JPH05186348A - 水性懸濁液剤の製造法 - Google Patents
水性懸濁液剤の製造法Info
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- JPH05186348A JPH05186348A JP6757492A JP6757492A JPH05186348A JP H05186348 A JPH05186348 A JP H05186348A JP 6757492 A JP6757492 A JP 6757492A JP 6757492 A JP6757492 A JP 6757492A JP H05186348 A JPH05186348 A JP H05186348A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】角膜障害等の治療剤として有用な５−（３−エ
トキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンを有効成分として含有する安定な水
性懸濁液剤を得る方法を提供する。 【構成】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリド
ン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセル
ロースおよびヒドロキシエチルセルロースの１種以上お
よび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェ
ニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８
以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整して微細
な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤を製
造する
トキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンを有効成分として含有する安定な水
性懸濁液剤を得る方法を提供する。 【構成】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリド
ン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセル
ロースおよびヒドロキシエチルセルロースの１種以上お
よび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェ
ニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８
以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整して微細
な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤を製
造する
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角
膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な５
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。
製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角
膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な５
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】本発明の方法によって製造される水性懸濁
液剤の主成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペン
チルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン
（以下単にＣＴ−１１２ということもある。）はアルド
ース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人
を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜
症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること（特開
昭５７−２８０７５）、および虹彩・毛様体疾患の治療
効果を有すること（特開昭６１−４３１１４）が知られ
ている。上記疾患の治療・予防のために、ＣＴ−１１２
を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しよ
うとする場合、ＣＴ−１１２は点眼剤や注射剤などとし
て使用するのに適当なｐＨ範囲においては水に極めて溶
けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。し
かしながら、ＣＴ−１１２の水性懸濁液剤を調製しよう
とする場合、ＣＴ−１１２の原末をそのまま分散した
り、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの
従来の方法で行うと、ＣＴ−１１２の凝集、製造時泡な
どへの取り込み、容器などへの吸着によりＣＴ−１１２
の含量の低下や分散性不良が生じ、ＣＴ−１１２の安定
な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
液剤の主成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペン
チルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン
（以下単にＣＴ−１１２ということもある。）はアルド
ース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人
を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜
症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること（特開
昭５７−２８０７５）、および虹彩・毛様体疾患の治療
効果を有すること（特開昭６１−４３１１４）が知られ
ている。上記疾患の治療・予防のために、ＣＴ−１１２
を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しよ
うとする場合、ＣＴ−１１２は点眼剤や注射剤などとし
て使用するのに適当なｐＨ範囲においては水に極めて溶
けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。し
かしながら、ＣＴ−１１２の水性懸濁液剤を調製しよう
とする場合、ＣＴ−１１２の原末をそのまま分散した
り、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの
従来の方法で行うと、ＣＴ−１１２の凝集、製造時泡な
どへの取り込み、容器などへの吸着によりＣＴ−１１２
の含量の低下や分散性不良が生じ、ＣＴ−１１２の安定
な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような現状にあっ
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
ｐＨを調整したＣＴ−１１２を溶解した水溶液から特定
の水溶性高分子化合物の存在下、ｐＨを変更することに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
ｐＨを調整したＣＴ−１１２を溶解した水溶液から特定
の水溶性高分子化合物の存在下、ｐＨを変更することに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、 １．ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース
およびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶液高分
子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エト
キシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン
−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を
加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な
５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製
造法、および ２．粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ
−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−
２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
ドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース
およびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶液高分
子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エト
キシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン
−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を
加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な
５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製
造法、および ２．粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ
−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−
２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
【０００５】本発明の水性懸濁液剤の薬効成分である５
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン（ＣＴ−１１２）は特開
昭５７−２８０７５記載の方法またはそれに準じて製造
することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調
製に用いるＣＴ−１１２は遊離の化合物でもよいが、た
とえばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩
でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のよ
うにして行う。まず、ポリビニルアルコール，ポリビニ
ルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースか
らなる群から選ばれた１種以上（以下単に水溶性高分子
化合物ということもある。）およびＣＴ−１１２を溶解
したｐＨ８以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製
は、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を水に混合
または溶解しついでｐＨを調整してもよく、いずれか一
方を水に加えｐＨを調整した後他方を添加溶解してもよ
く、また予めｐＨを調整した水溶液にＣＴ−１１２およ
び水溶性高分子化合物を溶解してもよい。ＣＴ−１１２
と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々でも
よくいずれが先であってもよい。この溶解過程はＣＴ−
１１２の分解を防止するためできるだけ迅速に行うのが
好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶解
しておいたものを用いてもよく、このようにすることに
より溶解時間を短縮することができる。
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン（ＣＴ−１１２）は特開
昭５７−２８０７５記載の方法またはそれに準じて製造
することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調
製に用いるＣＴ−１１２は遊離の化合物でもよいが、た
とえばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩
でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のよ
うにして行う。まず、ポリビニルアルコール，ポリビニ
ルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースか
らなる群から選ばれた１種以上（以下単に水溶性高分子
化合物ということもある。）およびＣＴ−１１２を溶解
したｐＨ８以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製
は、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を水に混合
または溶解しついでｐＨを調整してもよく、いずれか一
方を水に加えｐＨを調整した後他方を添加溶解してもよ
く、また予めｐＨを調整した水溶液にＣＴ−１１２およ
び水溶性高分子化合物を溶解してもよい。ＣＴ−１１２
と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々でも
よくいずれが先であってもよい。この溶解過程はＣＴ−
１１２の分解を防止するためできるだけ迅速に行うのが
好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶解
しておいたものを用いてもよく、このようにすることに
より溶解時間を短縮することができる。
【０００６】水溶性高分子化合物の中でもヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子
化合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合
わせて用いてもよい。２種以上の組み合わせで用いる場
合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピ
ロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロース
との併用が好ましい。また必要により本発明で用いられ
る水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物
たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムとを併用してもよい。
ロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子
化合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合
わせて用いてもよい。２種以上の組み合わせで用いる場
合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピ
ロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロース
との併用が好ましい。また必要により本発明で用いられ
る水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物
たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムとを併用してもよい。
【０００７】水溶液のｐＨは８以上、好ましくは１０〜
１３である。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起
こり好ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性では
ＣＴ−１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくな
い。ＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｗ％以上、好
ましくは２〜５ｗ／ｗ％に調製される。水溶性高分子化
合物の濃度は通常０．１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは
０．５〜５ｗ／ｗ％に調製される。ｐＨの調整はアルカ
リ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物と
してはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸三
ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてア
ルカリ性を呈する塩が挙げられる。
１３である。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起
こり好ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性では
ＣＴ−１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくな
い。ＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｗ％以上、好
ましくは２〜５ｗ／ｗ％に調製される。水溶性高分子化
合物の濃度は通常０．１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは
０．５〜５ｗ／ｗ％に調製される。ｐＨの調整はアルカ
リ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物と
してはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸三
ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてア
ルカリ性を呈する塩が挙げられる。
【０００８】次に、このようにして得られた水溶液を撹
拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のｐＨを７以
下好ましくは４〜６程度に調整し、ＣＴ−１１２の結晶
を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はＣＴ−１
１２の取り込みを避けるため極力発泡しないように行う
のがよい。酸としてはたとえば塩酸，硫酸，酢酸，リン
酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム，クエン
酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙
げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はＣＴ
−１１２の粒子径が、均一的に１０μｍ以下となり、ま
たその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、き
わめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、
本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類
や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調
製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌
原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることが
できる点でも極めて有利である。
拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のｐＨを７以
下好ましくは４〜６程度に調整し、ＣＴ−１１２の結晶
を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はＣＴ−１
１２の取り込みを避けるため極力発泡しないように行う
のがよい。酸としてはたとえば塩酸，硫酸，酢酸，リン
酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム，クエン
酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙
げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はＣＴ
−１１２の粒子径が、均一的に１０μｍ以下となり、ま
たその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、き
わめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、
本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類
や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調
製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌
原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることが
できる点でも極めて有利である。
【０００９】本発明の製造方法によって得られる水性懸
濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃
度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば
点眼剤，注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中
におけるＣＴ−１１２の濃度は対象疾患の種類、その症
状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによっ
て異なるが、通常０．０１〜５ｗ／ｗ％好ましくは約
０．０５〜１ｗ／ｗ％程度の割合で配合するのがよい。
濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃
度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば
点眼剤，注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中
におけるＣＴ−１１２の濃度は対象疾患の種類、その症
状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによっ
て異なるが、通常０．０１〜５ｗ／ｗ％好ましくは約
０．０５〜１ｗ／ｗ％程度の割合で配合するのがよい。
【００１０】本発明の水性懸濁液剤中の水溶性高分子化
合物の濃度は、分散させようとするＣＴ−１１２の濃度
や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異
なるが、通常約０．００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは
０．０２〜０．５ｗ／ｗ％程度がよい。
合物の濃度は、分散させようとするＣＴ−１１２の濃度
や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異
なるが、通常約０．００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは
０．０２〜０．５ｗ／ｗ％程度がよい。
【００１１】本発明の製造方法によって得られる水性懸
濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損な
わないかぎり、ＣＴ−１１２に加えて同種または異なっ
た薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする
場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、
等張化剤［たとえばホウ酸、塩類（塩化ナトリウムな
ど）、グリセリン、糖類など］，防腐剤（たとえば塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピ
ペリジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸
エステル類など）を配合してもよい。それらは１種また
は２種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中の
これらの添加割合は、緩衝剤は０．０５〜２ｗ／ｗ％、
等張化剤は通常約５ｗ／ｗ％以下、防腐剤は通常約０．
００１〜０．５ｗ／ｗ％程度配合するのがよい。
濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損な
わないかぎり、ＣＴ−１１２に加えて同種または異なっ
た薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする
場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、
等張化剤［たとえばホウ酸、塩類（塩化ナトリウムな
ど）、グリセリン、糖類など］，防腐剤（たとえば塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピ
ペリジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸
エステル類など）を配合してもよい。それらは１種また
は２種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中の
これらの添加割合は、緩衝剤は０．０５〜２ｗ／ｗ％、
等張化剤は通常約５ｗ／ｗ％以下、防腐剤は通常約０．
００１〜０．５ｗ／ｗ％程度配合するのがよい。
【００１２】
【発明の効果】本発明の水性懸濁液剤の製造方法によれ
ば、水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２は粒子径が１
０μｍ以下の粒子として均一に分散しており、長期間安
定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。し
たがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、
網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利
に使用することができる。
ば、水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２は粒子径が１
０μｍ以下の粒子として均一に分散しており、長期間安
定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。し
たがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、
網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利
に使用することができる。
【００１３】
【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。 〔実験例１〕分散剤の検討 （１）実験方法 滅菌精製水１００ｍｌに水酸化ナトリウム１ｇおよび５
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン５ｇを加えて溶かし、表
１に示した濃度の各種分散剤５００ｍｌを加えた。この
液を撹拌しながら８規定の塩酸を添加し、ｐＨ５.５に
調整した液を顕微鏡で観察した。
さらに詳細に説明する。 〔実験例１〕分散剤の検討 （１）実験方法 滅菌精製水１００ｍｌに水酸化ナトリウム１ｇおよび５
−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン５ｇを加えて溶かし、表
１に示した濃度の各種分散剤５００ｍｌを加えた。この
液を撹拌しながら８規定の塩酸を添加し、ｐＨ５.５に
調整した液を顕微鏡で観察した。
【表１】 （２）結果 この結果、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−６０、グリセ
リンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角
形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプルピルメチル
セルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコ
ール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロ
ースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形
で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分
子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分
散剤として有用であることが認められた。
リンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角
形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプルピルメチル
セルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコ
ール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロ
ースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形
で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分
子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分
散剤として有用であることが認められた。
【００１４】〔実験例２〕安定試験 実験方法 表２に示す処方を５ｍｌポリプロピレン製容器に充填
し、４℃、１５℃、２５℃、３０℃、４０℃および５０
℃において放置した。２カ月後に結晶性および凝集体を
観察し、粒子径を測定した。上記処方はつぎのように調
製した。約１０ｍｌの精製水にＨＰＭＣ、水酸化ナトリ
ウムおよび本化合物（ＣＴ−１１２）を完全に溶解し滅
菌濾過を行った。この溶液のｐＨは１２．２であった。
これに撹拌しながら滅菌した塩酸を徐々に滴下しながら
ｐＨを５.５に調整した。この液にパラオキシ安息香酸
メチル、エデト酸ナト リウム、濃グリセリン、クエン
酸ナトリウムを溶解し無菌濾過した水溶液７０ｍｌを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし
た。
し、４℃、１５℃、２５℃、３０℃、４０℃および５０
℃において放置した。２カ月後に結晶性および凝集体を
観察し、粒子径を測定した。上記処方はつぎのように調
製した。約１０ｍｌの精製水にＨＰＭＣ、水酸化ナトリ
ウムおよび本化合物（ＣＴ−１１２）を完全に溶解し滅
菌濾過を行った。この溶液のｐＨは１２．２であった。
これに撹拌しながら滅菌した塩酸を徐々に滴下しながら
ｐＨを５.５に調整した。この液にパラオキシ安息香酸
メチル、エデト酸ナト リウム、濃グリセリン、クエン
酸ナトリウムを溶解し無菌濾過した水溶液７０ｍｌを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとし
た。
【表２】 結果 本化合物（ＣＴ−１１２）の結晶はいずれの温度におい
ても、２カ月後の本化合物の分散性もよく、凝集も観察
されなかった。この結果から、この処方は凝集しにく
く、長期間安定であることが確認された。
ても、２カ月後の本化合物の分散性もよく、凝集も観察
されなかった。この結果から、この処方は凝集しにく
く、長期間安定であることが確認された。
【００１５】〔実験例３〕添加剤による安定性 添加剤による本化合物の安定性について検討した。ま
ず、２倍濃度の表２に記載の処方１０ｍｌに下記に示し
た各種添加剤を含有する滅菌した水溶液１０ｍｌを加え
た処方を調製した。
ず、２倍濃度の表２に記載の処方１０ｍｌに下記に示し
た各種添加剤を含有する滅菌した水溶液１０ｍｌを加え
た処方を調製した。
【表３】 実験方法 上記処方の懸濁水性液剤を５ｍｌポリプロピレン容器に
入れ、サイクルテスト（５℃→２０℃→４０℃→２０℃
各３時間＝１サイクル）を行った。４０サイクル後に本
化合物の結晶形および分散形を観察し、その粒子径を測
定した。 結果 いずれもその結晶形および粒子径の変化がなく、添加剤
として使用可能であることが判った。
入れ、サイクルテスト（５℃→２０℃→４０℃→２０℃
各３時間＝１サイクル）を行った。４０サイクル後に本
化合物の結晶形および分散形を観察し、その粒子径を測
定した。 結果 いずれもその結晶形および粒子径の変化がなく、添加剤
として使用可能であることが判った。
【００１６】〔実験例４〕表２に記載の処方に実験例３
と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を
下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおり
であった。
と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を
下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおり
であった。
【表４】 この結果から、いずれの処方も刺激感がないことが判っ
た。
た。
【００１７】〔実験例５〕精製水（表５に記載のＸｍ
ｌ）に水酸化ナトリウム（０．５ｇ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（表５に記載のＹ
ｇ）およびＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて溶かし、無菌
濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した２規定の塩
酸を徐々に滴下し、ｐＨ５．５に調整した。この液にＨ
ＰＭＣ（表５に記載のＺｇ），パラオキシ安息香酸メチ
ル（０．１２５ｇ）エデト酸ナトリウム（０．０５
ｇ），濃グリセリン（９．５ｇ）およびクエン酸ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を溶解して無菌濾過した水溶液（８
０ｍｌ）を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を５０
０ｍｌとして処方ａ，ｂおよびｃを調製した。それぞれ
の処方につき使用感を実験例４の判定基準にしたがって
評価した。結果は表５に記載のとおりであった。
ｌ）に水酸化ナトリウム（０．５ｇ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（表５に記載のＹ
ｇ）およびＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて溶かし、無菌
濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した２規定の塩
酸を徐々に滴下し、ｐＨ５．５に調整した。この液にＨ
ＰＭＣ（表５に記載のＺｇ），パラオキシ安息香酸メチ
ル（０．１２５ｇ）エデト酸ナトリウム（０．０５
ｇ），濃グリセリン（９．５ｇ）およびクエン酸ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を溶解して無菌濾過した水溶液（８
０ｍｌ）を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を５０
０ｍｌとして処方ａ，ｂおよびｃを調製した。それぞれ
の処方につき使用感を実験例４の判定基準にしたがって
評価した。結果は表５に記載のとおりであった。
【表５】 この結果から、調製時における酸を滴下する前のＣＴ−
１１２の濃度が０．５ｗ／ｗ％以上であれば刺激感のな
い点眼液が得られることが判った。
１１２の濃度が０．５ｗ／ｗ％以上であれば刺激感のな
い点眼液が得られることが判った。
【００１８】〔実施例１〕約２００ｍｌの精製水に水酸
化ナトリウム０.８ｇ、酢酸ナトリウム１ｇを完全に溶
解し、これに５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオ
キシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン５ｇを
加えて完全に溶解し、２.５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて濾過滅菌
を行った。この溶液のｐＨは１１．７であった。これに
撹拌しながら滅菌した１規定の塩酸を徐々に滴下してｐ
Ｈ５に調整した。この液に濃グリセリン２０ｇ、パラオ
キシ安息香酸メチル０.３ｇを溶解し無菌濾過した水溶
液７００ｍｌを加え、さらに滅菌精製水を 加えて全量
１０００ｍｌとした。
化ナトリウム０.８ｇ、酢酸ナトリウム１ｇを完全に溶
解し、これに５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオ
キシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン５ｇを
加えて完全に溶解し、２.５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて濾過滅菌
を行った。この溶液のｐＨは１１．７であった。これに
撹拌しながら滅菌した１規定の塩酸を徐々に滴下してｐ
Ｈ５に調整した。この液に濃グリセリン２０ｇ、パラオ
キシ安息香酸メチル０.３ｇを溶解し無菌濾過した水溶
液７００ｍｌを加え、さらに滅菌精製水を 加えて全量
１０００ｍｌとした。
【００１９】〔実施例２〕約１０ｍｌの精製水に１規定
の水酸化ナトリウム２ｍｌおよび５−（３−エトキシ−
４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，
４，−ジオン０.２５ｇを完全に溶解し１０ｗ／ｗ％の
ポリビニルアルコール１０ｍｌを加えた後無菌瀘過を行
った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌
しながら滅菌した１ｗ／ｗ％のリン酸を徐々に滴下して
ｐＨ５.５に調整した。この液にマンニット ４ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０.００５ｇを溶解し無菌濾過し
た水溶液７０ ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加え
て全量１００ｍｌとした。
の水酸化ナトリウム２ｍｌおよび５−（３−エトキシ−
４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，
４，−ジオン０.２５ｇを完全に溶解し１０ｗ／ｗ％の
ポリビニルアルコール１０ｍｌを加えた後無菌瀘過を行
った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌
しながら滅菌した１ｗ／ｗ％のリン酸を徐々に滴下して
ｐＨ５.５に調整した。この液にマンニット ４ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０.００５ｇを溶解し無菌濾過し
た水溶液７０ ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加え
て全量１００ｍｌとした。
【００２０】〔実施例３〕０.２規定の水酸化ナトリウ
ム２２０μｌ、酢酸ナトリウム５ｍｇおよび５−（３−
エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリ
ジン−２，４，−ジオン１２.５ｍｇを完全に溶解し２
５ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液２００μｌを加えて、無菌濾過を行った。この溶液の
ｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した
０.５規定の塩酸を徐々に加えて滴下してｐ Ｈ５．５に
調整した。この液にエデト酸ナトリウム１ｍｇを溶解し
て無菌濾過した水溶液３.５ｍｌを加えて、さらに滅菌
精製水を加えて全量５ｍｌとした。
ム２２０μｌ、酢酸ナトリウム５ｍｇおよび５−（３−
エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリ
ジン−２，４，−ジオン１２.５ｍｇを完全に溶解し２
５ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液２００μｌを加えて、無菌濾過を行った。この溶液の
ｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した
０.５規定の塩酸を徐々に加えて滴下してｐ Ｈ５．５に
調整した。この液にエデト酸ナトリウム１ｍｇを溶解し
て無菌濾過した水溶液３.５ｍｌを加えて、さらに滅菌
精製水を加えて全量５ｍｌとした。
Claims (9)
- 【請求項１】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリ
ドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセ
ルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水
溶性高分子化合物群から選ばれた１種以上および５−
（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チ
アゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水
溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整することを特徴と
する微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキ
シフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁
液剤の製造法。 - 【請求項２】水溶液中の水溶性高分子化合物および５−
（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チ
アゾリジン−２，４−ジオンの含有割合がそれぞれ０．
１〜１０ｗ／ｗ％および０．５ｗ／ｗ％以上である請求
項１記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項３】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである請求項１記載の水性懸
濁液剤の製造法。 - 【請求項４】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンであ
る請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項５】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールであ
る請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項６】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロー
スである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項７】水溶液のｐＨが１０〜１３である請求項１
記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項８】酸を加えてｐＨを４〜６に調整する請求項
１記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項９】粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−
エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリ
ジン−２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4067574A JP2808378B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | 水性懸濁液剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6290991 | 1991-03-27 | ||
| JP3-62909 | 1991-03-27 | ||
| JP4067574A JP2808378B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | 水性懸濁液剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186348A true JPH05186348A (ja) | 1993-07-27 |
| JP2808378B2 JP2808378B2 (ja) | 1998-10-08 |
Family
ID=26403965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4067574A Expired - Fee Related JP2808378B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | 水性懸濁液剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2808378B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0789857A (ja) * | 1993-07-30 | 1995-04-04 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性懸濁液剤 |
| WO1998043643A1 (fr) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Toa Medicine Co., Ltd. | Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir |
| WO1998051281A1 (fr) * | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations a base de suspensions aqueuses possedant d'excellentes proprietes de redispersion |
| JP2002154989A (ja) * | 2000-11-14 | 2002-05-28 | Lion Corp | 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物 |
| WO2006052018A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| JP2007500244A (ja) * | 2003-06-13 | 2007-01-11 | アルコン，インコーポレイテッド | ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物 |
| WO2007132907A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
| US7947295B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61500225A (ja) * | 1983-10-25 | 1986-02-06 | カビ・フアーマシア・アー・ベー | 点眼剤組成物 |
| JPS6143114A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 虹彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤 |
| JPH02256618A (ja) * | 1988-10-12 | 1990-10-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 懸濁型ピレノキシン点眼剤 |
-
1992
- 1992-03-25 JP JP4067574A patent/JP2808378B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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| JP2007500244A (ja) * | 2003-06-13 | 2007-01-11 | アルコン，インコーポレイテッド | ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物 |
| JP2011184463A (ja) * | 2003-06-13 | 2011-09-22 | Alcon Inc | ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物 |
| JP4860475B2 (ja) * | 2003-06-13 | 2012-01-25 | アルコン，インコーポレイテッド | ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物 |
| JP2008519759A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-12 | 大塚製薬株式会社 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
| AU2005302908B2 (en) * | 2004-11-15 | 2011-03-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| WO2006052018A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| JP4934587B2 (ja) * | 2004-11-15 | 2012-05-16 | 大塚製薬株式会社 | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
| JP2012092139A (ja) * | 2004-11-15 | 2012-05-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
| JP2014077012A (ja) * | 2004-11-15 | 2014-05-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2808378B2 (ja) | 1998-10-08 |
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