화제인 1N NaOH 용액을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 주성분을 모두 녹인다.
3) 상기 2)에서 얻어진 투명한 용액에 pH 조절제인 1N HCl 용액을 적가하여 pH 7 내지 pH 8의 범위로 조정한다. 이때, 삼투압은 70 mOsmol/kg ~ 90 mOsmol/kg으로 나타난다.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 제조하였다.
[시험예 1] 비교예 1 내지 비교에 7의 성상 변화
제조한 비교예 1과 비교예 2의 경우는 제조 중에 약물이 가용화 되었다가 pH를 조정하면서 주성분 및 고분자의 침전이 형성되어 가용화가 불가하였다.
반면 비교예 3에서 비교예 7까지의 용액은 레바미피드의 물에서의 용해도(약 0.025 mg/㎖)에 비해서 600배 이상 현저히 증가한 용액 상태로 제조되었고, 비교예 3 내지 비교예 7의 성상 변화를 표 2에 나타내었다.
비교예 성상 평가 (25℃ 보관)
비교예1 제조시 약물 침전으로 인한 제조 불가
비교예2 제조시 고분자 석출로 인한 제조 불가
비교예3 보관 중 16일 경과시 침전 형성
비교예4 보관 중 14일 경과시 침전 형성
비교예5 보관 중 13일 경과시 침전 형성
비교예6 보관 중 7일 경과시 침전 형성
비교예7 보관 중 9일 경과시 침전 형성
표 2에서 나타난 바와 같이 안정화제로 셀룰로오스 유도체가 가장 우수한 것임을 알 수 있다.
[비교예 8 내지 비교예 11 및 실시예 1 내지 실시예 8] 레바미피드 가용화를 통한 1.5% 점안액의 제조
성분 분류 각 실시예에 첨가되는 성분들의 분량 (g/100 ㎖)
비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
레바미피드 주성분 1.50 1.50 1.00 1.50
히프로멜로오스 안정화제 0.50 0.40
1N NaOH 용액 (㎖) 가용화제 4.20 4.20 2.87 4.20
붕산 완충제 - 0.95 0.95 0.06 -　 - - - - - -
붕사 - 0.12 - - - - - - -
아미노카프론산 - - - -　 0.40 0.30 0.50
L-리신염산염 - - - - - - - - - - -
D-소르비톨 삼투압조절제



pH 조절제		 3.70 - - -　 3.75 3.50 - - 3.55 3.45 3.40
염화나트륨 - 0.24 - - - - - - - - -
염화칼륨 - - 0.31 - - - - - - - -
덱스트로스 - - - 3.80　 - - 3.25 　- - - -
글리세린 - - - - - - - 1.75 - - -
1N HCl 용액
(㎖)		 적량 - - - 적량
증류수 용매 100 ㎖로 표선
1) 증류수 85㎖에 실시예에 해당하는 안정화제를 넣어 교반하여 녹인 후 각각의 비교예와 실시예에 해당하는 주성분인 레바미피드를 넣어 교반하여 현탁시킨다.
2) 상기 1)의 용액에 가용화제인 1N NaOH 용액을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 주성분을 모두 녹인다.
3) 상기 2)의 용액에 각각의 비교예와 실시예에 해당하는 완충제를 넣어 교반하여 모두 녹인다.
4) 상기 3)의 용액에 각각의 비교예와 실시예에 해당하는 삼투압 조절제를 넣어 교반하여 280 mOsmol/kg ~ 300 mOsmol/kg으로 조정하여 체액과 등장성으로 한다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액에 각각의 비교예와 실시예에 해당하는 pH 조절제인 1N HCl 용액을 적가하여 pH 7 내지 pH 8로 조정한다.
6) 상기 5)에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 얻었다.
7) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.
이상과 같이 제조한 비교예 8 내지 비교예 11 및 실시예 1 내지 실시예 8의 용액은 제조 시 맑고 투명한 수용액 상태로 제조가 가능하였으며, 완충제와 삼투압 조절제를 사용하여 점안액으로 사용 가능한 범위의 pH와 삼투압으로 조정이 가능하여 안정한 용액상태로 제조하였다.
[시험예 2] 비교예 8 내지 비교에 11 및 실시예 1 내지 실시예 8의 성상, pH 및 함량의 변화
비교예 8 내지 비교예 11 및 실시예 1 내지 실시예 8의 pH 및 함량 변화를 표 4에 나타내었다.
성상 평가를 진행한 실시예 수용액 모두 25℃에서 시험기간인 4주 동안 보관 시 유의한 pH 변화는 확인되지 않았다.
또한, 실시예 1 내지 실시예 8은 5주 동안 유의한 함량변화가 없었고, 침전발생도 없이 안정한 상태를 유지하였다.
제조시삼투압
(mOsmol/kg)		 25℃보관 4℃보관
pH 함량(%) 성상
Initial 15주경과시 Initial 15주 경과시
281.3 ± 0.6 7.58 ± 0.01 7.74 ± 0.01 98.85 ± 0.76 97.18 ± 1.32 2주 경과시 침전형성 2주 경과시 침전형성
294.0 ± 1.0 7.51 ± 0.01 7.56 ± 0.01 98.85 ± 0.76 95.85 ± 1.13 3주 경과시 침전형성
291.7 ± 0.6 7.49 ± 0.01 7.53 ± 0.01 98.29 ± 1.07 95.46 ± 1.47 2주 경과시 침전형성
286.0 ± 1.0 7.47 ± 0.01 7.51 ± 0.01 97.12 ± 1.74 97.40 ± 0.13 4주 경과시 침전형성
293.6 ± 0.6 7.52 ± 0.01 7.58 ± 0.01 97.18 ± 0.39 96.82 ± 0.51 15주간 무색 투명
298.3 ± 0.6 7.56 ± 0.01 7.63 ± 0.01 96.70 ± 0.57 96.52 ± 0.72
285.0 ± 1.0 7.56 ± 0.01 7.60 ± 0.01 98.37 ± 0.74 98.85 ± 0.21
295.3 ± 0.6 7.48 ± 0.01 7.68 ± 0.02 98.13 ± 0.41 98.70 ± 0.58
291.7 ± 0.6 7.59 ± 0.01 7.71 ± 0.02 98.25 ± 0.56 98.89 ± 0.31
295.0 ± 1.0 7.57 ± 0.01 7.66 ± 0.02 98.93 ± 0.88 98.51 ± 0.54
293.3 ± 0.6 7.50 ± 0.01 7.46 ± 0.02 98.68 ± 0.21 98.13 ± 0.54
294.3 ± 0.6 7.62 ± 0.01 7.55 ± 0.01 98.65 ± 0.56 98.25 ± 0.38
표 4에서 나타난 바와 같이 완충제로 아미노카프론산을 사용하고, 삼투압 조절제로 비이온성 화합물을 사용함으로써 장기간 안정성이 유지됨을 알 수 있다.
[실시예 9 내지 실시예 18] 레바미피드 가용화를 통한 1.5% 점안액의 제조
성분 분류 각 실시예에 첨가되는 성분들의 분량 (g/100 ㎖)
실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
레바미피드 주성분 1.50
히프로멜로오스 안정화제 0.50 - - - - - -
히드록시프로필셀룰로오스 - 0.50 - - 0.50 - -
히드록시에틸셀룰로오스 - - 0.50 - - 0.50 -
메칠셀룰로오스 - - - 0.50 - - 0.50
1N NaOH 용액
(㎖)		 가용화제 4.20
붕산 완충제 - - 0.05 0.04 - - - 0.04
아미노카프론산 0.20 0.30 0.20 0.30
덱스트로스 삼투압조절제 - - 2.10 2.05 - - - 2.05
D-소르비톨 2.50 2.45 - - 2.45 - - -
1N HCl 용액
(㎖)		 pH 조절제 적량 - - 적량 - - -
증류수 용매 100 ㎖로 표선
1) 증류수 85㎖에 각각의 실시예에 해당하는 안정화제를 넣어 교반하여 녹인 후 주성분인 레바미피드를 넣어 교반하여 현탁시킨다.
2) 상기 1)의 용액에 가용화제인 1N NaOH 용액을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 주성분을 모두 녹인다.
3) 상기 2)의 용액에 각각의 실시예에 해당하는 완충제를 넣어 교반하여 모두 녹인다.
4) 상기 3)의 용액에 각각의 실시예에 해당하는 삼투압 조절제를 넣어 교반하여 점안제로 이용 가능한 범위의 저장성인 220 mOsmol/kg ~ 240 mOsmol/kg으로 조정한다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액에 각각의 실시예에 해당하는 pH 조절제인 1N HCl 용액을 적가하여 pH 7 내지 pH 8로 조정한다.
6) 상기 5)에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 얻었다.
7) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.
이상과 같이 제조한 실시예 9 내지 실시예 18의 용액은 제조시 맑고 투명한 수용액 상태로 제조할 수 있었다.
실시예 9 내지 실시예 18의 성상 평가는 4℃, 25℃, 40℃ 보관 및 교차 보관시험을 통해 용액이 침전이 최초 일어나는 시기를 기록하였다.
교차 보관시험은 매일 2회 오전과 오후에 4℃ / 상온에 번갈아 보관하면서 침전물 형성을 관찰 및 기록하였다.
그 결과 앞서 언급한 모든 보관조건에서 최소 14주 이상 침전 없이 안정한 용액 상태를 유지하는 것을 확인하였다.
[시험예 3] 실시예 9 내지 실시예 18의 pH 및 함량의 변화
실시예 9 내지 실시예 18의 4℃, 25℃, 40℃ 및 교차 보관 시 pH 변화와 성상 관찰 결과, 25℃, 40℃ 보관 중 수용액의 함량 변화를 표 6에 나타내었다.
실시예 9 내지 실시예 18은 12주 동안 모든 보관조건에서 유의한 pH 및 함량 변화가 없었고, 15주 동안 모든 보관조건에서 물리화학적으로 안정하였다.
Figure 112017093767453-pat00008
표 6에서 나타난 바와 같이 완충제로 붕산과 아미노 카프론산을 혼합 사용하여도 동일한 효과를 나타내었으며 장기간 안정성을 유지하였다.
[실시예 19 내지 실시예 22] 레바미피드 가용화를 통한 1.5% 점안액의 제조
성분 분류 각 실시예에 첨가되는 성분들의 분량 (g/100 ㎖)
실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22
레바미피드 주성분 1.50

히프로멜로오스 		안정화제 0.50
1N NaOH 용액
(㎖)		 가용화제 4.20
붕산 완충제 - - 0.06 0.06
아미노카프론산 0.20 0.30 0.20 0.30
덱스트로스 삼투압조절제 - - 1.47 1.42
D-소르비톨 1.69 1.64 - -
1N HCl 용액
(㎖)		 pH 조절제 적량 -
증류수 용매 100 ㎖로 표선
1) 증류수 85㎖에 안정화제를 넣어 교반하여 녹인 후 주성분인 레바미피드를 넣어 교반하여 현탁시킨다.
2) 상기 1)의 용액에 가용화제인 1N NaOH 용액을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 주성분을 모두 녹인다.
3) 상기 2)의 용액에 각각의 실시예에 해당하는 완충제를 넣어 교반하여 모두 녹인다.
4) 상기 3)의 용액에 각각의 실시예에 해당하는 삼투압 조절제를 넣어 교반하여 저장성인 170 mOsmol/kg ~ 190 mOsmol/kg으로 조정한다.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액에 각각의 실시예에 해당하는 pH 조절제인 1N HCl 용액을 적가하여 pH 7 내지 pH 8로 조정한다.
6) 상기 5)에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 얻었다.
7) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.
이상과 같이 제조한 실시예 19 내지 실시예 22의 용액은 제조시 맑고 투명한 수용액 상태로 제조가 가능하였다.
실시예 19 내지 실시예 22의 성상 평가는 4℃, 25℃, 40℃ 보관 및 교차 보관시험을 통해 용액이 침전이 최초 일어나는 시기를 기록하였다.
그 결과 앞서 언급한 모든 보관조건에서 최소 15주 이상 침전 없이 안정한 용액 상태를 유지하는 것을 확인하였다.
[시험예 4] 실시예 19 내지 실시예 22의 pH 및 함량의 변화
실시예 19 내지 실시예 22의 4℃, 25℃, 40℃ 및 교차 보관시 pH 변화와 성상관찰 결과, 25℃, 40℃ 보관 중 수용액의 함량 변화를 표 8에 나타내었다.
실시예 19 내지 실시예 22는 4주 동안 모든 보관조건에서 유의한 pH 및 함량 변화가 없었고, 최소 8주 동안 모든 보관조건에서 물리화학적으로 안정하였다.
Figure 112017093767453-pat00009
이상의 시험결과에 의하여 본 발명의 조성물은 최소한 15주 이상의 보관에서도 물리화학적으로 안정하였으며, 비교예는 4주 이상의 용액상태 보존이 안되었으며, 이에 대한 성상 관찰 결과를 도 1에 도시하였다.
[시험예 5] 1, 1.5% 레바미피드 수용액의 안구건조증모델에서의 효과
실시예 1, 2의 방법에 따라 제조된 1, 1.5% 레바미피드 수용액을 안구건조증 이 유발된 마우스에서 양성대조군 및 용법을 1%는 1일 6회, 1.5%는 1일 4회로 투약하여 효력을 확인하였다.
6 내지 8주령의 NOD.B10-H2b mouse를 Jackson Laboratory에서 구입 후 사육하여 12주령 이상의 마우스를 대상으로 10일간 건조 스트레스를 시행하였다.
건조 스트레스는 매일 4회(오전 8시, 오후 11시, 2시, 5시)에 걸쳐 0.5 mg/0.2㎖ scopolamine hydrobromide를 대퇴부에 피하주사 시행 및 사육환경을 습도 40% 이하로 유지하였다.
10일경과 후, 눈물 생성 및 각막 표면의 굴곡성을 측정하여 건성안이 만들어진 마우스 모델만을 대상으로 이후 시험을 진행하였다.
눈물 생성은 정상군(0.215±0.028 ㎕)과 비교하여 건조 스트레스군(0.034±0.016 ㎕)에서 유의적인 수준으로 감소하였다(도 2 참조).
건조 스트레스 제거 후, vehicle(0.124±0.021㎕), cyclosporine A(0.143±0.044㎕), rebamipide 1.5%(4회; 0.21±0.036㎕), mucosta(0.244±0.033㎕), diquafosol(0.249±0.027㎕), rebamipide 1.0%(6회; 0.251±0.051㎕) 처치군에서 10일째에 눈물 생성이 각각 3.7배, 4.2배, 6.2배, 7.2 배, 7.4배, 7.5배 증가하였다.
Rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide 1.5%(4회) 처치군은 cyclosporine A 처치군보다 현저하게 눈물 생성이 증가되는 것이 관찰되었으며, mucosta와 diquafosol 처치군과 비슷한 수준으로 눈물 생성이 증가하였다.
또한, rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide 1.5%(4회) 처치군은 눈물 생성에서 유의적인 차이가 나타나지 않는 것이 관찰되었다.
각막 표면 굴곡성은 정상군에 비교하여 건조 스트레스군에서 실체현미경에서 반사된 광섬유 링의 모양의 심각한 일그러짐이 관찰되었다(도 3 참조).
건조 스트레스 이후, 시험군인 rebamipide 1.0%(6회), rebamipide 1.5%(4회) 처치군과 대조 약물군인 mucosta 처치군에서 10일째에 광섬유 링의 일그러짐이 개선이 관찰되었다.
각막 표면 굴곡성 점수는 정상군(0.083±0.204 점)에 비교하여 건조 스트레스군(3.667±0.408점)에서 각 막 표면 굴곡성이 증가하였다(도 4 참조).
건조 스트레스 제거 후, 점안 10일째에 cyclosporine A(3.417±0.376점), vehicle(3.25±0.274점), diquafosol(3.25±0.274점), rebamipide 1.5%(4회; 1.833±0.683점), mucosta(1.667±0.516점), rebamipide 1.0%(6회; 1.5±0.775점) 처치군은 각각 6.8%, 11.4%, 11.4%, 50%, 54.5%, 59.1% 각막 표면 굴곡성이 개선되었다.
또한, rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide 1.5%(4회) 처치군은 cyclosporine A와 diquafosol 처치군보다 각막 표면 굴곡성이 개선되는 것이 관찰되었으며, mucosta와 비슷한 수준으로 개선되었다.
Rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide1.5%(4회) 처치군 사이에서 유의적인 차이가 나타나지 않는 것이 관찰되었다.
건성안 모델 제작 후 약물처치에 따른 마우스 결막의 뮤신 분포를 살펴보기 위해 mucin staining을 실시하였다(도 5 참조).
정상군(17.429±2.726 cells/0.1mm2)과 비교하여 건조스트레스군(6.19±1.155 cells/0.1mm2)은 결막의 뮤신 분포가 감소하는 것이 관찰되었다(Fig. 12).
건조 스트레스군에 비하여 vehicle(7.524±1.155cells/0.1mm2), diquafosol(8.571±0.99 cells/0.1mm2), cyclosporine A(18.952±1.35 cells/0.1mm2), mucosta(19.905±2.163 cells/0.1mm2), rebamipide 1.0%(6회; 21.714±1.784 cells/0.1mm2), rebamipide 1.5%(4회; 22.095±1.722 cells/0.1mm2) 처치군에서 각각 1.2배, 1.4배, 3.1배, 3.2배, 3.5배, 3.6배 결막의 뮤신 분포가 증가되는 것을 관찰하였다(도 6 참조).
또한, 결막의 뮤신 분포는 rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide 1.5%(4회) 처치군에서 diquafosol 처치군보다 증가되었으며, mucosta와 cyclosporine A 처치군과 비슷한 수준을 증가되었다.
하지만, rebamipide 1.0%(6회)와 rebamipide 1.5%(4회) 처치군 사이에서 유의적인 차이가 나타나지 않는 것으로 나타났다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 수용액 제제는 기존의 점안액보다 향상된 약효를 나타내었으며, 그 제조가 용이하고 안정성이 우수한 점안액을 제공할 수 있는 유용한 발명인 것이다.
상기 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다. 그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 점안액의 가용화 및 안정화 방법에 있어서,
    (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도가 0.5 내지 2.0w/v%이고, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 수용성의 적어도 어느 하나의 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 농도가 0.2 내지 0.9w/v%인 안정화제에 염기를 가하고 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11에서 무색투명한 수용액 점안액을 얻는 단계;
    (b) 아미노카프론산 또는 아미노카프론산과 붕산의 혼합물 중에 선택된 어느 하나의 농도가 0.05 내지 0.5w/v%인 완충제와 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 중에 선택된 적어도 어느 하나의 농도가 0.5 내지 10.0w/v%인 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 무색투명한 용액을 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계를 포함하는 삼투압이 100 내지 300 mOsm인 것을 특징으로 하는 건성안 치료용 레바미피드 점안 조성물의 가용화 및 안정화 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서 완충제의 농도는 0.2 내지 0.4w/v%인 것을 특징으로 하는 건성안 치료용 레바미피드 점안 조성물의 가용화 및 안정화 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    점안용 수용액의 삼투압이 130 내지 250 mOsm인 것을 특징으로 하는 건성안 치료용 레바미피드 점안 조성물의 가용화 및 안정화 방법.
  8. 제1항, 제5항, 제7항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 제조된 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5 내지 2.0w/v%와 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스로부터 선택된 적어도 어느 하나의 안정화제 0.2 내지 0.9w/v%와 아미노카프론산 또는 아미노카프론산과 붕산의 혼합물 중에 선택된 어느 하나의 완충제 0.05 내지 0.5w/v% 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 삼투압 조절제 0.5 내지 10.0w/v%를 포함하는 pH 7 내지 pH 8의 무색투명한 건성안 치료용 레바미피드 점안 조성물.
KR1020170121554A 2017-09-21 2017-09-21 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 KR101840256B1 (ko)

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